JP2005506158A

JP2005506158A - Transdermal patch

Info

Publication number: JP2005506158A
Application number: JP2003537728A
Authority: JP
Inventors: ニッツァン，ズビ; グロス，ヨッシ; マブァー，ダニエラ; タマーキン，ダブ
Original assignee: パワーペーパーリミティド
Priority date: 2001-10-24
Filing date: 2002-10-23
Publication date: 2005-03-03
Also published as: HK1074808A1; KR20040053184A; CN1607970A; WO2003035166A3; WO2003035166A2; RU2007138942A; CN1607970B; AU2002347567B2; CA2464301A1; EP1438099A2; JP2010075710A; RU2320378C2; RU2004112542A

Abstract

本発明は、皮膚内への少なくとも１種類の物質の経皮又は皮内デリバリー・キットに一般に向けられる。前記キットは、２つの電極をもつ電気化学セル及び導電性流体を保持するためのリテイナを有する経皮パッチを含み、さらに作用物質を含む。前記導電性流体は、前記２つの電極の少なくとも一方に付されうる。あるいは、前記導電性流体は、皮膚に局所的に適用されうる。The present invention is generally directed to transdermal or intradermal delivery kits of at least one substance into the skin. The kit includes a transdermal patch having an electrochemical cell with two electrodes and a retainer for holding a conductive fluid, and further includes an agent. The conductive fluid may be applied to at least one of the two electrodes. Alternatively, the conductive fluid can be applied topically to the skin.

Description

【技術分野】
【０００１】
本願出願は、２００１年１０月２４日に出願された出願番号第６０／３３０，５２６号の優先権の出願日の利益を主張し、背景情報として上記文献の全体を本明細書中に援用する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の分野及び背景
本発明は、経皮及び／又は皮内ドラッグ・デリバリー・デバイス、キット、及び方法、より特に、幅広い種類の物質の経皮及び皮内デリバリーを電気的に含むために、又は電気的な刺激による創傷治癒、傷跡の予防、傷跡の縮小、組織修復及び／又は組織再生の促進のために電流を流すことができる経皮パッチ（ｄｅｒｍａｌｐａｔｃｈ）に関する。
【０００３】
技術的及び特許文献において、受動的方法、例えば拡散及び浸透、並びに能動的方法、例えば電気的に誘発されたイオン導入、電気泳動、電気浸透及び／又は電気穿孔による無傷の皮膚表面の中に、又はそれを通した物質、医薬及び化粧品の両者、例えば薬物及び他の有益な薬剤のデリバリーが最近大きな注目を集めている。禁煙を支援するように考えられた場所を選ばないニコチン・パッチは、投薬のそのような経皮的なデリバリー形態を広く知らしめた。（以下、用語「イオン導入」は、用語イオン導入、電気泳動、電気浸透、及び／又は電気穿孔の全てを、まとめて表し、そして用語「イオン導入的な」は、それぞれの形容詞を含む。）
【０００４】
実際に、日常的に経皮的及び／又は皮内的に投与される非常に多くの医薬物質が存在し、同様に、同じように投与するための、当該技術分野で知られている多くのデバイス及び方法が存在する。少ないが、多彩な見本品は、以下の：経皮的に喘息を治療するためのデバイスを開示する米国特許番号第６，２９４，５８２号；飲酒を検出するための経皮パッチを開示する米国特許番号第５，８９９，８５６号；抗ウイルス性プロテアーゼ・インヒビターの経皮的な投与を教示する米国特許番号第６，２９１，６７７号；男性機能不全の経皮的な治療を開示する米国特許番号第６，２６６，５６０号；抗ウイルス性、抗菌性、老化防止物質の経皮的なデリバリーを開示する米国特許番号第６，２３８，３８１号；及びうっ血性心不全を治療するための物質の経皮的な投与を開示する米国特許番号第６，２８８，１０４号を含む。
【０００５】
多くの物質が経皮パッチを介して受動的に投与されるが、皮内的に又は経皮的に電気的にデリバリーされる多くのものも存在する。
【０００６】
体の一部への電気刺激の使用は、周知であり、同様に長く、華やかな歴史をもっている。２０世紀の始まり前後は、「電気治療」を人体に適用するために過多の「電極」が利用可能だった。この電極は、治療される臓器に関係する体の上に置かれた。そのような初期の「電気治療」は、通常見かけ上は、体内にデリバリーされるべきイオン化された分子を引き起こす一般的な電流刺激を含んでいた。イオン導入、又はイオン浸透のこの初期の形態は、局所的な刺激、及び患者の皮膚中への薬剤、しばしばただの水分の導入の仮定された有益な効果のために利用された。
イオン導入の技術は、それが皮膚を通過させ、そして毛細管構造体及びリンパ系の中への、電気的に荷電した薬剤を効果的にデリバリーするので、薬物の投与において今日幅広く利用される。この技術は、経口で摂取された薬物に時々関係する胃腸における副作用を回避し、そしてその比較的に温和で、苦痛を伴わない性質のために皮下注射より望ましい。
【０００７】
電気穿孔として知られている、もう１つの技術は、拡散による非電荷性物質の移動を可能にする、一時的な真皮の微小孔の形成を電気的に誘発することによって非電荷性物質の経皮的又は皮内的なデリバリーを容易にする。
結果的に、イオン導入、並びに他の電気的に誘発された技術、例えば電気穿孔は、よく知られている経皮パッチを含めた、多くの経皮的なデリバリー・デバイスに組み入れられた。従って、経皮的なデリバリーを助けるための電源及び電気回路を組み込んだ今日当該技術分野で知られている多くの経皮パッチが存在する。
【０００８】
受動的に機能するもの及び電気的に機能するものを含む今日の経皮パッチの大部分が、経皮的なデリバリーのための物質を組み込んでいる。そのようなパッチは、特定の物質の所定の投与量をデリバリーするために特別に設計され、及び／又は構成され、そしてその物質は、当該パッチ、すなわち前記「ニコチン・パッチ」の不可欠な部分を形成する。その中に所定の種類及び量の物質を用いて製造されるそのような経皮パッチの１つの欠点は、いったん物質が使い果たされたら、上記デバイス全体が無用となり、捨てなければならないことである。電気的に誘発されたデリバリー技術を利用するパッチが大量に捨てられた場合、費用がかさみ、及び／又は環境上危険であるかもしれず、構成部品、例えばバッテリー、電極、電気回路、及び他の組み立て部品を必然的に有するので、これが問題点となる。同様に、投与量を変えるために、異なる投与量のパッチを提供しなければならない。
【０００９】
投与前に医薬品を保持するためのリザーバーを組み込んだ再利用可能な一連の経皮パッチが、今日の当該技術分野でも知られている。それらの経皮パッチは、患者の皮膚に電流を流す電極の一方の一部又は両方としてのリザーバーを一般に組み込んでいる。そのような電極は、しばしばバイオ電極（ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ）と呼ばれる。
【００１０】
バイオ電極は、例えばイオン導入デリバリー・デバイスを生産するＩｏｉｍｅｄ，Ｉｎｃ．に割り当てられたものを受けて多くのサイズ、形状、及び配置で提供される。そのようなバイオ電極の例は、再充填可能な容器を有するパッチを教示する米国特許番号第５，０３７，３８０号及び同第５，２４８，２９５号で開示されたもの；再充填のための小さいアクセス・ウィンドウを有するパッチを教示する米国特許番号第５，８４６，２１７号；並びに乾燥薬剤を有し、そして水和される必要があるパッチを教示する米国特許番号第５，３７４，２４号、同第５，７３０，７１６号、及び同第６，２２３，０７５号を含む。全てのそのようなバイオ電極が、複雑で、多くの部品から成り、従って比較的にかさばる。従って、経皮のパッチに組み入れられるものは、大きくて、比較的に高価であるようなパッチを生じる。しかも、そのような経皮のパッチは、患者によってではなく臨床医によって充填又は装着されなければならない。
【００１１】
よって、患者によって投与するのが簡単であり、用途が広く、そして一連の物質及び／又は投与量による、並びに種々の目的のための適用可能であり、かつ、デザインが簡単であり、そして製造するのに安価であるところの、薄くて、柔軟で、単純な電気的に能動的な経皮パッチに関する広く認められた必要性が存在し、そしてそうしたことが高度に有利である。
【発明の開示】
【００１２】
本発明の概要
それ故に、一連の異なる物質を経皮的又は皮内的にデリバリーするために使用されうる電源を内蔵している多目的な経皮パッチを提供することが本発明の目的である。
種々の目的のために皮膚部に電流を流すために使用されうる電源を内蔵している多目的な経皮パッチを提供することが本発明のさらなる目的である。
種々の目的のために皮膚部に電流を流すために使用され、及び／又は一連の異なる物質を経皮的又は皮内的にデリバリーするために使用される、薄くて、柔軟な電源を内蔵している多目的な経皮パッチを提供することが本発明のさらなる目的である。
【００１３】
本発明の１つの側面によると、少なくとも１種類の物質の経皮又は皮内デリバリーのためのキットが提供され、上記キットは、（ａ）患者の皮膚部と電気的な接触を形成するたに経皮パッチの一方の側面に配置された少なくとも２つの電極を有する電気化学セルを含む経皮パッチ；並びに（ｂ）物質を含む導電性流体を保持するための少なくとも１つのリテイナ（ｒｅｔａｉｎｅｒ）、少なくとも１つの電極に付するため及び／又は患者の皮膚部上への局所適用のための導電性流体；導電性流体及び患者の皮膚を通して物質の経皮又は皮内デリバリーのための電流を流すために設計され、そして構成されたパッチを含む。
【００１４】
本発明の他の側面によると、患者の皮膚部に電流及び／又は電圧の導入のためのキットが提供され、上記キットは、（ａ）患者の皮膚部と電気的な接触を形成するたに経皮パッチの一方の側面に配置された少なくとも２つの電極を有する電気化学セルを含む経皮パッチ；並びに（ｂ）少なくとも１つの電極に付するための、及び／又は局所適用のための導電性流体を保持するための少なくとも１つのリテイナ；導電性流体を通した患者の皮膚に電流及び／又は電圧の導入のために電流を流すように設計され、そして構成されたパッチを含む。
【００１５】
本発明のさらに他の側面によると、患者の皮膚部と電気的な接触を形成するため当該経皮パッチの一方の側面に配置された少なくとも２つの電極を有する電気化学セルから本質的に成っている経皮パッチを提供し、上記経皮パッチは、少なくとも１つの電極に付された及び／又は患者の皮膚部上に局所的に適用された導電性流体を通して電流を流すように設計及び構成される。
【００１６】
本発明のさらなる側面によると、物質の経皮又は皮内デリバリーの方法が提供され、（ａ）物質を含む導電性流体を、患者の皮膚部に局所的に適用し、及び／又は物質を含む導電性流体を、当該経皮パッチの一方の側面に配置された少なくとも２つの電極を有する電気化学セルを含む経皮パッチの少なくとも１つの電極に付し；（ｂ）電極が患者の皮膚部と電気的に接触している状態にあるように経皮パッチを配置し；そして（ｃ）経皮的又は皮内的に物質をデリバリーするように導電性流体と皮膚部を通して電流を流すことを含む。
【００１７】
本発明のよりさらなる側面によると、患者の皮膚部に電流及び／又は電圧を生じさせる方法が提供され、（ａ）患者の皮膚部に導電性流体を適用し、及び／又は当該経皮パッチの一方の側面に配置された少なくとも２つの電極を有する電気化学セルを含む経皮パッチの少なくとも１つの電極上に導電性流体を付し；（ｂ）電極が患者の皮膚部と電気的に接触している状態にあるように経皮パッチを配置し；そして（ｃ）患者の皮膚部に電流及び／又は電圧を生じるように導電性流体を通る電流を流すことを含む。
【００１８】
記載された好ましい態様の特徴によると、前記導電性流体は水性ベースの流体である。
記載された好ましい態様の特徴によると、前記導電性流体はヒドロゲルである。
記載された好ましい態様の特徴によると、前記導電性流体は、ゲル、クリーム、ペースト、ローション、懸濁液、エマルジョン、及び溶液から成る群から選ばれる。
記載された好ましい態様の特徴によると、前記導電性流体は２つの電極の少なくとも一方に付着させるためのものである。
記載された好ましい態様の特徴によると、前記導電性流体は患者の皮膚部への局所適用のためのものである。
記載された好ましい態様の特徴によると、前記物質は荷電性物質である。
【００１９】
記載された好ましい態様の特徴によると、前記物質は非荷電性物質である。
記載された好ましい態様の特徴によると、前記物質は、医薬、化粧品、及び美容食品から成る群から選ばれる。
記載された好ましい態様の特徴によると、前記医薬は、治療薬及び麻酔薬から成る群から選ばれる。
記載された好ましい態様の特徴によると、前記電流は、イオン導入、電気泳動、電気穿孔、又はあらゆるその組み合わせを引き起こす役目を果たす。
記載された好ましい態様の特徴によると、前記電流は、創傷治癒、傷跡の予防、傷跡の縮小、体組織の修復、及び／又は組織再生を引き起こすためのものである。
【００２０】
記載された好ましい態様の特徴によると、前記リテイナは、容器、チューブ、瓶、コンテナ、ディスペンサー、及びアンプルから成る群から選ばれる。
記載された好ましい態様の特徴によると、前記リテイナは、２つの電極の少なくとも一方に付着させるためのセパレータである。
記載された好ましい態様の特徴によると、前記電流は、上記セパレータから物質をデリバリーする。そのようなセパレータは、電極と皮膚の間の接触を防ぎ、そしてパッチの表面全体の電流の均一な分布を提供することが意図される。そのようなセパレータは、電極の不可欠な部分であるか又はそれに付されているかのいずれかである。
記載された好ましい態様の特徴によると、前記セパレータは、取り外し可能なカバーの中に含まれている。
【００２１】
記載された好ましい態様の特徴によると、前記電気化学セルは、柔軟な薄層電気化学セルである。
記載された好ましい態様の特徴によると、前記電気化学セルは、柔軟な薄層の開放液状電気化学セルであって、１層目の不溶性の陰極、２層目の不溶性の陽極及び３層目の水性電解質を含む、上記３層目は、１と２層目の間に配置され、そして（ａ）常にオープンセルが湿気を保つための潮解性材料；（ｂ）必要とされているイオン伝導率を得るための電気的に活性な可溶性材料；そして（ｃ）１及び２層目を３層目に粘着させるために必要とされる粘性を得るための水溶性重合体を含んでいる。
【００２２】
記載された好ましい態様の特徴によると、前記２つの電極の少なくとも１つが、少なくとも１種類の物質を移動させるためのものである。
記載された好ましい態様の特徴によると、前記少なくとも２つの電極が、電気化学セルによって一体的に形成される。
記載された好ましい態様の特徴によると、前記電気化学セル及び前記少なくとも２つの電極が、パッチの唯一の構成要素である。
記載された好ましい態様の特徴によると、前記経皮パッチは、患者の皮膚部に付着させるためのアタッチメント機構をさらに含む。
【００２３】
記載された好ましい態様の特徴によると、前記経皮パッチは、前記電流を制御するための電気回路をさらに含む。
記載された好ましい態様の特徴によると、前記キットは、包装され、かつ、創傷治癒用途、傷跡の予防用途、傷跡の縮小用途、組織修復用途、組織再生用途、経皮デリバリー用途、及び皮内デリバリー用途のために識別される。
いくつもの物質及び投与量での経皮及び／又は皮内デリバリーにより実施可能な多目的な経皮パッチを提供することによって、本発明は現在知られている形態の欠点に首尾よく対処する。
【００２４】
好ましい態様の説明
本発明は、イオン導入、電気泳動、及び／又は電気穿孔によって、種々の物質、例えば医薬、化粧品、及び美容食品の経皮及び／又は皮内デリバリーのために使用されうるキット、経皮パッチ、及び方法である。本発明の経皮パッチは、１つのパッチが様々な範囲の物質及び／又は投与量の経皮及び／又は皮内デリバリーのために働き、そして上記パッチが患者によって簡単に充填され、投与されうるという意味では有利に多目的である。
【００２５】
本発明の少なくとも１つの態様を詳細に説明する前に、本発明はこの適用において、以下の説明、又は図面に説明されたものにおいて説明される構造の詳細及び成分の配置に制限さないことは、理解される。本発明は、他のもの、態様に適用でき、あるいは様々な方法で実施又は実行される。同様に、本明細書中に使用された表現及び用語が、記載目的のためのものであって、制限するものとみなされるべきではないことは、理解されている。
【００２６】
本発明による、物質の経皮及び皮内デリバリーのためのキット、及び患者の皮膚部へと電流及び／又は電圧の導入のためのキットの原理及び作用は、図面に対する言及と付随した説明によってより十分に理解される。
【００２７】
以下パッチ（１０）と呼ばれる、本発明の教示に従った経皮パッチを示す図１に対する言及がここでなされる。パッチ（１０）は、上面（１２）と、皮膚に接触する底面（１３）を含み、一緒にパッチ（１１）を形成する。パッチ（１０）は、当該パッチ（１０）が患者の皮膚部に応用されたときに、その曲線に表面（１２）及び／又は（１３）が合うようにできる柔軟な材料から好ましくは製造される。パッチ本体（１１）が関連する適用に必要なあらゆるサイズ及び形状であるかもしれないことは、理解されている。
【００２８】
パッチ（１０）は、好ましくはパッチ（１０）を患者の皮膚部に付ける役割をもつ接着剤層（２８）である皮膚アタッチメント機構を好ましくはさらに含む。接着剤層（２８）は、パッチ（１０）の底面（１３）の少なくとも一部を覆う。好ましくは、接着剤層（２８）は、生物学的適合性の浸透性の圧感接着剤、例えばダウ・コーニング製のバイオ−ＰＳＡを含む。生物学的適合性の接着剤の他の例は、当業者にとって容易に分かる。接着剤層（２８）は、単回の接着、又は繰り返しの接着に有用かもしれない。
【００２９】
パッチ（１０）は、好ましくは柔軟な薄い電気化学セル、最も好ましくは解放、液状電気化学セルであるところの電気化学セル（１４）を明細書中において含む。パッチ（１０）は、関連した適用に必要とされる電流を提供する役割をもつ、あらゆる他の電気化学セル、又は発電デバイス権限を利用する。パッチ本体（１１）に組み込まれうる、処分可能で、かつ、再充電可能な、数タイプの小型電源が当該技術分野で知られている。
【００３０】
本発明の好ましい態様によると、電気化学セル（１４）は、パッチ本体（１１）の全量のほとんどを占める、薄い柔軟な電気化学セルである。現在の好ましい態様において、電気化学セル（１４）は、陽極層（１６）、陰極層（１８）、及びそれらの間に入った電解質層（２０）を含む。好適な薄くて、柔軟な電気化学セルの例は、例えば米国特許番号第５，６５２，０４３号、同第５，８９７，５２２号、及び同第５，８１１，２０４号に記載されており、それらを本明細書中に援用する。要するに、所定の前記米国特許に記載の電気化学セルは、解放型の液状の電気化学セルであり、それらは、コンパクト設計の様々な小型化され、そして携帯用の電気的な動力供給デバイスのための一次又は再充電可能な電源として使用されることができる。前記セルは、１層目の不溶性陰極、２層目の不溶性陽極、及び１層目と２層目の間に配置された３層目の水性電解質を含み、そして（ａ）解放型セルが常に湿気を保つための潮解性材料；（ｂ）必要とされているイオン伝導率を得るための電気活性可溶性材料；そして（ｃ）１層目及び２層目を当該１層目に粘着させるために必要とされる粘性を得るための水溶性重合体を含む。
【００３１】
開示された電気化学セルのいくつかの好ましい態様は、（ｉ）多孔性物質、例えば、これだけに制限されることなく、ろ紙、プラスチック膜、セルロース膜、及び布の中に電解質層を組み込み；（ｉｉ）二酸化マンガン粉末を含む１層目の不溶性陽極、及び亜鉛粉末を含む２層目の不溶性陰極を有し；（ｉｉｉ）カーボン粉末を含む、１層目の不溶性陰極及び／又は２層目の不溶性陽極をさらに有し；（ｉｖ）電気活性溶液を、塩化亜鉛、臭化亜鉛、フッ化亜鉛、及び水酸化カリウムから選び；
【００３２】
（ｖ）酸化銀粉末を含む１層目の不溶性陰極、及び亜鉛粉末を含む２層目の不溶性陽極を有し、かつ、電気活性溶液材料が水酸化カリウムであり；（ｖｉ）カドミウム粉末を含む１層目の不溶性陰極、及び酸化ニッケル粉末を含む２層目の不溶性陽極を有し、かつ、水酸化カリウムとなるように電気活性溶液材料を選び；（ｖｉｉ）鉄粉末を含む１層目の不溶性陰極、及び酸化ニッケル粉末を含む２層目の不溶性陽極を有し、かつ、水酸化カリウムとなるように電気活性溶液材料を選び；（ｖｉｉｉ）１層目の不溶性陰極、及び、酸化鉛粉末を含む不溶性陽極を有し、次にこの極に適用された電圧によってセルが荷電し、かつ、この場合に硫酸となるように電気活性溶液材料を選び；
【００３３】
（ｉｘ）潮解性材料と電気活性溶液材料が同じ材料、例えば塩化亜鉛、臭化亜鉛、フッ化亜鉛、及び水酸化カリウムであり得；（ｘ）潮解性材料が、塩化カルシウム、臭化カルシウム、リン酸カリウム、及び酢酸カリウムから成る群から選ばれ；（ｘｉ）水溶性重合体が、ポリビニル・アルコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド、寒天、アガロース、スターチ、ヒドロキシエチルセルロース、並びにその組み合わせ及びそのコポリマーであり得；（ｘｉｉ）水溶性重合体と潮解性材料が、同じ材料、例えばデキストラン、硫酸デキストラン、並びにその組み合わせ及びそのコポリマーであり得ることを含む。好ましくは、電気化学セル（１４）は、先に記載の態様のいずれか１以上を組み込む。本発明による電気化学セル（１４）の好ましい構成は、毒性化合物を含まないそれらの組み合わせを含む。
【００３４】
電気化学セル（１４）は、以下に陽極（２２）そして陰極（２４）と呼ばれ電極としての役割をもつ端子を含み、その各々が、それぞれ陽極層（１６）そして陰極層（１８）と接触する。電極（２２）及び（２４）は、周知の方法、例えば印刷された柔軟な回路、金属ホイル、電線、電気的に導電性の接着剤を使って、又は直接的接触によって電気化学セル（１４）に電気的に接続されている。電極間、各々の電極間、及び反対側の極層の接触を避けるために手段が講じられることは、理解される。図１において、とられた手段は、誘電体材料でできている絶縁要素（１７）の介在である。
電極（２２）及び（２４）は、電気的に導電性であり、金属、例えば金属ホイル又は好適な下地上に沈澱させたか又は塗られた金属で形成される。好適な金属の例は、アルミニウム、白金、ステンレス、金、及びチタンを含む。あるいは、電極（２２）及び（２４）は、導電性賦形剤、例えば金属粉末／フレーク、グラファイト粉末、炭素繊維、又は他に知られている電気的に導電性の賦形剤材料を含む、疎水性ポリマー・マトリックスが形成される。
【００３５】
電極（２２）及び（２４）は、セルに適用されるかもしれず、このセル全体は、例えば好適な印刷技術、例えば、これだけに制限されることなく、シルク・プリント、オフセット印刷、ジェット印刷、ラミネーション、材料蒸発（ｍａｔｅｒｉａｌｓｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）、又は粉末分散（ｐｏｗｄｅｒｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）によって製造されるうる。従って、本明細書中で先に記載された電気化学セル（１４）は、電源の中で最もシンプルなもののである。
【００３６】
治療下にある皮膚部を覆うために必要とされるとき、各々の電極（２２）及び（２４）は、あらゆる大きさ及び形状であり、そして互いに関してあらゆる配置で配置されることは、理解される。実際、本発明の好ましい態様に従って、電極（２２）及び（２４）とともに、電気化学セル（１４）は、パッチ（１０）の唯一の内部要素を構成する。従って、パッチ（１０）は、最も小さく、最も薄い能動的な方法であり、単位表面積あたり最大の電力を供給する。
【００３７】
好ましくは本発明のパッチ（１０）は、物理的保護を提供し、そして使用前の貯蔵寿命を延ばすために、保護用の取り外し可能な、若しくは再利用可能な包装、又はライナー、あるいはカバー（１９）内に提供される。
パッチ（１０）は、少なくとも１種類、そして好ましくは多数の外用物質と一緒に使用されるように設計及び構成される。以下に詳細に述べられているそのような物質は、同様に詳細に以下に述べられている導電性流体中に含まれるように設計される。
導電性流体は、少なくとも１つ、好ましくは多数のリテイナによって保持されるように設計される。パッチ（１０）とリテイナの組み合わせは、種々の用途への使用ために患者によって保持されうるキットを形成する。
【００３８】
図２ａ〜ｇに対する言及がここでなされ、それは導電性流体を保持するための一連のリテイナを示す。前述の導電性流体の形成は、一般に化粧又は治療上の使用のための「医薬として許容される」か又は「生理学的に許容される」製剤である。本明細書中に使用されるとき、用語「医薬として許容される」及び「生理学的に許容される」は、患者に投与されうる、好ましくは、過度な望ましくない副作用、例えば局所的に適用された製剤に関して、皮膚発疹、刺激などがなく投与されうる物質を表す。特定の製剤が、水性ゲル、クリーム、ペースト、ローション、懸濁液、エマルジョン、及び溶液、又は当該技術分野で知られている局所適用に好適な他の液剤を含む。
【００３９】
現在の好ましい態様において、導電性流体は、皮膚に接触する接着剤としての使用に好適な、特に医療用具の電極のための電気的インターフェイスとしての使用に好適な、電気的に導電性で、粘着性のヒドロゲルである。このヒドロゲルは、陽イオン性アクリル酸塩であり、例えば好ましくは第４塩化物のアクリル酸エステル及び／又は第４塩化物の硫酸又はアクリル酸アミドから作製されうる。それらは、水の存在下、遊離基重合によって、好ましくは紫外線硬化の開始剤と多機能架橋剤によって形成されることができる。好ましくは、ヒドロゲルは、ヒドロゲルの変色及び／又はヒドロゲルの加水分解を防ぐため、及び／又は貯蔵寿命を改善するためにバッファー系を含む。
【００４０】
他の添加剤（例えば、導電性エンハンサー、医薬、湿潤剤、可塑剤など）が、意図された最終用途に依存して、硬化前又は硬化後に当該ヒドロゲルに組み込まれる。好ましくはヒドロゲルに加えられる添加剤は、導電性流体を、患者の皮膚にパッチ（１０）を付け、かつ、電極と皮膚の間で導電性インターフェイスとしての役割を果たすことができるようにする働きをする導電性接着性物質（添加剤）である。好ましくは、接着性添加剤は、高分子接着剤であり、かつ、圧力又は温度活性化可能であるか、又は大気への露出によって活性化される。
【００４１】
好ましいヒドロゲルは、十分に接着力があるが、容易に分離できるままである。本発明の状況による使用のために好適であるヒドロゲルに対して述べられるさらなる詳細は、例えば米国特許番号第５，８００，６８５号に記載され、上記文献を本明細書中に援用する。
【００４２】
どのような場合でも、本発明の教示による水性導電性流体は、通常、水、アルコール性／水性溶液、少なくとも１種類の塩、又はいずれか他の荷電した物質を含み、そして好ましくは緩衝媒質を含む。
非水性導電性流体が使用されもすることは認識されている。
【００４３】
好ましくは、パッチ（１０）との結合に使用された導電性流体は、一方又は両方の電極への付着によって塗布した。導電性流体は、選択的に又は付加的に皮膚への局所適用によって投与されることが認識されている。用語「局所」は、本明細書中に使用されるとき、直接的な適用（例えば、塗布）によって、含浸多孔性材料又は物体によって、あるいはスプレー又は噴霧によって適用され得る皮膚又は粘膜組織の表面への物質の投与を表す。一般に、的確さを欠き、注意が払われない場合、患者の皮膚への流体の局所適用が、直接的に電流と動員されたイオンが皮膚を通過しないように導電性流体を直接通る電極間の電気的接続を気付かずに引き起こすことが認識される。
【００４４】
それ故に、リテイナは、治療と関係した量、適用、及び位置に従って形状、サイズ、及び分注方法が異なる。図２ｂ〜ｇに示されるものは、容器（３１）、チューブ（３２）、広口瓶（３３）、コンテナ（３４）、ディスペンサー（３５）、及びアンプル（３６）の形状のリテイナである。本発明が全ての前記リテイナ、並びに電極又は患者の皮膚の上のいずれかで必要とされる場合に使用するために導電性流体を保持し、そして分注する役割をもつあらゆる形状、サイズ、又は構成の他のものを意図することが認識される。
【００４５】
図２ａに示されるものは、セパレータであるリテイナ（３０）である。用語「セパレータ」の使用は、そこに導電性流体を保持するの役割をする多孔性非導体材料、例えばスポンジ、紙などで作られたリテイナを説明することが意図される。セパレータが導電性流体の的確な位置づけを可能にすることで、セパレータが他のリテイナを上回る利点を提供して、それらは扱いにくくなく、かつ、それらは投与されるべき正確な投与量を可能にする。
【００４６】
セパレータと接触している物質がセパレータ内に含まれる流体とも接触するような様式で、流体がセパレータ内に保持される。それ故に、電気的接触が、電極とセパレータの間の物理的な接触を確立することによってセパレータ内に保持された導電性流体によって作り上げられる。
【００４７】
好ましくは、セパレータは、一方又は両方の電極（２２）及び（２４）と、患者の皮膚の間に適合するように設計されて、そして構成され、それよって治療領域に導電性流体を介して電気を流す単純で、清潔で、好都合である電極／皮膚インターフェイスを提供する。先に規定した通り、セパレータの非導電性構造体が電極（２２）又は（２４）と、その中の導電性流体の間の電気的接触を妨げないように、セパレータが組み立てられる。セパレータは、それ又はその内容物が電極（２２）及び（２４）の間の電気的な接触をもたらすように配置されないであろうことが知られている。そのような配置が、患者の皮膚を含まない電気回路を形成して、電気の適用の目的を妨げる。
セパレータは、電極（２２）及び／又は（２４）の様々な形状、サイズ、及び配置と適合するように設計されるプラグ、カートリッジ、又はタブレットの形態で製造される。
【００４８】
好ましい態様によると、セパレータとしてのその態様において、好ましくは、リテイナ（３０）は、治療領域と使用時の電極の両方に適合するように設計された形状である薄いウエハース様のコンテナである。そのようなセパレータは、好ましくは、使用直前にむかれる薄膜層で保護される。
【００４９】
本発明のキットの好ましい態様と適合する時、セパレータは保存又は使用のために包装される。好ましくは、セパレータは、貯蔵寿命を保って、導電性流体の及び／又はその中に含まれている物質への蒸発を避けるために個別に包装される。
【００５０】
先に記載したリテイナ、特にセパレータ（３０）の使用は、非常に使いやすくて、ほとんど誰でもそれが利用できるパッチ（１０）を提供することが意図される。示されたリテイナの幅広い設計及び配置は、適当な電極上又は局所的な患者の皮膚上の導電性流体の正確な塗布の目的のためのものである。例えばチューブ（３２）の形態のリテイナは、ちょうど電極上への少量の導電性流体の簡単な付着を可能にする。アンプル（３６）の形態のリテイナは、医薬の正確な投与を保証する。ディスペンサー（３５）は、患者の皮膚の的確な部分への導電性流体の注意深い、正確な塗布を可能にする。本発明の好ましい態様は、電極又は患者の皮膚のいずれかに、正確さをもって配置され得る導電性流体のための担体としてのセパレータ（３０）を有する。
【００５１】
関連した電極の上又は患者の皮膚の上のいずれかへの導電性流体の正確な配置が、患者の皮膚を通した電流の効果的な伝導にとって極めて重要であることが認識されている。それ故に、パッチ（１０）及び１種類以上のリテイナ（３０〜３６）を含むキットは、好ましくは、正確に使用されるように、及び求められるように導電性流体を配置するように使用者を助ける役割をするあらゆる他の道具、使用説明書、マーキング、援助、又はデバイスをも含む。
【００５２】
本発明のパッチ（１０）に関するいくつかの誰でも使える態様は、図３ａ〜５ｃに示される。図３ａ〜ｄの態様において、ストリップ（１００）が、皮膚（１０２）の上に置かれ、そしてストリップ（１００）の除去によって、本発明の教示に従って構築され、そして有効な２つの非接触領域（１０６）が形成され、そしてパッチ（１０８）が、その電極（１１０）がショートするのを避けるように一方の領域（１０６）と接触した状態に各々なるように皮膚（１０２）上に適用される、導電性のローション、ゲル剤、クリーム剤など（１０４）が皮膚（１０２）に適用される。
【００５３】
図４ａ〜ｄの態様において、２つの開口部（２０１）を有するパターニング・デバイス（２００）が皮膚（２０２）上に配置され、そしてパターニング・デバイス（２００）を除去することによって、本発明の教示に従って構築され、そして有効な２つの非接触領域（２０６）が形成され、そしてパッチ（２０８）が、その電極（２１０）がショートするのを避けるように一方の領域（２０６）と接触した状態に各々なるように皮膚（２０２）上に適用される、導電性のローション、ゲル剤、クリーム剤など（２０４）が皮膚（２０２）に適用される。
【００５４】
図５ａ〜ｄの態様において、折り畳み式パッチ（３０８）が、その折り畳まれた状態で、皮膚（３０２）の上に置かれ、そしてパッチ（３０８）を平らにすることによって、パッチ（３０８）を受け入れる２つの非接触領域（３０６）が形成され、そしてパッチ（３０８）が、その電極（３１０）がショートするのを避けるように一方の領域（３０６）と接触した状態に各々なるように皮膚（３０２）上に適用される、導電性のローション、ゲル剤、クリーム剤など（３０４）が皮膚（３０２）に適用される。
【００５５】
電極（２２）は電気化学セル（１４）に無くともかまわないが導電性コネクタによって接続されている本発明のパッチ（１０）の態様を示す図６に対する言及はここでおこなわれ、以下コネクター（２１）と呼ぶ。先に記載したものに類似する、本発明のこの態様によるパッチ（１０）の構成要素は、さらに説明されず、そして先と同じ参照番号によって確認される。コネクタ（２１）は、印刷されるか、又は当該技術分野で知られているいずれかの導電性材料であるかもしれない。説明された態様によると、セパレータであるリテイナは、電気化学セル（１４）の電極（２４）に付される。よって、この配置で電極（２４）は、医用電極と呼ばれ、そして電極（２２）は、導電性の接着性電極と呼ばれる。この態様によると、電極（２２）及びセパレータ（３０）による患者の皮膚との同時接触は、導電性パスの一部としての患者の皮膚を含む電気回路を形成する。この配置において、電気化学セル（１４）が、皮膚との接触状態にあるリテイナ（３０）によって保持された導電性流体を通してデリバリーされる電流を発生するであろう。この電流が皮膚を通過し、それにより皮膚を通過するために導電性流体内の適当に荷電したイオン又は分子を動員する。
【００５６】
パッチ（１０）の１つの目的は、医薬物質、化粧用物質、又は美容食品物質を経皮的に又は皮内的にデリバリーすることである。本明細書中に使用されるとき、用語「経皮的」及び「皮内的」及びその文法上の異形は、それぞれ皮膚を通して／横切っての、又は皮膚の中への組成物デリバリーを表す。本明細書中に使用されるとき、用語「医薬」は、治療薬、麻酔物質を表す。本明細書中に使用されるとき、治療薬は、医学的に治療（ｃｕｒｅ，ｈｅａｌ，ｔｒｅａｔ）するか又は健康を保つことに役立っている全ての物質を含むことが理解されている。本明細書中に使用されるとき、麻酔剤が、触覚の感覚、特に痛みの喪失を引き起こすことに役立つ全ての物質を含むことが理解されている。電気的にデリバリーされるように、好ましくは、そのような物質は、電流に反応するであろう荷電分子の形態にある。あらゆる医薬物質、化粧用物質、又は美容食品物質は、当該物質が荷電しているか又は荷電することができる限り、本明細書中に記載された本発明によってデリバリーされうることが認識されている。
【００５７】
物質が本来荷電していない場合において、好ましくは、荷電物質と結合されるか、又は荷電を誘発する環境条件、例えば特定のｐＨ環境に晒される。分子を荷電させる方法は、当該技術分野で周知であり、そのためさらなる説明は本明細書中でなされない。とにかく、デリバリーされる物質は、そのデリバリー前に、又はそのデリバリーに付随して荷電されることは理解されるべきである。
【００５８】
従って、本明細書中に使用されるとき、用語「物質」は、好ましくは荷電イオン又は荷電分子の形態にあり、そして経皮的に又は皮内的に電気的にデリバリーされうる作用物質を表す。一般的に、これは、これだけに制限されることなく、抗生物質及び抗ウイルス剤のような抗感染薬、フェンタニール、スフェンタニル、ブプレノルフィン及び無痛剤の組み合わせを含む鎮痛薬、麻酔薬、拒食症薬（ａｎｏｒｅｘｉｃｓ）、抗関節炎薬、テルブタリンのような抗喘息剤、抗けいれん剤、抗うつ剤、抗糖尿病薬、止痢薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、片頭痛製剤、抗乗り物酔い薬、スコポラミン及びオンダンセトロンのような製剤、制嘔吐剤、抗腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、ドブタミンのような心刺激薬（ｃａｒｄｉｏｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ）、かゆみ止め、抗精神病薬、解熱剤、
【００５９】
胃腸及び膀胱のものを含む鎮痙薬、抗コリン作用薬、交感神経様作用薬、キサンチン誘導体、ニフェジピンのようなカルシウムチャンネル遮断薬を含む心血管薬、β遮断薬、サルブタモール及びリトドリンのようなβ−アゴニスト、抗不整脈薬、アテノロールのような降圧剤、ＡＣＥ阻害薬、利尿薬、全体的な，冠動脈，末梢，脳を含む血管拡張薬、中枢刺激剤、感冒薬、充血緩和剤、診断薬、副甲状腺ホルモン，成長ホルモン，及びインシュリンのようなホルモン、催眠薬、免疫抑制剤、筋弛緩薬、副交感神経遮断薬、副交感神経用作用薬、酸化防止剤、ニコチン、プロスタグランジン、精神刺激薬、鎮静剤、並びにトランキライザを含む全ての主要な治療領域の治療剤を含む。
【００６０】
本発明は化粧用及び美容食品物質のデリバリーに有用でもある。そのような物質は、例えばカロテノイド、アスコルビン酸（ビタミンＣ）及びビタミンＥのような皮膚で働く酸化防止剤、並びに他のビタミン製剤、そして他の酸化防止剤、レチノール（ビタミンＡアルコール）を含むレチノイドのような小じわ防止剤、α−ヒドロキシ酸、サリチル酸としてよく知られているβ−ヒドロキシ酸、ヒドロキシ酸とポリヒドロキシ酸の組み合わせ、そして加水分解及び可溶性コラーゲン及び他のもの、ヒアルロン酸及び他の保湿剤、アミノフィリン及び他のものような抗脂肪沈着剤、レチノイン酸，ヒドロキノン，及び過酸化物、及び他のものような皮膚漂白剤、アロエ−ベラ，野生のヤムイモ，マンサク，ヤクヨウニンジン，緑茶，及び他のものの抽出物のような植物製剤を含む。
【００６１】
本発明が、所望した継続時間にわたって先に列挙された物質及び他の物質の幅広い投与量のデリバリーのために使用されると理解されている。
【００６２】
物質の経皮的な又は皮内的なデリバリーは、好ましくは、イオン導入及び／又は電気泳動の過程で生じる。イオン導入は、電位の適用によって引き起こされたイオンの移動を表す。電気泳動は、電界の適用によって引き起こされた荷電コロイド粒子又は巨大高分子の移動を表す。電極（２２）と（２４）の間の電位によって引き起こされた電流は、導電性流体から荷電物質を解放し、そして導電性流体から荷電物質の分子／イオンをデリバリーし、そして隣接している皮膚組織の中にその分子をデリバリーする役割をもつ。電極（２２）及び（２４）の一方又は両方と、患者の皮膚の間に配置される導電性流体内の荷電物質は、それらの荷電に応じて電極（２２）及び電極（２４）に引き付けられるか又はそれにはじかれる。例えば、物質が陽性に荷電される場合、電極（２２）はこの物質をはじき、よってそれは皮膚を通るか又はその中に移動するであろう。この配置において、電流が陽極（２２）から皮膚に向かう方向で流れるとき、荷電物質は、導電性流体／皮膚インターフェイスを横切って皮膚にデリバリーされる。
【００６３】
逆イオン導入が、体からの物質の経皮的な又は皮内的な回収方法に使用されうることも留意する必要がある。そのような技術は、逆に用いられた同じ電気的原理を使用する。物質の経皮的な又は皮内的な回収の技術は、当該技術分野で周知である。
【００６４】
物質の経皮的な又は皮内的な移動は、電気穿孔によって助けられもする。電気穿孔は、一般に、組織表面に適用された１組の電極に適用された高電圧パルスによって実施される。電気パルスは組織層に穴を開ける通過イオンを生じ、荷電及び非荷電物質の通過のための新しい経路を提供する。電気穿孔は、荷電物質をデリバリーするのではなく、むしろ隣接している組織中への物質の通過の抵抗を減らすことを留意する必要がある。必要とされる駆動力を提供しないので、良好な貫入を達成するために電気穿孔は、イオン導入又は電気泳動のようなデリバリー技術と組み合わされるのが望ましい。
【００６５】
パッチ（１０）の他の好ましい目的は、皮膚を通す電流の直接的な適用によって創傷治癒、傷跡の縮小、傷跡の予防、組織再生及び／又は組織の再生を促進することである。電流は、電気的な応答、いわゆる活動電位を産むために、電気パルスの形態で外部から供給される電気の刺激によって人体の興奮性細胞（神経、筋肉、及び神経末端の受容器）に対して治療として知られ、そして利用されて久しい。これらの活動電位は、関連した細胞種に関して規定の振幅及び継続時間の細胞固有の電気パルスである。例えば、ある神経にかんして、約１ｍｓのパルス幅、及び約８０ｍＶ〜１００ｍＶの振幅が典型である。細胞は、安静時に、細胞種に依存して６０ｍＶ〜１２０ｍＶの値をもつその細胞膜電圧に戻る。この電圧は、細胞膜で隔てられた細胞外と細胞内空間の異なるイオン濃度によって引き起こされる。より多い陽イオンが、細胞外に見られる。規定によると、マイナス電位が細胞内に与えられるように、細胞外の電位は０Ｖに設定される。
【００６６】
健康なヒトにおいて、活動電位は、体自身によって発生され、情報伝達のために、及び細胞プロセスを誘発するために利用される。
電気療法において、治療効果は、（規定された数、及び特定の位置での）活動電位の特定の発生によって誘発される。
【００６７】
電気療法のための器具は、様々な電流、又はパルス・フォームを使用する。個別の適応に対して最適な電気療法を選択することを目指して、セラピストは最も明確な規定から成る基準に戻りうる必要がある。これらの基準は、様々な電流形態の有効性及び耐性についての質問に対する回答から導かれる。
【００６８】
効果範囲には、例えば苦痛の軽減、横紋筋及び無紋筋の刺激、潅流への影響、腫脹減退メカニズム、炎症プロセスの検査及び再生促進（外傷、骨の治癒の促進など）の分野が含まれる。適用の目的は、電極の遠位又は近位のいずれか又は身体の深いところでの電流形態の適切な選択によって、常に、患部において所望の効果を達成することにあるべきである。
【００６９】
基本的に、電気療法器具は、２つの刺激電流法、つまり極性依存型「極性刺激原理」、及び極性独立型「無極性刺激原理」に基づいている。
０〜２００Ｈｚの範囲の低周波交流（ＬＦ電流）は、「極性刺激の原理」で使用される。過分極（膜電圧の上昇）は、細胞の電位間に間隔をとり、そして刺激閾値をより大きくする陽性電極、すなわち陽極の下で発生する。対照的に、膜電圧は、陰性電極、すなわち陰極の下で低下する。刺激閾値に至ったとき、その細胞は自動的に活動電位を誘発する。
【００７０】
刺激電流器具は、約＞０〜２００Ｈｚの低周波スペクトル（ＬＦ電流）において異なるパルス波形を使用する。適用できるものは、いくつか挙げると、例えばいわゆるデルタ電流、矩形電流、ディアダイナミック電流（ｄｉａｄｙｎａｍｉｃｃｕｒｒｅｎｔｓ）、高電圧電流、超刺激性電流（ｕｌｔｒａｓｔｉｍｕｌａｎｔｃｕｒｒｅｎｔｓ）、ファラデー電流である。一部の交流は、極性効果をさらにバックアップする直流成分を有する。
【００７１】
活動電位を治療として使う２つの周波数に依存した方法がある：
機能的模倣原理：
そのタスクの遂行のために興奮性細胞（例えば神経又は筋肉）により生成される活動電位の数が確定される。治療において、その後、同数のパルスが関連した細胞において刺激によって生成され、それによって、そのタスクの遂行においてその細胞をバックアップする。
例えば、最大６Ｈｚの刺激周波数は、１秒につき最大６回の個別の収縮を生成するために適用される。
【００７２】
疲労原理：
対照的に、細胞（神経又は筋肉）に活動電位を生じるように強いた場合、細胞がそのタスクを遂行する上で要求されるであろうよりもより高い周波数で、かつ、かなり頻繁に刺激することによって、細胞は短時間で疲労する。反対の効果が生じる。細胞の疲労は、活動電位の形成においてエネルギーを消費する過程によって説明されうる。
【００７３】
例えば、硬化した筋肉は、「高い」周波数、例えば１００Ｈｚ又は２００Ｈｚでそれを刺激することによって、この疲労原理に従って弛緩されうる。
【００７４】
とにかくいずれかの活動電位を生成するために、当然、強度は刺激閾値を超えるように十分に高く選ばれる必要がある。設定される強度のレベルは、以下の要因：組織内の刺激される細胞の位置（深度）（電極からの距離）、電極のサイズ及びそれ自体電流形態の指標によって影響を受ける電位が浸透した領域の組織抵抗性に依存する。
【００７５】
実際には、電流形態と電極サイズが規定される。ここで、電極から特定の距離（例えば、組織の深いところ）にて細胞群を刺激するために、電流及び／又は電圧の強度は活動電位が生じるまで高められ続ける。
強度が高まるほど、より一層深いところに位置する細胞、又は電極からさらに一層遠位の細胞が、連続して刺激されていく。無極性刺激原理により、いずれの直流成分なしにいわゆる中波交流（ＭＦ電流）だけが使用される。ＭＦ電流は、＞５Ｈｚ〜１００，０００Ｈｚの周波数をもつ正弦交流を意味する。十分な強度をもつ単一サイクル（交流パルス）が、神経又は筋肉細胞に活動電位をひき起こすことができる極性効果を有する。
【００７６】
しばしば、「加重効果」が起こる。周波数を増やすことで、細胞の活動電位を起こすことができるように、さらにより高い強度が必要とされもする。ｗｙｓｓは、ＭＦパルスでの活動電位の発生が極性効果から完全に独立して進行することを紛れもなく確認した。これは、強度及び振幅数が十分に大きかろうとも、活動電位はＭＦ電流（Ｗｙｓｓ，ＯｓｃａｒＡ．Ｍ）の一時的な極性にかかわらず生じるであろうことを意味する（ＰｒｉｎｚｉｐｉｅｎｄｅｒｅｌｅｋｔｒｉｓｃｈｅｎＲｅｉｚｕｎｇ［電気的刺激の原理］、１９７６年にＺｕｒｉｃｈにてＮａｔｕｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈＳｏｃｉｅｔｙによって刊行された、Ｎｅｕｊａｈｒｓ−Ｂｌａｔｔ，ＫｏｍｍｉｓｓｉｏｎｓｖｅｒｌａｇＬｅｅｍａｎＡＧ、Ｚｕｒｉｃｈ，１９７６，２８−３４）。
【００７７】
ＭＦパルスは、０〜約２００Ｈｚの低周波数反復速度及び５Ｈｚ〜１００，０００Ｈｚを超えるＭＦ搬送周波数で適用される。実際には、これはほとんど正弦、振幅変調ＭＦ電流（ＡＭ−ＭＦ電流）である。以下の原理は、「極性刺激原理」に関連して記載されたものと一致している。
【００７８】
機能的模倣原理：
ＭＦパルス（振幅変調）と同期的に、活動電位が興奮性細胞にて起こる。それにより、細胞はこの周波数から生じるその本来の機能を発揮するべく誘発される。
【００７９】
疲労原理：
疲労興奮性細胞に対し、より高い振幅をもつＭＦパルスが使用される。
電流強度が上昇するにつれて、より奥深いところにある（電極からより遠位にある）細胞が連続して刺激される。
周波数の増加に伴って、活動電位を生成するために強度がより高い必要がある。
中周波数交流電流に基づいて、以下の付加的な療法のための選択肢が得られる：
十分な強度の（定振幅）ＭＦ電流で刺激する場合、活動電位がまず最初に生成される。より長い時間流れるＭＦ電流の場合、活動電位の減衰側面は、減極レベル（永久減極）にとどまり、これは平衡電位の約半分の量である。ＮＭ電流を遮断した時点で、膜電圧は下降し、次に平衡電位レベルまで減衰する。
以下の小項目は、永久減極の治療上の利用について記載している。
【００８０】
疼痛の軽減及び灌流への影響：
治療中の領域の特性に応じて、許容誤差限界の範囲にある高い強度は、永久減極に起因して、神経伝達経路の遮断を引き起こす。この真の神経ブロック（ＢＯＷＭＡＮ、ＢｒｕｃｅＲ．，１９８１，Ｅ．Ｋ．ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＬＪｕｂｌｊａｎａ学位論文、ＲａｎｃｈｏＬｏｓＡｍｉｇｏｓＨｏｓｐｉｔａｌ、Ｄｏｗｎｅｙ，Ｃａｌｉｆ，Ｕ．Ｓ．Ａにより立証された証拠）は、例えば幻肢痛における疼痛遮断又は血流障害における星状神経ブロックのために利用される。
【００８１】
筋肉収縮：
随意神経支配不全及び筋肉拡張における筋肉トレーニング。
神経筋器官が無欠の状態で、横紋筋（骨格筋）は永久減極により直接刺激される。この結果、例えば筋肉の随意神経支配不全において又はけいれん性筋肉のアンタゴニストを伸張させるために使用される筋肉収縮がもたらされる。治療中、強度は、短かい間隔で一時中止により中断されるべきである。強度も同様に、調整された値の１００％〜約５０％の間で増減され得る。
【００８２】
強い筋肉収縮力の生成：
疲労現象無く非常に強い筋肉収縮を誘発することができる。約５０Ｈｚ以上の刺激電流で誘発され得るテタヌス様収縮においては、反対に、筋肉収縮力の急速な減少が、筋運動単位の疲労に起因して起こる。
【００８３】
細胞分裂：
創傷の治癒及び骨の治癒の促進：
永久減極は、健康な細胞の中で細胞分裂を誘発する。これによって、創傷治癒を促進し、骨折における骨の治癒を早めることができる。その上、ＭＦ電流は、荷電分子割当て分の回転運動を伴う電流侵入を受けた組織内の荷電分子の往復運動（振とう効果）を、交流電場の効果の下で誘発する。これによって代謝プロセスにおいて化学的に相互作用する酵素と基材の「正しい」出会い位置のさらに大きな確率が達成される（代謝による円滑化）。この振とう効果は、存在する濃度勾配のために或る方向で進捗する拡散プロセスが、付加的に付与される運動エネルギー（ＭＦイオン導入、炎症の阻害、疼痛の軽減）に起因して加速されるという点で、濃度の差をならす傾向をもつ。前記振とう効果は、高強度で特に有効である。
【００８４】
炎症及び疼痛の媒介物質の分布：
炎症の阻害及び疼痛の軽減：
疼痛のある炎症プロセスにおいては、罹患組織内に規則的に高濃度の炎症及び疼痛媒介物質が発見される。この高い濃度は、振とう効果によって低減（分散）される。高い電流強度によってひき起こされる「振とう強度」（周波数と同じ）は、治療効果にとって大きな意味をもつ（Ｈａｎｓ−Ｊｕｒｇｅｎｓ，５月、ＥｌｅｋｔｒｉｓｃｈｅＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ−Ｔｈｅｒａｐｉｅ［電気差療法］，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ１９９０）。
【００８５】
代謝への影響（拡散、ミトコンドリア、環状ＡＭＰ）：
代謝プロセスの円滑化と促進：
上述のように、生化学的代謝プロセスは円滑化される。
同様に、ＭＦ電流で細胞培養に侵入する際に、ミトコンドリア（細胞の「エネルギー工場」）の数及びそのサイズが著しく増大することが発見された。
【００８６】
細胞の重要なメッセンジャー物質である環状ＡＭＰの濃度も同様に、ＭＦ電流及び／又は電圧に応じて交流電流によって影響され得る。（Ｄｅｒｔｉｎｇｅｒ，１９８９，ＫｅｍｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｚｅｎｔｒｕｍＫａｒｌｓｒｕｈｅ，ＮａｇｙＮｅｍｅｃｔｒｏｎＧｍｂＨＫａｒｌｓｒｕｈｅ）。
【００８７】
さらに、ＭＦ電流を用いて、無痛でかつ強い筋肉収縮を誘発することができる。
いわゆる「閾値解離」は、８ｋＨｚから発生する。すなわち、筋肉収縮についての閾値アンペア数は、知覚できる閾値のものよりも低くなる。（Ｅｄｅｌ，Ｈ．：ＦｉｂｅｌｄｅｒＥｌｅｋｔｒｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｋａｎｄＥｌｅｋｒｔｏｔｈｅｒａｐｉｅ［電気的診断及び電気療法のプライマ］，Ｍｕｌｌｅｒ＆ＳｔｅｉｎｉｃｋｅＭｕｎｃｈｅｎ１９８３，ｐ．１９３）強い筋肉収縮が無痛で誘発できる。治療的に見ると、閾値解離は、ＭＦ電流の永久減極によって引き起こされる、筋肉収縮の可逆的プロセスを利用する上で特に有利である。
【００８８】
ＭＦ電流の高い強度に起因して、電流浸透組織内に熱が発生する。しかしながら、前提条件は、閾値を超えることにより患者が不快を感じないということである（感覚、筋肉、寛容、疼痛）。
代謝プロセスの改善と類似して、ＭＦ電流を用いて、すなわち体内への皮膚を通した電流の助けを借りた医薬品の投与によりイオン導入が同様に達成できる。身体的状況のせいで、ＭＦ電流でのイオン導入は、ガルバニ電流と比べて長い治療時間と高い強度を必要とする。
【００８９】
上述のように、又は関連業界５分献（Ａ．Ｈａｎｓｊｎｏｒｇｅｎｓ及びＨＵによる「ＥｌｅｋｒｔｉｓｃｈｅＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ−Ｔｈｅｒａｐｉｅ」［電気差療法］、１９９０年５月：ＮｅｍｅｃｔｒｏｎＧｍｂＨ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅを参照のこと）の中でもこれまでに見られるように、これまでの電気療法器具は、診断に応じて、各々定振幅（強度）で５Ｈｚ〜１００，０００Ｈｚを上回る周波数での中周波電流又は、０〜２００Ｈｚの周波数での低周波電流又は振幅変調された中周波電流を利用する。
【００９０】
以上の使用のうちのいずれか１つ又は複数のものが本発明の皮膚パッチについて予想されることから、パッチ（１０）は好ましくは、電気化学セル（１４）によって生成される電流のレベル又は持続時間を制御するための電気回路を内含している。かかる回路は、「要望に応じた」薬物デリバリー（例えば、疼痛緩和用鎮痛剤の、患者により制御されるデリバリー）のためのオン−オフスイッチ、タイマー、固定型又は可変型電気抵抗器、身体の自然の又は約２４時間周期のパターンと整合するように或る所望の周期性でデバイスを自動的にオンオフ切換えするコントローラ、又はその他の当該技術分野において既知より精巧な電子制御デバイスの形をとりうる。例えば、恒常な電流レベルが物質デリバリー速度を恒常に保つことから、所定のレベルの電流を流すことが望まれる可能性がある。
【００９１】
電流レベルは、例えば抵抗器又は、抵抗器や電界効果トランジスタを利用する単純な回路といった、さまざまな既知の手段によって制御され得る。回路は同じく、デリバリーされる活性作用物質の用量を制御するように、又さらにはセンサー信号に応答して用量を調節し所定の用法・用量を維持するように設計することのできる集積回路をも内含することができる。比較的単純な回路が時間の関数として電流を制御でき、望まれる場合には、以上でさらに詳述されるようにパルス又は正弦波といったような複雑な電流波形を生成できる。
【００９２】
さらに、当該回路は、生体信号を監視し、療法の査定を提供し、それに応じて活性作用物質のデリバリーを調整するバイオフィードバックシステムを利用することができる。典型的な例としては、糖尿病患者に対してインシュリンを制御しながら投与するための、血糖レベルの監視がある。制御回路の単純ではあるもののそれでも重要な用途は、発熱及びその結果としての組織損傷の回避にある。イオンのデリバリーがイオンの運動に起因して熱を引き起こすこと、そしてデリバリーが大きくなればなるほど、デリバリーの部位における熱蓄積が大きくなることがわかる。従って、治療のために用いられる電流は、物質のデリバリーを最大限にすることと熱増大の不快さを最小限にすることの間に平衡を見い出すことができるように患者によって制御されうる。
【００９３】
従って、本発明によるキットは、少なくとも１種類の物質の経皮及び／又は皮内デリバリーのための経皮パッチ、及び使用前に上記パッチから離れる物質を保持するための少なくとも１つのリテイナを含む。この構造は、単独の経皮パッチによる物質／投与量の多目的な使用を可能にする。
【００９４】
それ故、本発明による少なくとも１種類の物質の経皮又は皮内デリバリー方法は、以下の：（ａ）患者の皮膚部に物質を含む導電性流体を局所的に適用し、及び／又は上記経皮パッチの一方の側面に配置された少なくとも２つの電極を有する電気化学セルを含む経皮パッチの少なくとも一方の電極に、物質を含む導電性流体を付して；（ｂ）上記電極が患者の皮膚部と電気的に接触するように、上記経皮パッチを配置し；そして（ｃ）経皮的に又は皮内的に物質をデリバリーするように、導電性流体及び皮膚部を通して電流を流す、によって成立する。
【００９５】
それ故、本発明による患者の皮膚部に電流及び／又は電圧を生じる方法は、以下の：（ａ）患者の皮膚部に導電性流体を局所的に適用し、及び／又は上記経皮パッチの一方の側面に配置された少なくとも２つの電極を有する電気化学セルを含む経皮パッチの少なくとも一方の電極に導電性流体を付して；（ｂ）上記電極が患者の皮膚部と電気的に接触するように、経皮パッチを配置し；そして（ｃ）患者の皮膚部に電流及び／又は電圧を生じるように導電性流体を通して電流を流す、によって成立する。
【００９６】
導電性流体は、リテイナ内に保持されているか、又は記載された他のリテイナのいずれかから分けられることによって、一方又は両方の電極上に付されることが知られている。本発明の前述の適用が、電極が配置されるであろう位置にて、皮膚に導電性流体が局所的に適用されることによっても成立することがさらに知られている。
【００９７】
本発明は、単独の経皮パッチとして経皮的に又は皮内的にデリバリーされるべき物質を本質的に含み、かなり多数の異なる物質／服用量のデリバリーに使用されることができ、動力が供給される限り、消耗することが決してないので捨てられなくてもよいといった、現行のパッチを上回る多数の利点を提供する。
【００９８】
本発明のさらなる目的、利点、及び新規特徴は、制限することのない以下の実施例の試験において当業者に明白になるであろう。その上、本明細書中で先に描かれた、及び特許請求の範囲の項で請求した本発明の様々な態様及び側面の各々が、以下の実施例により実験的なサポートを見出す。
【実施例】
【００９９】
先の記載と共に本発明を制限的な意味なく説明する言及が、以下の実施例に対して成される。
軽微な酒さの治療
顔面の一部分の赤み及び毛細血管拡張症により特徴づけられる軽微な酒さは、人口の高齢化を主たる理由として数多くの人々を悩ましている一般的な障害である。残念なことに、軽微な酒さのための治療には５つの制限がある。
【０１００】
以下の内含基準：
顔の両側に軽度〜中度の赤みを有しており；そして
年齢が２０〜６５歳である
を満たした軽微な酒さを患う３人の患者がパイロット研究に登録された。
【０１０１】
研究の目的は、治療中及び治療後の赤味現象に対する治療効果を検出し副作用を検出することにあった。
各々の研究被検者は、顔面両側に治療を受けた。
顔面の片側には、パッチの大部分（主要パッチ）が電源の陽極に接続され、パッチの小部分（対パッチ）が電源の陰極に接続されるような形で、細いコードで電源に「能動パッチ」が接続された。
同じ形状をもち電源に接続されていない「受動パッチ」が、各研究被検者の顔面のもう一方の側に使用された。
【０１０２】
各パッチは、テスト調製物（ハシバミ（ｈｅｒｂａｌ）エキスを含む水性ゲル）によりコーティングされた。テスト調製物０．４ｍｌをスパチュラを用いて主要パッチ上に均等に塗布し、０．１ｍｌを対パッチに塗布した。その後パッチを、７〜２０分間の５つの期間（治療期間）の間、研究被検者の皮膚上に適用した。
【０１０３】
パッチの除去の直後、２５分後及び４０分後に、患者による主観的査定及び訓練を受けた観察者による盲検査定を含む観察を行なった。治療の前に全ての観察箇所で写真を撮った。
３人の被検者の全てにおいて、能動パッチ部位で赤み度及び毛細血管拡張症の範囲の顕著が減少が存在した。この改善は、まず第１にパッチ除去の直後に観察され、観察期間の残りの部分についてさらに記録された。受動パッチ部位は、きわめてわずかな改善を示し、患者又は観察者はこれを有意であるとはみなさなかった。
【０１０４】
別個の実施例の状況において記載された明確性についての本発明の特徴は、単独の態様における組み合わせによって提供されることもできることが認識されている。逆に、単独の態様の状況において記載された簡潔さについて、本発明の様々な特徴が、別個に又はあらゆる好適なサブコンビネーションで提供されることもできる。
【０１０５】
当業者であれば、本発明が以上で特定的に示され記載されたものに制限されないということがわかるだろう。むしろ、本発明の範囲は、添付のクレームによって定められ、本書で以上に記載したさまざまな特長の組合せと同時に下位組合せをも内含し、さらには、以上の記載を読んで当業者が考えつくと思われる変形形態及び修正形態をも内含するものである。従って、添付のクレームの精神及び広い範囲内に入るこのような代替物、修正及び変形形態の全てを包含することが意図されている。
【０１０６】
図面に対するここでの具体的で詳細な言及により、実施例の目的、及び本発明の好ましい態様の説明的な議論の目的のためだけのものであり、そして最も有用な、かつ、容易に理解される、本発明の原理及び概念的側面の説明であると考えられるものを提供する場合に、示される事項が提供されることが強調される。この点について、本発明の基本的な理解に必要であるより詳細な本発明の構造的な詳細を示そうとする試みはなく、ここで、図面を受ける説明は、本発明のいくつかの形態がどのようにして実施において具体化されるのかを当業者に理解させる。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】本発明の好ましい態様に従って組み立てられた経皮パッチの断面図である。
【図２】ａ〜ｇは、本発明の異なる態様によるリテイナの説明である。
【図３】ａ〜ｄは、本発明による最初の誰でも使える実施例を説明する。
【図４】ａ〜ｄは、本発明による２番目の誰でも使える実施例を説明する。
【図５】ａ〜ｅは、本発明による３番目の誰でも使える実施例を説明する。
【図６】本発明による経皮パッチの異なる構造の断面図である。【Technical field】
[0001]
This application claims the benefit of the priority filing date of application number 60 / 330,526 filed on Oct. 24, 2001, the entire contents of which are incorporated herein by reference. .
[Background]
[0002]
Field and background of the present invention
The present invention relates to transdermal and / or intradermal drug delivery devices, kits and methods, more particularly to electrically include transdermal and intradermal delivery of a wide variety of substances, or by electrical stimulation. The present invention relates to a dermal patch capable of passing an electric current for wound healing, scar prevention, scar reduction, tissue repair and / or promotion of tissue regeneration.
[0003]
In the technical and patent literature, in the intact skin surface by passive methods such as diffusion and penetration and active methods such as electrically induced iontophoresis, electrophoresis, electroosmosis and / or electroporation, Or, the delivery of both substances, pharmaceuticals and cosmetics, such as drugs and other beneficial agents through it, has recently received much attention. The nicotine patch wherever it was supposed to support smoking cessation widely made known such a transdermal delivery form of medication. (Hereinafter, the term “iontophoretic” collectively represents all of the terms iontophoresis, electrophoresis, electroosmosis, and / or electroporation, and the term “iontophoretic” includes the respective adjectives.)
[0004]
In fact, there are numerous pharmaceutical substances that are routinely administered transdermally and / or intradermally, as well as many known in the art for the same administration. Devices and methods exist. A small but versatile sample includes the following: US Pat. No. 6,294,582 disclosing a device for treating asthma transcutaneously; discloses a transdermal patch for detecting drinking US Pat. No. 5,899,856; US Pat. No. 6,291,677 teaching transdermal administration of antiviral protease inhibitors; US disclosing transdermal treatment of male dysfunction Patent No. 6,266,560; U.S. Pat. No. 6,238,381 disclosing transdermal delivery of antiviral, antibacterial, anti-aging substances; and substances for treating congestive heart failure US Pat. No. 6,288,104, which discloses the transdermal administration of.
[0005]
Many substances are passively administered via transdermal patches, but there are many that are delivered intradermally or transdermally.
[0006]
The use of electrical stimulation on body parts is well known and has a long and gorgeous history as well. Before and after the beginning of the 20th century, too many "electrodes" were available to apply "electrotherapy" to the human body. This electrode was placed on the body related to the organ to be treated. Such initial “electrotherapy” usually included a common electrical current stimulus that apparently caused ionized molecules to be delivered into the body. This early form of iontophoresis, or ion infiltration, was utilized for local hypothesis and hypothesized beneficial effects of introduction of drugs, often just water, into the patient's skin.
Iontophoresis techniques are widely used today in the administration of drugs because they pass through the skin and effectively deliver electrically charged drugs into the capillary structures and lymphatic system. This technique avoids gastrointestinal side effects sometimes associated with drugs taken orally and is preferred over subcutaneous injection due to its relatively mild and painless nature.
[0007]
Another technique, known as electroporation, involves the passage of uncharged materials by electrically inducing the formation of temporary dermal micropores that allow the migration of uncharged materials by diffusion. Facilitates percutaneous or intradermal delivery.
As a result, iontophoresis, as well as other electrically induced techniques such as electroporation, have been incorporated into many transdermal delivery devices, including the well-known transdermal patch. Thus, there are many transdermal patches known in the art today that incorporate a power source and electrical circuitry to aid transdermal delivery.
[0008]
Most of today's transdermal patches, including those that function passively and those that function electrically, incorporate materials for transdermal delivery. Such a patch is specially designed and / or configured to deliver a predetermined dose of a particular substance, and that substance comprises an integral part of the patch, ie the “nicotine patch”. Form. One drawback of such transdermal patches manufactured with a given type and amount of material therein is that once the material is used up, the entire device is useless and must be discarded. is there. If a large amount of patches utilizing electrically induced delivery technology is discarded, it may be costly and / or environmentally dangerous, and components such as batteries, electrodes, electrical circuits, and other assemblies This is a problem because it inevitably has parts. Similarly, different dosage patches must be provided to vary dosages.
[0009]
A series of reusable transdermal patches incorporating a reservoir for holding a pharmaceutical product prior to administration is also known in the art today. These transdermal patches generally incorporate a reservoir as part or both of one of the electrodes that conducts current through the patient's skin. Such electrodes are often referred to as bioelectrodes.
[0010]
Bioelectrodes are available from, for example, Ioimed, Inc., which produces iontophoretic delivery devices. Offered in many sizes, shapes, and arrangements. Examples of such bioelectrodes are those disclosed in US Pat. Nos. 5,037,380 and 5,248,295 that teach patches with refillable containers; for refilling U.S. Pat. No. 5,846,217 teaching a patch with a small access window; and U.S. Pat. No. 5,374,24 teaching a patch that has a dry drug and needs to be hydrated. No. 5,730,716, and No. 6,223,075. All such bioelectrodes are complex and consist of many parts and are therefore relatively bulky. Thus, what is incorporated into a transdermal patch results in a patch that is large and relatively expensive. Moreover, such transdermal patches must be filled or worn by the clinician rather than by the patient.
[0011]
Thus, it is easy to administer by a patient, is versatile, can be applied by a range of substances and / or doses, and for various purposes, and is simple in design and manufacture There is a recognized need for a thin, flexible, simple, electrically active transdermal patch that is inexpensive, and it is highly advantageous.
DISCLOSURE OF THE INVENTION
[0012]
Summary of the present invention
Therefore, it is an object of the present invention to provide a versatile transdermal patch that incorporates a power source that can be used to deliver a series of different substances transdermally or intradermally.
It is a further object of the present invention to provide a multi-purpose transdermal patch that incorporates a power source that can be used to pass current through the skin for various purposes.
Built-in thin and flexible power supply that is used to carry current through the skin for various purposes and / or used to deliver a series of different substances transdermally or intradermally. It is a further object of the present invention to provide a versatile transdermal patch.
[0013]
According to one aspect of the present invention, there is provided a kit for transdermal or intradermal delivery of at least one substance, the kit comprising (a) for making electrical contact with a patient's skin. A transdermal patch comprising an electrochemical cell having at least two electrodes disposed on one side of the transdermal patch; and (b) at least one retainer for holding a conductive fluid comprising a substance, at least Conductive fluid for application to one electrode and / or for topical application on the patient's skin; for conducting current for transdermal or intradermal delivery of substances through the conductive fluid and the patient's skin Includes patches designed and configured.
[0014]
According to another aspect of the present invention, a kit for introducing current and / or voltage into a patient's skin is provided, the kit comprising (a) for making electrical contact with the patient's skin. A transdermal patch comprising an electrochemical cell having at least two electrodes disposed on one side of the transdermal patch; and (b) conductivity for application to at least one electrode and / or for topical application At least one retainer for holding fluid; including a patch designed and configured to carry current for introduction of current and / or voltage through the conductive fluid to the patient's skin.
[0015]
According to yet another aspect of the present invention, it consists essentially of an electrochemical cell having at least two electrodes disposed on one side of the transdermal patch to make electrical contact with the patient's skin. A transdermal patch, wherein the transdermal patch is designed and configured to conduct current through a conductive fluid applied to at least one electrode and / or locally applied on the skin of a patient. The
[0016]
According to a further aspect of the present invention, there is provided a method for transdermal or intradermal delivery of a substance, wherein (a) a conductive fluid containing the substance is applied topically to the patient's skin and / or contains the substance. Applying a conductive fluid to at least one electrode of the transdermal patch comprising an electrochemical cell having at least two electrodes disposed on one side of the transdermal patch; Placing the transdermal patch in electrical contact; and (c) passing an electric current through the conductive fluid and the skin to deliver the material transcutaneously or intradermally. .
[0017]
According to a still further aspect of the invention, a method is provided for generating an electrical current and / or voltage in a patient's skin, (a) applying a conductive fluid to the patient's skin and / or of the transdermal patch. Applying a conductive fluid onto at least one electrode of a transdermal patch comprising an electrochemical cell having at least two electrodes disposed on one side; (b) the electrode is in electrical contact with the patient's skin Placing the transdermal patch in such a state; and (c) passing a current through the conductive fluid to produce a current and / or voltage in the patient's skin.
[0018]
According to features of the described preferred embodiments, the conductive fluid is an aqueous based fluid.
According to the features of the described preferred embodiments, the conductive fluid is a hydrogel.
According to the features of the described preferred embodiments, the conductive fluid is selected from the group consisting of gels, creams, pastes, lotions, suspensions, emulsions, and solutions.
According to the features of the described preferred embodiments, the conductive fluid is for attachment to at least one of the two electrodes.
According to the features of the described preferred embodiments, the electrically conductive fluid is for topical application to the patient's skin.
According to the features of the described preferred embodiments, the substance is a charged substance.
[0019]
According to the features of the described preferred embodiments, the substance is an uncharged substance.
According to the features of the described preferred embodiments, the substance is selected from the group consisting of pharmaceuticals, cosmetics and beauty foods.
According to the features of the described preferred embodiments, the medicament is selected from the group consisting of therapeutic agents and anesthetic agents.
According to the features of the described preferred embodiments, the current serves to cause iontophoresis, electrophoresis, electroporation, or any combination thereof.
According to the features of the described preferred embodiments, the current is for causing wound healing, scar prevention, scar reduction, body tissue repair, and / or tissue regeneration.
[0020]
According to the features of the described preferred embodiments, the retainer is selected from the group consisting of containers, tubes, bottles, containers, dispensers and ampoules.
According to the features of the described preferred embodiments, the retainer is a separator for adhering to at least one of the two electrodes.
According to the features of the described preferred embodiments, the current delivers a substance from the separator. Such a separator is intended to prevent contact between the electrode and the skin and to provide a uniform distribution of current across the surface of the patch. Such a separator is either an integral part of the electrode or is attached to it.
According to the features of the described preferred embodiments, the separator is contained in a removable cover.
[0021]
According to the features of the described preferred embodiments, the electrochemical cell is a flexible thin layer electrochemical cell.
According to the features of the described preferred embodiments, the electrochemical cell is a flexible thin-layer open liquid electrochemical cell comprising a first insoluble cathode, a second insoluble anode and a third layer. The third layer, comprising an aqueous electrolyte, is located between the first and second layers, and (a) a deliquescent material to keep the open cell moist at all times; (b) the required ionic conductivity And (c) a water soluble polymer to obtain the viscosity required to adhere the first and second layers to the third layer.
[0022]
According to the features of the described preferred embodiments, at least one of the two electrodes is for moving at least one substance.
According to the features of the described preferred embodiments, the at least two electrodes are integrally formed by an electrochemical cell.
According to the features of the described preferred embodiments, the electrochemical cell and the at least two electrodes are the only components of the patch.
According to the features of the described preferred embodiments, the transdermal patch further comprises an attachment mechanism for attachment to the patient's skin.
[0023]
According to the features of the described preferred embodiments, the transdermal patch further comprises an electrical circuit for controlling the current.
According to the features of the described preferred embodiments, the kit is packaged and is used for wound healing, scar prevention, scar reduction, tissue repair, tissue regeneration, transdermal delivery, and intradermal delivery. Identified for use.
By providing a versatile transdermal patch that can be performed by transdermal and / or intradermal delivery in a number of substances and doses, the present invention successfully addresses the shortcomings of the currently known forms.
[0024]
Description of preferred embodiments
The present invention relates to kits, transdermal patches, which can be used for transdermal and / or intradermal delivery of various substances such as pharmaceuticals, cosmetics and beauty foods by iontophoresis, electrophoresis and / or electroporation. And method. The transdermal patch of the present invention is one patch that works for transdermal and / or intradermal delivery of various ranges of substances and / or doses, and the patch can be easily filled and administered by a patient. In this sense, it is advantageously versatile.
[0025]
Before describing at least one aspect of the present invention in detail, the present invention is not limited in this application to the details of construction and the arrangement of components set forth in the following description or illustrated in the drawings. Understood. The invention is applicable to others, aspects, or may be implemented or carried out in various ways. Similarly, it is understood that the expressions and terms used herein are for descriptive purposes and should not be considered limiting.
[0026]
The principles and operation of a kit for transdermal and intradermal delivery of a substance and for the introduction of current and / or voltage into a patient's skin according to the present invention will be further understood by reference to the drawings and the accompanying description. Fully understood.
[0027]
Reference is now made to FIG. 1 which shows a transdermal patch in accordance with the teachings of the present invention, hereinafter referred to as patch (10). The patch (10) includes a top surface (12) and a bottom surface (13) that contacts the skin, together forming the patch (11). The patch (10) is preferably manufactured from a flexible material that allows the surface (12) and / or (13) to conform to its curve when the patch (10) is applied to the patient's skin. . It is understood that the patch body (11) may be any size and shape necessary for the relevant application.
[0028]
The patch (10) preferably further comprises a skin attachment mechanism, preferably an adhesive layer (28) that serves to attach the patch (10) to the patient's skin. The adhesive layer (28) covers at least part of the bottom surface (13) of the patch (10). Preferably, the adhesive layer (28) comprises a biocompatible permeable pressure sensitive adhesive, such as Bio-PSA from Dow Corning. Other examples of biocompatible adhesives are readily apparent to those skilled in the art. The adhesive layer (28) may be useful for single bonds or repeated bonds.
[0029]
The patch (10) includes herein an electrochemical cell (14) which is preferably a flexible thin electrochemical cell, most preferably a release, liquid electrochemical cell. The patch (10) utilizes any other electrochemical cell or power generation device authority that is responsible for providing the current required for the relevant application. Several types of small power sources are known in the art that can be incorporated into the patch body (11) and are disposable and rechargeable.
[0030]
According to a preferred embodiment of the present invention, the electrochemical cell (14) is a thin flexible electrochemical cell that occupies most of the total amount of the patch body (11). In the presently preferred embodiment, the electrochemical cell (14) includes an anode layer (16), a cathode layer (18), and an electrolyte layer (20) interposed therebetween. Examples of suitable thin and flexible electrochemical cells are described, for example, in US Pat. Nos. 5,652,043, 5,897,522, and 5,811,204, They are incorporated herein. In short, the electrochemical cells described in the above-mentioned U.S. patents are open-type liquid electrochemical cells, which are for various miniaturized and portable electrical power supply devices in a compact design. Can be used as a primary or rechargeable power source. The cell includes a first layer insoluble cathode, a second layer insoluble anode, and a third layer aqueous electrolyte disposed between the first and second layers, and (a) the open cell is always A deliquescent material to maintain moisture; (b) an electroactive soluble material to obtain the required ionic conductivity; and (c) to adhere the first and second layers to the first layer. Contains a water-soluble polymer to obtain the required viscosity.
[0031]
Some preferred embodiments of the disclosed electrochemical cell include (i) incorporating an electrolyte layer into a porous material, such as, but not limited to, filter paper, plastic membranes, cellulose membranes, and fabrics; ii) having a first insoluble anode containing manganese dioxide powder and a second insoluble cathode containing zinc powder; (iii) first insoluble cathode and / or second layer containing carbon powder Further comprising an insoluble anode; (iv) the electroactive solution is selected from zinc chloride, zinc bromide, zinc fluoride, and potassium hydroxide;
[0032]
(V) having a first insoluble cathode containing silver oxide powder and a second insoluble anode containing zinc powder, and the electroactive solution material is potassium hydroxide; (vi) containing cadmium powder An electroactive solution material is selected so as to have a first layer of an insoluble cathode and a second layer of an insoluble anode containing nickel oxide powder and to be potassium hydroxide; (vii) a first layer containing iron powder Choose an electroactive solution material to have an insoluble cathode and a second layer of insoluble anode containing nickel oxide powder and to be potassium hydroxide; (viii) first layer of insoluble cathode and lead oxide powder Selecting the electroactive solution material so that the cell is charged by the voltage applied to this pole and then in this case sulfuric acid;
[0033]
(Ix) The deliquescent material and the electroactive solution material can be the same material, such as zinc chloride, zinc bromide, zinc fluoride, and potassium hydroxide; (x) the deliquescent material is calcium chloride, calcium bromide, Selected from the group consisting of potassium phosphate and potassium acetate; (xi) the water-soluble polymer is polyvinyl alcohol, polyacrylamide, polyacrylic acid, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene oxide, agar, agarose, starch, hydroxyethyl cellulose, and (Xii) including that the water-soluble polymer and the deliquescent material can be the same material, such as dextran, dextran sulfate, and combinations and copolymers thereof. Preferably, the electrochemical cell (14) incorporates any one or more of the previously described aspects. Preferred configurations of the electrochemical cell (14) according to the present invention include combinations thereof that do not contain toxic compounds.
[0034]
Electrochemical cell (14) includes terminals which are hereinafter referred to as anode (22) and cathode (24) and serve as electrodes, each in contact with anode layer (16) and cathode layer (18), respectively. To do. Electrodes (22) and (24) may be formed in a well-known manner, for example, using printed flexible circuits, metal foils, electrical wires, electrically conductive adhesives, or by direct contact. Is electrically connected. It is understood that steps are taken to avoid contact between the electrodes, between each electrode, and the opposite polar layer. In FIG. 1, the measures taken are intervening insulation elements (17) made of dielectric material.
Electrodes (22) and (24) are electrically conductive and are formed of a metal, such as a metal foil or a metal deposited or painted on a suitable substrate. Examples of suitable metals include aluminum, platinum, stainless steel, gold, and titanium. Alternatively, electrodes (22) and (24) comprise a conductive excipient, such as metal powder / flakes, graphite powder, carbon fiber, or other known electrically conductive excipient materials, A hydrophobic polymer matrix is formed.
[0035]
Electrodes (22) and (24) may be applied to the cell, and the entire cell may be applied to, for example, a suitable printing technique, such as, but not limited to, silk printing, offset printing, jet printing, lamination. Can be produced by material evaporation, or powder dispersion. Thus, the electrochemical cell (14) described earlier in this specification is the simplest of all power sources.
[0036]
It is understood that each electrode (22) and (24) is of any size and shape and is arranged in any arrangement with respect to each other when needed to cover the skin under treatment. The Indeed, according to a preferred embodiment of the invention, together with the electrodes (22) and (24), the electrochemical cell (14) constitutes the only internal element of the patch (10). Thus, the patch (10) is the smallest and thinnest active method and provides maximum power per unit surface area.
[0037]
Preferably, the patch (10) of the present invention provides physical protection and a protective removable or reusable packaging or liner or cover (19) to increase shelf life prior to use. ) Provided within.
The patch (10) is designed and configured for use with at least one and preferably a number of topical materials. Such materials, as described in detail below, are designed to be included in the conductive fluids as described in detail below as well.
The conductive fluid is designed to be held by at least one, preferably a number of retainers. The combination of the patch (10) and the retainer forms a kit that can be held by the patient for use in various applications.
[0038]
Reference is now made to FIGS. 2a-g, which shows a series of retainers for holding a conductive fluid. The formation of said conductive fluid is generally a “pharmaceutically acceptable” or “physiologically acceptable” formulation for cosmetic or therapeutic use. As used herein, the terms “pharmaceutically acceptable” and “physiologically acceptable” can be administered to a patient, preferably with excessive undesirable side effects such as topically applied. Refers to substances that can be administered without skin rashes, irritation, etc. Certain formulations include aqueous gels, creams, pastes, lotions, suspensions, emulsions, and solutions, or other solutions suitable for topical application known in the art.
[0039]
In a presently preferred embodiment, the conductive fluid is an electrically conductive, adhesive that is suitable for use as an adhesive in contact with the skin, particularly suitable for use as an electrical interface for an electrode of a medical device. Sex hydrogel. This hydrogel is a cationic acrylate, for example preferably made from a quaternary acrylate ester and / or a quaternary sulfuric acid or amide. They can be formed by free radical polymerization in the presence of water, preferably by UV curing initiators and multifunctional crosslinkers. Preferably, the hydrogel includes a buffer system to prevent discoloration and / or hydrolysis of the hydrogel and / or to improve shelf life.
[0040]
Other additives (eg, conductive enhancers, pharmaceuticals, wetting agents, plasticizers, etc.) are incorporated into the hydrogel before or after curing, depending on the intended end use. The additive, preferably added to the hydrogel, acts to allow the conductive fluid to patch the patient's skin (10) and serve as a conductive interface between the electrode and the skin. It is a conductive adhesive substance (additive). Preferably, the adhesive additive is a polymeric adhesive and is pressure or temperature activatable or activated by exposure to the atmosphere.
[0041]
Preferred hydrogels are sufficiently adhesive but remain easily separable. Further details set forth for hydrogels suitable for use in accordance with the context of the present invention are described, for example, in US Pat. No. 5,800,685, which is incorporated herein by reference.
[0042]
In any case, the aqueous conductive fluid according to the teachings of the present invention typically comprises water, an alcoholic / aqueous solution, at least one salt, or any other charged substance, and preferably comprises a buffer medium. Including.
It is recognized that non-aqueous conductive fluids may also be used.
[0043]
Preferably, the conductive fluid used for bonding with the patch (10) was applied by attachment to one or both electrodes. It has been recognized that the conductive fluid is administered selectively or additionally by topical application to the skin. The term “topical” as used herein refers to a surface of skin or mucosal tissue that can be applied by direct application (eg, application), by impregnated porous material or objects, or by spraying or spraying. Represents administration of the substance. In general, when inaccurate and care is not taken, the topical application of fluid to the patient's skin is directly between the electrodes directly passing through the conductive fluid so that the current and mobilized ions do not pass through the skin. It is recognized that an electrical connection is caused unknowingly.
[0044]
Therefore, the retainers differ in shape, size, and dispensing method according to the amount, application, and location associated with the treatment. 2b-g are retainers in the form of containers (31), tubes (32), jars (33), containers (34), dispensers (35), and ampoules (36). Any shape, size, or role that holds and dispenses the conductive fluid for use when the invention is needed on any of the retainers, as well as on the electrodes or the patient's skin, or It will be appreciated that other configurations are contemplated.
[0045]
Shown in FIG. 2a is a retainer (30) which is a separator. The use of the term “separator” is intended to describe a retainer made of a porous non-conductive material, such as sponge, paper, etc., that serves to hold a conductive fluid therein. The separator allows the precise positioning of the conductive fluid so that the separator offers advantages over other retainers, they are not cumbersome and they allow the exact dosage to be administered To do.
[0046]
The fluid is retained within the separator in such a manner that the material in contact with the separator also contacts the fluid contained within the separator. Therefore, electrical contact is created by the conductive fluid held in the separator by establishing a physical contact between the electrode and the separator.
[0047]
Preferably, the separator is designed and configured to fit between one or both electrodes (22) and (24) and the patient's skin, so that the treatment area is electrically connected via a conductive fluid. It provides an electrode / skin interface that is simple, clean and convenient. As defined above, the separator is assembled such that the non-conductive structure of the separator does not interfere with electrical contact between the electrode (22) or (24) and the conductive fluid therein. It is known that the separator will not be arranged so that it or its contents provide electrical contact between the electrodes (22) and (24). Such an arrangement forms an electrical circuit that does not include the patient's skin and interferes with the purpose of the application of electricity.
The separator is manufactured in the form of a plug, cartridge, or tablet that is designed to be compatible with various shapes, sizes, and arrangements of the electrodes (22) and / or (24).
[0048]
According to a preferred embodiment, in that embodiment as a separator, the retainer (30) is preferably a thin wafer-like container that is shaped to fit both the treatment area and the electrode in use. Such separators are preferably protected with a thin film layer that is peeled off just before use.
[0049]
When compatible with a preferred embodiment of the kit of the invention, the separator is packaged for storage or use. Preferably, the separators are individually packaged to maintain shelf life and avoid evaporation of the conductive fluid and / or the material contained therein.
[0050]
The use of the retainers described above, in particular the separator (30), is very easy to use and is intended to provide a patch (10) that can be used by almost anyone. The wide design and arrangement of the retainers shown is for the purpose of precise application of the conductive fluid on the appropriate electrodes or on the local patient's skin. A retainer, for example in the form of a tube (32), allows a simple deposition of a small amount of conductive fluid just on the electrode. The retainer in the form of ampoule (36) ensures the correct administration of the medicament. The dispenser (35) allows for the careful and precise application of the conductive fluid to the correct part of the patient's skin. A preferred embodiment of the present invention has a separator (30) as a carrier for a conductive fluid that can be accurately placed on either the electrode or the patient's skin.
[0051]
It has been recognized that the precise placement of the conductive fluid either on the associated electrode or on the patient's skin is critical to the effective conduction of current through the patient's skin. Therefore, a kit comprising a patch (10) and one or more retainers (30-36) preferably allows the user to use the conductive fluid to be used correctly and as required. Includes any other tools, instructions for use, markings, aids or devices that serve to help.
[0052]
Some anyone-use aspects of the patch (10) of the present invention are shown in Figures 3a-5c. In the embodiment of FIGS. 3a-d, a strip (100) is placed on the skin (102) and constructed in accordance with the teachings of the present invention by removal of the strip (100) and an effective two non-contact areas ( 106) is formed and the patch (108) is applied on the skin (102) so as to be in contact with one region (106) so as to avoid shorting of its electrode (110). A conductive lotion, gel, cream, etc. (104) is applied to the skin (102).
[0053]
In the embodiment of FIGS. 4a-d, a patterning device (200) having two openings (201) is placed on the skin (202) and the patterning device (200) is removed to teach the present invention. Two effective non-contact areas (206) are formed and patch (208) is in contact with one area (206) to avoid shorting out its electrodes (210). Conductive lotions, gels, creams, etc. (204) are applied to the skin (202), each applied on the skin (202) to be.
[0054]
In the embodiment of FIGS. 5a-d, the foldable patch (308) is placed in its folded state on the skin (302) and the patch (308) is flattened by flattening the patch (308). Two non-contact areas (306) for receiving are formed, and the skin (each so that the patch (308) is in contact with one area (306) so as to avoid shorting out its electrodes (310). 302) A conductive lotion, gel, cream, etc. (304) applied on top is applied to the skin (302).
[0055]
Reference is now made to FIG. 6 which shows an embodiment of the patch (10) of the present invention in which the electrode (22) may be absent from the electrochemical cell (14) but is connected by a conductive connector, hereinafter the connector (21 ). The components of the patch (10) according to this aspect of the invention, similar to those previously described, are not further described and are identified by the same reference numbers as above. The connector (21) may be printed or any conductive material known in the art. According to the described embodiment, the retainer, which is a separator, is applied to the electrode (24) of the electrochemical cell (14). Thus, in this arrangement, electrode (24) is referred to as a medical electrode and electrode (22) is referred to as a conductive adhesive electrode. According to this aspect, simultaneous contact with the patient's skin by the electrode (22) and separator (30) forms an electrical circuit that includes the patient's skin as part of the conductive path. In this arrangement, the electrochemical cell (14) will generate an electrical current that is delivered through the conductive fluid held by the retainer (30) in contact with the skin. This current passes through the skin, thereby mobilizing appropriately charged ions or molecules in the conductive fluid to pass through the skin.
[0056]
One purpose of the patch (10) is to deliver a pharmaceutical substance, a cosmetic substance or a cosmetic food substance transdermally or intradermally. As used herein, the terms “transcutaneous” and “intradermal” and grammatical variants thereof represent composition delivery through / crossing into or into the skin, respectively. As used herein, the term “medicament” refers to a therapeutic agent, an anesthetic substance. As used herein, a therapeutic agent is understood to include all substances that are medically treated (cure, heal, treat) or that help to maintain health. As used herein, it is understood that anesthetics include all substances that are useful for causing tactile sensations, particularly pain loss. Preferably, such materials are in the form of charged molecules that will react to the current so that they can be delivered electrically. It is recognized that any pharmaceutical substance, cosmetic substance, or cosmetic food substance can be delivered according to the invention described herein as long as the substance is charged or can be charged.
[0057]
In the case where the material is not naturally charged, it is preferably exposed to environmental conditions that are combined with the charged material or induce charge, such as a specific pH environment. Methods for charging molecules are well known in the art and therefore are not further described herein. In any event, it should be understood that the substance to be delivered is charged prior to or concomitant with the delivery.
[0058]
Thus, as used herein, the term “substance” refers to an agent that is preferably in the form of charged ions or molecules and can be delivered transdermally or intradermally. . In general, this includes but is not limited to analgesics, anesthetics, anorexic drugs including combinations of anti-infectives such as antibiotics and antivirals, fentanyl, sufentanil, buprenorphine and analgesics (Anorexics), anti-arthritic drugs, anti-asthma drugs such as terbutaline, anticonvulsants, antidepressants, antidiabetic drugs, antidiarrheal drugs, antihistamines, anti-inflammatory drugs, migraine preparations, anti-motion sickness drugs, scopolamine And formulations such as ondansetron, antiemetics, antitumor drugs, antiparkinson drugs, cardiostimulants such as dobutamine, anti-itch, antipsychotic drugs, antipyretic drugs,
[0059]
Antispasmodic drugs, including those of the gastrointestinal and bladder, anticholinergic drugs, sympathomimetic drugs, xanthine derivatives, cardiovascular drugs including calcium channel blockers such as nifedipine, beta blockers such as beta blockers, salbutamol and ritodrine Agonists, antiarrhythmic drugs, antihypertensive drugs such as atenolol, ACE inhibitors, diuretics, vasodilators including coronary arteries, peripheral and brain, central stimulants, cold medicines, antihypertensives, diagnostics, vice versa Hormones such as thyroid hormone, growth hormone, and insulin, hypnotics, immunosuppressants, muscle relaxants, parasympathetic blockers, parasympathetic agents, antioxidants, nicotine, prostaglandins, psychostimulants, sedation As well as therapeutic agents in all major therapeutic areas including tranquilizers.
[0060]
The present invention is also useful for the delivery of cosmetic and cosmetic food substances. Such substances include, for example, carotenoids, antioxidants that work on the skin, such as ascorbic acid (vitamin C) and vitamin E, as well as other vitamin preparations, and other antioxidants, retinol (vitamin A alcohol). Anti-wrinkle agents such as α-hydroxy acid, β-hydroxy acid well known as salicylic acid, combination of hydroxy acid and polyhydroxy acid, and hydrolyzed and soluble collagen and others, hyaluronic acid and other moisturizing , Anti-fat deposits such as aminophylline and others, retinoic acid, hydroquinone, and peroxide, and skin bleaching agents such as aloe vera, wild yam, witch hazel, yam, green tea, And plant preparations such as extracts of others.
[0061]
It is understood that the present invention is used for the delivery of a wide range of doses of the previously listed substances and other substances over a desired duration.
[0062]
Transdermal or intradermal delivery of the substance preferably occurs during the process of iontophoresis and / or electrophoresis. Iontophoresis represents the movement of ions caused by the application of a potential. Electrophoresis represents the movement of charged colloidal particles or macromolecules caused by the application of an electric field. The current caused by the potential between the electrodes (22) and (24) releases the charged substance from the conductive fluid and delivers molecules / ions of the charged substance from the conductive fluid and the adjacent skin Has the role of delivering the molecule into the tissue. Charged material in a conductive fluid placed between one or both of electrodes (22) and (24) and the patient's skin is attracted to electrode (22) and electrode (24) in response to their charge. Or repel it. For example, if a substance is positively charged, the electrode (22) will repel this substance, so it will move through or into the skin. In this arrangement, charged material is delivered to the skin across the conductive fluid / skin interface as current flows in the direction from the anode (22) toward the skin.
[0063]
It should also be noted that reverse iontophoresis can be used in percutaneous or intradermal recovery methods of substances from the body. Such techniques use the same electrical principle used in reverse. Techniques for transdermal or intradermal collection of materials are well known in the art.
[0064]
Percutaneous or intradermal movement of the substance can also be aided by electroporation. Electroporation is generally performed by a high voltage pulse applied to a set of electrodes applied to the tissue surface. The electrical pulses produce passing ions that puncture the tissue layer, providing a new path for the passage of charged and uncharged materials. It should be noted that electroporation does not deliver charged material, but rather reduces resistance to passage of material into adjacent tissue. Electroporation is desirably combined with delivery techniques such as iontophoresis or electrophoresis to achieve good penetration since it does not provide the required driving force.
[0065]
Another preferred purpose of the patch (10) is to promote wound healing, scar reduction, scar prevention, tissue regeneration and / or tissue regeneration by direct application of electrical current through the skin. The current is treated to excitable cells (nerves, muscles, and nerve terminal receptors) of the human body by stimulating externally supplied electricity in the form of electrical pulses to produce an electrical response, the so-called action potential. It has been known as and has been used for a long time. These action potentials are cell-specific electrical pulses of defined amplitude and duration with respect to the relevant cell type. For example, for a nerve, a pulse width of about 1 ms and an amplitude of about 80 mV to 100 mV are typical. At rest, the cell returns to its cell membrane voltage with a value of 60 mV to 120 mV, depending on the cell type. This voltage is caused by different ion concentrations in the extracellular and intracellular spaces separated by the cell membrane. More cations are found extracellularly. By convention, the extracellular potential is set to 0V so that a negative potential is applied inside the cell.
[0066]
In healthy humans, action potentials are generated by the body itself and are used for signal transduction and for inducing cellular processes.
In electrotherapy, the therapeutic effect is triggered by a specific occurrence of action potentials (at a defined number and at a specific location).
[0067]
Devices for electrotherapy use various currents or pulse forms. A therapist needs to be able to return to the standard of the most specific provisions with the aim of selecting the best electrotherapy for the individual indication. These criteria are derived from answers to questions about the effectiveness and tolerance of various current forms.
[0068]
The range of effects includes areas such as pain relief, striated and non-striated muscle stimulation, perfusion effects, reduced swelling mechanisms, examination of inflammatory processes and accelerated regeneration (trauma, accelerated bone healing, etc.) . The purpose of the application should always be to achieve the desired effect in the affected area by appropriate selection of the current form either distal or proximal of the electrode or deep in the body.
[0069]
Basically, electrotherapy devices are based on two stimulation current methods: polarity-dependent “polar stimulation principle” and polarity independent “non-polar stimulation principle”.
Low frequency alternating current (LF current) in the range of 0 to 200 Hz is used in the “Principle of Polar Stimulation”. Hyperpolarization (increased membrane voltage) occurs under the positive electrode, i.e., the anode, spacing the cell potential and increasing the stimulation threshold. In contrast, the membrane voltage drops under the negative electrode, ie the cathode. When the stimulation threshold is reached, the cell automatically triggers an action potential.
[0070]
Stimulator current instruments use different pulse waveforms in the low frequency spectrum (LF current) of about> 0-200 Hz. Applicable are, for example, so-called delta currents, rectangular currents, diadynamic currents, high voltage currents, ultrastimulant currents, Faraday currents. Some alternating currents have a direct current component that further backs up the polarity effect.
[0071]
There are two frequency dependent ways to use action potentials as a treatment:
Functional imitation principle:
The number of action potentials generated by excitable cells (eg nerves or muscles) to accomplish the task is determined. In therapy, the same number of pulses is then generated by stimulation in the associated cells, thereby backing up the cells in performing the task.
For example, a stimulation frequency of up to 6 Hz is applied to generate up to 6 individual contractions per second.
[0072]
Fatigue principle:
In contrast, when a cell (nerve or muscle) is forced to generate an action potential, it stimulates at a higher frequency and quite often than the cell would be required to perform its task As a result, the cells get tired in a short time. The opposite effect occurs. Cell fatigue can be explained by the process of consuming energy in the formation of action potentials.
[0073]
For example, a hardened muscle can be relaxed according to this fatigue principle by stimulating it at a “high” frequency, such as 100 Hz or 200 Hz.
[0074]
Anyway, in order to generate any action potential, of course, the intensity needs to be chosen high enough to exceed the stimulation threshold. The level of intensity that is set depends on the following factors: the location (depth) of the stimulated cell in the tissue (distance from the electrode), the size of the electrode and the area permeated by the potential affected by the current shape index Depends on the tissue resistance.
[0075]
In practice, the current form and electrode size are defined. Here, in order to stimulate a group of cells at a certain distance from the electrode (eg deep in the tissue), the intensity of the current and / or voltage continues to be increased until an action potential occurs.
The higher the intensity, the more deeply located cells, or cells further distal from the electrode, are stimulated continuously. Due to the nonpolar stimulation principle, only so-called medium wave alternating current (MF current) is used without any direct current component. MF current means sinusoidal alternating current with a frequency> 5 Hz to 100,000 Hz. A single cycle (alternating pulse) with sufficient intensity has a polar effect that can cause action potentials in nerve or muscle cells.
[0076]
Often a “weighted effect” occurs. Increasing the frequency may require even higher intensity so that cell action potentials can be generated. Wyss unmistakably confirmed that the generation of action potentials with MF pulses proceeds completely independently of the polar effect. This means that the action potential will occur regardless of the temporal polarity of the MF current (Wysss, Oscar A.M), even if the intensity and amplitude number are large enough (Prinzipien der elektrichen Reizung [ Principle of Electrical Stimulation], Neujahrs-Blatt, Komimissionsverlag Leeman AG, Zurich, 1976, 28-34), published by Natural Research Society in 1976 in Zurich.
[0077]
MF pulses are applied at low frequency repetition rates from 0 to about 200 Hz and MF carrier frequencies above 5 Hz to 100,000 Hz. In practice, this is almost sinusoidal, amplitude modulated MF current (AM-MF current). The following principles are consistent with those described in connection with the “polar stimulation principle”.
[0078]
Functional imitation principle:
In synchronization with MF pulses (amplitude modulation), action potentials occur in excitable cells. Thereby, the cell is triggered to perform its original function arising from this frequency.
[0079]
Fatigue principle:
For fatigue excitable cells, MF pulses with higher amplitude are used.
As the current intensity increases, cells deeper (distant from the electrodes) are continuously stimulated.
As the frequency increases, the intensity needs to be higher to generate an action potential.
Based on medium frequency alternating current, the following additional therapy options are available:
When stimulating with a sufficiently strong (constant amplitude) MF current, an action potential is first generated. For longer duration MF currents, the decay side of the action potential remains at the depolarization level (permanent depolarization), which is about half the equilibrium potential. When the NM current is cut off, the membrane voltage drops and then decays to the equilibrium potential level.
The following subsections describe the therapeutic use of permanent depolarization.
[0080]
Pain relief and perfusion effects:
Depending on the characteristics of the area being treated, a high intensity in the range of tolerance limits will cause blockage of the neurotransmission pathway due to permanent depolarization. This true nerve block (evidence demonstrated by BOWMAN, Bruce R., 1981, E. K. University of L. Jubljana degree thesis, Rancho Los Amigos Hospital, Downey, Calif, USA), for example. Used for pain block in pain or stellate nerve block in blood flow disturbance.
[0081]
Muscle contraction:
Muscle training in voluntary innervation failure and muscle expansion.
With the neuromuscular organ intact, the striated muscle (skeletal muscle) is directly stimulated by permanent depolarization. This results in muscle contraction that is used, for example, in voluntary dysregulation of muscles or to stretch antagonists of convulsive muscles. During treatment, intensity should be interrupted by suspension at short intervals. The intensity can also be increased or decreased between 100% to about 50% of the adjusted value.
[0082]
Generation of strong muscle contraction force:
Can induce very strong muscle contraction without fatigue. In the tetanus-like contraction that can be induced with a stimulation current of about 50 Hz or more, on the contrary, a rapid decrease in muscle contraction force occurs due to fatigue of the muscle motor unit.
[0083]
Cell division:
Promoting wound healing and bone healing:
Permanent depolarization induces cell division in healthy cells. This can promote wound healing and accelerate bone healing in fractures. Moreover, the MF current induces a reciprocating motion (shaking effect) of charged molecules in the tissue that has undergone a current intrusion accompanied by a rotational motion corresponding to the charged molecule assignment under the effect of an alternating electric field. This achieves a greater probability of a “right” encounter position between the enzyme and the substrate that interact chemically in the metabolic process (smoothing by metabolism). This shaking effect is accelerated due to the additional imparted kinetic energy (MF iontophoresis, inhibition of inflammation, pain relief) that progresses in one direction due to the existing concentration gradient. In this respect, it has a tendency to make a difference in density. The shaking effect is particularly effective at high strength.
[0084]
Distribution of mediators of inflammation and pain:
Inhibition of inflammation and reduction of pain:
In painful inflammatory processes, regularly high concentrations of inflammation and pain mediators are found in affected tissues. This high concentration is reduced (dispersed) by the shaking effect. The “shaking intensity” (same as frequency) caused by high current intensity has great implications for therapeutic effects (Hans-Jurgens, May, Elektriche Differential-Therapie [Electrodifferentiation], Karlsruhe 1990).
[0085]
Metabolic effects (diffusion, mitochondria, cyclic AMP):
Facilitating and facilitating metabolic processes:
As mentioned above, the biochemical metabolic process is facilitated.
Similarly, it has been discovered that the number and size of mitochondria (cell “energy factories”) and their size increase significantly when entering cell culture with MF current.
[0086]
The concentration of cyclic AMP, which is an important messenger substance of the cell, can also be influenced by alternating current depending on the MF current and / or voltage. (Dertinger, 1989, Kemforschungszentrum Karlsruhe, Nagy Electron GmbH, Karlsruhe).
[0087]
In addition, MF current can be used to induce painless and strong muscle contraction.
The so-called “threshold dissociation” occurs from 8 kHz. That is, the threshold amperage for muscle contraction is lower than the perceptible threshold. (Edel, H .: Fiber der Elektrodiagnostik and Elektrotherapie [Electrical diagnosis and electrotherapy primer], Muller & Steinicke Munchen 1983, p. 193) Strong muscle contraction can be induced painlessly. From a therapeutic point of view, threshold dissociation is particularly advantageous in utilizing the reversible process of muscle contraction caused by permanent depolarization of the MF current.
[0088]
Due to the high intensity of the MF current, heat is generated in the current osmotic tissue. However, the precondition is that the patient does not feel uncomfortable by exceeding the threshold (sensory, muscle, tolerance, pain).
Similar to the improvement of metabolic processes, iontophoresis can likewise be achieved using MF currents, ie by administration of pharmaceuticals with the aid of current through the skin into the body. Due to physical conditions, iontophoresis with MF current requires longer treatment time and higher intensity compared to galvanic current.
[0089]
As mentioned above or in the relevant industry five-part (see “Elektische Differential-Therapie” by A. Hansjnorgens and HU, May 1990: See Neemtron GmbH, Karlsruhe) As can be seen, conventional electrotherapy devices have medium frequency currents at frequencies above 5 Hz to 100,000 Hz each with a constant amplitude (intensity) or low frequency currents at frequencies from 0 to 200 Hz, depending on the diagnosis. Amplitude modulated medium frequency current is used.
[0090]
Since any one or more of the above uses are expected for the skin patch of the present invention, the patch (10) is preferably the level or duration of the current generated by the electrochemical cell (14). It includes an electrical circuit for controlling time. Such circuitry includes on-off switches, timers, fixed or variable electrical resistors for “on demand” drug delivery (eg, patient controlled delivery of pain relief analgesics, May take the form of a controller that automatically turns the device on and off with some desired periodicity to match a natural or about 24 hour period pattern, or other more sophisticated electronic control devices known in the art . For example, it may be desirable to pass a predetermined level of current since a constant current level keeps the substance delivery rate constant.
[0091]
The current level can be controlled by various known means such as resistors or simple circuits utilizing resistors or field effect transistors. The circuit also includes an integrated circuit that can be designed to control the dose of active agent delivered, or even to adjust the dose in response to sensor signals to maintain a predetermined dosage. Can be included. A relatively simple circuit can control the current as a function of time and, if desired, can generate complex current waveforms such as pulses or sinusoids as further detailed above.
[0092]
In addition, the circuit can utilize a biofeedback system that monitors biosignals, provides therapy assessments, and adjusts the delivery of active agents accordingly. A typical example is the monitoring of blood glucose levels for the controlled administration of insulin to diabetic patients. A simple but important application of the control circuit is in avoiding heat generation and the resulting tissue damage. It can be seen that the delivery of ions causes heat due to the movement of the ions, and that the larger the delivery, the greater the heat accumulation at the site of delivery. Thus, the current used for treatment can be controlled by the patient so that an equilibrium can be found between maximizing the delivery of the substance and minimizing the discomfort of heat buildup.
[0093]
Thus, the kit according to the present invention comprises a transdermal patch for transdermal and / or intradermal delivery of at least one substance and at least one retainer for retaining the substance leaving the patch prior to use. This structure allows for versatile use of the substance / dose with a single transdermal patch.
[0094]
Therefore, a method for transdermal or intradermal delivery of at least one substance according to the present invention comprises the following: (a) applying a conductive fluid containing the substance locally to the skin of a patient and / or Applying a conductive fluid containing a substance to at least one electrode of a transdermal patch comprising an electrochemical cell having at least two electrodes disposed on one side of the skin patch; Placing the transdermal patch in electrical contact with the skin; and (c) passing an electric current through the conductive fluid and the skin to deliver the material transcutaneously or intradermally. It is established by.
[0095]
Therefore, a method for generating current and / or voltage in a patient's skin according to the present invention includes the following: (a) applying a conductive fluid locally to the patient's skin and / or Applying a conductive fluid to at least one electrode of a transdermal patch comprising an electrochemical cell having at least two electrodes disposed on one side; (b) the electrode in electrical contact with the patient's skin By placing a transdermal patch; and (c) passing a current through the conductive fluid to produce a current and / or voltage in the patient's skin.
[0096]
It is known that the conductive fluid is applied on one or both electrodes, either held in the retainer or separated from any of the other retainers described. It is further known that the aforementioned application of the present invention can also be established by applying a conductive fluid locally to the skin at the position where the electrode will be placed.
[0097]
The present invention essentially includes substances to be delivered percutaneously or intradermally as a single transdermal patch and can be used for the delivery of a large number of different substances / dosages. As long as it is supplied, it offers a number of advantages over current patches, such that it can never be worn out and need not be discarded.
[0098]
Further objects, advantages, and novel features of the present invention will become apparent to those skilled in the art in the testing of the following examples without limitation. Moreover, each of the various aspects and aspects of the present invention previously described herein and claimed in the claims finds experimental support in the following examples.
【Example】
[0099]
Reference is made to the following examples, which together with the foregoing description, illustrate the invention without limiting meaning.
Treatment of minor rosacea
Minor rosacea, characterized by redness of part of the face and telangiectasia, is a common disorder that plagues many people primarily because of the aging of the population. Unfortunately, there are five limitations to treatment for mild rosacea.
[0100]
The following inclusion criteria:
Has mild to moderate redness on both sides of the face; and
Age is 20-65
Three patients suffering from mild rosacea that met the above were enrolled in the pilot study.
[0101]
The purpose of the study was to detect the side effects by detecting the therapeutic effect on the redness phenomenon during and after treatment.
Each study subject received treatment on both sides of the face.
On one side of the face, a thin cord is “active” to the power supply, with the majority of the patch (the main patch) connected to the anode of the power supply and the small part of the patch (to the patch) connected to the cathode of the power supply. "Patch" was connected.
A “passive patch” having the same shape and not connected to a power source was used on the other side of each study subject's face.
[0102]
Each patch was coated with a test preparation (an aqueous gel containing a habal extract). 0.4 ml of the test preparation was applied evenly on the main patch using a spatula and 0.1 ml was applied to the counter patch. The patch was then applied on the study subject's skin for five periods of 7-20 minutes (treatment period).
[0103]
Observations were made immediately after removal of the patch, 25 minutes and 40 minutes, including subjective assessment by the patient and blinded assessment by a trained observer. Photos were taken at all observation points prior to treatment.
In all three subjects, there was a marked decrease in redness and extent of telangiectasia at the active patch site. This improvement was first observed immediately after patch removal and was further recorded for the remainder of the observation period. The passive patch site showed very little improvement and the patient or observer did not consider it significant.
[0104]
It is recognized that the features of the invention for clarity described in the context of separate embodiments can also be provided by combinations in a single aspect. Conversely, for the brevity described in the context of a single aspect, the various features of the present invention can also be provided separately or in any suitable sub-combination.
[0105]
Those skilled in the art will appreciate that the present invention is not limited to what has been particularly shown and described hereinabove. Rather, the scope of the present invention is defined by the appended claims, and may include subcombinations as well as combinations of the various features described hereinabove, and those skilled in the art will be able to conceive from reading the foregoing description. Possible variations and modifications are also included. Accordingly, it is intended to embrace all such alternatives, modifications and variations that fall within the spirit and broad scope of the appended claims.
[0106]
The specific detailed reference herein to the drawings is only for purposes of example and illustrative discussion of the preferred embodiments of the present invention, and is most useful and readily understood. It is emphasized that what is presented is provided in providing what is believed to be an explanation of the principles and conceptual aspects of the present invention. In this regard, there is no attempt to show the more detailed structural details of the present invention that are necessary for a basic understanding of the present invention, where the description given the drawings is some form of the present invention. Will be understood by those skilled in the art how is embodied in practice.
[Brief description of the drawings]
[0107]
FIG. 1 is a cross-sectional view of a transdermal patch assembled in accordance with a preferred embodiment of the present invention.
FIGS. 2a-2g are illustrations of retainers according to different aspects of the present invention. FIGS.
FIGS. 3a to 3d illustrate the first anyone usable embodiment according to the present invention.
FIGS. 4a-4d illustrate a second anyone usable embodiment according to the present invention.
FIGS. 5a to 5e illustrate a third usable embodiment according to the present invention.
FIG. 6 is a cross-sectional view of a different structure of a transdermal patch according to the present invention.

Claims

A transdermal or intradermal delivery kit of at least one substance comprising:
(A) a transdermal patch, wherein the transdermal patch comprises an electrochemical cell having at least two electrodes disposed on one side of the transdermal patch, wherein the electrode is in contact with the patient's skin. An electrode for making an electrical contact; and (b) at least one retainer for holding a conductive fluid comprising at least one substance, wherein the conductive fluid is the at least two A conductive fluid for attachment to at least one of the electrodes and / or for topical application to the skin of the patient;
And wherein the patch is designed and configured to flow current through the skin and the conductive fluid, the current being a current for transdermal or intradermal delivery of the at least one substance.

The kit of claim 1, wherein the conductive fluid is an aqueous based fluid.

The kit of claim 1, wherein the conductive fluid is a hydrogel.

The kit of claim 1, wherein the conductive fluid is selected from the group consisting of gels, creams, pastes, lotions, suspensions, emulsions, and solutions.

The kit according to claim 1, wherein the conductive fluid is a conductive fluid for attaching to at least one of the at least two electrodes.

The kit of claim 1, wherein the conductive fluid is a conductive fluid for topical application to the patient's skin.

The kit according to claim 1, wherein the at least one substance is a charged substance.

The kit of claim 1, wherein the at least one substance is an uncharged substance.

The kit of claim 1, wherein the current is a current for causing iontophoresis, electrophoresis, electroporation, or any combination thereof.

The kit of claim 1, wherein the at least one substance is selected from the group consisting of pharmaceuticals, cosmetics, and beauty foods.

The kit according to claim 10, wherein the medicament is selected from the group consisting of a therapeutic agent and an anesthetic.

The retainer is a separator, and the current contacts the transdermal or intradermal delivery of the at least one substance by contacting the separator with at least one of the at least two electrodes via the separator. The kit according to claim 1, wherein the kit is a separator for adhesion to a skin part, which causes a rash.

The retainer is a separator, and the separator contacts the skin portion via the separator such that the current causes the transdermal or intradermal delivery of the at least one substance, The kit according to claim 1, wherein the kit is a separator for attachment to at least one of the at least two electrodes.

The kit of claim 12, wherein the separator is contained within a removable cover.

The kit of claim 1, wherein the retainer is selected from the group consisting of a container, a tube, a jar, a container, a dispenser, and an ampoule.

The kit of claim 1, wherein the at least two electrodes are integrally formed with the electrochemical cell.

The kit of claim 1, wherein the electrochemical cell and the at least two electrodes are the only components of the patch.

The kit of claim 1, wherein the transdermal patch further comprises an attachment mechanism for application to a patient's skin.

The kit according to claim 1, wherein at least one of the at least two electrodes is an electrode for transferring at least one kind of substance.

The kit of claim 1, wherein the transdermal patch further comprises an electrical circuit for control of the current.

The kit of claim 1, wherein the electrochemical cell is a flexible thin layer electrochemical cell.

The electrochemical cell is a flexible thin layer open type liquid electrochemical cell, wherein the electrochemical cell comprises a first layer insoluble cathode, a second layer insoluble anode, and a third layer aqueous electrolyte. The third layer is disposed between the first layer and the second layer, and the following:
(A) Deliquescent material to keep the open cell moist at all times;
(B) a soluble electroactive material to obtain the required ionic conductivity; and (c) to obtain the viscosity required to adhere the first and second layers to the third layer. Water-soluble polymer,
The kit according to claim 1, comprising:

A kit for introducing current and / or voltage into a patient's skin, comprising:
(A) a transdermal patch, wherein the transdermal patch comprises an electrochemical cell having at least two electrodes disposed on one side of the transdermal patch, wherein the electrode is the skin portion of the patient And (b) at least one retainer for holding a conductive fluid, wherein the conductive fluid is directed to at least one of the at least two electrodes. A conductive fluid for the attachment of and / or for topical application to the skin of a patient;
Wherein the patch is designed and configured to flow current through the skin and the conductive fluid, wherein the current is current for introduction of current and / or voltage into the patient's skin.

24. The kit of claim 23, wherein the conductive fluid is an aqueous based fluid.

24. The kit of claim 23, wherein the conductive fluid is a hydrogel.

24. The kit of claim 23, wherein the conductive fluid is selected from the group consisting of gels, creams, pastes, lotions, suspensions, emulsions, and solutions.

24. The kit of claim 23, wherein the conductive fluid is a conductive fluid for attaching to at least one of the at least two electrodes.

24. The kit of claim 23, wherein the conductive fluid is a conductive fluid for topical application to a patient's skin.

The kit according to claim 23, wherein the retainer is a separator for attaching to the skin part.

24. The kit of claim 23, wherein the retainer is a separator for attaching to at least one of the at least two electrodes.

24. The kit of claim 23, wherein the separator is contained within a removable cover.

24. The kit of claim 23, wherein the retainer is selected from the group consisting of a container, a tube, a jar, a container, a dispenser, and an ampoule.

24. The kit of claim 23, wherein the at least two electrodes are integrally formed with the electrochemical cell.

24. The kit of claim 23, wherein the electrochemical cell and the at least two electrodes are the only components of the patch.

24. The kit of claim 23, wherein the transdermal patch further comprises an attachment mechanism for applying to a patient's skin.

24. The kit of claim 23, wherein the transdermal patch further comprises an electrical circuit for control of the current.

24. The kit of claim 23, wherein the electrochemical cell is a flexible thin layer electrochemical cell.

The electrochemical cell is a flexible thin layer open type liquid electrochemical cell, wherein the electrochemical cell comprises a first layer insoluble cathode, a second layer insoluble anode, and a third layer aqueous electrolyte. The third layer is disposed between the first layer and the second layer, and the following:
(A) Deliquescent material to keep the open cell moist at all times;
(B) a soluble electroactive material to obtain the required ionic conductivity; and (c) to obtain the viscosity required to adhere the first and second layers to the third layer. Water-soluble polymer,
24. The kit of claim 23, comprising:

24. The kit of claim 23, packaged and identified for use selected from the group consisting of wound healing applications, scar prevention applications, scar reduction applications, tissue repair applications, and tissue regeneration applications.

A device for introducing current and / or voltage into the skin of a patient comprising:
A transdermal patch, wherein the transdermal patch includes an electrochemical cell having at least two electrodes disposed on one side of the transdermal patch, wherein the electrode is electrically connected to the skin portion of the patient. And the patch is designed and configured to flow current through the skin and the conductive fluid, the current flowing into the patient's skin and / or Or said device being a current for the introduction of a voltage.

41. The device of claim 40, wherein the at least two electrodes are integrally formed with the electrochemical cell.

41. The device of claim 40, wherein the electrochemical cell and the at least two electrodes are the only components of the patch.

41. The device of claim 40, wherein the transdermal patch further comprises an attachment mechanism for applying to a patient's skin.

41. The device of claim 40, wherein the transdermal patch further comprises an electrical circuit for control of the current.

41. The device of claim 40, wherein the electrochemical cell is a flexible thin layer electrochemical cell.

The electrochemical cell is a flexible thin layer open type liquid electrochemical cell, wherein the electrochemical cell comprises a first layer insoluble cathode, a second layer insoluble anode, and a third layer aqueous electrolyte. The third layer is disposed between the first layer and the second layer, and the following:
(A) Deliquescent material to keep the open cell moist at all times;
(B) a soluble electroactive material to obtain the required ionic conductivity; and (c) to obtain the viscosity required to adhere the first and second layers to the third layer. Water-soluble polymer,
41. The device of claim 40, comprising:

41. The device of claim 40, packaged and identified for use selected from the group consisting of wound healing applications, tissue repair applications, tissue regeneration applications, and electrical stimulation applications.