JP2005232150A - Adiponectin production-reinforcing agent - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、１種または２種以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善剤、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤に関する。
The present invention relates to an adiponectin production enhancer, a hypoadiponectinemia therapeutic agent or preventive agent, an insulin resistance ameliorating agent, syndrome X or metabolic, which contains one or more HMG-CoA reductase inhibitors as active ingredients. Therapeutic or preventive for syndrome, diabetes, diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension, obesity or arteriosclerosis, or low adiponectin The present invention relates to a therapeutic agent or a preventive agent for diabetes, diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension, obesity or arteriosclerosis caused by blood glucose or insulin resistance syndrome.
アディポネクチンは、脂肪細胞から特異的に産生および分泌されるタンパクであり、エネルギーバランス、および、糖もしくは脂質の代謝に密接に関与している（Maeda, K.ら，Biochemical and Biophysical Research Communications，1996年，第221巻，p.286-289）。実際に、循環器系疾患、糖尿病または肥満等の患者では、血中アディポネクチン濃度が、低下しており（Ouchi, N.ら，Circulation，1999年，第100巻，p.2473-2476；Lindsay, R. S.ら，Lancet，2002年，第360巻，p.57-58；Arita, Y.ら，Biochemical and Biophysical Research Communications，1999年，第257巻，p.79-83）、また、腎臓疾患患者において、血中アディポネクチン濃度が低い患者は、血中アディポネクチン濃度が高い患者より、循環器系疾患による死亡率が高いことが知られている（Zoccali, C.ら，Jounal of American Society of Nephrology，2002年，第13巻，p.134-141）。したがって、血中アディポネクチン濃度の低下した病態、いわゆる低アディポネクチン血症は、これら循環器系疾患（動脈硬化症、高血圧症等）、糖尿病または肥満のような生活習慣病と密接に関連し、これらの根本的な原因の一つであると考えられている（Weyer, C.ら，The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001年，第86巻，p.1930-1935；Hotta, K.ら，Diabetes, 2001年，第50巻，p.1126-1133）。したがって、低アディポネクチン血症の治療または予防は、低アディポネクチン血症に起因する上記生活習慣病の治療または予防にも有用である。 Adiponectin is a protein that is specifically produced and secreted from adipocytes and is closely involved in energy balance and sugar or lipid metabolism (Maeda, K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1996) 221: 286-289). In fact, in patients with cardiovascular disease, diabetes, obesity, etc., blood adiponectin levels are decreased (Ouchi, N. et al., Circulation, 1999, 100, p. 2473-2476; Lindsay, RS et al., Lancet, 2002, 360, p. 57-58; Arita, Y. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1999, 257, p. 79-83), and in patients with kidney disease Patients with low blood adiponectin levels are known to have higher mortality from cardiovascular disease than patients with high blood adiponectin levels (Zoccali, C. et al., Journal of American Society of Nephrology, 2002) , Volume 13, p.134-141). Therefore, pathological conditions with decreased blood adiponectin levels, so-called hypoadiponectinemia, are closely related to these cardiovascular diseases (arteriosclerosis, hypertension, etc.), lifestyle-related diseases such as diabetes or obesity. It is considered to be one of the root causes (Weyer, C. et al., The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001, 86, p. 1930-1935; Hotta, K. et al., Diabetes, 2001, volume 50, pp. 1126-1133). Therefore, the treatment or prevention of hypoadiponectinemia is also useful for the treatment or prevention of the lifestyle-related diseases caused by hypoadiponectinemia.
アディポネクチンは、ＴＨＰ−１細胞の血管内皮細胞への接着、接着分子の発現、血管平滑筋細胞の分化およびマクロファージの泡沫細胞化等を抑制する作用を有することが知られている（Ouchi, N.ら，Circulation, 1999年，第100巻，p.2473-2476; Ouchi, N.ら，Circulation, 2001年，第103巻，p.1057-1063; Arita, Y.ら，Circulation, 2002年，第105巻，p.2893-2898; Ouchi, N.ら，Circulation, 2000年，第102巻，p.1296-1301；Yokota, T.ら，Blood, 2000年，第96巻，p.1723-1732）。これらの生体内現象は、動脈硬化の発症の初期段階で起こる本質的な現象であり（Ross, R.ら，Nature, 1993年，第362巻，p.801-809）、アディポネクチンが示すこれらの現象の抑制作用は、動脈硬化症の治療または予防において極めて有用である。また、実際に動物モデルにおいて、アディポネクチン濃度を上昇させることが、動脈硬化症の治療効果を有することが示されている（Okamoto, Y.ら，Circulation, 2002年，第106巻，p.2767-2770）。 Adiponectin is known to have an action of suppressing adhesion of THP-1 cells to vascular endothelial cells, expression of adhesion molecules, differentiation of vascular smooth muscle cells, foaming of macrophages and the like (Ouchi, N. et al. Circulation, 1999, 100, p.2473-2476; Ouchi, N. et al., Circulation, 2001, 103, p.1057-1063; Arita, Y. et al., Circulation, 2002, vol. 105, p.2893-2898; Ouchi, N., et al., Circulation, 2000, 102, p.1296-1301; Yokota, T., et al., Blood, 2000, 96, p.1723-1732 ). These in vivo phenomena are essential phenomena that occur at an early stage of the onset of arteriosclerosis (Ross, R. et al., Nature, 1993, Vol. 362, p. 801-809), and these adiponectin exhibits The inhibitory action of the phenomenon is extremely useful in the treatment or prevention of arteriosclerosis. Moreover, it has been shown that an increase in adiponectin concentration in an animal model actually has a therapeutic effect on arteriosclerosis (Okamoto, Y. et al., Circulation, 2002, 106, p. 2767-). 2770).
また、アディポネクチンは、インスリン抵抗性および糖尿病とも密接に関連している（Kondo, H.ら，Diabetes, 2002年，第51巻，p.2325-2328）。低アディポネクチン血症下では、インスリン抵抗性が増大することが知られており（Weyer, C.ら，The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001年，第86巻，p.1930-1935；Hotta, K.ら，Diabetes, 2001年，第50巻，p.1126-1133）、動物モデルにおいて、アディポネクチンの投与が、インスリン抵抗性の改善、肝臓での糖産生の抑制等の効果を有し、糖代謝改善作用を示すことが知られている（Yamauchi, T.ら，Nature Medicine, 2001年，第7巻，p.941-946；Berg, A. H.ら，Nature Medicine，2001年，第7巻，p.947-953；Combs, T. P.ら，Clinical Investigation，2001年，第108巻，p.1875-1881）。したがって、血中アディポネクチン濃度を上昇させることは、糖尿病およびそれに起因する糖尿病合併症の治療または予防に有用である。 Adiponectin is also closely associated with insulin resistance and diabetes (Kondo, H. et al., Diabetes, 2002, 51, p.2325-2328). It is known that insulin resistance increases under hypoadiponectinemia (Weyer, C. et al., The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001, 86, p. 1930-1935; Hotta, K Et al., Diabetes, 2001, 50, pp. 1126-1133) In animal models, administration of adiponectin has the effect of improving insulin resistance, suppressing sugar production in the liver, etc. It is known to show an improving effect (Yamauchi, T. et al., Nature Medicine, 2001, Vol. 7, p. 941-946; Berg, AH et al., Nature Medicine, 2001, Vol. 7, p. 94). 947-953; Combs, TP et al., Clinical Investigation, 2001, 108, p.1875-1881). Therefore, increasing the blood adiponectin concentration is useful for the treatment or prevention of diabetes and diabetic complications resulting therefrom.
インスリン抵抗性の亢進した病態、いわゆるインスリン抵抗性症候群は、糖尿病の主原因となる他、循環器系疾患（動脈硬化症、高血圧症等）または肥満のような生活習慣病の根本的原因であると考えられ（McVeigh, G. E.ら，Current Diabetes Reports, 2003年，第3巻，p.87-92；Chaudhuri A.ら，Current Diabetes Reports, 2002年，第2巻，p.305-310；Sorisky A.ら，American Journal of Therapeutics，2002年，第9巻，p.516-521）、上記生活習慣病の治療または予防において、インスリン抵抗性の改善は、重要な役割を果たしている。すなわち、インスリン抵抗性の改善は、インスリン抵抗性症候群に起因する上記生活習慣病、の治療または予防にも有用である。上述のようにアディポネクチンは、インスリン抵抗性改善作用を有することから（Yamauchi, T.ら，Nature Medicine, 2001年，第7巻，p.941-946）、アディポネクチンの産生を増強する薬剤は、インスリン抵抗性症候群の治療または予防に有用である他、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、糖尿病合併症、循環器系疾患（動脈硬化症、高血圧症等）もしくは肥満の治療または予防にも有用である。 Insulin resistance syndrome, a condition with increased insulin resistance, is a major cause of diabetes, as well as a fundamental cause of lifestyle diseases such as cardiovascular diseases (arteriosclerosis, hypertension, etc.) or obesity (McVeigh, GE et al., Current Diabetes Reports, 2003, volume 3, p. 87-92; Chaudhuri A. et al., Current Diabetes Reports, 2002, volume 2, p. 305-310; Sorisky A Et al., American Journal of Therapeutics, 2002, Vol. 9, p.516-521), improvement of insulin resistance plays an important role in the treatment or prevention of the above lifestyle-related diseases. That is, improvement of insulin resistance is also useful for the treatment or prevention of the above lifestyle-related diseases caused by insulin resistance syndrome. As described above, since adiponectin has an insulin resistance improving action (Yamauchi, T. et al., Nature Medicine, 2001, Vol. 7, p. 941-946), a drug that enhances the production of adiponectin is insulin Besides being useful for the treatment or prevention of resistance syndrome, it is also useful for the treatment or prevention of diabetes, diabetic complications, cardiovascular diseases (arteriosclerosis, hypertension, etc.) or obesity caused by insulin resistance syndrome .
また近年、脂質代謝異常性疾患、糖尿病、インスリン抵抗性症候群等が複合的に関連して冠動脈疾患のリスクを上昇させる病態としてシンドロームＸ（Syndrome X）、メタボリックシンドローム（metabolic syndrome）等の概念が提唱されている（Reave, G.M., Diabetes, 1988, 第37巻，p.1595-1607；DeFronzo, R.A. et al., Diabetes Cara, 1991年，第14巻，p.173-194；Matsuzawa, Y., nihonn-naikagaku-zasshi，1995年，第84巻，p.209-212）。上記のようにアディポネクチンは、これらシンドロームＸ、メタボリックシンドローム等の因子となるそれぞれの疾患の治療または予防に寄与し得ることから、アディポネクチンの産生を増強する薬剤は、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム等の治療または予防にも有用である。 Recently, concepts such as syndrome X (Syndrome X) and metabolic syndrome have been proposed as a pathological condition that increases the risk of coronary artery disease due to a complex association of dyslipidemia, diabetes, and insulin resistance syndrome. (Reave, GM, Diabetes, 1988, 37, p.1595-1607; DeFronzo, RA et al., Diabetes Cara, 1991, 14, p.173-194; Matsuzawa, Y., nihonn-naikagaku-zasshi, 1995, 84, p.209-212). As described above, since adiponectin can contribute to the treatment or prevention of each of the diseases that are factors such as syndrome X and metabolic syndrome, a drug that enhances the production of adiponectin is a treatment such as syndrome X or metabolic syndrome or the like. It is also useful for prevention.
以上のことから、アディポネクチンの産生を増強する薬剤は、インスリン抵抗性を改善する作用を有し、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症の治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善剤、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として有用である。 From the above, a drug that enhances the production of adiponectin has an action of improving insulin resistance, and is an adiponectin production enhancer, a therapeutic or preventive agent for hypoadiponectinemia, an insulin resistance improving agent, syndrome X or Treatment or prevention of metabolic syndrome, diabetes, diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension, obesity or arteriosclerosis, or low As a therapeutic or preventive for diabetes, diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension, obesity or arteriosclerosis caused by adiponectinemia or insulin resistance syndrome Useful.
これまである種のチアゾリジンジオン化合物またはカンナビノイドＣＢ1受容体アンタゴニストが、アディポネクチン産生増強作用を示すことが知られているが（例えば、非特許文献１または２参照）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がアディポネクチン産生増強作用、または、低アディポネクチン血症の治療もしくは予防効果を示すことは、知られていない。 Until now, it is known that certain thiazolidinedione compounds or cannabinoid CB 1 receptor antagonists show an adiponectin production enhancing action (see, for example, Non-Patent Document 1 or 2), but HMG-CoA reductase inhibitors are It is not known to show an adiponectin production enhancing action or a therapeutic or preventive effect for hypoadiponectinemia.
ＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤は、高脂血症治療薬としてよく知られている（例えば、米国特許第4346227号明細書等）。スタチン類は、代表的なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり、種々の臨床試験により、ヒトでの疾患予防効果が確認されている。例えば、プラバスタチンは、高脂血症患者を対象とした臨床試験において、動脈硬化症、冠状動脈疾患および糖尿病の発症抑制効果（予防効果）を示すことが、報告されている（例えば、非特許文献３乃至５参照）。 HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA) reductase inhibitors are well known as therapeutic agents for hyperlipidemia (for example, US Pat. No. 4,346,227). Statins are representative HMG-CoA reductase inhibitors, and their disease prevention effects in humans have been confirmed by various clinical tests. For example, pravastatin has been reported to show the onset suppression effect (preventive effect) of arteriosclerosis, coronary artery disease and diabetes in clinical trials for hyperlipidemic patients (eg, non-patent literature). 3 to 5).
しかしながら、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、動脈硬化症もしくは糖尿病の治療効果、または、糖尿病合併症、高血圧症もしくは肥満の治療もしくは予防効果を示すことは、知られていない。 However, it is not known that an HMG-CoA reductase inhibitor exhibits a therapeutic effect for arteriosclerosis or diabetes, or a therapeutic or preventive effect for diabetic complications, hypertension or obesity.
また、ある種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、インスリン抵抗性改善作用を有することが、報告されているが（例えば、非特許文献６乃至８参照）、プラバスタチンおよびロスバスタチンがインスリン抵抗性改善作用を有することは、これまで知られていない。
本発明者らは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、優れたアディポネクチン産生増強作用を有し、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善剤、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
The present inventors have shown that an HMG-CoA reductase inhibitor has an excellent adiponectin production enhancing action, and is an adiponectin production enhancer, a hypoadiponectin treatment or prevention agent, an insulin resistance improving agent, syndrome X or metabolic Therapeutic or preventive for syndrome, diabetes, diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension, obesity or arteriosclerosis, or low adiponectin Useful as a therapeutic or preventive agent for diabetes, diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension, obesity or arteriosclerosis caused by thrombosis or insulin resistance syndrome As a result, the present invention was completed.
本発明は、１種または２種以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善剤、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤を提供する。 The present invention relates to an adiponectin production enhancer, a hypoadiponectinemia therapeutic agent or preventive agent, an insulin resistance ameliorating agent, syndrome X or metabolic, which contains one or more HMG-CoA reductase inhibitors as active ingredients. Therapeutic or preventive for syndrome, diabetes, diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension, obesity or arteriosclerosis, or low adiponectin The present invention provides a therapeutic or preventive agent for diabetes, diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension or arteriosclerosis caused by thrombosis or insulin resistance syndrome.
本発明は、
（１）１種または２種以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有するアディポネクチン産生増強剤、
（２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、および、ロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（１）のアディポネクチン産生増強剤、
（３）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である（１）のアディポネクチン産生増強剤、
（４）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（１）のアディポネクチン産生増強剤、
（５）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（１）のアディポネクチン産生増強剤、
（６）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（１）のアディポネクチン産生増強剤、
（７）１種または２種以上の水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、
（８）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（７）の低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、
（９）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（７）の低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、
（１０）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（７）の低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、
（１１）１種または２種以上の水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤、
（１２）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（１１）のインスリン抵抗性改善剤、
（１３）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（１１）のインスリン抵抗性改善剤、
（１４）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（１１）のインスリン抵抗性改善剤、
（１５）１種または２種以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有するシンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、
（１６）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、および、ロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（１５）のシンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、
（１７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である（１５）のシンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、
（１８）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（１５）のシンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、
（１９）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（１５）のシンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、
（２０）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（１５）のシンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、
（２１）１種または２種以上の水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する高血圧症治療剤または予防剤、
（２２）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（２１）の高血圧症治療剤または予防剤、
（２３）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（２１）の高血圧症治療剤または予防剤、
（２４）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（２１）の高血圧症治療剤または予防剤、
（２５）１種または２種以上の水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する肥満治療剤または予防剤、
（２６）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（２５）の肥満治療剤または予防剤、
（２７）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（２５）の肥満治療剤または予防剤、
（２８）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（２５）の肥満治療剤または予防剤、
（２９）１種または２種以上の水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する動脈硬化症治療剤、
（３０）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（２９）の動脈硬化症治療剤、
（３１）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（２９）の動脈硬化症治療剤、
（３２）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（２９）の動脈硬化症治療剤、
（３３）１種または２種以上の水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、
（３４）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（３３）の低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、
（３５）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（３３）の低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、
（３６）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（３３）の低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、
（３７）１種または２種以上の水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有するインスリン抵抗性症候群に起因する、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、
（３８）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（３７）のインスリン抵抗性症候群に起因する、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、
（３９）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（３７）のインスリン抵抗性症候群に起因する、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、または、
（４０）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（３７）のインスリン抵抗性症候群に起因する、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤である。
The present invention
(1) An adiponectin production enhancer containing one or more HMG-CoA reductase inhibitors as active ingredients,
(2) The adiponectin production enhancer according to (1), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin, pitavastatin, and rosuvastatin,
(3) The adiponectin production enhancer according to (1), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is a water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor,
(4) The adiponectin production enhancer according to (1), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravastatin or a derivative thereof, and rosuvastatin or a derivative thereof,
(5) The adiponectin production enhancer according to (1), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravastatin and rosuvastatin,
(6) The adiponectin production enhancer according to (1), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin,
(7) a hypoadiponectinemia therapeutic or prophylactic agent containing one or more water-soluble HMG-CoA reductase inhibitors as an active ingredient,
(8) The therapeutic or preventive agent for hypoadiponectinemia according to (7), wherein the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravastatin or a derivative thereof, and rosuvastatin or a derivative thereof,
(9) The therapeutic or preventive agent for hypoadiponectinemia according to (7), wherein the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravastatin and rosuvastatin,
(10) The therapeutic or preventive agent for hypoadiponectinemia according to (7), wherein the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin,
(11) An insulin resistance improving agent comprising one or more water-soluble HMG-CoA reductase inhibitors as active ingredients,
(12) The insulin resistance improving agent according to (11), wherein the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravastatin or a derivative thereof, and rosuvastatin or a derivative thereof,
(13) The insulin resistance improving agent according to (11), wherein the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravastatin and rosuvastatin,
(14) The insulin resistance ameliorating agent according to (11), wherein the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin,
(15) A therapeutic or preventive agent for syndrome X or metabolic syndrome containing one or more HMG-CoA reductase inhibitors as an active ingredient,
(16) The syndrome X or metabolic syndrome of (15), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin, pitavastatin, and rosuvastatin Therapeutic or preventive agent,
(17) The therapeutic or preventive agent for syndrome X or metabolic syndrome according to (15), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is a water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor,
(18) The therapeutic or prophylactic agent for syndrome X or metabolic syndrome according to (15), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravastatin or a derivative thereof, and rosuvastatin or a derivative thereof,
(19) The therapeutic or prophylactic agent for syndrome X or metabolic syndrome according to (15), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravastatin and rosuvastatin,
(20) The therapeutic or prophylactic agent for syndrome X or metabolic syndrome of (15), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin,
(21) An antihypertensive agent or prophylactic agent containing one or more water-soluble HMG-CoA reductase inhibitors as an active ingredient,
(22) The therapeutic or preventive agent for hypertension according to (21), wherein the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravastatin or a derivative thereof, and rosuvastatin or a derivative thereof,
(23) The therapeutic or preventive agent for hypertension according to (21), wherein the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravastatin and rosuvastatin,
(24) The therapeutic or preventive agent for hypertension according to (21), wherein the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin,
(25) A therapeutic or prophylactic agent for obesity containing one or more water-soluble HMG-CoA reductase inhibitors as active ingredients,
(26) The agent for treating or preventing obesity according to (25), wherein the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravastatin or a derivative thereof, and rosuvastatin or a derivative thereof,
(27) The agent for treating or preventing obesity according to (25), wherein the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravastatin and rosuvastatin,
(28) The agent for treating or preventing obesity according to (25), wherein the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin,
(29) A therapeutic agent for arteriosclerosis containing one or more water-soluble HMG-CoA reductase inhibitors as active ingredients,
(30) The therapeutic agent for arteriosclerosis according to (29), wherein the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravastatin or a derivative thereof, and rosuvastatin or a derivative thereof,
(31) The therapeutic agent for arteriosclerosis according to (29), wherein the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravastatin and rosuvastatin,
(32) The therapeutic agent for arteriosclerosis according to (29), wherein the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin,
(33) Diabetes, diabetic complications (retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract caused by hypoadiponectinemia containing one or more water-soluble HMG-CoA reductase inhibitors as active ingredients , Including coronary artery disease), therapeutic or preventive agent for hypertension, obesity or arteriosclerosis,
(34) Diabetes resulting from hypoadiponectinemia according to (33), wherein the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravastatin or a derivative thereof, and rosuvastatin or a derivative thereof, Diabetes complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension, obesity or arteriosclerosis treatment or prevention agent,
(35) Diabetes, diabetic complications (retinopathy, kidney) caused by hypoadiponectinemia in (33), wherein the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravastatin and rosuvastatin , Neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension, obesity or arteriosclerosis treatment or prevention agent,
(36) Diabetes complications (retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease caused by hypoadiponectinemia of (33), wherein the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin. Therapeutic agent or preventive agent for hypertension, obesity or arteriosclerosis,
(37) A therapeutic or prophylactic agent for hypertension, obesity or arteriosclerosis caused by insulin resistance syndrome containing one or more water-soluble HMG-CoA reductase inhibitors as active ingredients,
(38) Hypertension resulting from the insulin resistance syndrome of (37), wherein the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravastatin or a derivative thereof and rosuvastatin or a derivative thereof A therapeutic or prophylactic agent for obesity or arteriosclerosis,
(39) Treatment of hypertension, obesity or arteriosclerosis caused by the insulin resistance syndrome according to (37), wherein the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravastatin and rosuvastatin Or preventive agent, or
(40) The therapeutic or preventive agent for hypertension, obesity or arteriosclerosis caused by the insulin resistance syndrome of (37), wherein the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin.
本発明の有効成分化合物であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を示す化合物であれば、特に限定はなく、例えば、特開昭57-2240号公報（米国特許第4346227号明細書）、特開昭57-163374号公報（米国特許第4231938号明細書）、特開昭56-122375号公報（米国特許第4444784号明細書）、特開昭60-500015号公報（米国特許第4739073号明細書）、特開平1-216974号公報（米国特許第5006530号明細書）、特開平3-58967号公報（米国特許第5273995号明細書）、特開平1-279866号公報（米国特許第5854259号及び第5856336号明細書）、または、特開平5-178841号公報（米国特許第5260440号明細書）に記載された、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を有する化合物またはそれらの薬理上許容される塩もしくはエステルであり得、好適には、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、または、ロスバスタチンであり、より好適には、プラバスタチンまたはロスバスタチンであり、最も好適には、プラバスタチンである。 The HMG-CoA reductase inhibitor, which is an active ingredient compound of the present invention, is not particularly limited as long as it is a compound exhibiting an HMG-CoA reductase inhibitory action. No. 4346227), JP-A-57-163374 (U.S. Pat. No. 4231938), JP-A-56-122375 (U.S. Pat. No. 4,444,784), JP-A-60-500015 (U.S. Pat. No. 4,773,873), JP-A-1-216974 (U.S. Pat. No. 5,065,530), JP-A-3-58967 (U.S. Pat. No. 5,527,995), JP-A-1-279866 Compounds having an HMG-CoA reductase inhibitory activity described in Japanese Patent Publication (US Pat. Nos. 5,854,259 and 5,856,336) or Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-178841 (US Pat. No. 5,260,440) A pharmacologically acceptable salt or ester thereof, preferably pravastatin, Basutachin, simvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin, pitavastatin or a rosuvastatin, more preferably a pravastatin or rosuvastatin, and most preferably pravastatin.
本発明の有効成分化合物であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤において、プラバスタチン、ロスバスタチン等のような水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、好適である。本発明において、水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、リン酸緩衝液（pH7.0乃至8.0、好適には、pH7.0乃至7.5、より好適には、pH7.0）と１−オクタノールの間で測定した分配係数の対数［log（１−オクタノール相の試験物質濃度／緩衝液相の試験物質濃度）］が1.0以下（好適には、0.5以下、より好適には、0.0以下）であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である（McTaggart, F.ら, The American Journal of Cardiology，2001年，第87巻，p.28B-32B；Chapman, M. J.ら，Atherosclerosis Supplements，2002年，p.33-37；Shimada, Y.ら，Progress in Medicine, 1998年，第18巻，p.957-962）。上記分配係数は、常法［Partition coefficient (n-octanol/water), OECD guidelines for testing of chemicals, Section 1, physical chemical properties, Paris, 1981年，p.107，；Shimada, Y.ら，Progress in Medicine, 1998年，第18巻，p.957-962］またはそれに準じた方法により、測定することができる。 Among the HMG-CoA reductase inhibitors that are the active ingredient compounds of the present invention, water-soluble HMG-CoA reductase inhibitors such as pravastatin and rosuvastatin are preferred. In the present invention, the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor comprises phosphate buffer (pH 7.0 to 8.0, preferably pH 7.0 to 7.5, more preferably pH 7.0) and 1-octanol. Logarithm of logarithmic coefficient measured between (log (1-octanol phase test substance concentration / buffer solution phase test substance concentration)) is 1.0 or less (preferably 0.5 or less, more preferably 0.0 or less) A HMG-CoA reductase inhibitor (McTaggart, F. et al., The American Journal of Cardiology, 2001, Vol. 87, p. 28B-32B; Chapman, MJ et al., Atherosclerosis Supplements, 2002, p. 33 -37; Shimada, Y. et al., Progress in Medicine, 1998, Vol. 18, p.957-962). The above partition coefficient is calculated by the conventional method [Partition coefficient (n-octanol / water), OECD guidelines for testing of chemicals, Section 1, physical chemical properties, Paris, 1981, p.107, Shimada, Y. et al., Progress in Medicine, 1998, Vol. 18, p.957-962] or a method based thereon.
また、本発明の有効成分化合物であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤において、プラバスタチンもしくはその誘導体、または、ロスバスタチンもしくはその誘導体も好適である。本発明において、プラバスタチンの誘導体は、特開昭57-2240号公報（米国特許第4346227号明細書）に記載された、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を有する化合物またはそれらの薬理上許容される塩もしくはエステルであり、ロスバスタチンの誘導体は、特開平5-178841号公報（米国特許第5260440号明細書）に記載された、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を有する化合物またはそれらの薬理上許容される塩もしくはエステルである。 In addition, pravastatin or a derivative thereof, or rosuvastatin or a derivative thereof is also suitable for the HMG-CoA reductase inhibitor that is an active ingredient compound of the present invention. In the present invention, the derivative of pravastatin is a compound having an HMG-CoA reductase inhibitory activity or a pharmacologically acceptable salt thereof described in JP-A-57-2240 (US Pat. No. 4,346,227). Alternatively, a derivative of rosuvastatin, which is an ester, is a compound having an HMG-CoA reductase inhibitory activity or a pharmacologically acceptable salt thereof described in JP-A-5-78841 (US Pat. No. 5,260,440). Or it is an ester.
プラバスタチンは、特開昭57-2240号公報（米国特許第4346227号明細書）に記載された、(+)-(3R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-ヒドロキシ-2-メチル-8-[(S)-2-メチルブチリルオキシ]-1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1-ナフチル]ヘプタン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記プラバスタチンの一ナトリウム塩等）を包含する。ロバスタチンは、特開昭57-163374号公報（米国特許第4231938号明細書）に記載された、(+)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-3,7-ジメチル-8-[2-[(2R,4R)-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル]エチル]-1-ナフチル (S)-2-メチルブチレートであり、その薬理上許容される塩もしくはエステルを包含する。シンバスタチンは、特開昭56-122375号公報（米国特許第4444784号明細書）に記載された、(+)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-3,7-ジメチル-8-[2-[(2R,4R)-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル]エチル]-1-ナフチル 2,2-ジメチルブチレートであり、その薬理上許容される塩もしくはエステルを包含する。フルバスタチンは、特開昭60-500015号公報（米国特許第4739073号明細書）に記載された、(±)-(3R*,5S*,6E)-7-[3-(4-フルオロフェニル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インドール-2-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記フルバスタチンの一ナトリウム塩等）を包含する。セリバスタチンは、特開平1-216974号公報（米国特許第5006530号明細書）に記載された、(3R,5S,6E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジ-(1-メチルエチル)-5-メトキシメチルピリジン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記セリバスタチンの一ナトリウム塩等）を包含する。アトルバスタチンは、特開平3-58967号公報（米国特許第5273995号明細書）に記載された、(3R,5S)-7-[2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-フェニルアミノカルボニル-1H-ピロール-1-イル]-3,5-ジヒドロキシヘプタン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記アトルバスタチンの１／２カルシウム塩等）を包含する。ピタバスタチンは、特開平1-279866号公報（米国特許第5854259号及び第5856336号明細書）に記載された、(E)-3,5-ジヒドロキシ-7-[4’-(4”-フルオロフェニル)-2’-シクロプロピルキノリン-3’-イル]-6-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記ピタバスタチンの１／２カルシウム塩等）を包含する。ロスバスタチンは、特開平5-178841号公報（米国特許第5260440号明細書）に記載された、(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6(E)-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記ロスバスタチンの１／２カルシウム塩等）を包含する。 Pravastatin is described in JP-A-57-2240 (US Pat. No. 4,346,227), (+)-(3R, 5R) -3,5-dihydroxy-7-[(1S, 2S, 6S , 8S, 8aR) -6-hydroxy-2-methyl-8-[(S) -2-methylbutyryloxy] -1,2,6,7,8,8a-hexahydro-1-naphthyl] heptanoic acid And pharmacologically acceptable salts or esters thereof (for example, the monosodium salt of pravastatin). Lovastatin is described in JP-A-57-163374 (US Pat. No. 4231938), (+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -1,2,3,7,8 , 8a-Hexahydro-3,7-dimethyl-8- [2-[(2R, 4R) -tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl (S) -2-methylbutyrate, including pharmacologically acceptable salts or esters thereof. Simvastatin is described in JP-A-56-122375 (US Pat. No. 4,444,784), (+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -1,2,3,7,8 , 8a-Hexahydro-3,7-dimethyl-8- [2-[(2R, 4R) -tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl 2,2 -Dimethyl butyrate, including pharmacologically acceptable salts or esters thereof. Fluvastatin is described in JP-A-60-500015 (US Pat. No. 4,473,907), (±)-(3R * , 5S * , 6E) -7- [3- (4-fluorophenyl). ) -1- (1-methylethyl) -1H-indol-2-yl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid, a pharmacologically acceptable salt or ester thereof (for example, one of the above fluvastatins) Sodium salt). Cerivastatin is described in JP-A-1-216974 (US Pat. No. 5,006,530), (3R, 5S, 6E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -2,6-di- (1-Methylethyl) -5-methoxymethylpyridin-3-yl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid, and a pharmacologically acceptable salt or ester thereof (for example, the monosodium salt of cerivastatin above) ). Atorvastatin is described in JP-A-3-58967 (US Pat. No. 5,527,995), (3R, 5S) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4-phenylaminocarbonyl-1H-pyrrol-1-yl] -3,5-dihydroxyheptanoic acid, a pharmacologically acceptable salt or ester thereof (for example, the ½ calcium salt of atorvastatin above) Etc.). Pitavastatin is described in (E) -3,5-dihydroxy-7- [4 ′-(4 ”-fluorophenyl) described in JP-A-1-279866 (US Pat. Nos. 5,854,259 and 5,856,336). ) -2′-cyclopropylquinolin-3′-yl] -6-heptenoic acid, including pharmacologically acceptable salts or esters thereof (for example, the ½ calcium salt of pitavastatin, etc.) (+)-(3R, 5S) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2-propylene described in JP-A-5-78841 (US Pat. No. 5,260,440). (N-methyl-N-methanesulfonylamino) pyrimidin-5-yl] -3,5-dihydroxy-6 (E) -heptenoic acid, a pharmacologically acceptable salt or ester thereof (for example, one of the above rosuvastatins) / 2 calcium salt).
以下に、主なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の平面構造式を示す。 The planar structural formulas of main HMG-CoA reductase inhibitors are shown below.
上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が不正炭素を有する場合には、そのラセミ体、光学異性体およびそれらの混合物の全ては、本発明のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に包含される。また、上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の水和物も、本発明のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に包含される。 When the HMG-CoA reductase inhibitor has an illegal carbon, all of its racemates, optical isomers, and mixtures thereof are included in the HMG-CoA reductase inhibitor of the present invention. Moreover, the hydrate of the said HMG-CoA reductase inhibitor is also included by the HMG-CoA reductase inhibitor of this invention.
本発明の有効成分化合物であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤においては、１種の化合物を単独で用いることができ、また、２種以上の化合物を用いることもできる。２種以上の化合物を用いる場合には、同時に用いることもでき、また、時間を置いて別々に用いることもできる。
本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、公知の方法［例えば、特開昭57-2240号公報（米国特許第4346227号明細書）、特開昭57-163374号公報（米国特許第4231938号明細書）、特開昭56-122375号公報（米国特許第4444784号明細書）、特開昭60-500015号公報（米国特許第4739073号明細書）、特開平1-216974号公報（米国特許第5006530号明細書）、特開平3-58967号公報（米国特許第5273995号明細書）、特開平1-279866号公報（米国特許第5854259号及び第5856336号明細書）、特開平5-178841号公報（米国特許第5260440号明細書）等］またはそれらに準じた方法に従い、容易に製造することができる。
In the HMG-CoA reductase inhibitor which is an active ingredient compound of the present invention, one compound can be used alone, or two or more compounds can be used. When two or more kinds of compounds are used, they can be used at the same time, or can be used separately with time.
The HMG-CoA reductase inhibitor, which is an active ingredient of the present invention, can be prepared by known methods [for example, Japanese Patent Laid-Open No. 57-2240 (US Pat. No. 4,346,227), Japanese Patent Laid-Open No. 57-163374 (US). (Patent No. 4231938), JP-A-56-122375 (US Pat. No. 4,444,784), JP-A-60-500015 (US Pat. No. 4,473,907), JP-A-1-216974 Gazette (U.S. Pat. No. 5,006,530), JP-A-3-58967 (U.S. Pat. No. 5,273,995), JP-A-1-279866 (U.S. Pat. Nos. 5,854,259 and 5,856,336), No. 5-178841 (US Pat. No. 5,260,440) etc.] or a method according to them can be easily produced.
本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を医薬（上記治療剤または予防剤）として使用する場合には、それ自体を原末として投与することができ、あるいは適宜の薬理上許容される、賦形剤、結合剤等と混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、液剤、シロップ剤、トローチ剤、懸濁剤もしくは乳剤等の製剤として、経口的に、または、注射剤、坐剤もしくは貼付剤等の製剤として、非経口的に（好適には、経口的に）投与することができる。 When the HMG-CoA reductase inhibitor, which is an active ingredient of the present invention, is used as a medicine (therapeutic agent or prophylactic agent), it can be administered as a bulk powder, or can be appropriately pharmacologically acceptable. Mixed with excipients, binders, etc., as tablets, capsules, granules, pills, powders, solutions, syrups, troches, suspensions or emulsions, orally, or In addition, it can be administered parenterally (preferably orally) as a preparation such as an injection, a suppository or a patch.
これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。 These preparations are produced by known methods using additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents, diluents, solvents for injections, and the like. .
賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、アルファー化デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；または、プルランであり得る。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；または、硫酸カルシウムのような硫酸塩であり得る。 The excipient can be, for example, an organic excipient or an inorganic excipient. Organic excipients include, for example, sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol and sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, pregelatinized starch, dextrin and carboxymethyl starch; crystalline cellulose, hydroxypropyl Cellulose derivatives such as cellulose, low substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internally crosslinked sodium carboxymethylcellulose; gum arabic; dextran; or pullulan. Inorganic excipients include, for example, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium silicate derivatives such as magnesium aluminate; phosphates such as calcium phosphate; carbonates such as calcium carbonate; It can be a sulfate such as calcium sulfate.
結合剤は、例えば、上記の賦形剤の化合物；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；または、ポリエチレングリコールであり得る。 The binder can be, for example, a compound of the above excipients; gelatin; polyvinyl pyrrolidone; or polyethylene glycol.
崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤の化合物；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンもしくはセルロース誘導体；または、架橋ポリビニルピロリドンであり得る。 The disintegrant can be, for example, a compound of the above excipients; a chemically modified starch or cellulose derivative such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch; or cross-linked polyvinyl pyrrolidone.
滑沢剤は、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；ＤＬロイシン；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；または、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体であり得る。 Lubricants include, for example, talc; stearic acid; metal stearates such as calcium stearate and magnesium stearate; colloidal silica; waxes such as bee gum and geirow; boric acid; glycol; DL leucine; fumaric acid, adipic acid Carboxylic acids such as sodium benzoate; sodium sulfate such as sodium sulfate; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic acid such as anhydrous silicic acid and silicic acid hydrate Or starch derivatives in the above excipients.
乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；または、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤であり得る。 Emulsifiers include, for example, colloidal clays such as bentonite and bee gum; metal hydroxides such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate and calcium stearate; benzalkonium chloride Or a nonionic surfactant such as polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, sucrose fatty acid ester.
安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；または、ソルビン酸であり得る。 Stabilizers include, for example, parahydroxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal Acetic anhydride; or sorbic acid.
矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等であり得る。 The corrigent can be, for example, commonly used sweeteners, acidulants, fragrances and the like.
希釈剤は、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、または、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類であり得る。 The diluent can be, for example, water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, or polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.
注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、または、グリセリンであり得る。 The solvent for injection can be, for example, water, ethanol, or glycerin.
本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、温血動物（特に、ヒト）に投与することができる。その投与量は、患者の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．１mg（好適には、０．５mg）、上限１０００mg（好適には、５００mg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０．０１mg（好適には、０．０５mg）、上限１００mg（好適には、５０mg）を、成人に対して、１日当たり１乃至６回、症状に応じて投与することができる。
The HMG-CoA reductase inhibitor that is an active ingredient of the present invention can be administered to warm-blooded animals (particularly humans). The dose varies depending on the patient's symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 0.1 mg (preferably 0.5 mg) and the upper limit is 1000 mg (preferably 500 mg). In the case of parenteral administration, a lower limit of 0.01 mg (preferably 0.05 mg) and an upper limit of 100 mg (preferably 50 mg) are administered to adults 1 to 6 times per day. Can be administered according to symptoms.
本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、優れたアディポネクチン産生増強作用を有することから、その疾患の発症により血中アディポネクチン濃度が低下する疾患および血中アディポネクチン濃度が低下することにより発症する疾患（好適には、その疾患の発症により血中アディポネクチン濃度が低下する疾患）の治療剤または予防剤として有用である。本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善剤、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として、好適には、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として、より好適には、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として、さらに好適には、アディポネクチン産生増強剤、および、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤として有用である。また、上記治療剤または予防剤は、好適には、温血動物用であり、より好適には、ヒト用である。本発明の治療剤または予防剤は、好適には、治療剤である。
Since the HMG-CoA reductase inhibitor, which is an active ingredient of the present invention, has an excellent adiponectin production enhancing action, a disease in which the blood adiponectin concentration decreases due to the onset of the disease and the blood adiponectin concentration decreases. It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for a disease that develops (preferably a disease in which the blood adiponectin concentration decreases due to the onset of the disease). The HMG-CoA reductase inhibitor, which is an active ingredient of the present invention, is an adiponectin production enhancer, a hypoadiponectinemia treatment or prevention agent, an insulin resistance amelioration agent, a syndrome X or metabolic syndrome treatment or prevention agent, diabetes , Due to diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension, obesity or arteriosclerosis treatment or prevention, and hypoadiponectinemia or insulin resistance syndrome As a therapeutic or preventive agent for diabetes, diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension, obesity or arteriosclerosis, preferably adiponectin production enhancer, Hypoadiponectinemia therapeutic or preventive agent, insulin resistance improving agent, and hypoadipy As a therapeutic or preventive for diabetes, diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension, obesity or arteriosclerosis caused by nectinemia or insulin resistance syndrome More preferably, as an adiponectin production enhancer, a hypoadiponectinemia treatment or prevention agent, and a treatment or prevention agent for diabetes or arteriosclerosis caused by hypoadiponectinemia, more preferably adiponectin It is useful as a production enhancer and a therapeutic or preventive agent for hypoadiponectinemia. The therapeutic agent or prophylactic agent is preferably for warm-blooded animals, and more preferably for humans. The therapeutic agent or prophylactic agent of the present invention is preferably a therapeutic agent.
以下、実施例および製剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a formulation example are shown and this invention is demonstrated further in detail, the scope of the present invention is not limited to these.
（実施例１）アディポネクチン産生増強作用（in vitro）
（１）細胞培養
前駆脂肪細胞株3T3-L1は、American Type Culture Collection（ATCC）より購入した。3T3-L1をコラーゲンコート処理した24穴プレートに播種し、飽和状態になるまで生育培地（DMEM、25mMグルコース、10% FCS、100u/mlペニシリン-0.1mg/mlストレプトマイシン）で、37℃および5% CO2の条件下で培養した。細胞増殖が飽和状態になってから5日後に、培地を1μMインスリン、0.5mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチンおよび1μMデキサメタゾンを添加した培地（DMEM、25mMグルコース、10% FCS、100u/mlペニシリン-0.1mg/mlストレプトマイシン）に交換し、細胞の分化を開始した。2日後、培地を1μMインスリンを含む生育培地に交換し、細胞を2日間培養した。その後、培地を3日おきに新しい生育培地に交換し、分化開始から10日目の3T3-L1脂肪細胞を調整した。
Example 1 Adiponectin production enhancing action (in vitro)
(1) Cell culture The preadipocyte cell line 3T3-L1 was purchased from the American Type Culture Collection (ATCC). Seed 3T3-L1 in a collagen-coated 24-well plate and grow to 37 ° C and 5% in growth medium (DMEM, 25 mM glucose, 10% FCS, 100 u / ml penicillin-0.1 mg / ml streptomycin) until saturated. Cultivation was performed under CO 2 conditions. Five days after cell growth saturation, the medium was supplemented with 1 μM insulin, 0.5 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine and 1 μM dexamethasone (DMEM, 25 mM glucose, 10% FCS, 100 u / ml penicillin- 0.1 mg / ml streptomycin) and cell differentiation was started. Two days later, the medium was changed to a growth medium containing 1 μM insulin, and the cells were cultured for 2 days. Thereafter, the medium was replaced with a new growth medium every 3 days to prepare 3T3-L1 adipocytes on the 10th day from the start of differentiation.
水に難溶の試験化合物は、DMSOに溶解して使用した。水に易溶の試験化合物は、滅菌水に溶解した後、上記水に難溶の試験化合物について用いたものと同量のDMSOを加えて使用した。また、水に難溶の試験化合物の場合は、試験化合物をエタノールに溶解して、必要に応じて振とうした後、0.1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて使用してもよい。 Test compounds that were sparingly soluble in water were used after dissolving in DMSO. The test compound easily soluble in water was used after dissolving in sterilized water and adding the same amount of DMSO as that used for the test compound hardly soluble in water. In the case of a test compound that is hardly soluble in water, the test compound may be dissolved in ethanol, shaken as necessary, and then added with a 0.1N aqueous sodium hydroxide solution.
3T3-L1を脂肪細胞に十分に分化させた後、最終濃度が10μMになるように試験化合物を培地に添加し、細胞を48時間培養した。その後、培地を交換し、さらに細胞を24時間培養した。培養後の細胞をアディポネクチンmRNAの測定に、培養上清をアディポネクチン分泌量の測定に用いた。
（２）アディポネクチンmRNAの測定
試験化合物で処理した後の細胞より、セパゾール（ナカライテスク）を用いてRNAを抽出した。抽出したRNAを鋳型として、ThermoScript Reverse transcriptase kit （登録商標、Invitrogen）を用いてcDNA合成を行った。合成されたcDNAをFastStrand DNA Master SYBR Green I（ロシュ・ダイアゴノスティック）を用いて増幅し、増幅されたPCR産物を、LightCycler（ロシュ・ダイアゴノスティック）により検出した。用いたプライマーおよび内部対照として用いた36B4の、配列および後記配列表中の配列番号を以下に示す。
After 3T3-L1 was fully differentiated into adipocytes, the test compound was added to the medium so that the final concentration was 10 μM, and the cells were cultured for 48 hours. Thereafter, the medium was changed, and the cells were further cultured for 24 hours. The cultured cells were used for measurement of adiponectin mRNA, and the culture supernatant was used for measurement of adiponectin secretion.
(2) Measurement of adiponectin mRNA RNA was extracted from the cells after treatment with the test compound using Sepasol (Nacalai Tesque). Using the extracted RNA as a template, cDNA synthesis was performed using a ThermoScript Reverse transcriptase kit (registered trademark, Invitrogen). The synthesized cDNA was amplified using FastStrand DNA Master SYBR Green I (Roche Diagnostics), and the amplified PCR product was detected with LightCycler (Roche Diagnostics). The sequence of 36B4 used as a primer and an internal control and the SEQ ID NO in the sequence listing described below are shown below.
アディポネクチン： 5’-GATGGCAGAGATGGCACTCC-3’（配列番号１）
5’-CTTGCCAGTGCTGCGGTCAT-3’（配列番号２）
36B4： 5’-GCTCCAAGCAGATGCAGCA-3’（配列番号３）
5’-CCGGATGTGAGGCAGCAG-3’（配列番号４）
定量RT-PCR法によりアディポネクチンのmRNA量を測定した。アディポネクチンのmRNA量は、試験化合物としてプラバスタチンおよびロスバスタチンを用いた群では、対照群に比較して、それぞれ1.6倍および1.3倍であった。
（３）アディポネクチン分泌量の測定
アディポネクチンの培養上清への分泌は、ウェスタンブロッティング法により検出した。回収した培養上清0.5μlを12.5% SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動により分画し、分画後のタンパクをPVDF膜（ミリポア）に写した。その後、抗アディポネクチン抗体をPVDF膜に結合させ、PBSで洗浄後、Horseradish peroxidaseを結合した抗体と反応させた。PVDF膜を洗浄した後、ECL Detection Reagents（アマシャムファルマシア）を用いてアディポネクチンのバンドの検出を行った。バンドの定量は、デンシトメーター（モルキュラーデバイス）により行った。
Adiponectin: 5'-GATGGCAGAGATGGCACTCC-3 '(SEQ ID NO: 1)
5'-CTTGCCAGTGCTGCGGTCAT-3 '(SEQ ID NO: 2)
36B4: 5'-GCTCCAAGCAGATGCAGCA-3 '(SEQ ID NO: 3)
5'-CCGGATGTGAGGCAGCAG-3 '(SEQ ID NO: 4)
The amount of adiponectin mRNA was measured by quantitative RT-PCR. The amount of adiponectin mRNA was 1.6 times and 1.3 times in the group using pravastatin and rosuvastatin as the test compounds compared to the control group, respectively.
(3) Measurement of adiponectin secretion amount Adiponectin secretion into the culture supernatant was detected by Western blotting. 0.5 μl of the collected culture supernatant was fractionated by 12.5% SDS-polyacrylamide gel electrophoresis, and the fractionated protein was transferred to a PVDF membrane (Millipore). Thereafter, an anti-adiponectin antibody was bound to the PVDF membrane, washed with PBS, and reacted with an antibody bound to Horseradish peroxidase. After washing the PVDF membrane, the adiponectin band was detected using ECL Detection Reagents (Amersham Pharmacia). Bands were quantified using a densitometer (Molecular Device).
アディポネクチン分泌量をウェスタンブロッティング法により解析した。アディポネクチン分泌量は、試験化合物としてプラバスタチンおよびロスバスタチンを用いた群では、対照群に比較して、それぞれ1.7倍および1.6倍であった。 Adiponectin secretion was analyzed by Western blotting. The amount of adiponectin secretion was 1.7 times and 1.6 times in the group using pravastatin and rosuvastatin as the test compounds compared to the control group, respectively.
上記（２）および（３）の結果より、本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、優れたアディポネクチン産生増強作用を有し、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤等として有用である。
（実施例２）アディポネクチン産生増強作用（in vivo）および糖取り込み能増強作用
（１）プラバスタチンのマウスへの混餌投与
（i）動物
C57BL/6Jマウス（雄性、5週齢）を日本クレアより購入し、1週間環境に馴化させた後、実験に使用した。飼育は1ケージ5匹で行い、餌（F2、船橋農場）および水は自由摂食させた。
（ii）日程
実験開始日に体重測定および採血を行い、体重および血糖値を指標に、1ケージ5匹で2群に分けた。採血は、実験開始日、6週目、11週目、および、15週目に行った。採血において、尾静脈よりヘパリン処理したキャピラリー管1本分の血液を採取した。
（iii）投与方法
プラバスタチン粉末をF2粉末に0.06％（wt/wt）になるように加え、均一になるよう調整し、個別ケージにそれぞれ給餌した。餌および一般行動を毎日最低１回チェックした。
（iv）測定
血糖値は、採血日に測定した。アディポネクチンは投与実験終了後に、全血液サンプルについて同時に測定した。それぞれの測定にはグルコースCII-テストワコー（ワコー）、および、マウス／ラットアディポネクチンELISAキット（大塚製薬）を用いた。
（２）プラバスタチン投与マウスを用いたインスリン負荷試験
プラバスタチンを15週間混餌投与した群、および、非投与の群のC57BL/6Jマウス（n=5）を2時間絶食させた。各個体の体重を測定した後、インスリン（ヒューマリン、リリー）を0.5u/kgで腹腔内投与し、投与開始直前、開始後15分、30分、60分、および、90分に尾静脈より採血し、血糖値を測定した。
（３）プラバスタチン投与マウス由来の単離脂肪細胞を用いた糖取り込み能試験
（i）プラバスタチンを16週間投与した群、および、非投与の群のC57BL/6Jマウス（n=5）より精巣周囲脂肪組織を摘出した。摘出後の脂肪組織は、常に37℃の条件下で扱った。脂肪組織をはさみで細かく切断し、1mg/mlコラゲナーゼI（ワーシントン）を含んだ培地（DMEM、1mM ピルビン酸ナトリウム、25mM Hepes pH7.4、0.1% BSA、100u/mlペニシリン−0.1mg/mlストレプトマイシン）を加え、37℃、80回転/分で振とうした。反応後、2.5倍容量の上記培地を加え、細胞懸濁液を260μmのメッシュに通して脂肪細胞をふるい分け、再度100μmのメッシュに通して脂肪細胞懸濁液を調整した。
（ii）糖取り込み能試験は以下のように行った。脂肪細胞が各チューブに均等に分配されるように緩く撹拌しつつ上記細胞懸濁液100μl、培地90μl、および、インスリン溶液10μlをポリスチレンチューブに加え、30℃で30分間培養した。その後、0.6μCiの3H標識した2-デオキシグルコースを加え、さらに30分間反応した。反応後の細胞懸濁液を、シリコンオイルを含むペンチューブに移し直ちに遠心した。脂肪細胞を含む上層のオイル層をナイフで切り出し、4mlの液体シンチレーションカウンター用カクテルHionic Fluor（パーキンエルマー）を含むガラスバイアルに移し、放射能比活性を測定した。測定された3H 2-デオキシグルコースの放射能量を、細胞中への糖取り込み量の指標とした。
（４）結果
上記（１）において、C57BL/6Jマウスにプラバスタチンを15週間投与し、血糖値およびアディポネクチン濃度を測定した。アディポネクチン濃度の測定は、実施例１と同様の方法で行った。プラバスタチン投与群および非投与群の間で血糖値に優位な差はなかったが、投与群のアディポネクチン濃度は、非投与群の1.28倍であった。
From the results of (2) and (3) above, the HMG-CoA reductase inhibitor, which is an active ingredient of the present invention, has an excellent adiponectin production enhancing action, an adiponectin production enhancing agent, a hypoadiponectinemia therapeutic agent or Diabetes, diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension, caused by prophylactic agents, insulin resistance improvers, and hypoadiponectinemia or insulin resistance syndrome It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for obesity or arteriosclerosis.
(Example 2) Adiponectin production enhancing action (in vivo) and sugar uptake ability enhancing action (1) Dietary administration of pravastatin to mice (i) Animals
C57BL / 6J mice (male, 5 weeks old) were purchased from CLEA Japan and acclimated to the environment for 1 week before being used for experiments. Breeding was carried out in 5 cages, and food (F2, Funabashi Farm) and water were freely fed.
(Ii) Schedule On the day of the experiment, body weight measurement and blood sampling were performed, and the body weight and blood glucose level were used as indicators to divide the cage into two groups. Blood collection was performed on the start day of the experiment, on the 6th, 11th, and 15th weeks. In blood collection, blood for one capillary tube treated with heparin was collected from the tail vein.
(Iii) Administration method Pravastatin powder was added to F2 powder to 0.06% (wt / wt), adjusted to be uniform, and fed to individual cages. Diet and general behavior were checked at least once daily.
(Iv) Measurement The blood glucose level was measured on the day of blood collection. Adiponectin was measured simultaneously on all blood samples after the end of the administration experiment. Glucose CII-test Wako (Wako) and mouse / rat adiponectin ELISA kit (Otsuka Pharmaceutical) were used for each measurement.
(2) Insulin tolerance test using pravastatin-administered mice C57BL / 6J mice (n = 5) in the group administered with pravastatin for 15 weeks and in the non-administered group were fasted for 2 hours. After measuring the body weight of each individual, insulin (Humarin, Lily) was intraperitoneally administered at 0.5 u / kg, immediately before the start of administration, 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, and 90 minutes after the start. Blood was collected and blood glucose level was measured.
(3) Glucose uptake test using isolated adipocytes from pravastatin-treated mice (i) Peritestial fat from C57BL / 6J mice (n = 5) in the group administered pravastatin for 16 weeks and in the non-administered group The tissue was extracted. The adipose tissue after excision was always handled at 37 ° C. Adipose tissue is cut into small pieces with scissors and medium containing 1 mg / ml collagenase I (Worthington) (DMEM, 1 mM sodium pyruvate, 25 mM Hepes pH 7.4, 0.1% BSA, 100 u / ml penicillin-0.1 mg / ml streptomycin) And shaken at 37 ° C. and 80 rpm. After the reaction, 2.5-fold volume of the above medium was added, the cell suspension was passed through a 260 μm mesh to screen adipocytes, and again passed through a 100 μm mesh to prepare the adipocyte suspension.
(Ii) The sugar uptake ability test was performed as follows. The cell suspension (100 μl), the medium (90 μl) and the insulin solution (10 μl) were added to a polystyrene tube with gentle agitation so that the fat cells were evenly distributed in each tube, and incubated at 30 ° C. for 30 minutes. Thereafter, 0.6 μCi of 3 H-labeled 2-deoxyglucose was added and reacted for another 30 minutes. The cell suspension after the reaction was transferred to a pen tube containing silicone oil and immediately centrifuged. The upper oil layer containing adipocytes was cut out with a knife, transferred to a glass vial containing 4 ml of a liquid scintillation counter cocktail Hionic Fluor (Perkin Elmer), and the radioactivity specific activity was measured. The measured amount of radioactivity of 3 H 2-deoxyglucose was used as an index of the amount of sugar uptake into the cells.
(4) Results In (1) above, pravastatin was administered to C57BL / 6J mice for 15 weeks, and the blood glucose level and adiponectin concentration were measured. The adiponectin concentration was measured in the same manner as in Example 1. Although there was no significant difference in blood glucose level between the pravastatin administration group and the non-administration group, the adiponectin concentration in the administration group was 1.28 times that in the non-administration group.
上記（２）におけるインスリン負荷試験では、インスリン投与後60分において、プラバスタチン投与群は、非投与群よりも有意に血糖値を下げた（非投与群の血糖値：148mg/dl、投与群の血糖値：110mg/dl）。 In the insulin tolerance test in (2) above, the blood glucose level was significantly lower in the pravastatin administration group than in the non-administration group 60 minutes after insulin administration (blood glucose level in the non-administration group: 148 mg / dl, blood glucose in the administration group) Value: 110 mg / dl).
上記（３）におけるC57BL/6Jマウスの脂肪細胞において、プラバスタチン投与群は非投与群よりインスリン感受性が亢進し、糖取り込み能を上昇させた。プラバスタチン投与群の糖取り込み量は、非投与群の1.4倍であった。 In the adipocytes of C57BL / 6J mice in (3) above, the pravastatin administration group had higher insulin sensitivity and increased sugar uptake ability than the non-administration group. The amount of sugar uptake in the pravastatin administration group was 1.4 times that in the non-administration group.
以上の結果より、本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、アディポネクチン産生を増強させること、インスリン感受性を亢進させること、および、インスリン誘導性糖取り込み能を増強させることが明らかとなり、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善剤、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として有用である。
（製剤例１）錠剤
プラバスタチンナトリウム10部、乳糖71.55部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（LH21、信越化学工業）20部、結晶セルロース（アビセルPH101、旭化成工業）20部、および、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンFL2、富士化学工業）6.5部をヘンシェルミキサー（三井鉱山）で混合した後、得られた混合物に10％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達）水溶液13部および適量の水を加え、ヘンシェルミキサーで練合する。得られた練合物を通気乾燥機で60℃で、1時間乾燥する。得られた乾燥物をφ1mmのスクリーンを装着したパワーミル（ダルトン）で整粒して、得られた顆粒129.35部およびステアリン酸マグネシウム（日本油脂）0.65部をV字型ミキサー（徳寿製作所）で混合する。得られた混合物を打錠して、径7.0mmの錠剤を製造する。
From the above results, it became clear that the HMG-CoA reductase inhibitor which is an active ingredient of the present invention enhances adiponectin production, enhances insulin sensitivity, and enhances insulin-induced sugar uptake ability. , Adiponectin production enhancer, hypoadiponectinemia treatment or prevention agent, insulin resistance improving agent, syndrome X or metabolic syndrome treatment or prevention agent, diabetes, diabetic complications (retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract Diabetes, diabetic complications (retinopathy, nephropathy, nerves) resulting from hypoadiponectinemia or insulin resistance syndrome, and treatment or prevention of hypertension, obesity or arteriosclerosis Disease, cataract, coronary artery disease), hypertension, obesity or movement It is useful as sclerosis therapeutic or prophylactic agent.
(Formulation Example 1) Tablets Pravastatin sodium 10 parts, lactose 71.55 parts, low-substituted hydroxypropylcellulose (LH21, Shin-Etsu Chemical) 20 parts, crystalline cellulose (Avicel PH101, Asahi Kasei Kogyo) 20 parts, and magnesium aluminate metasilicate After mixing 6.5 parts (Neusilin FL2, Fuji Chemical Co., Ltd.) with a Henschel mixer (Mitsui Mine), add 13 parts of a 10% hydroxypropylcellulose (Nihon Soda) aqueous solution and an appropriate amount of water to the resulting mixture and knead with a Henschel mixer. Match. The obtained kneaded material is dried at 60 ° C. for 1 hour with a ventilation dryer. The resulting dried product is sized with a power mill (Dalton) equipped with a φ1 mm screen, and 129.35 parts of the granules and 0.65 parts of magnesium stearate (Japanese fats and oils) are mixed with a V-shaped mixer (Tokuju Seisakusho). . The obtained mixture is tableted to produce a 7.0 mm diameter tablet.
本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、優れたアディポネクチン産生増強作用を有することから、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善剤、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として、好適には、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として、より好適には、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として、さらに好適には、アディポネクチン産生増強剤、および、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤として有用である。
Since the HMG-CoA reductase inhibitor, which is an active ingredient of the present invention, has an excellent adiponectin production enhancing action, it is an adiponectin production enhancer, a hypoadiponectinemia therapeutic or preventive agent, an insulin resistance ameliorating agent, syndrome X Or therapeutic or preventive agent for metabolic syndrome, diabetes, diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension, obesity or arteriosclerosis, or Therapeutic or preventive agent for diabetes, diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension, obesity or arteriosclerosis caused by hypoadiponectinemia or insulin resistance syndrome Are preferably adiponectin production enhancers, hypoadiponectinemia therapeutic agents, etc. Is a prophylactic agent, an insulin resistance improving agent, and diabetes, diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), hypertension caused by hypoadiponectinemia or insulin resistance syndrome More preferably, as a therapeutic or preventive agent for obesity or arteriosclerosis, adiponectin production enhancer, hypoadiponectinemia therapeutic agent or preventive agent, and diabetes or arteriosclerosis caused by hypoadiponectinemia More preferably, it is useful as a therapeutic agent or prophylactic agent, as an adiponectin production enhancer, and as a hypoadiponectinemia therapeutic agent or prophylactic agent.
配列番号１：アディポネクチンＰＣＲプライマー。 SEQ ID NO: 1: Adiponectin PCR primer.
配列番号２：アディポネクチンＰＣＲプライマー。 SEQ ID NO: 2: Adiponectin PCR primer.
配列番号３：36B4ＰＣＲプライマー。 Sequence number 3: 36B4 PCR primer.
配列番号４：36B4ＰＣＲプライマー。 SEQ ID NO: 36: 36B4 PCR primer.
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