JP2006063066A - Medicinal composition having anti-arteriosclerotic action - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、優れたアシルコエンザイム・コレステロール・アシルトランスフェラーゼ（以下、ＡＣＡＴと称する。）阻害作用を有するＮ−｛１−ブチル−４−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−２,２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア又はＮ−［１−ブチル−４−（３−ピリジン−３−イルメトキシフェニル）−２,２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアであるジヒドロナフチリジン誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグと、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡ（以下、ＨＭＧ−ＣｏＡと称する。）還元酵素阻害剤とを有効成分として含有し、アテローム性動脈硬化に関連する疾患の予防又は治療薬として優れる医薬組成物に関する。 The present invention provides N- {1-butyl-4- [3- (3-hydroxypropoxy) phenyl] -2,2- having an excellent acylcoenzyme cholesterol acyltransferase (hereinafter referred to as ACAT) inhibitory action. Dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl} -N ′-(2,6-diisopropyl-4-aminophenyl) urea or N- [1-butyl-4- (3-pyridine-3-) Ylmethoxyphenyl) -2,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl] -N ′-(2,6-diisopropylphenyl) urea, its pharmacologically acceptable Salt or a pharmacologically acceptable prodrug thereof and 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (hereinafter referred to as HMG-CoA) reductive fermentation The inhibitor containing as an active ingredient, a pharmaceutical composition having excellent as a preventive or therapeutic agent for diseases associated with atherosclerosis.
食事の欧米化や人口の高齢化等に伴い、アテローム性動脈硬化症は増加の一途を辿っている。アテローム性動脈硬化症は、心筋梗塞や脳梗塞、脳溢血等の主因となる為、その有効な予防法及び治療法が求められている。アテローム性動脈硬化症をもたらす危険因子として、高脂血症（特に、高コレステロ−ル血症）のほか、高血圧症、インスリン抵抗性に基づく糖代謝異常を挙げることができる。また、これらの危険因子は合併症（シンドロ−ムＸ）として発病する場合が多く、互いに病因が絡みあっていると考えられている（例えば、非特許文献１参照）。 Atherosclerosis is steadily increasing with the westernization of the diet and the aging of the population. Atherosclerosis is a major cause of myocardial infarction, cerebral infarction, cerebral overflow, and the like, and effective prevention and treatment methods are required. Examples of risk factors that cause atherosclerosis include hyperlipidemia (particularly hypercholesterolemia), hypertension, and abnormal glucose metabolism based on insulin resistance. In addition, these risk factors often develop as complications (syndrome X), and it is considered that the etiology is intertwined (see, for example, Non-Patent Document 1).
アテローム性動脈硬化症を予防又は治療する目的で、高脂血症、高血圧症又はインスリン抵抗性等の各危険因子を抑制する試みがこれまでなされてきた。しかし、プラバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、高脂血症を改善し、その結果、アテローム性動脈硬化の抑制効果を発揮するが、重症の高脂血症又は動脈硬化症患者に対しては、単剤での効果が十分とは言えないことが知られている（例えば、非特許文献２参照）。従って、更に新たな作用の薬剤及び療法が必要とされている。 Attempts have been made so far to suppress each risk factor such as hyperlipidemia, hypertension or insulin resistance for the purpose of preventing or treating atherosclerosis. However, HMG-CoA reductase inhibitors such as pravastatin improve hyperlipidemia and, as a result, exert an inhibitory effect on atherosclerosis, but are effective in patients with severe hyperlipidemia or arteriosclerosis. On the other hand, it is known that the effect of a single agent is not sufficient (see, for example, Non-Patent Document 2). Therefore, there is a need for new drugs and therapies with new effects.
ところで、高脂血症及び動脈硬化症に対して、脂質低下作用のある薬剤を２種以上組み合わせて処方することが有効なことが知られている（例えば、非特許文献３参照）。また、新たな作用機作の脂質低下剤を既存の薬剤と組み合わせて処方する事の有効性も指摘されている（例えば、特許文献１及び非特許文献４参照）。特許文献１には、２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル｛［２，４，６−トリス（１−メチルエチル）フェニル］アセチル｝スルファメートとアトルバスタチンを組み合わせて処方する医薬組成物が、具体的に開示されている。 By the way, it is known that it is effective to prescribe a combination of two or more drugs having a lipid lowering action for hyperlipidemia and arteriosclerosis (for example, see Non-Patent Document 3). In addition, the effectiveness of prescribing a lipid lowering agent having a new mechanism of action in combination with an existing drug has been pointed out (see, for example, Patent Document 1 and Non-Patent Document 4). Patent Document 1 discloses a pharmaceutical composition formulated by combining 2,6-bis (1-methylethyl) phenyl {[2,4,6-tris (1-methylethyl) phenyl] acetyl} sulfamate and atorvastatin. Specifically disclosed.
しかし、どの薬剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の組み合わせが、真に有効かつ安全な脂質低下剤、或いは、動脈硬化症の予防薬又は治療薬になり得るかは、依然として不明なところが多く残されている。また、薬剤によっては毒性が強いものもあり（例えば、非特許文献５参照）、その毒性を回避することが、他剤との併用療法において重要と考えられ、即ち、どのような薬剤を選択するのかが、最も重要とも考えられる。
どの薬剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の組み合わせが、真に有効かつ安全な脂質低下剤、或いは、動脈硬化症の予防薬又は治療薬になり得るかは、依然として不明なところが多いこと、また、他剤との併用療法によりその毒性（例えば、非特許文献５参照）を低減する必要があることが認識されている。本発明の課題は、これらの問題点を解決した優れた動脈硬化症の予防又は治療のための医薬組成物を提供することである。 It is still unclear which combination of drugs and HMG-CoA reductase inhibitors can be truly effective and safe lipid lowering agents, or preventive or therapeutic agents for arteriosclerosis, It is recognized that there is a need to reduce its toxicity (see, for example, Non-Patent Document 5) by combination therapy with other agents. An object of the present invention is to provide an excellent pharmaceutical composition for preventing or treating arteriosclerosis that solves these problems.
本発明者等は、動脈硬化症の予防と治療の重要性に鑑みて種々研究を重ねた結果、ＡＣＡＴ阻害剤であるＮ−｛１−ブチル−４−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−２,２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア又はＮ−［１−ブチル−４−（３−ピリジン−３−イルメトキシフェニル）−２,２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアであるジヒドロナフチリジン誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグと、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを組み合わせて使用することにより、脂質低下作用、大動脈における動脈硬化に対する進展抑制効果、四肢関節部に発症する黄色腫に対する発症抑制効果が向上し、且つ毒性も弱いため、動脈硬化症又は黄色腫（特に、動脈硬化症）の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventors have conducted various studies in view of the importance of prevention and treatment of arteriosclerosis, and as a result, N- {1-butyl-4- [3- (3-hydroxypropoxy) phenyl which is an ACAT inhibitor. ] -2,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl} -N ′-(2,6-diisopropyl-4-aminophenyl) urea or N- [1-butyl-4- ( 3-pyridin-3-ylmethoxyphenyl) -2,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl] -N ′-(2,6-diisopropylphenyl) urea, a dihydronaphthyridine derivative, By using a combination of a pharmacologically acceptable salt or a pharmacologically acceptable prodrug thereof and an HMG-CoA reductase inhibitor, the lipid lowering action, against arteriosclerosis in the aorta Anti-spreading effect, improved onset suppression effect for xanthomas occurring in the joints of the limbs, and low toxicity, preventive or therapeutic agent (especially therapeutic agent) for arteriosclerosis or xanthoma (especially arteriosclerosis) And the present invention has been completed.
本発明の医薬組成物の有効成分は、ＡＣＡＴ阻害剤であるＮ−｛１−ブチル−４−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−２,２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア又はＮ−［１−ブチル−４−（３−ピリジン−３−イルメトキシフェニル）−２,２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアであるジヒドロナフチリジン誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグと、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とである。 The active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention is N- {1-butyl-4- [3- (3-hydroxypropoxy) phenyl] -2,2-dihydro-2-oxo-1,8 which is an ACAT inhibitor. -Naphthyridin-3-yl} -N '-(2,6-diisopropyl-4-aminophenyl) urea or N- [1-butyl-4- (3-pyridin-3-ylmethoxyphenyl) -2,2- Dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl] -N ′-(2,6-diisopropylphenyl) urea dihydronaphthyridine derivative, pharmacologically acceptable salt thereof or pharmacologically acceptable pro A drug and an HMG-CoA reductase inhibitor.
本発明の医薬組成物において、ＡＣＡＴ阻害剤であるＮ−｛１−ブチル−４−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−２,２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア（ＷＯ０３／０１８５８１（ＥＰ１４２００１７）参照）及びＮ−［１−ブチル−４−（３−ピリジン−３−イルメトキシフェニル）−２,２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア（ＷＯ００／０９５０５参照）は、下記構造式（Ｉ）及び（ＩＩ）を有する化合物である。 In the pharmaceutical composition of the present invention, N- {1-butyl-4- [3- (3-hydroxypropoxy) phenyl] -2,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine- which is an ACAT inhibitor 3-yl} -N ′-(2,6-diisopropyl-4-aminophenyl) urea (see WO 03/018581 (EP 1420017)) and N- [1-butyl-4- (3-pyridin-3-ylmethoxyphenyl) ) -2,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl] -N ′-(2,6-diisopropylphenyl) urea (see WO00 / 09505) has the following structural formula (I) and It is a compound having (II).
本発明における医薬組成物の有効成分の一つであるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、微生物由来の天然物質、それから誘導される半合成物質、及び全合成化合物のすべてが含まれ、例えば、
（＋）−（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［（１Ｓ，２Ｓ，６Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−８−［（Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−ナフチル］ヘプタン酸（プラバスタチン、特開昭５７−２２４０号公報（ＵＳＰ４３４６２２７）参照）、
（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル （Ｓ）−２−メチルブチレート（ロバスタチン、特開昭５７−１６３３７４号公報（ＵＳＰ４２３１９３８）参照）、
（＋）−（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１−ナフチル ２，２−ジメチルブチレート（シンバスタチン、特開昭５６−１２２３７５号公報（ＵＳＰ４４４４７８４）参照）、
（±）（３Ｒ*，５Ｓ*，６Ｅ）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インド−ル−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸（フルバスタチン、特表昭６０−５０００１５号公報（ＵＳＰ４７３９０７３）参照）、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニル−１Ｈ−ピロ−ル−１−イル］−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸（アトルバスタチン、特開平３−５８９６７号公報（ＵＳＰ５２７３９９５）参照）、
（＋）−（３Ｒ，５Ｓ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルフォニルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６（Ｅ）−ヘプテン酸（ロスバスタチン、特開平５−１７８８４１号公報（ＵＳＰ５２６０４４０）参照）又は
（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−［４’−（４’’−フルオロフェニル）−２’−シクロプロピルキノリン−３’−イル］−６−ヘプテン酸（ピタバスタチン、特開平１−２７９８６６号公報（ＵＳＰ５８５４２５９及びＵＳＰ５８５６３３６）参照）のようなスタチン化合物である。
The HMG-CoA reductase inhibitor which is one of the active ingredients of the pharmaceutical composition in the present invention includes all of natural substances derived from microorganisms, semi-synthetic substances derived therefrom, and total synthetic compounds, for example,
(+)-(3R, 5R) -3,5-dihydroxy-7-[(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR) -6-hydroxy-2-methyl-8-[(S) -2-methylbuty Ryloxy] -1,2,6,7,8,8a-hexahydro-1-naphthyl] heptanoic acid (pravastatin, see JP-A-57-2240 (USP 4346227)),
(+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8- [2-[(2R, 4R) -tetrahydro- 4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl (S) -2-methylbutyrate (lovastatin, see JP-A-57-163374 (US Pat. No. 4,231,938)),
(+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8- [2-[(2R, 4R) -tetrahydro- 4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl 2,2-dimethylbutyrate (simvastatin, see JP 56-122375 A (USP 4444784)),
(±) (3R * , 5S * , 6E) -7- [3- (4-Fluorophenyl) -1- (1-methylethyl) -1H-indol-2-yl] -3,5-dihydroxy -6-heptenoic acid (see fluvastatin, JP 60-500015 A (USP 4739073)),
(3R, 5S) -7- [2- (4-Fluorophenyl) -5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4-phenylaminocarbonyl-1H-pyrrol-1-yl] -3, 5-dihydroxyheptanoic acid (atorvastatin, see JP-A-3-58967 (USP 527939)),
(+)-(3R, 5S) -7- [4- (4-Fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl-N-methanesulfonylamino) pyrimidin-5-yl] -3,5- Dihydroxy-6 (E) -heptenoic acid (rosuvastatin, see JP-A-5-178841 (USP 5260440)) or (E) -3,5-dihydroxy-7- [4 ′-(4 ″ -fluorophenyl)- Statin compounds such as 2′-cyclopropylquinolin-3′-yl] -6-heptenoic acid (Pitavastatin, see JP-A-1-279866 (USP5854259 and USP58556336)).
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として好適には、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバスタチンであり、更に好適には、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバスタチンであり、より好適には、プラバスタチン、シンバスタチン又はアトルバスタチンであり、更により好適には、プラバスタチン又はアトルバスタチンであり、特に好適には、アトルバスタチンである。
以下に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の代表的なものの平面構造式を示す。
HMG-CoA reductase inhibitor is preferably pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin, more preferably pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin More preferred is pravastatin, simvastatin or atorvastatin, even more preferred is pravastatin or atorvastatin, and particularly preferred is atorvastatin.
The planar structural formulas of typical HMG-CoA reductase inhibitors are shown below.
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）は、常法に従って酸と処理することにより、それぞれ相当する薬理上許容される塩にすることができる。例えば、溶媒中（例えばエーテル類、エステル類又はアルコール類である）、相当する酸と室温で５分乃至３０分間処理し、析出した結晶を濾取するか又は減圧下で溶媒を留去することにより得ることができる。そのような塩としては弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩又は燐酸塩等の鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩；フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩又はマレイン酸塩等カルボン酸塩；又はグルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩である。 Compound (I) or Compound (II), which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, can be converted into a corresponding pharmacologically acceptable salt by treating with an acid according to a conventional method. For example, in a solvent (for example, ethers, esters or alcohols), treatment with the corresponding acid at room temperature for 5 to 30 minutes, and the precipitated crystals are collected by filtration or the solvent is distilled off under reduced pressure. Can be obtained. Such salts include mineral salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate or phosphate; methanesulfonate, Sulfonates such as trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate or p-toluenesulfonate; fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate or maleate Carboxylates such as acid salts; or amino acid salts such as glutamate or aspartate.
また、本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）は、常法に従って塩基と処理することにより、それぞれ相当する薬理上許容される塩にすることができる。例えば、溶媒中（例えばエーテル類、エステル類又はアルコール類である）、相当する塩基と室温で５分乃至３０分間処理し、析出した結晶を濾取するか又は減圧下で溶媒を留去することにより得ることができる。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩であり、好適にはアルカリ金属塩（特にナトリウム塩又はカルシウム塩）である。 In addition, compound (I) or compound (II) which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention can be converted into a corresponding pharmacologically acceptable salt by treating with a base according to a conventional method. For example, in a solvent (for example, ethers, esters or alcohols), treatment with the corresponding base at room temperature for 5 to 30 minutes, and the precipitated crystals are collected by filtration or the solvent is distilled off under reduced pressure. Can be obtained. Examples of such salts include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt, iron salt, zinc salt, copper salt, Metal salts such as nickel salts and cobalt salts; inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine salts , Guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris ( Hydroxymethyl E) An amine salt such as an organic salt such as aminomethane salt, preferably an alkali metal salt (especially sodium salt or calcium salt).
尚、本発明の医薬組成物の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤において、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン又はピタバスタチンは、そのラクトン閉環体又はその薬理上許容される塩（好適には、ナトリウム塩又はカルシウム塩等）を包含する。 In the HMG-CoA reductase inhibitor that is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, or pitavastatin is a lactone ring ring or a pharmacologically acceptable salt thereof (preferably Includes sodium salt or calcium salt).
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）における「その薬理上許容されるプロドラッグ」とは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）に変化される化合物又は胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）に変化される化合物である。 The “pharmacologically acceptable prodrug” in compound (I) or compound (II), which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, is a compound (by a reaction with an enzyme, gastric acid, etc. under physiological conditions in vivo. I) or a compound to be converted to compound (II), that is, a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. to be converted to compound (I) or compound (II) or a gastric acid etc. It is a compound which is raised and changed to compound (I) or compound (II).
上記プロドラッグとしては、化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔ−ブチル化された化合物等である）；化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）に水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である）；化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）にカルボキル基が存在する場合には、そのカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等である）などがある。 As the prodrug, when an amino group is present in compound (I) or compound (II), a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group is eicosanoylated, Alanylation, pentylaminocarbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, t-butyl And when compound (I) or compound (II) has a hydroxyl group, the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, the hydroxyl group is Acetylation, palmitoylation, propanoylation, pivaloylation, succinylation, fumarylation, alanylation, dimethylamino Compound (I) or compound (II) in which a carboxyl group is present, the carboxyl group is esterified or amidated (for example, the carboxyl group is ethyl). Esterification, phenyl esterification, carboxymethyl esterification, dimethylaminomethyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3 -Dioxolen-4-yl) methyl esterified, cyclohexyloxycarbonylethyl esterified, methylamidated compounds, etc.).
本発明の化合物のプロドラッグは公知の方法によって化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）から製造することができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）に変化するものも含まれる。 Prodrugs of the compounds of the present invention can be produced from compound (I) or compound (II) by known methods. Further, prodrugs of the compounds of the present invention are compounds (I) or compounds (II) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, pages 163 to 198. ) Is also included.
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）であるジヒドロナフチリジン誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグと、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、各々幾何異性体、又は不斉炭素を含む場合には立体異性体が存在するが、その各々或いはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。 Compound (I) or dihydronaphthyridine derivative which is compound (II) which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable prodrug thereof, and HMG-CoA reductase inhibition When each agent contains a geometric isomer or an asymmetric carbon, a stereoisomer exists, and each of them or a mixture thereof is included in the present invention.
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）であるジヒドロナフチリジン誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグと、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とは、各々水和物として存在することができるが、その各々或はそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。 Compound (I) or dihydronaphthyridine derivative which is compound (II) which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable prodrug thereof, and HMG-CoA reductase inhibition Agents can each exist as a hydrate, any of which or mixtures thereof are encompassed by the present invention.
本発明の医薬組成物は、
（１）Ｎ−｛１−ブチル−４−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−２,２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア又はＮ−［１−ブチル−４−（３−ピリジン−３−イルメトキシフェニル）−２,２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアであるジヒドロナフチリジン誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグと、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを含有する医薬組成物であり、好適には、
（２）ジヒドロナフチリジン誘導体が、Ｎ−｛１−ブチル−４−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−２,２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレアである（１）に記載の医薬組成物、
（３）ジヒドロナフチリジン誘導体が、Ｎ−［１−ブチル−４−（３−ピリジン−３−イルメトキシフェニル）−２,２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアである（１）に記載の医薬組成物、
（４）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン又はピタバスタチンである、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（５）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物及び
（６）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、アトルバスタチンである、（１）乃至（３）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物である。
The pharmaceutical composition of the present invention comprises:
(1) N- {1-butyl-4- [3- (3-hydroxypropoxy) phenyl] -2,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl} -N ′-(2 , 6-Diisopropyl-4-aminophenyl) urea or N- [1-butyl-4- (3-pyridin-3-ylmethoxyphenyl) -2,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine-3 -Il] -N '-(2,6-diisopropylphenyl) urea dihydronaphthyridine derivative, a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable prodrug thereof, and an HMG-CoA reductase inhibitor A pharmaceutical composition, preferably
(2) The dihydronaphthyridine derivative is N- {1-butyl-4- [3- (3-hydroxypropoxy) phenyl] -2,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl}- The pharmaceutical composition according to (1), which is N ′-(2,6-diisopropyl-4-aminophenyl) urea,
(3) The dihydronaphthyridine derivative is N- [1-butyl-4- (3-pyridin-3-ylmethoxyphenyl) -2,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]- The pharmaceutical composition according to (1), which is N ′-(2,6-diisopropylphenyl) urea,
(4) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, or pitavastatin. ,
(5) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin, and (6) the HMG-CoA reductase inhibitor, 6. The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (3), which is atorvastatin.
更に本発明は、
（７）動脈硬化症の予防又は治療のための、（１）乃至（６）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（８）哺乳動物に（１）乃至（６）から選択されるいずれか１項に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、動脈硬化症の予防方法又は治療方法、
（９）動脈硬化治療剤を製造するための、（１）乃至（６）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の使用、
（１０）Ｎ−｛１−ブチル−４−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−２,２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア若しくはＮ−［１−ブチル−４−（３−ピリジン−３−イルメトキシフェニル）−２,２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアであるジヒドロナフチリジン誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグと、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを同一の医薬組成物中に含有させる（１）乃至（６）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法、
（１１）Ｎ−｛１−ブチル−４−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−２,２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア若しくはＮ−［１−ブチル−４−（３−ピリジン−３−イルメトキシフェニル）−２,２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアであるジヒドロナフチリジン誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグと、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを同時に、順次又は別個に投与する方法、
（１２）配合剤であることを特徴とする、（１）乃至（６）に記載の医薬組成物からなる動脈硬化治療剤及び
（１３）Ｎ−｛１−ブチル−４−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−２,２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア若しくはＮ−［１−ブチル−４−（３−ピリジン−３−イルメトキシフェニル）−２,２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアであるジヒドロナフチリジン誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグを含有してなる薬剤と、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含有してなる薬剤とからなるキットであることを特徴とする、（１）乃至（６）に記載の医薬組成物からなる動脈硬化治療剤を提供する。
Furthermore, the present invention provides
(7) The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (6) for prevention or treatment of arteriosclerosis,
(8) A method for preventing or treating arteriosclerosis, comprising administering an effective amount of the pharmaceutical composition described in any one of (1) to (6) to a mammal,
(9) Use of the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (6) for producing an arteriosclerosis therapeutic agent,
(10) N- {1-butyl-4- [3- (3-hydroxypropoxy) phenyl] -2,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl} -N ′-(2 , 6-Diisopropyl-4-aminophenyl) urea or N- [1-butyl-4- (3-pyridin-3-ylmethoxyphenyl) -2,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine-3 -Yl] -N '-(2,6-diisopropylphenyl) urea, a dihydronaphthyridine derivative, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable prodrug thereof, and an HMG-CoA reductase inhibitor are the same The method for producing a pharmaceutical composition according to any one of (1) to (6), which is contained in the pharmaceutical composition of
(11) N- {1-butyl-4- [3- (3-hydroxypropoxy) phenyl] -2,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl} -N ′-(2 , 6-Diisopropyl-4-aminophenyl) urea or N- [1-butyl-4- (3-pyridin-3-ylmethoxyphenyl) -2,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine-3 -Il] -N ′-(2,6-diisopropylphenyl) urea dihydronaphthyridine derivative, a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable prodrug thereof, and an HMG-CoA reductase inhibitor simultaneously A method of administering sequentially or separately,
(12) A therapeutic agent for arteriosclerosis comprising the pharmaceutical composition according to any one of (1) to (6), and (13) N- {1-butyl-4- [3- (3) -Hydroxypropoxy) phenyl] -2,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl} -N '-(2,6-diisopropyl-4-aminophenyl) urea or N- [1- In butyl-4- (3-pyridin-3-ylmethoxyphenyl) -2,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl] -N ′-(2,6-diisopropylphenyl) urea A kit comprising a drug containing a certain dihydronaphthyridine derivative, a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable prodrug thereof, and a drug containing an HMG-CoA reductase inhibitor Special To provide a therapeutic agent for arteriosclerosis comprising a pharmaceutical composition according to (1) to (6).
本発明における医薬組成物の有効成分である、化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）であるジヒドロナフチリジン誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグと、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とからなる医薬組成物は、大動脈における動脈硬化に対して、優れた進展抑制効果を有し、四肢関節部に発症する黄色腫に対して、優れた発症抑制効果を有し、毒性も弱いため、温血動物（特に人）に対する動脈硬化症又は黄色腫（特に、動脈硬化症）の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）として有用である。 Compound (I) or dihydronaphthyridine derivative that is compound (II), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable prodrug thereof, and HMG-CoA reductase, which are active ingredients of the pharmaceutical composition of the present invention A pharmaceutical composition comprising an inhibitor has an excellent progress-inhibiting effect on arteriosclerosis in the aorta, an excellent onset-inhibiting effect on xanthomas that develop in the limb joints, and toxicity Since it is weak, it is useful as a prophylactic or therapeutic agent (especially therapeutic agent) for arteriosclerosis or xanthoma (especially arteriosclerosis) for warm-blooded animals (especially humans).
本発明における医薬組成物の有効成分である、化合物（Ｉ）若しくは化合物（ＩＩ）であるジヒドロナフチリジン誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグと、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、それらが組み合わせられ使用されることより、各々単剤で投与された場合に比べ、優れた効果を示す。 Compound (I) or dihydronaphthyridine derivative that is compound (II), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable prodrug thereof, which is an active ingredient of a pharmaceutical composition in the present invention, and HMG-CoA reductase Inhibitors exhibit superior effects compared to when they are administered alone, because they are used in combination.
本発明における医薬組成物の有効成分である、化合物（Ｉ）若しくは化合物（ＩＩ）であるジヒドロナフチリジン誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグと、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、各々単独で別々の単位投与形態に、又は混合して物理的に１個の単位投与形態に調製することができる。 Compound (I) or dihydronaphthyridine derivative that is compound (II), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable prodrug thereof, which is an active ingredient of a pharmaceutical composition in the present invention, and HMG-CoA reductase Inhibitors can each be prepared individually in separate unit dosage forms, or mixed into a physically single unit dosage form.
本発明の医薬組成物を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、本発明における医薬組成物の有効成分である、化合物（Ｉ）若しくは化合物（ＩＩ）であるジヒドロナフチリジン誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグと、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを、各々それ自体或いは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。 When the pharmaceutical composition of the present invention is used as a prophylactic or therapeutic agent for the above-mentioned diseases, the dihydronaphthyridine derivative that is compound (I) or compound (II), which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, The pharmacologically acceptable salt or the pharmacologically acceptable prodrug thereof, and the HMG-CoA reductase inhibitor, each itself or an appropriate pharmacologically acceptable excipient, diluent, etc. It can be mixed and administered orally by tablets, capsules, granules, powders or syrups, or parenterally by injections or suppositories.
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤である）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体である）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物である）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類である）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤である）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸である）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等である）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。 These formulations include excipients (eg sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha starch, dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; Gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan; and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium magnesium aluminosilicate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; Carbonates such as calcium; inorganic excipients such as sulfates such as calcium sulfate), lubricants (eg, stearic acid metal salts such as stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate; talc; Colloidal silica; wax like beeswax and gay wax Borax; adipic acid; sulfate such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; anhydrous silicic acid, silicic acid hydrate Such as silicic acids; and the above-mentioned starch derivatives), binders (for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and compounds similar to the excipients), disintegrants ( For example, cellulose derivatives such as low substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, internally crosslinked sodium carboxymethyl cellulose; carboxymethyl starch, carboxymethyl starch sodium, crosslinked poly Chemically modified starches and celluloses such as livinylpyrrolidone), emulsifiers (for example, colloidal clays such as bentonite and bee gum; metal hydroxides such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; sodium lauryl sulfate Anionic surfactants such as calcium stearate; cationic surfactants such as benzalkonium chloride; and nonionic interfaces such as polyoxyethylene alkyl ethers, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sucrose fatty acid esters Activators), stabilizers (paraoxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenol, cresol Such phenols; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid), flavoring agents (for example, commonly used sweeteners, acidulants, fragrances, etc.), well-known additives using diluents, etc. It is manufactured by the method.
本発明の医薬組成物は、有効成分である、化合物（Ｉ）若しくは化合物（ＩＩ）であるジヒドロナフチリジン誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグと、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを、同時に、順次又は別個に使用することもできるが、臨床上は、同時に投与されることが便宜であり、それゆえ、化合物（Ｉ）若しくは化合物（ＩＩ）であるジヒドロナフチリジン誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグと、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とは、配合剤の形態で投与することができる。 The pharmaceutical composition of the present invention comprises an active ingredient, compound (I) or dihydronaphthyridine derivative which is compound (II), a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable prodrug thereof, and HMG-CoA reduction. Enzyme inhibitors may be used simultaneously, sequentially or separately, but are clinically convenient to be administered at the same time and are therefore dihydronaphthyridine derivatives which are compound (I) or compound (II) The pharmacologically acceptable salt or the pharmacologically acceptable prodrug thereof and the HMG-CoA reductase inhibitor can be administered in the form of a combination drug.
製剤技術上、両製剤を物理的に同時に混合することが好ましくない場合は、それぞれの単剤をキットとして同時に投与することもできるし、同時に投与しなくても優れた効果を示すので、それぞれの単剤を適当な間隔をおいて相前後して投与することもできる。 When it is not preferable to mix both preparations physically at the same time due to formulation technology, each single agent can be administered as a kit at the same time. Single agents can be administered one after the other at appropriate intervals.
すなわち、本発明に於いて、同時に投与するとは、ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物として投与するのが好ましい。 That is, in the present invention, simultaneous administration is not particularly limited as long as it can be administered at approximately the same time, but it is preferable to administer as a single composition.
本発明において、順次又は別個に投与するとは、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はなく、例えば、最初に、化合物（Ｉ）若しくは化合物（ＩＩ）であるジヒドロナフチリジン誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグを投与し、次いで、決められた時間後に、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与したり、或いは、最初にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与し、次いで、決められた時間後に、化合物（Ｉ）若しくは化合物（ＩＩ）であるジヒドロナフチリジン誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグを投与したりすることをいう。本発明において、化合物（Ｉ）若しくは化合物（ＩＩ）であるジヒドロナフチリジン誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグと、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とによりもたらされる優れた効果が達成されるのに許容される最大限の上記２系統の薬剤の投与間隔は、臨床上又は動物実験により確認することができる。 In the present invention, sequential or separate administration is not particularly limited as long as it can be administered separately at different times. For example, first, the dihydronaphthyridine derivative that is Compound (I) or Compound (II), The pharmacologically acceptable salt or the pharmacologically acceptable prodrug thereof is administered, and then an HMG-CoA reductase inhibitor is administered after a predetermined time, or the HMG-CoA reductase inhibition is first performed. Administering a drug, and then administering a dihydronaphthyridine derivative that is compound (I) or compound (II), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable prodrug after a predetermined time. Say. In the present invention, the compound (I) or the dihydronaphthyridine derivative which is the compound (II), a pharmacologically acceptable salt thereof or a pharmacologically acceptable prodrug thereof, and an excellent HMG-CoA reductase inhibitor The maximum administration interval between the above-mentioned two systems of drugs allowed to achieve the effect can be confirmed clinically or by animal experiments.
本発明における医薬組成物の有効成分である、化合物（Ｉ）若しくは化合物（ＩＩ）であるジヒドロナフチリジン誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグと、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の投与量と投与比率は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。 Compound (I) or dihydronaphthyridine derivative that is compound (II), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable prodrug thereof, which is an active ingredient of a pharmaceutical composition in the present invention, and HMG-CoA reductase The dosage and ratio of the inhibitor may vary depending on various conditions such as the activity of the individual drug, the patient's symptoms, age, weight and the like.
その投与量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．１mg（好適には０．５mg）、上限１０００mg（好適には５００mg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０．０１mg（好適には０．０５mg）、上限１００mg（好適には５０mg）を、成人に対して１日当たり１乃至６回、症状に応じて、同時に、順次又は別個に投与することができる。 The dose varies depending on symptoms, age, etc. In the case of oral administration, a lower limit of 0.1 mg (preferably 0.5 mg) and an upper limit of 1000 mg (preferably 500 mg) are administered parenterally, respectively. In the case of administration, a lower limit of 0.01 mg (preferably 0.05 mg) and an upper limit of 100 mg (preferably 50 mg) are administered 1 to 6 times per day for adults, depending on the symptoms, It can be administered sequentially or separately.
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、本来的な用途である抗高脂血症剤としての用量よりも、本発明における動脈硬化症の予防又は治療の用途の場合、それらの用量は低めになり、また、本発明における医薬組成物の有効成分である、化合物（Ｉ）若しくは化合物（ＩＩ）であるジヒドロナフチリジン誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグとの併用による優れた効果により、投与量を更に下げることができる。 HMG-CoA reductase inhibitors are used for the prevention or treatment of arteriosclerosis in the present invention rather than the dose as an antihyperlipidemic agent which is the original use, and the dose is lower. In addition, the compound (I) or the dihydronaphthyridine derivative that is the compound (II), the pharmacologically acceptable salt thereof, or the pharmacologically acceptable prodrug, which is an active ingredient of the pharmaceutical composition in the present invention, is excellent. The dose can be further reduced due to the effect.
また、本発明における医薬組成物の有効成分である、化合物（Ｉ）若しくは化合物（ＩＩ）であるジヒドロナフチリジン誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグと、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の投与量の比率も、大幅に変わりうるが、例えば、本発明における医薬組成物の有効成分である、化合物（Ｉ）若しくは化合物（ＩＩ）であるジヒドロナフチリジン誘導体、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるプロドラッグと、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の投与量比率は、重量比で、１：５００乃至５００：１の範囲内であり得、好適には、１：１００乃至１００：１であり、更に好適には、１：１０乃至１０：１であり、最も好適には、１：５乃至５：１である。 Further, compound (I) or dihydronaphthyridine derivative that is compound (II), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a pharmacologically acceptable prodrug thereof, which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, and HMG-CoA The dose ratio of the reductase inhibitor can also vary greatly. For example, the dihydronaphthyridine derivative, which is compound (I) or compound (II), which is an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, and its pharmacologically acceptable The dose ratio of the salt or pharmacologically acceptable prodrug thereof and the HMG-CoA reductase inhibitor can be within a range of 1: 500 to 500: 1 by weight, preferably 1 : 100 to 100: 1, more preferably 1:10 to 10: 1, and most preferably 1: 5 to 5: 1.
特に、Ｎ−｛１−ブチル−４−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−２,２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア塩酸塩とプラバスタチンとの投与量比率は、重量比で、好適には、１：２．５乃至２．５：１であり、Ｎ−｛１−ブチル−４−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−２,２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア塩酸塩とアトルバスタチンとの投与量比率は、重量比で、好適には、１：２．５乃至５：１である。 In particular, N- {1-butyl-4- [3- (3-hydroxypropoxy) phenyl] -2,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl} -N ′-(2, The dose ratio of 6-diisopropyl-4-aminophenyl) urea hydrochloride and pravastatin is, by weight, preferably 1: 2.5 to 2.5: 1 and N- {1-butyl- 4- [3- (3-Hydroxypropoxy) phenyl] -2,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl} -N ′-(2,6-diisopropyl-4-aminophenyl) The dose ratio of urea hydrochloride to atorvastatin is preferably a weight ratio of 1: 2.5 to 5: 1.
以下に、試験例及び製剤例をあげて、本発明を説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described with reference to test examples and formulation examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
（試験例）
（試験例１）脂質低下作用
１１週齢の雄性Ｆ１ｂハムスターを実験に使用する。動物は金属ケージで飼育し、０．０５％コレステロール及び１０％ココナッツオイルを含む餌、及び水を自由摂取させる。薬剤は５％アラビアゴム溶液中の懸濁液として、一日一回、７日間経口投与する。最終投与後１７時間絶食を行い、麻酔下において血液を採取する。血清脂質は酵素法により測定する。尚、ＶＬＤＬは超低比重リポ蛋白質を示し、ＬＤＬは低比重リポ蛋白質を示し、ＨＤＬは高比重リポ蛋白質を示す。
(Test example)
(Test Example 1) Lipid-lowering action An 11-week-old male F1b hamster is used in the experiment. The animals are housed in metal cages and have free access to food containing 0.05% cholesterol and 10% coconut oil, and water. The drug is orally administered as a suspension in 5% gum arabic solution once a day for 7 days. Fasting 17 hours after the last dose, blood is collected under anesthesia. Serum lipids are measured by enzymatic methods. Note that VLDL represents an ultra-low density lipoprotein, LDL represents a low density lipoprotein, and HDL represents a high density lipoprotein.
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を単独投与の場合、或いはＡＣＡＴ阻害剤であるＮ−｛１−ブチル−４−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−２,２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア若しくはＮ−［１−ブチル−４−（３−ピリジン−３−イルメトキシフェニル）−２,２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの単独投与の場合よりも、両薬剤を併用することによりその効果は高められる。また動脈硬化のなりやすさの指標であるアテロジェニックインデックス（ＶＬＤＬ＋ＬＤＬコレステロール／ＨＤＬコレステロール）に於いても、両薬剤を併用することによりその効果は高められる。 When the HMG-CoA reductase inhibitor is administered alone, or N- {1-butyl-4- [3- (3-hydroxypropoxy) phenyl] -2,2-dihydro-2-oxo-, which is an ACAT inhibitor 1,8-naphthyridin-3-yl} -N ′-(2,6-diisopropyl-4-aminophenyl) urea or N- [1-butyl-4- (3-pyridin-3-ylmethoxyphenyl) -2 , 2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl] -N ′-(2,6-diisopropylphenyl) urea is more effective when used in combination with both drugs. Enhanced. Also, in the atherogenic index (VLDL + LDL cholesterol / HDL cholesterol) which is an index of the likelihood of arteriosclerosis, the effect is enhanced by using both drugs together.
（試験例２）高コレステロール食負荷ウサギにおける動脈硬化病変の進展に対する作用
体重1.0〜1.5kgの雄性ニュージーランド白ウサギ (北山ラベス株式会社、日本)を0.5%コレステロール、3%ピーナッツオイル及び3%ココナッツオイルを含有する飼料 (RC-4、オリエンタル酵母工業株式会社、日本)で合計10週間飼育する。与える餌の量を1羽当たり最初の2週間は40g、次の4週間は50g、そして最後の4週間は60gとして摂餌制限する。負荷開始2週間後に、滅菌したナイロン糸を右大腿部の伏在動脈から横隔膜付近まで挿入する外科手術を行い、右大腿動脈から腹部大動脈にかけて慢性的な内皮傷害を惹起させる。ナイロン糸は、試験期間の8週間の間、挿入した位置に固定、保持した状態にする。動物を高コレステロール食負荷2週間後に総コレステロール値を基に群分けする。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびACAT阻害剤をそれぞれ単剤あるいは併用で前述の手術後8週間投与する。
(Test Example 2) Effect on progression of arteriosclerotic lesions in rabbits loaded with high cholesterol diet Male white New Zealand rabbits (Kitayama Labes Co., Ltd., Japan) weighing 1.0-1.5 kg were treated with 0.5% cholesterol, 3% peanut oil and 3% coconut oil. For 10 weeks in total (RC-4, Oriental Yeast Co., Ltd., Japan). The amount of food to be fed is restricted to 40g for the first 2 weeks, 50g for the next 4 weeks, and 60g for the last 4 weeks. Two weeks after the start of loading, a surgical operation is performed in which a sterilized nylon thread is inserted from the saphenous artery of the right thigh to the vicinity of the diaphragm to cause chronic endothelial injury from the right femoral artery to the abdominal aorta. The nylon thread is fixed and held in the inserted position for 8 weeks during the test period. Animals are grouped based on total cholesterol levels 2 weeks after a high cholesterol diet. The HMG-CoA reductase inhibitor and ACAT inhibitor are each administered as a single agent or in combination for 8 weeks after the above operation.
(i)動脈硬化病変面積
形態学的解析を行うために、手術を施した右大腿動脈をコンピューターに接続したデジタルカメラ (商標名：Coolpix 900、キャノン株式会社)を用いて撮影する。フォトリタッチソフトウエア（商標名：Adobe Photoshop 5.0、アドビシステムズ社）およびNIHイメージングソフトウエア（製品名：Scion image 1.61c MacOs、Scion社）を用いて算出した大動脈内腔の表面積に対する動脈硬化病変面積の比率として、大動脈の動脈硬化症の程度を評価する。
(i) Arteriosclerotic lesion area In order to perform morphological analysis, an image is taken using a digital camera (trade name: Coolpix 900, Canon Inc.) in which the operated right femoral artery is connected to a computer. Atherosclerotic lesion area relative to the surface area of the aortic lumen calculated using photo retouching software (trade name: Adobe Photoshop 5.0, Adobe Systems) and NIH imaging software (product name: Scion image 1.61c MacOs, Scion) As a ratio, the degree of aortic sclerosis is evaluated.
(ii)細胞外脂質
ウサギをペントバルビタールナトリウム(25mg/kg)を静脈注射し麻酔し、100 mmHgの一定圧下で生理食塩水を用いて還流する。還流後、大動脈を摘出し、撮影する。右大腿動脈において、大動脈での横断切片の病変解析を行う。右大腿動脈をメタノールカルノア固定液で少なくとも24時間以上固定する。検体をパラフイン包埋後、5mmずつ切片を作製した。１検体につき80mm間隔で4箇所で切断し、それぞれの切断面につき5枚ずつ連続切片を作製する。それぞれの連続切片内の一枚を用いてエラスチカマッソン染色を行う。ライカ製顕微鏡に接続したデジタルカメラ(製品名：フジックス CCDカメラシステムHC-2500、フジ写真フィルム株式会社)を用いて2.5倍率で、それぞれの切片を撮影する。病変部の質的変化を検討するために、Adobe Photoshop 5.0を用いて、それぞれの構成成分の面積を抽出する。エラスチカマッソン染色を行った切片において、淡いグリーンに染色された領域を細胞外マトリックス (ECM)とし、白色領域の細胞外空胞あるいは空隙を細胞外脂質 (ECD)として定義する。Adobe Photoshop 5.0およびScion image 1.61c MacOsを用いて、各切片での病変部内における白色領域の面積を測定し、平均値を算出する。
(ii) Extracellular lipid Rabbits are anesthetized by intravenous injection of sodium pentobarbital (25 mg / kg) and refluxed with physiological saline at a constant pressure of 100 mmHg. After reflux, the aorta is removed and photographed. In the right femoral artery, a lesion analysis of the transverse section at the aorta is performed. Fix the right femoral artery with methanol Carnoy's fixative for at least 24 hours. After embedding the specimens with paraffin, sections were prepared every 5 mm. Cut one specimen at 4 points at intervals of 80 mm, and make 5 consecutive sections for each cut surface. Elastica Masson staining is performed using one piece in each serial section. Each section is photographed at 2.5 magnifications using a digital camera (product name: Fujix CCD camera system HC-2500, Fuji Photo Film Co., Ltd.) connected to a Leica microscope. In order to examine the qualitative change of the lesion, Adobe Photoshop 5.0 is used to extract the area of each component. In the section stained with Elastica Masson, the area stained pale green is defined as the extracellular matrix (ECM), and the extracellular vacuole or void in the white area is defined as extracellular lipid (ECD). Using Adobe Photoshop 5.0 and Scion image 1.61c MacOs, measure the area of the white area within the lesion in each section, and calculate the average value.
単独投与の場合よりも、両薬剤を併用することによりその効果は高められる。 The effect is enhanced by using both drugs in combination rather than when administered alone.
（製剤例１）
錠剤
プラバスタチンナトリウム塩（１０．０ｍｇ）、Ｎ−｛１−ブチル−４−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−２,２−ジヒドロ−２−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピル−４−アミノフェニル）ウレア塩酸塩水和物（３０．０ｍｇ）、乳糖（４０８．０ｍｇ）、トウモロコシデンプン（５０．０ｍｇ）及びステアリン酸マグネシウム（２．０ｍｇ）を混合し、打錠機により打錠して、１錠５００ｍｇの錠剤とした。
(Formulation example 1)
Tablet Pravastatin sodium salt (10.0 mg), N- {1-butyl-4- [3- (3-hydroxypropoxy) phenyl] -2,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl } -N ′-(2,6-diisopropyl-4-aminophenyl) urea hydrochloride hydrate (30.0 mg), lactose (408.0 mg), corn starch (50.0 mg) and magnesium stearate (2.0 mg) ) Were mixed, and tableted with a tableting machine to make one tablet of 500 mg.
Claims (13)
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| JP2005216985A JP2006063066A (en) | 2004-07-28 | 2005-07-27 | Medicinal composition having anti-arteriosclerotic action |
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