JP2005289959A - Aqueous solution of olanexidine, method for preparing the same and disinfectant - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、オラネキシジンを含有する水溶液、ならびに前記水溶液の調製方法および前記水溶液を含有する消毒剤に関する。 The present invention relates to an aqueous solution containing olanexidine, a method for preparing the aqueous solution, and a disinfectant containing the aqueous solution.
オラネキシジンは、化学名１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドという高い殺菌活性を有する化合物である。そして、その塩酸塩を有効成分とする殺菌剤について研究が進められている（非特許文献１ほか）。
オラネキシジンは、水に極めて難溶であり、またこれまで知られている塩も水に難溶である。例えば、塩酸塩の水への溶解度を測定したところ、０．０５％（Ｗ／Ｖ）未満で、遊離体は更に１オーダー低かった。そのため、単にオラネキシジンを溶かしただけの水溶液では、十分な殺菌活性が望めなかったり、環境によっては析出するおそれがある。そこで、特に水性製剤とする場合には、オラネキシジンの濃度を有効な殺菌活性を示す濃度とするために、あるいは析出の可能性を低減するために、界面活性剤等の溶解補助剤を用いる必要があるとされる。
Oranexidine is extremely poorly soluble in water, and so far known salts are also hardly soluble in water. For example, when the solubility of hydrochloride in water was measured, it was less than 0.05% (W / V), and the educt was further one order lower. Therefore, in an aqueous solution in which olanexidine is simply dissolved, sufficient bactericidal activity may not be expected, or it may be precipitated depending on the environment. Therefore, particularly in the case of an aqueous preparation, it is necessary to use a solubilizing agent such as a surfactant in order to set the concentration of olanexidine to a concentration exhibiting effective bactericidal activity, or to reduce the possibility of precipitation. It is supposed to be.
本発明は、有効な殺菌効果を示す濃度のオラネキシジンを含み、かつ、オラネキシジンが析出することのない安定な消毒にも用いることができる消毒剤を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a disinfectant that contains olanexidine at a concentration that exhibits an effective bactericidal effect and that can also be used for stable disinfection without precipitation of olanexidine.
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、オラネキシジンを０．１％（Ｗ／Ｖ）以上の濃度で含有するオラネキシジン水溶液を得ることに成功した。より詳しくは、例えば、オラネキシジン酸付加塩の懸濁液をアルカリ水溶液で中和して遊離形態のオラネキシジンを得、これを十分水洗いしてオラネキシジン酸付加塩を形成していた酸やそのアルカリとの塩を除去し、次いでこれをグルコン酸水溶液に添加したところ、遊離形態や他の酸との塩を水に溶かした場合とは比較にならないほど高濃度のオラネキシジンを含む安定な水溶液を得ることができた。得られた水溶液は、界面活性剤の使用をもはや必須とはしない。本発明者らは、さらに検討を重ね、本発明を完成するに至った。
尚、特許第２６６２３４３号公報には、オラネキシジン類の酸付加塩を形成する酸として、種々の酸が列挙されており、その中にグルコン酸も記載されている。しかしながら、特許第２６６２３４３号公報ではオラネキシジンのグルコン酸塩は具体的に記載されておらず、単離もされておらず、その溶液についても開示はない。ましてや、その水への溶解性については、全く示唆もされていない。
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have succeeded in obtaining an olanexidine aqueous solution containing olanexidine at a concentration of 0.1% (W / V) or higher. More specifically, for example, a suspension of olanexidine acid addition salt is neutralized with an aqueous alkaline solution to obtain a free form of olanexidine, which is sufficiently washed with water to form an olanexidine acid addition salt with an acid or its alkali. After removing the salt and then adding it to the aqueous gluconic acid solution, it is possible to obtain a stable aqueous solution containing olanexidine in a concentration that is incomparable to the case where the free form or a salt with another acid is dissolved in water. did it. The resulting aqueous solution no longer requires the use of a surfactant. The inventors have further studied and have completed the present invention.
Incidentally, Japanese Patent No. 2626343 lists various acids as acids that form acid addition salts of olanexidines, and gluconic acid is also described therein. However, in Japanese Patent No. 2626343, the gluconate salt of olanexidine is not specifically described, isolated, nor disclosed in the solution. Moreover, there is no suggestion about its solubility in water.
すなわち、本発明は、
（１） オラネキシジンと、少なくとも等モルのグルコン酸とを含有し、グルコン酸以外の酸およびその塩を実質的に含有していないことを特徴とする水溶液、
（２） オラネキシジンの濃度が０．１〜２０％（Ｗ／Ｖ）である上記（１）に記載の水溶液、
（３） オラネキシジン酸付加塩の水懸濁液をアルカリ水溶液で中和又は付加している酸に対し１〜１０当量のアルカリを添加し、析出した固形物を水で洗浄した後、グルコン酸水溶液に溶解させることを特徴とする上記（１）または（２）に記載の水溶液の調製方法、
（４） アルカリ水溶液での中和が、２０〜３０℃の温度で行われることを特徴とする上記（３）に記載の調整方法、
（５） 上記（１）または（２）に記載の水溶液を配合してなる消毒剤、
（６） 水性製剤である上記（５）に記載の消毒剤、
（７） オラネキシジンの濃度が０．００１〜２０％（Ｗ／Ｖ）である上記（６）に記載の消毒剤、
（８） アルコール製剤である上記（５）に記載の消毒剤、
（９） オラネキシジンの濃度が０．００１〜６％（Ｗ／Ｖ）である上記（８）に記載の消毒剤、
（１０） 更にポリアルキレングリコールを含有することを特徴とする上記（５）〜（９）のいずれかに記載の消毒剤、
（１１） ポリアルキレングリコールの濃度が、０．５〜１０％（Ｗ／Ｖ）である上記（１０）に記載の消毒剤、
（１２） ポリアルキレングリコールが、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールである上記（１０）または（１１）に記載の消毒剤、
（１３） オラネキシジンが０．１％（Ｗ／Ｖ）以上の濃度で含有されていることを特徴とする水溶液、および
（１４） グルコン酸のオラネキシジン可溶化のための使用、
に関する。
That is, the present invention
(1) An aqueous solution containing olanexidine and at least an equimolar amount of gluconic acid, and substantially free of acids other than gluconic acid and salts thereof,
(2) The aqueous solution according to (1) above, wherein the concentration of olanexidine is 0.1 to 20% (W / V),
(3) 1-10 equivalents of alkali is added to the acid that is neutralized or added to the aqueous suspension of olanexidine acid addition salt with an aqueous alkaline solution, and the precipitated solid is washed with water, and then the aqueous gluconic acid solution. A method for preparing the aqueous solution according to the above (1) or (2), wherein the aqueous solution is dissolved in
(4) The adjustment method according to (3) above, wherein neutralization with an aqueous alkali solution is performed at a temperature of 20 to 30 ° C.
(5) Disinfectant comprising the aqueous solution according to (1) or (2) above,
(6) The disinfectant according to (5), which is an aqueous preparation,
(7) The disinfectant according to (6), wherein the concentration of oranexidine is 0.001 to 20% (W / V),
(8) The disinfectant according to (5) above, which is an alcohol preparation,
(9) The disinfectant according to (8) above, wherein the concentration of olanexidine is 0.001 to 6% (W / V),
(10) The disinfectant according to any one of (5) to (9), further comprising a polyalkylene glycol,
(11) The disinfectant according to (10), wherein the polyalkylene glycol concentration is 0.5 to 10% (W / V),
(12) The disinfectant according to (10) or (11), wherein the polyalkylene glycol is polyoxyethylene polyoxypropylene glycol or polyethylene glycol,
(13) An aqueous solution containing olanexidine at a concentration of 0.1% (W / V) or more, and (14) Use of gluconic acid for solubilization of olanexidine,
About.
本発明の水溶液は、広い殺菌スペクトルを有し、殺菌効果が短時間で現れ、さらにその活性が長時間持続する。さらに、本発明の水溶液は、安定性が高く、長期間保存でき、その上、刺激性や毒性が低く、安全性の面でも優れている。加えて、本発明の水溶液は、色、臭いおよび味に問題がないため、製剤化しやすい。
尚、本発明の水溶液は、腐食性を示さないという特長も有し、金属製医療器具の消毒などにも広く使用することができる。
The aqueous solution of the present invention has a broad sterilization spectrum, exhibits a sterilization effect in a short time, and further maintains its activity for a long time. Furthermore, the aqueous solution of the present invention is highly stable and can be stored for a long period of time. In addition, it has low irritation and toxicity, and is excellent in safety. In addition, the aqueous solution of the present invention is easy to formulate because there is no problem in color, smell and taste.
The aqueous solution of the present invention also has a feature that it does not exhibit corrosivity, and can be widely used for disinfection of metallic medical instruments.
本発明は、オラネキシジンが遊離体換算で約０．１％（Ｗ／Ｖ）以上の濃度で含有されている水溶液を提供する。約０．１％（Ｗ／Ｖ）以上のオラネキシジンを含有させることで、用時希釈剤など目的に応じた種々の剤形の消毒剤の製造に用いることができ、また比較的高濃度の消毒剤に調製した場合でも、析出のおそれがなくなる。なかでも、水溶液中のオラネキシジンの濃度は、約０．１〜２０％（Ｗ／Ｖ）であることが好ましい。このように、水難溶性のオラネキシジンを可溶化することで、液剤や軟膏などの種々の剤形の薬剤に初めて応用しかつ安定化することができるという利点がある。
オラネキシジンとは、下記式（１）
Oranexidine is the following formula (1)
水にオラネキシジンを約０．１％（Ｗ／Ｖ）以上の濃度で溶解させるための好ましい手段として、少なくとも等モルのグルコン酸、好ましくはオラネキシジン１モルに対しグルコン酸１〜微過剰モルを共存させることが挙げられる。オラネキシジンと少なくとも等モルのグルコン酸とを含有する水溶液中では、オラネキシジンとグルコン酸とが塩を形成してもよいし、それぞれが遊離体で存在していてもよいし、オラネキシジンのグルコン酸塩と遊離オラネキシジンと遊離グルコン酸とが共存していてもよい。
さらに、オラネキシジンとグルコン酸とを含有する上記水溶液には、グルコン酸以外の酸およびその塩を実質的に含有していないことが好ましい。より具体的には、水溶液中におけるグルコン酸以外の酸およびその塩の濃度が、約０．０５％（Ｗ／Ｖ）以下であることが好ましい。ここで、酸とは、水溶液中で水素イオンを生じる物質をいう。その塩としては、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩またはアンモニウム塩などの無機塩基との塩；例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンもしくはＮ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機塩基との塩などの塩基付加塩などが挙げられる。
As a preferred means for dissolving olanexidine in water at a concentration of about 0.1% (W / V) or more, at least equimolar gluconic acid, preferably 1 to slightly excess moles of gluconic acid per 1 mole of olanexidine. Can be mentioned. In an aqueous solution containing olanexidine and at least an equimolar amount of gluconic acid, olanexidine and gluconic acid may form a salt, each may exist in a free form, or olanexidine gluconate and Free olanexidine and free gluconic acid may coexist.
Furthermore, it is preferable that the aqueous solution containing olanexidine and gluconic acid contains substantially no acid other than gluconic acid and a salt thereof. More specifically, the concentration of an acid other than gluconic acid and its salt in the aqueous solution is preferably about 0.05% (W / V) or less. Here, the acid refers to a substance that generates hydrogen ions in an aqueous solution. Examples of the salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, salts with inorganic bases such as aluminum salt and ammonium salt; for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, Examples thereof include base addition salts such as salts with organic bases such as picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine or N, N′-dibenzylethylenediamine.
オラネキシジンとグルコン酸とを含有し、グルコン酸以外の酸およびその塩を実質的に含有していない水溶液の好ましい調製方法について以下に述べる。
オラネキシジンは、通常、塩酸塩等の酸付加塩の結晶として得られる場合が多い。そこで、まず、オラネキシジン塩酸塩等の酸付加塩を水中に懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カリウム水溶液等のアルカリ水溶液を付加している酸に対し１当量以上、好ましくは約１〜１０当量、より好ましくは約１〜８当量、さらに好ましくは約１〜５当量添加し、約０℃〜室温、好ましくは約２０〜３０℃で、より好適には、２５℃前後の温度にて、１〜５時間程度攪拌する。なお、本発明においては、アルカリは上記した無機塩基または有機塩基であってもよい。
A preferred method for preparing an aqueous solution containing olanexidine and gluconic acid and substantially free of acids other than gluconic acid and salts thereof will be described below.
Oranexidine is usually often obtained as crystals of acid addition salts such as hydrochloride. Therefore, first, an acid addition salt such as olanexidine hydrochloride is suspended in water, and the acid added with an aqueous alkali solution such as an aqueous sodium hydroxide solution or an aqueous potassium hydroxide solution is added in an amount of 1 equivalent or more, preferably about 1-10. Equivalent, more preferably about 1 to 8 equivalents, still more preferably about 1 to 5 equivalents, and about 0 ° C. to room temperature, preferably about 20 to 30 ° C., more preferably at a temperature around 25 ° C. Stir for about 1 to 5 hours. In the present invention, the alkali may be the above-described inorganic base or organic base.
ついで、上記処理で生じた遊離オラネキシジンの固形物を濾取し、水洗してオラネキシジン酸付加塩を形成していた酸やそのアルカリとの塩を除去する。水洗後、再度水等の溶媒中に懸濁させ、再濾過、再水洗を１〜数回繰り返すのが好ましい。オラネキシジン酸付加塩を形成していた酸やそのアルカリとの塩が実質的に残存していると、本発明の水溶液中でオラネキシジンが元の難溶性塩に戻ってしまう場合があるからである。より具体的には、前記酸やそのアルカリとの塩の本発明の水溶液中における残存量が、約０．０５％（Ｗ／Ｖ）以下であることが好ましい。例えばオラネキシジン塩酸塩を水酸化ナトリウム水溶液で中和処理した場合には、残存塩化ナトリウムが本発明の水溶液中に約０．０５％（Ｗ／Ｖ）以下となるようにするのが好ましい。 Then, the solid solid of free ranexidine produced by the above treatment is collected by filtration and washed with water to remove the acid and its alkali salt that have formed olanexidine acid addition salt. After washing with water, it is preferable to suspend again in a solvent such as water and repeat filtration and washing with water one to several times. This is because if the acid or its alkali salt that has formed the olanexidine acid addition salt remains substantially, olanexidine may return to the original sparingly soluble salt in the aqueous solution of the present invention. More specifically, the residual amount of the acid or its alkali salt in the aqueous solution of the present invention is preferably about 0.05% (W / V) or less. For example, when oranexidine hydrochloride is neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution, the residual sodium chloride is preferably about 0.05% (W / V) or less in the aqueous solution of the present invention.
ついで、上記で得られた洗浄体をグルコン酸水溶液中に加えるか、或いは該洗浄体にグルコン酸水溶液を加えて攪拌すれば、本発明の水溶液を得ることができる。この操作は、室温でも十分行うことができるが、必要に応じて加熱してもよい。用いるグルコン酸水溶液の濃度は、適宜決定できるが、少なくとも添加する遊離オラネキシジンと等モル以上のグルコン酸が含まれていることが必要である。
本工程で用いるグルコン酸水溶液は、グルコン酸そのものを溶解して調製できるし、例えばグルコノラクトンのような水溶液中でグルコン酸に変じ得るグルコン酸前駆体を用いて調製することもできる。また、前述したように、グルコン酸以外の他の酸やその塩が含まれていると、本発明の水溶液中においてオラネキシジンが難溶性の酸付加塩を形成するおそれがあるので、グルコン酸水溶液を調製する際には、グルコン酸以外の酸から生成し、塩を形成するおそれのある、例えば塩化物イオンや臭化物イオンなどの陰イオン、または前記陰イオンと水溶液中の陽イオンとが結合して形成される塩を、グルコン酸水溶液中に実質的に残存させないよう、除去しておくことが望ましい。除去の程度は、上述したように、グルコン酸以外の酸やその塩が、本発明の水溶液中に０．０５％（Ｗ／Ｖ）以下程度の濃度でしか残存しないようにすることが好ましい。
Next, the aqueous solution of the present invention can be obtained by adding the washed body obtained above to an aqueous gluconic acid solution or adding an aqueous gluconic acid solution to the washed body and stirring. This operation can be sufficiently performed at room temperature, but may be heated as necessary. The concentration of the aqueous gluconic acid solution to be used can be determined as appropriate, but it is necessary that at least the free olanexidine to be added contains at least an equimolar amount of gluconic acid.
The aqueous gluconic acid solution used in this step can be prepared by dissolving gluconic acid itself, or can be prepared using a gluconic acid precursor that can be converted into gluconic acid in an aqueous solution such as gluconolactone. In addition, as described above, if an acid other than gluconic acid or a salt thereof is contained, olanexidine may form a slightly soluble acid addition salt in the aqueous solution of the present invention. When preparing, an anion such as chloride ion or bromide ion, which is generated from an acid other than gluconic acid and may form a salt, or the anion and a cation in an aqueous solution are combined. It is desirable to remove the formed salt so that it does not substantially remain in the aqueous gluconic acid solution. As described above, the degree of removal is preferably such that acids other than gluconic acid and salts thereof remain in the aqueous solution of the present invention only at a concentration of about 0.05% (W / V) or less.
以上のようにしてオラネキシジンとグルコン酸とを含有し、グルコン酸以外の酸およびその塩を実質的に含有していない水溶液を得ることができる。得られる水溶液は、オラネキシジンの濃度が遊離体換算で２０％（Ｗ／Ｖ）程度でも長期間澄明状態を保っている。 As described above, an aqueous solution containing olanexidine and gluconic acid and substantially free of acids other than gluconic acid and salts thereof can be obtained. The resulting aqueous solution remains clear for a long time even when the concentration of olanexidine is about 20% (W / V) in terms of free form.
上記した本発明のオラネキシジン水溶液は、約０．１％（Ｗ／Ｖ）以上のオラネキシジンを含み、有効な殺菌作用を示すことから、消毒剤として有用である。例えば、上記した本発明のオラネキシジン水溶液は、そのまま消毒剤として使用できる。また、これを精製水で希釈して水性製剤とすることもできるし、例えばエタノールまたはイソプロパノールなどの精製アルコールで希釈してアルコール製剤とすることもできる。また、増粘剤等で粘性を付与して粘性消毒剤とすることもできる。或いは消毒用エタノール等を配合し、即効的な殺菌効果と、オラネキシジンによる持続効果が期待できる速乾性消毒剤とすることもできる。更に、本発明のオラネキシジン水溶液は、前記のような液剤だけでなく、他の適当な剤形の消毒剤にも応用することができる。液剤以外の剤形としては、軟膏剤、クリーム剤、ゲル製剤、発泡製剤、エアロゾル製剤、スクラブ製剤等を例示できる。これらは、通常用いられている適当な担体を利用して実現できる。 The above-described olanexidine aqueous solution of the present invention contains about 0.1% (W / V) oranedexidine and exhibits an effective bactericidal action, and thus is useful as a disinfectant. For example, the above-described olanexidine aqueous solution of the present invention can be used as a disinfectant as it is. In addition, it can be diluted with purified water to obtain an aqueous preparation, or it can be diluted with purified alcohol such as ethanol or isopropanol to obtain an alcohol preparation. Moreover, it can also be used as a viscous disinfectant by imparting viscosity with a thickener or the like. Alternatively, ethanol for disinfection and the like can be blended to provide a quick-drying disinfectant that can be expected to have an immediate bactericidal effect and a sustained effect with olanexidine. Furthermore, the olanexidine aqueous solution of the present invention can be applied not only to the liquid agent as described above but also to a disinfectant having another appropriate dosage form. Examples of dosage forms other than liquids include ointments, creams, gel formulations, foamed formulations, aerosol formulations, scrub formulations and the like. These can be realized by using an appropriate carrier that is usually used.
本発明の消毒剤中のオラネキシジンの濃度は、遊離体換算で約０．００１〜２０％（Ｗ／Ｖ）とするのが好ましい。
本発明の消毒剤が、精製アルコールで希釈してアルコール製剤とされる場合には、エタノールの殺菌効果との併用効果も期待できるので、オラネキシジンの濃度を低くすることも可能である。アルコール製剤とする場合のオラネキシジンの濃度は、約０．００１〜６％（Ｗ／Ｖ）が好ましい。本発明の消毒剤をアルコール製剤とする場合のアルコール濃度は、消毒用エタノールと同程度の濃度、約７０〜８５％（Ｖ／Ｖ）程度が好ましい。
本発明の消毒剤には、さらにポリアルキレングリコールを添加することができる。本発明の消毒剤にポリアルキレングリコールを添加すると、殺菌活性を低下させることなく皮膚刺激性をより低減させることができるという驚くべき効果が得られる。ポリアルキレングリコールとしては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを具体例として挙げることができる。これらの種類（分子量、ポリオキシエチレン鎖とポリオキシプロピレン鎖の割合など）は、剤形または用途等に応じて汎用のものから適宜選択できる。特に好ましいものは、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールである。ポリアルキレングリコールの添加量は、剤形、薬剤濃度または用途等に応じて適宜決定できるが、一般的には消毒剤中約０．０１〜５０％（Ｗ／Ｖ）程度、好ましくは約０．５〜２０％（Ｗ／Ｖ）程度とするのがよい。
The concentration of olanexidine in the disinfectant of the present invention is preferably about 0.001 to 20% (W / V) in terms of free form.
When the disinfectant of the present invention is diluted with purified alcohol to obtain an alcohol preparation, the combined use effect with the bactericidal effect of ethanol can be expected, so that the concentration of olanexidine can be lowered. The concentration of olanexidine in the case of an alcohol preparation is preferably about 0.001 to 6% (W / V). The alcohol concentration when the disinfectant of the present invention is used as an alcohol preparation is preferably about 70 to 85% (V / V), the same concentration as that of disinfecting ethanol.
Polyalkylene glycol can be further added to the disinfectant of the present invention. When polyalkylene glycol is added to the disinfectant of the present invention, the surprising effect that the skin irritation can be further reduced without lowering the bactericidal activity is obtained. Specific examples of the polyalkylene glycol include polyoxyethylene polyoxypropylene glycol or polyethylene glycol. These types (molecular weight, ratio of polyoxyethylene chain and polyoxypropylene chain, etc.) can be appropriately selected from general-purpose ones according to the dosage form or application. Particularly preferred is polyoxyethylene polyoxypropylene glycol. The amount of polyalkylene glycol added can be appropriately determined according to the dosage form, drug concentration, use, etc., but is generally about 0.01 to 50% (W / V) in the disinfectant, preferably about 0. It is good to set it as about 5 to 20% (W / V).
本発明の消毒剤には、オラネキシジンの水に対する溶解度に実用上の支障がない限り、通常の液剤や軟膏剤などのそれぞれの剤形において通常用いられている添加剤、例えば防腐剤、保湿剤、増粘剤、非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、抗酸化剤、香料、着色剤等、または他の殺菌消毒剤もしくは他の薬剤等を適宜添加できる。但し、オラネキシジンと難溶性の酸付加塩を形成するおそれがあるもの、例えばグルコン酸以外の他の酸またはその塩、特にクエン酸塩やリン酸塩などは、添加を見合わせるよう配慮するのが望ましい。 In the disinfectant of the present invention, as long as there is no practical impediment to the solubility of olanexidine in water, additives commonly used in respective dosage forms such as ordinary liquids and ointments, such as preservatives, moisturizers, Thickeners, nonionic surfactants, cationic surfactants, antioxidants, fragrances, coloring agents, or other sterilizing / disinfecting agents or other agents can be added as appropriate. However, it is desirable to give consideration to the addition of those that may form a sparingly soluble acid addition salt with olanexidine, such as other acids or salts thereof other than gluconic acid, especially citrates and phosphates. .
前記防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどのパラオキシ安息香酸エステル、グルコン酸クロルヘキシジンなどが挙げられる。前記保湿剤としては、例えばプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ポリエチレングリコール、グリセリンなどの多価アルコール；カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの合成高分子化合物；ペクチン、キトサン、キチン、キタンサンガムなどの天然高分子化合物；ソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの多糖類；トリイソオクタン酸グリセリン、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、オリーブ油等の脂肪酸エステル類などが挙げられる。前記増粘剤としては、カルボキシビニルポリマーまたはセルロース系水溶性高分子化合物や、ポピドン、ポリビニルアルコール等の水溶性高分子などが挙げられる。カルボキシビニルポリマーは、アクリル酸またはメタクリル酸等のカルボン酸類を重合した高分子化合物であり、通常１００万〜３００万程度の分子量のものを用いる。セルロース系水溶性高分子化合物の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。非イオン性界面活性剤としては、ラウリン酸ジエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド、ラウリン酸モノイソプロパノールアミド、オレイン酸モノイソプロパノールアミド、パーム核油脂肪酸ジエタノールアミド、ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド等が挙げられる。陽イオン性界面活性剤としては、ラウリルジメチルアミンオキシド、アルキルジメチルアミンオキシド等が挙げられる。 Examples of the preservative include paraoxybenzoic acid esters such as methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, and propyl paraoxybenzoate, and chlorhexidine gluconate. Examples of the humectant include polyhydric alcohols such as propylene glycol, 1,3-butanediol, polyethylene glycol, and glycerin; synthetic polymer compounds such as carboxymethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose; natural pectin, chitosan, chitin, and chitansan gum. Polymer compounds; polysaccharides such as sorbitol, mannitol, and xylitol; fatty acid esters such as glycerin triisooctanoate, isopropyl palmitate, isopropyl myristate, olive oil, and the like. Examples of the thickener include a carboxyvinyl polymer or a cellulose-based water-soluble polymer compound, and a water-soluble polymer such as popidone and polyvinyl alcohol. The carboxyvinyl polymer is a polymer compound obtained by polymerizing carboxylic acids such as acrylic acid or methacrylic acid, and usually has a molecular weight of about 1,000,000 to 3,000,000. Examples of the cellulose water-soluble polymer compound include methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, and hydroxypropyl methyl cellulose. Nonionic surfactants include lauric acid diethanolamide, coconut oil fatty acid diethanolamide, coconut oil fatty acid monoethanolamide, lauric acid monoisopropanolamide, oleic acid monoisopropanolamide, palm kernel oil fatty acid diethanolamide, polyoxyethylene coconut. Examples include oil fatty acid monoethanolamide. Examples of the cationic surfactant include lauryl dimethylamine oxide and alkyldimethylamine oxide.
本発明の消毒剤に配合可能な他の殺菌消毒剤としては、例えば、界面活性剤系殺菌消毒剤またはフェノール系殺菌消毒剤などが挙げられる。
本発明の消毒剤に配合可能な他の薬剤としては、局所麻酔剤、血管収縮剤、副腎皮質ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、収斂剤、鎮痒剤、鎮痛・消炎剤、抗白癬菌剤、サルファ剤、角質溶解剤、ビタミン剤などを挙げることができる。
Examples of other sterilizing agents that can be added to the disinfecting agent of the present invention include surfactant-based disinfecting agents and phenol-based disinfecting agents.
Other drugs that can be incorporated into the disinfectant of the present invention include local anesthetics, vasoconstrictors, corticosteroids, antihistamines, astringents, antipruritics, analgesics / anti-inflammatory agents, anti-tinea fungi, sulfa, keratolysis And vitamins.
本発明の消毒剤は、皮膚・手指消毒用、手術部位皮膚消毒用、皮膚創傷部位消毒用、医療器具消毒用、手術室・病室・家具・器具・物品等の消毒用などに好適に用いることができる。
また、本発明のオラネキシジン水溶液は、基布に含浸させて用いてもよい。基布としては、脱脂綿、ガーゼ、紙、不織布、タオル、布などが挙げられる。これらの基布は、水解性のものと非水解性のものがあるが、いずれも用いることができる。
以下に本発明において好ましい実施例、製剤例および試験例について述べるが、本発明は以下の実施例等に限定されるものではない。
なお、実施例等において、「％」は特に断りのない限り、「％（Ｗ／Ｖ）」を示す。
The disinfectant of the present invention is suitably used for skin / hand disinfection, surgical site skin disinfection, skin wound site disinfection, medical instrument disinfection, operating room / patient room / furniture / equipment / article disinfection, etc. Can do.
Further, the olanexidine aqueous solution of the present invention may be used by impregnating a base fabric. Examples of the base fabric include absorbent cotton, gauze, paper, non-woven fabric, towel, and cloth. These base fabrics are water-decomposable and non-water-degradable, and any of them can be used.
Hereinafter, preferred examples, formulation examples and test examples in the present invention will be described, but the present invention is not limited to the following examples.
In Examples and the like, “%” indicates “% (W / V)” unless otherwise specified.
水溶液の調製
水溶液１
１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液２５０ｍＬに、オラネキシジン塩酸塩１／２水和物２０．９ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加え、室温（２５℃）で１．５時間懸濁攪拌した。固形物を濾取し、水洗した。さらに得られた固形物を精製水２５０ｍＬに懸濁し、室温で５分間攪拌後、濾取、水洗した。この操作を２度行い、生成した塩化ナトリウムを除いた。得られた固形物（遊離オラネキシジン）を、グルコノラクトン８．９ｇ（５０ｍｍｏｌ）を溶解した精製水の中に入れ、室温で溶けるまで攪拌し、全体を３００ｍＬとした。得られた水溶液中のオラネキシジンの量を高速液体クロマトグラフィーで測定した結果、遊離体換算で６％であった。
この水溶液は、室温で数ヶ月間放置しても、無色澄明のままであった。
Preparation of aqueous solution Aqueous solution 1
20.9 g (50 mmol) of olanexidine hydrochloride hemihydrate was added to 250 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was suspended and stirred at room temperature (25 ° C.) for 1.5 hours. The solid was collected by filtration and washed with water. Further, the obtained solid was suspended in 250 mL of purified water, stirred at room temperature for 5 minutes, filtered and washed with water. This operation was performed twice to remove the generated sodium chloride. The obtained solid (free olanexidine) was put into purified water in which 8.9 g (50 mmol) of gluconolactone was dissolved, and stirred at room temperature until the total was 300 mL. As a result of measuring the amount of olanexidine in the obtained aqueous solution by high performance liquid chromatography, it was 6% in terms of free form.
This aqueous solution remained clear and colorless even when left at room temperature for several months.
水溶液２
１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液７５０ｍＬに、オラネキシジン塩酸塩１／２水和物６２．７ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を加え、室温（２５℃）で１．５時間懸濁攪拌した。固形物を濾取し、水洗した。さらに得られた固形物を精製水７５０ｍＬに懸濁し、室温で５分間攪拌後、濾取、水洗した。この操作を２度行い、生成した塩化ナトリウムを除いた。得られた固形物（遊離オラネキシジン）を、グルコノラクトン２６．７ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を溶解した精製水の中に入れ、室温で溶けるまで攪拌し、全体を３００ｍＬとした。得られた水溶液中のオラネキシジンの量を高速液体クロマトグラフィーで測定した結果、遊離体換算で１８％であった。
この水溶液は、室温で数ヶ月間放置しても、無色澄明のままであった。
Aqueous solution 2
62.7 g (150 mmol) of olanexidine hydrochloride hemihydrate was added to 750 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was suspended and stirred at room temperature (25 ° C.) for 1.5 hours. The solid was collected by filtration and washed with water. Further, the obtained solid was suspended in 750 mL of purified water, stirred at room temperature for 5 minutes, filtered and washed with water. This operation was performed twice to remove the generated sodium chloride. The obtained solid (free olanexidine) was put into purified water in which 26.7 g (150 mmol) of gluconolactone was dissolved, and stirred at room temperature until the total was 300 mL. As a result of measuring the amount of olanexidine in the obtained aqueous solution by high performance liquid chromatography, it was 18% in terms of free form.
This aqueous solution remained clear and colorless even when left at room temperature for several months.
水溶液３
１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液８３０ｍＬに、オラネキシジン塩酸塩１／２水和物６９．８ｇ（１６７ｍｍｏｌ）を加え、室温（２５℃）で１．５時間懸濁攪拌した。固形物を濾取し、水洗した。さらに得られた固形物を精製水８３０ｍＬに懸濁し、室温で５分間攪拌後、濾取、水洗した。この操作を２度行い、生成した塩化ナトリウムを除いた。得られた固形物（遊離オラネキシジン）を、グルコノラクトン２９．７ｇ（１６７ｍｍｏｌ）を溶解した精製水の中に入れ、室温で溶けるまで攪拌し、全体を３００ｍＬとした。得られた水溶液中のオラネキシジンの量を高速液体クロマトグラフィーで測定した結果、遊離体換算で２０％であった。
この水溶液は、室温で数ヶ月間放置しても、無色澄明のままであった。
Aqueous solution 3
Oranexidine hydrochloride hemihydrate 69.8 g (167 mmol) was added to 1N sodium hydroxide aqueous solution 830 mL, and the mixture was suspended and stirred at room temperature (25 ° C.) for 1.5 hours. The solid was collected by filtration and washed with water. Further, the obtained solid was suspended in 830 mL of purified water, stirred at room temperature for 5 minutes, filtered and washed with water. This operation was performed twice to remove the generated sodium chloride. The obtained solid (free olanexidine) was put into purified water in which 29.7 g (167 mmol) of gluconolactone was dissolved, and stirred at room temperature until it was dissolved to make 300 mL in total. As a result of measuring the amount of olanexidine in the obtained aqueous solution by high performance liquid chromatography, it was 20% in terms of free form.
This aqueous solution remained clear and colorless even when left at room temperature for several months.
製剤例１
実施例１で得られた水溶液１の２０ｍＬに、精製水を加えて希釈し、全体を２４０ｍＬとした。ポリエチレン製ボトルに分注充填後、高圧蒸気滅菌を行って、０．５％オラネキシジン含有消毒剤を得た。
Formulation Example 1
Purified water was added to 20 mL of the aqueous solution 1 obtained in Example 1 and diluted to 240 mL. After dispensing and filling polyethylene bottles, autoclaving was performed to obtain a disinfectant containing 0.5% oranexidine.
製剤例２
実施例１で得られた水溶液１の６０ｍＬに、精製エタノールを加えて均一に混合し、全体を２４０ｍＬとした。ポリエチレン製ボトルに無菌分注充填して、１．５％オラネキシジン含有消毒剤を得た。
Formulation Example 2
Purified ethanol was added to 60 mL of the aqueous solution 1 obtained in Example 1 and mixed uniformly to make a total of 240 mL. Aseptic dispensing and filling into polyethylene bottles gave a disinfectant containing 1.5% oranexidine.
製剤例３
実施例１で得られた水溶液１の１０ｍＬに、精製エタノール１６０ｍＬ及びヒドロキシプロピルセルロース２ｇを加えて均一に混合し、精製水を加えて全体を２００ｍＬとした。ポリエチレン製ボトルに無菌分注充填して、０．３％オラネキシジン含有粘性消毒剤を得た。
Formulation Example 3
To 10 mL of the aqueous solution 1 obtained in Example 1, 160 mL of purified ethanol and 2 g of hydroxypropylcellulose were added and mixed uniformly, and purified water was added to make a total of 200 mL. Aseptic dispensing and filling into polyethylene bottles, a 0.3% oranexidine-containing viscous disinfectant was obtained.
製剤例４
実施例１で得られた水溶液１の２０ｍＬに、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ポリオキシエチレン鎖長１６０；ポリオキシプロピレン鎖長３０）４．８ｇを加え、精製水を加えて溶解し、全体を２４０ｍＬとした。ポリエチレン製ボトルに分注充填後、高圧蒸気滅菌を行って、０．５％オラネキシジン含有消毒剤を得た。
Formulation Example 4
To 20 mL of the aqueous solution 1 obtained in Example 1, 4.8 g of polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (polyoxyethylene chain length 160; polyoxypropylene chain length 30) was added, and purified water was added to dissolve the whole. Was 240 mL. After dispensing and filling polyethylene bottles, autoclaving was performed to obtain a disinfectant containing 0.5% oranexidine.
製剤例５
実施例１で得られた水溶液１の２０ｍＬに、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ポリオキシエチレン鎖長１９６；ポリオキシプロピレン鎖長６７）２．４ｇを加え、精製水を加えて溶解し、全体を２４０ｍＬとした。ポリエチレン製ボトルに分注充填後、高圧蒸気滅菌を行って、０．５％オラネキシジン含有消毒剤を得た。
Formulation Example 5
To 20 mL of the aqueous solution 1 obtained in Example 1, 2.4 g of polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (polyoxyethylene chain length 196; polyoxypropylene chain length 67) was added, and purified water was added to dissolve the whole. Was 240 mL. After dispensing and filling polyethylene bottles, autoclaving was performed to obtain a disinfectant containing 0.5% oranexidine.
製剤例６
実施例１で得られた水溶液１の２０ｍＬに、ポリエチレングリコール４０００を１９．２ｇ加え、精製水を加えて溶解し、全体を２４０ｍＬとした。ポリエチレン製ボトルに分注充填後、高圧蒸気滅菌を行って、０．５％オラネキシジン含有消毒剤を得た。
Formulation Example 6
To 20 mL of the aqueous solution 1 obtained in Example 1, 19.2 g of polyethylene glycol 4000 was added and dissolved by adding purified water to make 240 mL. After dispensing and filling polyethylene bottles, autoclaving was performed to obtain a disinfectant containing 0.5% oranexidine.
製剤例７
実施例１で得られた水溶液１の６０ｍＬに、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ポリオキシエチレン鎖長１６０；ポリオキシプロピレン鎖長３０）４．８ｇを加え、精製エタノールを加えて均一に混合し、全体を２４０ｍＬとした。ポリエチレン製ボトルに無菌分注充填して、１．５％オラネキシジン含有消毒剤を得た。
Formulation Example 7
To 60 mL of the aqueous solution 1 obtained in Example 1, 4.8 g of polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (polyoxyethylene chain length 160; polyoxypropylene chain length 30) is added, and purified ethanol is added and mixed uniformly. The total volume was 240 mL. Aseptic dispensing and filling into polyethylene bottles gave a disinfectant containing 1.5% oranexidine.
製剤例８
実施例１で得られた水溶液１の１０ｍＬに、精製エタノール１６０ｍＬ、ヒドロキシプロピルセルロース２ｇ及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ポリオキシエチレン鎖長１６０；ポリオキシプロピレン鎖長３０）４．０ｇを加えて均一に混合し、精製水を加えて全体を２００ｍＬとした。ポリエチレン製ボトルに無菌分注充填して、０．３％オラネキシジン含有粘性消毒剤を得た。
Formulation Example 8
To 10 mL of the aqueous solution 1 obtained in Example 1, 160 mL of purified ethanol, 2 g of hydroxypropyl cellulose, and 4.0 g of polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (polyoxyethylene chain length 160; polyoxypropylene chain length 30) were added. Mix uniformly and add purified water to make up to 200 mL. Aseptic dispensing and filling into polyethylene bottles, a 0.3% oranexidine-containing viscous disinfectant was obtained.
製剤例９
実施例２で得られた水溶液２の１００ｍＬに、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ポリオキシエチレン鎖長１６０；ポリオキシプロピレン鎖長３０）９．０ｇを加え、精製水を加えて溶解し、全体を１８０ｍＬとした。ポリエチレン製ボトルに分注充填後、高圧蒸気滅菌を行って、１０％オラネキシジン含有消毒剤を得た。
Formulation Example 9
To 100 mL of the aqueous solution 2 obtained in Example 2, 9.0 g of polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (polyoxyethylene chain length 160; polyoxypropylene chain length 30) was added, and purified water was added to dissolve the whole. To 180 mL. After dispensing and filling polyethylene bottles, autoclaving was performed to obtain a disinfectant containing 10% oranexidine.
製剤例１０
実施例１で得られた水溶液１の２０ｍＬに、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ポリオキシエチレン鎖長２０；ポリオキシプロピレン鎖長２０）１．２ｇを加え、精製水を加えて溶解し、全体を２４０ｍＬとした。ポリエチレン製ボトルに分注充填後、高圧蒸気滅菌を行って、０．５％オラネキシジン含有消毒剤を得た。
Formulation Example 10
To 20 mL of the aqueous solution 1 obtained in Example 1, 1.2 g of polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (polyoxyethylene chain length 20; polyoxypropylene chain length 20) is added, and purified water is added to dissolve the whole. Was 240 mL. After dispensing and filling polyethylene bottles, autoclaving was performed to obtain a disinfectant containing 0.5% oranexidine.
製剤例１１
実施例１で得られた水溶液１の１０ｍＬに、精製エタノール２４０ｍＬ、グリセリン１５．０ｇ、トリイソオクタン酸グリセリン１５．０ｇおよびポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ポリオキシエチレン鎖長２０；ポリオキシプロピレン鎖長２０）０．６ｇを加えて均一に混合し、精製水を加えて全体を３００ｍＬとした。ポリエチレン製ボトルに無菌充填して、０．２％オラネキシジン含有速乾性擦込式手指消毒剤を得た。
Formulation Example 11
To 10 mL of the aqueous solution 1 obtained in Example 1, 240 mL of purified ethanol, 15.0 g of glycerol, 15.0 g of glycerol triisooctanoate and polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (polyoxyethylene chain length 20; polyoxypropylene chain length) 20) 0.6 g was added and mixed uniformly, and purified water was added to make up the whole to 300 mL. By aseptically filling a polyethylene bottle, a quick-drying rubbing hand sanitizer containing 0.2% oranexidine was obtained.
製剤例１２
実施例２で得られた水溶液２の２０ｍＬに、ポリビニルアルコール（部分けん化物）６．３ｇ、ラウリン酸ジエタノールアミド１．８ｇおよびポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ポリオキシエチレン鎖長２０；ポリオキシプロピレン鎖長２０）３．６ｇを加え加えて均一に混合し、グルコン酸を加えてｐＨを４〜７に調整した後、精製水を加えて全体を１８０ｍＬとした。ポリエチレン製ボトルに分注充填後、高圧蒸気滅菌を行って、スクラブ剤形態の、２％オラネキシジン含有消毒剤を得た。
Formulation Example 12
To 20 mL of the aqueous solution 2 obtained in Example 2, 6.3 g of polyvinyl alcohol (partially saponified product), 1.8 g of lauric acid diethanolamide and polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (polyoxyethylene chain length 20; polyoxypropylene) Chain length 20) 3.6 g was added and mixed uniformly, gluconic acid was added to adjust the pH to 4-7, and then purified water was added to make the whole 180 mL. After dispensing and filling polyethylene bottles, autoclaving was performed to obtain a disinfectant containing 2% oranexidine in the form of a scrub agent.
製剤例１３
実施例３で得られた水溶液３の１６０ｍＬに、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ポリオキシエチレン鎖長２０；ポリオキシプロピレン鎖長２０）４０ｇを加え、ポリエチレン製ボトルに分注充填後、高圧蒸気滅菌を行って、用時希釈用１６％オラネキシジン含有消毒剤を得た。
Formulation Example 13
To 160 mL of the aqueous solution 3 obtained in Example 3, 40 g of polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (polyoxyethylene chain length 20; polyoxypropylene chain length 20) was added and dispensed and filled into a polyethylene bottle, followed by high-pressure steam. Sterilization was performed to obtain a 16% oranexidine-containing disinfectant for dilution at the time of use.
製剤例１４
実施例２で得られた水溶液２の５ｍＬに、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ポリオキシエチレン鎖長２０；ポリオキシプロピレン鎖長２０）０．９ｇを加え加えて均一に混合し、精製水を加えて全体を９０Ｌとした。ポリエチレン製ボトルに無菌充填して、０．００１％オラネキシジン含有消毒剤を得た。
Formulation Example 14
To 5 mL of the aqueous solution 2 obtained in Example 2, 0.9 g of polyoxyethylene polyoxypropylene glycol (polyoxyethylene chain length 20; polyoxypropylene chain length 20) was added and mixed uniformly, and purified water was added. In addition, the whole was 90 L. By aseptically filling a polyethylene bottle, a disinfectant containing 0.001% oranexidine was obtained.
試験例
皮膚刺激性試験
ウサギの背部被毛を剪毛し、アイランドスキンもしくは傷を有さない動物を選択した。各試験物質を１日１回、４日間、開放塗布した。２回目以降の試験物質の塗布は、水を含ませたカット綿で塗布部位をふき取った後に行った。評価は、下記のＤｒａｉｚｅの判定基準に従い、紅斑と浮腫について１日１回、判定しその合計点を評点とした。
結果を、平均値（ｎ＝６）として表２に示す。
結果から明らかなように、本発明の消毒剤は皮膚刺激性において問題なく、特に、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを添加した製剤例４、５、１０および１４の消毒剤は、皮膚刺激性においても優れていることが判る。
尚、上記製剤例１〜１４の消毒剤は、ポリアルキレングリコールの添加の有無に関わらず、オラネキシジンの濃度に応じた殺菌作用を示した。
As is apparent from the results, the disinfectant of the present invention has no problem in skin irritation, and in particular, the disinfectants of Formulation Examples 4, 5, 10 and 14 to which polyoxyethylene polyoxypropylene glycol is added are in skin irritation. It turns out that it is also excellent.
In addition, the disinfectant of the above formulation examples 1 to 14 showed a bactericidal action according to the concentration of olanexidine irrespective of the presence or absence of addition of polyalkylene glycol.
参考例１
オラネキシジン遊離体の調製
オラネキシジン塩酸塩（４０ｇ）の水（３６０ｍＬ）懸濁液に４Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）を加え、２５℃で９０分攪拌した。結晶を吸引ろ過後、水（５００ｍＬ）で洗浄し、再び水（５００ｍＬ）に懸濁した。室温（約２５℃）で５分攪拌後、吸引ろ過し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。この操作（洗浄）を２回繰り返した。得られた結晶（湿重量：１２７ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）で溶解させた後、水（６０ｍＬ）を加えた。乳濁した混合物を室温で１２時間放置し、析出した結晶を吸引ろ過した。結晶を室温で減圧乾燥し、オラネキシジン遊離体（３２ｇ）を得た。
Reference example 1
Preparation of olanexidine educt The 4N sodium hydroxide aqueous solution (120 mL) was added to the water (360 mL) suspension of olanexidine hydrochloride (40 g), and it stirred at 25 degreeC for 90 minutes. The crystals were suction filtered, washed with water (500 mL), and suspended again in water (500 mL). The mixture was stirred at room temperature (about 25 ° C.) for 5 minutes, filtered with suction, and washed with water (500 mL). This operation (washing) was repeated twice. The obtained crystals (wet weight: 127 g) were dissolved in methanol (200 mL), and water (60 mL) was added. The emulsion mixture was allowed to stand at room temperature for 12 hours, and the precipitated crystals were suction filtered. The crystals were dried at room temperature under reduced pressure to obtain olanexidine free form (32 g).
参考例２
３％オラネキシジングルコン酸塩の重水溶液の調製
参考例１で得られたオラネキシジン遊離体（４０ｍｇ）を重水（１ｍＬ）に懸濁させ、この懸濁液にグルコノラクトン（１９．２ｍｇ）の重水（１ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２４時間攪拌し、オラネキシジングルコン酸塩の重水溶液を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：０．７５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８−１．２（１２Ｈ，ｍ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），３．４−３．７（４Ｈ，ｍ），３．９−４．０（２Ｈ．ｍ），４．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ）
Reference example 2
Preparation of heavy aqueous solution of 3% olanexidine gluconate The olanexidine free product (40 mg) obtained in Reference Example 1 was suspended in heavy water (1 mL), and gluconolactone (19.2 mg) was suspended in this suspension. A heavy water (1 mL) solution was added dropwise and stirred at room temperature for 24 hours to prepare a heavy aqueous solution of olanexidine gluconate.
1 H-NMR (D 2 O): 0.75 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.8-1.2 (12H, m), 2.6-2.8 (2H, m) , 3.4-3.7 (4H, m), 3.9-4.0 (2H.m), 4.07 (2H, brs), 6.90 (1H, d, J = 7.9 Hz) 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, s)
本発明の水溶液は、広い殺菌スペクトルを有し、殺菌効果が短時間で現れ、さらにその活性が長時間持続するので、医療用消毒剤として有用である。
The aqueous solution of the present invention has a broad sterilization spectrum, exhibits a sterilization effect in a short time, and further maintains its activity for a long time, so that it is useful as a medical disinfectant.
Claims (14)
Use of gluconic acid for solubilization of olanexidine.
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