JP2005232151A - Sugar uptake ability-reinforcing agent - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、１種または２種以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する、温血動物細胞への糖取り込み能増強剤、インスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強剤、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療剤、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤または予防剤、および、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、妊娠糖尿病、もしくは、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤または予防剤に関する。
The present invention relates to an agent for enhancing sugar uptake into warm-blooded animal cells, containing one or more HMG-CoA reductase inhibitors as active ingredients, and sugar uptake into warm-blooded animal cells in the presence of insulin. Potency enhancer, diabetes, hyperglycemia, treatment of glucose intolerance or gestational diabetes, treatment or prevention of diabetes complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), and insulin The present invention relates to a therapeutic or preventive agent for diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance, gestational diabetes, or diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease) caused by resistance syndrome.
血糖値は、主に筋肉、脂肪等の抹消組織における糖取り込みおよび肝臓における糖産生のバランスにより決定される。血糖値に応じて膵臓から分泌されるインスリンは、これらの抹消組織における糖取り込みを促進し、また、肝臓における糖産生を抑制することにより、血糖値の恒常性を維持している。インスリン抵抗性の増大に起因して糖尿病等を発症すると、インスリンの作用が減弱して、血糖値制御機能に異常が生じる。この結果、高血糖状態が続いて全身において糖毒性を生じさせ、重度の高血糖症は、網膜症、神経症等の糖尿病合併症を引き起こす。抹消組織における糖取り込み能を増強する薬剤は、糖代謝を促進することにより、高血糖状態を改善する作用を有し、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、妊娠糖尿病、もしくは、糖尿病合併症の治療剤または予防剤として有用である（Homko, C. J.ら，Diabetes, 2003年，第52巻，p.487-491；Giannoukakis, N,ら，Biodrugs，2002年，第16巻，p,149-173）。 The blood glucose level is determined mainly by the balance between sugar uptake in peripheral tissues such as muscle and fat and sugar production in the liver. Insulin secreted from the pancreas in response to blood glucose levels promotes glucose uptake in these peripheral tissues and suppresses glucose production in the liver, thereby maintaining blood glucose homeostasis. When diabetes or the like develops due to an increase in insulin resistance, the action of insulin is attenuated and an abnormality occurs in the blood glucose level control function. As a result, the hyperglycemic state continues to cause glucotoxicity throughout the body, and severe hyperglycemia causes diabetic complications such as retinopathy and neurosis. Drugs that enhance glucose uptake in peripheral tissues have the effect of improving hyperglycemia by promoting glucose metabolism, and are associated with diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance, gestational diabetes, or diabetic complications. Useful as a therapeutic or prophylactic agent (Homko, CJ et al., Diabetes, 2003, 52, p. 487-491; Giannoukakis, N, et al., Biodrugs, 2002, 16, p, 149-173 ).
インスリン抵抗性の亢進した病態、いわゆるインスリン抵抗性症候群は、糖尿病の主原因となる他、循環器系疾患（動脈硬化症、高血圧症等）または肥満のような生活習慣病の根本的原因であると考えられている（McVeigh, G. E.ら，Current Diabetes Reports, 2003年，第3巻，p.87-92；Chaudhuri A.ら，Current Diabetes Reports, 2002年，第2巻，p.305-310；Sorisky A.ら，American Journal of Therapeutics，2002年，第9巻，p.516-521）。インスリン抵抗性は、抹消組織における糖取り込み能と関連し、インスリン抵抗性を改善することが、抹消組織における糖取り込み能を促進させることが知られている（Vazquez, M.ら，Methods & Findings in Experimental & Clinical Pharmacology, 2002年，第24巻，p.513-523）。したがって、インスリンの働きに作用することによりインスリン抵抗性を改善し、抹消組織における糖取り込み能を増強する薬剤は、インスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、妊娠糖尿病、もしくは、糖尿病合併症の治療剤または予防剤として有用である。 Insulin resistance syndrome, a condition with increased insulin resistance, is a major cause of diabetes, as well as a fundamental cause of lifestyle diseases such as cardiovascular diseases (arteriosclerosis, hypertension, etc.) or obesity (McVeigh, GE et al., Current Diabetes Reports, 2003, Volume 3, p. 87-92; Chaudhuri A. et al., Current Diabetes Reports, 2002, Volume 2, p. 305-310; Sorisky A. et al., American Journal of Therapeutics, 2002, Vol. 9, p.516-521). Insulin resistance is associated with glucose uptake capacity in peripheral tissues, and improving insulin resistance is known to promote glucose uptake capacity in peripheral tissues (Vazquez, M. et al., Methods & Findings in Experimental & Clinical Pharmacology, 2002, Vol. 24, p.513-523). Therefore, drugs that improve insulin resistance by acting on the action of insulin and enhance glucose uptake ability in peripheral tissues are diabetic, hyperglycemia, glucose intolerance, gestational diabetes, Alternatively, it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for diabetic complications.
これまで、ある種のキノン化合物または核酸誘導体が、抹消組織の細胞において糖取り込み能増強作用を示すことが知られているが（例えば、非特許文献１または２参照）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が温血動物細胞への糖取り込み能増強作用を示すことは、知られていない。 Until now, it is known that certain quinone compounds or nucleic acid derivatives show an action of enhancing sugar uptake ability in cells of peripheral tissues (see, for example, Non-Patent Document 1 or 2), but they inhibit HMG-CoA reductase. It is not known that the agent exhibits an action of enhancing sugar uptake ability into warm-blooded animal cells.
ＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤は、高脂血症治療薬としてよく知られている（例えば、米国特許第4346227号明細書等）。スタチン類は、代表的なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり、種々の臨床試験により、ヒトでの疾患予防効果が確認されている。例えば、プラバスタチンは、高脂血症患者を対象とした臨床試験において、動脈硬化症、冠状動脈疾患および糖尿病の発症抑制効果（予防効果）を示すことが、報告されている（例えば、非特許文献３乃至５参照）。 HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA) reductase inhibitors are well known as therapeutic agents for hyperlipidemia (for example, US Pat. No. 4,346,227). Statins are representative HMG-CoA reductase inhibitors, and their disease prevention effects in humans have been confirmed by various clinical tests. For example, pravastatin has been reported to show the onset suppression effect (preventive effect) of arteriosclerosis, coronary artery disease and diabetes in clinical trials for hyperlipidemic patients (eg, non-patent literature). 3 to 5).
しかしながら、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、もしくは、妊娠糖尿病の治療効果、および、糖尿病合併症の治療または予防効果を示すことは、知られていない。
本発明者らは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、温血動物細胞への優れた糖取り込み能増強作用を有し、温血動物細胞への糖取り込み能増強剤、インスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強剤、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療剤、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤または予防剤、および、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、妊娠糖尿病、もしくは、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤または予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
The present inventors have found that an HMG-CoA reductase inhibitor has an excellent effect of enhancing sugar uptake into warm-blooded animal cells, and enhances the ability of sugar uptake into warm-blooded animal cells. Glucose uptake enhancer for blood animal cells, treatment for diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance or gestational diabetes, treatment for diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease) Or treatment of diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance, gestational diabetes, or diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease) caused by insulin resistance syndrome and prophylactic agents It was found useful as an agent or preventive agent, and the present invention was completed.
本発明は、１種または２種以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する、温血動物細胞への糖取り込み能増強剤、インスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強剤、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療剤、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤または予防剤、および、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、妊娠糖尿病、もしくは、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤または予防剤を提供する。 The present invention relates to an agent for enhancing sugar uptake into warm-blooded animal cells, containing one or more HMG-CoA reductase inhibitors as active ingredients, and sugar uptake into warm-blooded animal cells in the presence of insulin. Potency enhancer, diabetes, hyperglycemia, treatment of glucose intolerance or gestational diabetes, treatment or prevention of diabetes complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), and insulin To provide a therapeutic or preventive agent for diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance, gestational diabetes, or diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease) caused by resistance syndrome .
本発明は、
（１）１種または２種以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する温血動物細胞への糖取り込み能増強剤、
（２）１種または２種以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有するインスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強剤、
（３）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、および、ロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（１）または（２）の糖取り込み能増強剤、
（４）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である（１）または（２）の糖取り込み能増強剤、
（５）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（１）または（２）の糖取り込み能増強剤、
（６）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（１）または（２）の糖取り込み能増強剤、
（７）プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、および、ロスバスタチンからなる群より選択される１種または２種以上の薬剤を有効成分として含有する、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療剤、または、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤もしくは予防剤、
（８）プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、および、ロスバスタチンからなる群より選択される１種または２種以上の薬剤を有効成分として含有する、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療剤、または、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤もしくは予防剤、
（９）１種または２種以上の水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療剤、または、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤もしくは予防剤、
（１０）１種または２種以上の水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療剤、または、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤もしくは予防剤、
（１１）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（９）または（１０）の糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療剤、または、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤もしくは予防剤、または、
（１２）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（９）または（１０）の糖尿病、高血糖症、耐糖能不全もしくは妊娠糖尿病の治療剤、または、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤もしくは予防剤である。
The present invention
(1) A sugar uptake capacity enhancer for warm-blooded animal cells containing one or more HMG-CoA reductase inhibitors as active ingredients,
(2) an agent for enhancing sugar uptake into warm-blooded animal cells in the presence of insulin, containing one or more HMG-CoA reductase inhibitors as active ingredients,
(3) The sugar uptake of (1) or (2), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin, pitavastatin, and rosuvastatin Potency enhancer,
(4) The sugar uptake ability enhancer according to (1) or (2), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is a water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor,
(5) The sugar uptake ability enhancer according to (1) or (2), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravastatin and rosuvastatin,
(6) The sugar uptake capacity enhancer according to (1) or (2), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin,
(7) Diabetes, hyperglycemia, glucose tolerance containing, as an active ingredient, one or more drugs selected from the group consisting of pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin, pitavastatin, and rosuvastatin A therapeutic agent for dysfunction or gestational diabetes, or a therapeutic or prophylactic agent for diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease),
(8) Caused by insulin resistance syndrome, containing as an active ingredient one or more drugs selected from the group consisting of pravastatin, lovastatin, simvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin, pitavastatin, and rosuvastatin Treatment or prevention of diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance or gestational diabetes, or diabetes complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease) caused by insulin resistance syndrome Agent,
(9) A therapeutic agent for diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance or gestational diabetes, which contains one or more water-soluble HMG-CoA reductase inhibitors as active ingredients, or diabetic complications (retina , Nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease)
(10) A therapeutic agent for diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance or gestational diabetes caused by insulin resistance syndrome, comprising one or more water-soluble HMG-CoA reductase inhibitors as active ingredients, Or a therapeutic or prophylactic agent for diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease) caused by insulin resistance syndrome,
(11) The treatment of diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance or gestational diabetes according to (9) or (10), wherein the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor is a drug selected from the group consisting of pravastatin and rosuvastatin Agent or therapeutic or preventive agent for diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), or
(12) The therapeutic agent for diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance or gestational diabetes according to (9) or (10), wherein the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin, or diabetic complications (retinopathy) , Nephropathy, neurosis, cataract and coronary artery disease).
本発明の有効成分化合物であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を示す化合物であれば、特に限定はなく、例えば、特開昭57-2240号公報（米国特許第4346227号明細書）、特開昭57-163374号公報（米国特許第4231938号明細書）、特開昭56-122375号公報（米国特許第4444784号明細書）、特開昭60-500015号公報（米国特許第4739073号明細書）、特開平1-216974号公報（米国特許第5006530号明細書）、特開平3-58967号公報（米国特許第5273995号明細書）、特開平1-279866号公報（米国特許第5854259号及び第5856336号明細書）、または、特開平5-178841号公報（米国特許第5260440号明細書）に記載された、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を有する化合物またはそれらの薬理上許容される塩もしくはエステルであり得、好適には、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、または、ロスバスタチンであり、より好適には、プラバスタチンまたはロスバスタチンであり、最も好適には、プラバスタチンである。 The HMG-CoA reductase inhibitor, which is an active ingredient compound of the present invention, is not particularly limited as long as it is a compound exhibiting an HMG-CoA reductase inhibitory action. No. 4346227), JP-A-57-163374 (U.S. Pat. No. 4231938), JP-A-56-122375 (U.S. Pat. No. 4,444,784), JP-A-60-500015 (U.S. Pat. No. 4,773,873), JP-A-1-216974 (U.S. Pat. No. 5,065,530), JP-A-3-58967 (U.S. Pat. No. 5,527,995), JP-A-1-279866 Compounds having an HMG-CoA reductase inhibitory activity described in Japanese Patent Publication (US Pat. Nos. 5,854,259 and 5,856,336) or Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-178841 (US Pat. No. 5,260,440) A pharmacologically acceptable salt or ester thereof, preferably pravastatin, Basutachin, simvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atorvastatin, pitavastatin or a rosuvastatin, more preferably a pravastatin or rosuvastatin, and most preferably pravastatin.
本発明の有効成分化合物であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤において、プラバスタチン、ロスバスタチン等のような水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、好適である。本発明において、水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、リン酸緩衝液（pH7.0乃至8.0、好適には、pH7.0乃至7.5、より好適には、pH7.0）と１−オクタノールの間で測定した分配係数の対数［log（１−オクタノール相の試験物質濃度／緩衝液相の試験物質濃度）］が1.0以下（好適には、0.5以下、より好適には、0.0以下）であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である（McTaggart, F.ら, The American Journal of Cardiology，2001年，第87巻，p.28B-32B；Chapman, M. J.ら，Atherosclerosis Supplements，2002年，p.33-37；Shimada, Y.ら，Progress in Medicine, 1998年，第18巻，p.957-962）。上記分配係数は、常法［Partition coefficient (n-octanol/water), OECD guidelines for testing of chemicals, Section 1, physical chemical properties, Paris, 1981年，p.107，；Shimada, Y.ら，Progress in Medicine, 1998年，第18巻，p.957-962］またはそれに準じた方法により、測定することができる。 Among the HMG-CoA reductase inhibitors that are the active ingredient compounds of the present invention, water-soluble HMG-CoA reductase inhibitors such as pravastatin and rosuvastatin are preferred. In the present invention, the water-soluble HMG-CoA reductase inhibitor comprises phosphate buffer (pH 7.0 to 8.0, preferably pH 7.0 to 7.5, more preferably pH 7.0) and 1-octanol. Logarithm of logarithmic coefficient measured between (log (1-octanol phase test substance concentration / buffer solution phase test substance concentration)) is 1.0 or less (preferably 0.5 or less, more preferably 0.0 or less) A HMG-CoA reductase inhibitor (McTaggart, F. et al., The American Journal of Cardiology, 2001, Vol. 87, p. 28B-32B; Chapman, MJ et al., Atherosclerosis Supplements, 2002, p. 33 -37; Shimada, Y. et al., Progress in Medicine, 1998, Vol. 18, p.957-962). The above partition coefficient is calculated by the conventional method [Partition coefficient (n-octanol / water), OECD guidelines for testing of chemicals, Section 1, physical chemical properties, Paris, 1981, p.107, Shimada, Y. et al., Progress in Medicine, 1998, Vol. 18, p.957-962] or a method based thereon.
また、本発明の有効成分化合物であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤において、プラバスタチンもしくはその誘導体、または、ロスバスタチンもしくはその誘導体も好適である。本発明において、プラバスタチンの誘導体は、特開昭57-2240号公報（米国特許第4346227号明細書）に記載された、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を有する化合物またはそれらの薬理上許容される塩もしくはエステルであり、ロスバスタチンの誘導体は、特開平5-178841号公報（米国特許第5260440号明細書）に記載された、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を有する化合物またはそれらの薬理上許容される塩もしくはエステルである。 In addition, pravastatin or a derivative thereof, or rosuvastatin or a derivative thereof is also suitable for the HMG-CoA reductase inhibitor that is an active ingredient compound of the present invention. In the present invention, the derivative of pravastatin is a compound having an HMG-CoA reductase inhibitory activity or a pharmacologically acceptable salt thereof described in JP-A-57-2240 (US Pat. No. 4,346,227). Alternatively, a derivative of rosuvastatin, which is an ester, is a compound having an HMG-CoA reductase inhibitory activity or a pharmacologically acceptable salt thereof described in JP-A-5-78841 (US Pat. No. 5,260,440). Or it is an ester.
プラバスタチンは、特開昭57-2240号公報（米国特許第4346227号明細書）に記載された、(+)-(3R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-ヒドロキシ-2-メチル-8-[(S)-2-メチルブチリルオキシ]-1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1-ナフチル]ヘプタン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記プラバスタチンの一ナトリウム塩等）を包含する。ロバスタチンは、特開昭57-163374号公報（米国特許第4231938号明細書）に記載された、(+)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-3,7-ジメチル-8-[2-[(2R,4R)-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル]エチル]-1-ナフチル (S)-2-メチルブチレートであり、その薬理上許容される塩もしくはエステルを包含する。シンバスタチンは、特開昭56-122375号公報（米国特許第4444784号明細書）に記載された、(+)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-3,7-ジメチル-8-[2-[(2R,4R)-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル]エチル]-1-ナフチル 2,2-ジメチルブチレートであり、その薬理上許容される塩もしくはエステルを包含する。フルバスタチンは、特開昭60-500015号公報（米国特許第4739073号明細書）に記載された、(±)-(3R*,5S*,6E)-7-[3-(4-フルオロフェニル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インドール-2-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記フルバスタチンの一ナトリウム塩等）を包含する。セリバスタチンは、特開平1-216974号公報（米国特許第5006530号明細書）に記載された、(3R,5S,6E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジ-(1-メチルエチル)-5-メトキシメチルピリジン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記セリバスタチンの一ナトリウム塩等）を包含する。アトルバスタチンは、特開平3-58967号公報（米国特許第5273995号明細書）に記載された、(3R,5S)-7-[2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-フェニルアミノカルボニル-1H-ピロール-1-イル]-3,5-ジヒドロキシヘプタン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記アトルバスタチンの１／２カルシウム塩等）を包含する。ピタバスタチンは、特開平1-279866号公報（米国特許第5854259号及び第5856336号明細書）に記載された、(E)-3,5-ジヒドロキシ-7-[4’-(4”-フルオロフェニル)-2’-シクロプロピルキノリン-3’-イル]-6-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記ピタバスタチンの１／２カルシウム塩等）を包含する。ロスバスタチンは、特開平5-178841号公報（米国特許第5260440号明細書）に記載された、(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6(E)-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記ロスバスタチンの１／２カルシウム塩等）を包含する。 Pravastatin is described in JP-A-57-2240 (US Pat. No. 4,346,227), (+)-(3R, 5R) -3,5-dihydroxy-7-[(1S, 2S, 6S , 8S, 8aR) -6-hydroxy-2-methyl-8-[(S) -2-methylbutyryloxy] -1,2,6,7,8,8a-hexahydro-1-naphthyl] heptanoic acid And pharmacologically acceptable salts or esters thereof (for example, the monosodium salt of pravastatin). Lovastatin is described in JP-A-57-163374 (US Pat. No. 4231938), (+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -1,2,3,7,8 , 8a-Hexahydro-3,7-dimethyl-8- [2-[(2R, 4R) -tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl (S) -2-methylbutyrate, including pharmacologically acceptable salts or esters thereof. Simvastatin is described in JP-A-56-122375 (US Pat. No. 4,444,784), (+)-(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -1,2,3,7,8 , 8a-Hexahydro-3,7-dimethyl-8- [2-[(2R, 4R) -tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl] ethyl] -1-naphthyl 2,2 -Dimethyl butyrate, including pharmacologically acceptable salts or esters thereof. Fluvastatin is described in JP-A-60-500015 (US Pat. No. 4,473,907), (±)-(3R * , 5S * , 6E) -7- [3- (4-fluorophenyl). ) -1- (1-methylethyl) -1H-indol-2-yl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid, a pharmacologically acceptable salt or ester thereof (for example, one of the above fluvastatins) Sodium salt). Cerivastatin is described in JP-A-1-216974 (US Pat. No. 5,006,530), (3R, 5S, 6E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -2,6-di- (1-Methylethyl) -5-methoxymethylpyridin-3-yl] -3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid, and a pharmacologically acceptable salt or ester thereof (for example, the monosodium salt of cerivastatin above) ). Atorvastatin is described in JP-A-3-58967 (US Pat. No. 5,527,995), (3R, 5S) -7- [2- (4-fluorophenyl) -5- (1-methylethyl) -3-phenyl-4-phenylaminocarbonyl-1H-pyrrol-1-yl] -3,5-dihydroxyheptanoic acid, a pharmacologically acceptable salt or ester thereof (for example, the ½ calcium salt of atorvastatin above) Etc.). Pitavastatin is described in (E) -3,5-dihydroxy-7- [4 ′-(4 ”-fluorophenyl) described in JP-A-1-279866 (US Pat. Nos. 5,854,259 and 5,856,336). ) -2′-cyclopropylquinolin-3′-yl] -6-heptenoic acid, including pharmacologically acceptable salts or esters thereof (for example, the ½ calcium salt of pitavastatin, etc.) (+)-(3R, 5S) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2-propylene described in JP-A-5-78841 (US Pat. No. 5,260,440). (N-methyl-N-methanesulfonylamino) pyrimidin-5-yl] -3,5-dihydroxy-6 (E) -heptenoic acid, a pharmacologically acceptable salt or ester thereof (for example, one of the above rosuvastatins) / 2 calcium salt).
以下に、主なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の平面構造式を示す。 The planar structural formulas of main HMG-CoA reductase inhibitors are shown below.
上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が不正炭素を有する場合には、そのラセミ体、光学異性体およびそれらの混合物の全ては、本発明のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に包含される。また、上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の水和物も、本発明のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に包含される。 When the HMG-CoA reductase inhibitor has an illegal carbon, all of its racemates, optical isomers, and mixtures thereof are included in the HMG-CoA reductase inhibitor of the present invention. Moreover, the hydrate of the said HMG-CoA reductase inhibitor is also included by the HMG-CoA reductase inhibitor of this invention.
本発明の有効成分化合物であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤においては、１種の化合物を単独で用いることができ、また、２種以上の化合物を用いることもできる。２種以上の化合物を用いる場合には、同時に用いることもでき、また、時間を置いて別々に用いることもできる。
本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、公知の方法［例えば、特開昭57-2240号公報（米国特許第4346227号明細書）、特開昭57-163374号公報（米国特許第4231938号明細書）、特開昭56-122375号公報（米国特許第4444784号明細書）、特開昭60-500015号公報（米国特許第4739073号明細書）、特開平1-216974号公報（米国特許第5006530号明細書）、特開平3-58967号公報（米国特許第5273995号明細書）、特開平1-279866号公報（米国特許第5854259号及び第5856336号明細書）、特開平5-178841号公報（米国特許第5260440号明細書）等］またはそれらに準じた方法に従い、容易に製造することができる。
In the HMG-CoA reductase inhibitor which is an active ingredient compound of the present invention, one compound can be used alone, or two or more compounds can be used. When two or more kinds of compounds are used, they can be used at the same time, or can be used separately with time.
The HMG-CoA reductase inhibitor, which is an active ingredient of the present invention, can be prepared by known methods [for example, Japanese Patent Laid-Open No. 57-2240 (US Pat. No. 4,346,227), Japanese Patent Laid-Open No. 57-163374 (US). (Patent No. 4231938), JP-A-56-122375 (US Pat. No. 4,444,784), JP-A-60-500015 (US Pat. No. 4,473,907), JP-A-1-216974 Gazette (U.S. Pat. No. 5,006,530), JP-A-3-58967 (U.S. Pat. No. 5,273,995), JP-A-1-279866 (U.S. Pat. Nos. 5,854,259 and 5,856,336), No. 5-178841 (US Pat. No. 5,260,440) etc.] or a method according to them can be easily produced.
本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を医薬（上記治療剤または予防剤）として使用する場合には、それ自体を原末として投与することができ、あるいは適宜の薬理上許容される、賦形剤、結合剤等と混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、液剤、シロップ剤、トローチ剤、懸濁剤もしくは乳剤等の製剤として、経口的に、または、注射剤、坐剤もしくは貼付剤等の製剤として、非経口的に（好適には、経口的に）投与することができる。 When the HMG-CoA reductase inhibitor, which is an active ingredient of the present invention, is used as a medicine (therapeutic agent or prophylactic agent), it can be administered as a bulk powder, or can be appropriately pharmacologically acceptable. Mixed with excipients, binders, etc., as tablets, capsules, granules, pills, powders, solutions, syrups, troches, suspensions or emulsions, orally, or In addition, it can be administered parenterally (preferably orally) as a preparation such as an injection, a suppository or a patch.
これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。 These preparations are produced by known methods using additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents, diluents, solvents for injections, and the like. .
賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、アルファー化デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；または、プルランであり得る。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；または、硫酸カルシウムのような硫酸塩であり得る。 The excipient can be, for example, an organic excipient or an inorganic excipient. Organic excipients include, for example, sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol and sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, pregelatinized starch, dextrin and carboxymethyl starch; crystalline cellulose, hydroxypropyl Cellulose derivatives such as cellulose, low substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, internally crosslinked sodium carboxymethylcellulose; gum arabic; dextran; or pullulan. Inorganic excipients include, for example, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium silicate derivatives such as magnesium aluminate; phosphates such as calcium phosphate; carbonates such as calcium carbonate; It can be a sulfate such as calcium sulfate.
結合剤は、例えば、上記の賦形剤の化合物；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；または、ポリエチレングリコールであり得る。 The binder can be, for example, a compound of the above excipients; gelatin; polyvinyl pyrrolidone; or polyethylene glycol.
崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤の化合物；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンもしくはセルロース誘導体；または、架橋ポリビニルピロリドンであり得る。 The disintegrant can be, for example, a compound of the above excipients; a chemically modified starch or cellulose derivative such as croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch; or cross-linked polyvinyl pyrrolidone.
滑沢剤は、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；ＤＬロイシン；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；または、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体であり得る。 Lubricants include, for example, talc; stearic acid; metal stearates such as calcium stearate and magnesium stearate; colloidal silica; waxes such as bee gum and geirow; boric acid; glycol; DL leucine; fumaric acid, adipic acid Carboxylic acids such as sodium benzoate; sodium sulfate such as sodium sulfate; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic acid such as anhydrous silicic acid and silicic acid hydrate Or starch derivatives in the above excipients.
乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；または、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤であり得る。 Emulsifiers include, for example, colloidal clays such as bentonite and bee gum; metal hydroxides such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate and calcium stearate; benzalkonium chloride Or a nonionic surfactant such as polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, sucrose fatty acid ester.
安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；または、ソルビン酸であり得る。 Stabilizers include, for example, parahydroxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal Acetic anhydride; or sorbic acid.
矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等であり得る。 The corrigent can be, for example, commonly used sweeteners, acidulants, fragrances and the like.
希釈剤は、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、または、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類であり得る。 The diluent can be, for example, water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, or polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.
注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、または、グリセリンであり得る。 The solvent for injection can be, for example, water, ethanol, or glycerin.
本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、温血動物（特に、ヒト）に投与することができる。その投与量は、患者の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．１mg（好適には、０．５mg）、上限１０００mg（好適には、５００mg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０．０１mg（好適には、０．０５mg）、上限１００mg（好適には、５０mg）を、成人に対して、１日当たり１乃至６回、症状に応じて投与することができる。
The HMG-CoA reductase inhibitor that is an active ingredient of the present invention can be administered to warm-blooded animals (particularly humans). The dose varies depending on the patient's symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 0.1 mg (preferably 0.5 mg) and the upper limit is 1000 mg (preferably 500 mg). In the case of parenteral administration, a lower limit of 0.01 mg (preferably 0.05 mg) and an upper limit of 100 mg (preferably 50 mg) are administered to adults 1 to 6 times per day. Can be administered according to symptoms.
本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、温血動物細胞（好適には、温血動物の脂肪細胞）において、インスリンの存在下または不存在下（好適には、インスリンの存在下）、優れた糖（グルコース）取り込み能増強作用を有し、温血動物細胞（好適には、温血動物の脂肪細胞）への糖取り込み能増強剤、インスリン存在下での温血動物細胞（好適には、温血動物の脂肪細胞）への糖取り込み能増強剤、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療剤、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤または予防剤、および、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、妊娠糖尿病、もしくは、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤または予防剤として、好適には、インスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強剤、糖尿病治療剤、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤または予防剤、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療剤、および、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤または予防剤として、より好適には、インスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強剤、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療剤、および、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤または予防剤として、さらに好適には、インスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強剤、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病の治療剤、および、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤または予防剤として、有用である。また、上記治療剤または予防剤は、好適には、温血動物用であり、より好適には、ヒト用である。本発明の治療剤または予防剤は、好適には、治療剤である。
The HMG-CoA reductase inhibitor, which is an active ingredient of the present invention, is present in warm-blooded animal cells (preferably warm-blooded animal adipocytes) in the presence or absence of insulin (preferably the presence of insulin). Lower), an agent for enhancing sugar uptake ability, and an agent for enhancing sugar uptake ability into warm-blooded animal cells (preferably, adipocytes of warm-blooded animals), warm-blooded animal cells in the presence of insulin (Preferably an adipocyte of a warm-blooded animal) enhancer of glucose uptake, diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance or gestational diabetes, diabetic complications (retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract , Therapeutic agents or preventive agents for coronary artery disease, and diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance, gestational diabetes, or diabetic complications (retinopathy, nephropathy, neurosis, Including cataracts, coronary artery disease As a therapeutic agent or preventive agent for), preferably, an agent for enhancing glucose uptake into warm-blooded animal cells in the presence of insulin, a therapeutic agent for diabetes, a diabetic complication (retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery) Therapeutic or preventive agents (including diseases), diabetes caused by insulin resistance syndrome, hyperglycemia, glucose intolerance or gestational diabetes treatment, and diabetic complications caused by insulin resistance syndrome (retinopathy, As a therapeutic or preventive agent (including nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), it is more preferably caused by an insulin resistance syndrome, an agent for enhancing glucose uptake into warm-blooded animal cells in the presence of insulin Treatment for diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance or gestational diabetes, and diabetic complications resulting from insulin resistance syndrome (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease) More preferably, as a therapeutic agent or a preventive agent of (2), an agent for enhancing glucose uptake into warm-blooded animal cells in the presence of insulin, a therapeutic agent for diabetes caused by insulin resistance syndrome, and an insulin resistance syndrome It is useful as a therapeutic or preventive for diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease). The therapeutic agent or prophylactic agent is preferably for warm-blooded animals, and more preferably for humans. The therapeutic agent or prophylactic agent of the present invention is preferably a therapeutic agent.
以下、実施例および製剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a formulation example are shown and this invention is demonstrated further in detail, the scope of the present invention is not limited to these.
（実施例１）糖取り込み能増強作用（in vitro）
（１）細胞培養
前駆脂肪細胞株3T3-L1は、American Type Culture Collection（ATCC）より購入した。3T3-L1をコラーゲンコート処理した24穴プレートに播種し、飽和状態になるまで生育培地（DMEM、25mMグルコース、10% FCS、100u/mlペニシリン-0.1mg/mlストレプトマイシン）で、37℃および5% CO2の条件下で培養した。細胞増殖が飽和状態になってから5日後に、培地を1μMインスリン、0.5mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチンおよび1μMデキサメタゾンを添加した培地（DMEM、25mMグルコース、10% FCS、100u/mlペニシリン-0.1mg/mlストレプトマイシン）に交換し、細胞の分化を開始した。2日後、培地を1μMインスリンを含む生育培地に交換し、細胞を2日間培養した。その後、培地を3日おきに新しい生育培地に交換し、分化開始から10日目の3T3-L1脂肪細胞を調整した。
(Example 1) Enhancing action of sugar uptake (in vitro)
(1) Cell culture The preadipocyte cell line 3T3-L1 was purchased from the American Type Culture Collection (ATCC). Seed 3T3-L1 in a collagen-coated 24-well plate and grow to 37 ° C and 5% in growth medium (DMEM, 25 mM glucose, 10% FCS, 100 u / ml penicillin-0.1 mg / ml streptomycin) until saturated. Cultivation was performed under CO 2 conditions. Five days after cell growth saturation, the medium was supplemented with 1 μM insulin, 0.5 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine and 1 μM dexamethasone (DMEM, 25 mM glucose, 10% FCS, 100 u / ml penicillin- 0.1 mg / ml streptomycin) and cell differentiation was started. Two days later, the medium was changed to a growth medium containing 1 μM insulin, and the cells were cultured for 2 days. Thereafter, the medium was replaced with a new growth medium every 3 days to prepare 3T3-L1 adipocytes on the 10th day from the start of differentiation.
水に難溶の試験化合物は、DMSOに溶解して使用した。水に易溶の試験化合物は、滅菌水に溶解した後、上記水に難溶の試験化合物について用いたものと同量のDMSOを加えて使用した。また、水に難溶の試験化合物の場合は、試験化合物をエタノールに溶解して、必要に応じて振とうした後、0.1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて使用してもよい。 Test compounds that were sparingly soluble in water were used after dissolving in DMSO. The test compound easily soluble in water was used after dissolving in sterilized water and adding the same amount of DMSO as that used for the test compound hardly soluble in water. In the case of a test compound that is hardly soluble in water, the test compound may be dissolved in ethanol, shaken as necessary, and then added with a 0.1N aqueous sodium hydroxide solution.
3T3-L1を脂肪細胞に十分に分化させた後、最終濃度が10μMになるように試験化合物を培地に添加し、細胞を72時間培養した。
（２）糖取り込み測定
試験化合物で処理した後の細胞を、KRBH緩衝液［NaCl 6.91g/l, KCl 0.37g/l, MgSO4・7H2O 0.30g/l, CaCl2・2H2O 0.19g/l, K2HPO4 0.21g/l, HEPES 25mM, NaHCO32g/l, BSA（シグマ） 0.1%, ピルビン酸ナトリウム 0.11g/l, 100u/mlペニシリン-0.1mg/mlストレプトマイシン］で洗浄した後、3.5時間、37℃で培養した。その後、細胞にインスリンを添加し、さらに細胞を30分間培養した。
After 3T3-L1 was fully differentiated into adipocytes, the test compound was added to the medium so that the final concentration was 10 μM, and the cells were cultured for 72 hours.
(2) Measurement of sugar uptake The cells after treatment with the test compound were mixed with KRBH buffer [NaCl 6.91 g / l, KCl 0.37 g / l, MgSO 4 .7H 2 O 0.30 g / l, CaCl 2 .2H 2 O 0.19 g / l, K 2 HPO 4 0.21 g / l, HEPES 25 mM, NaHCO 3 2 g / l, BSA (Sigma) 0.1%, sodium pyruvate 0.11 g / l, 100 u / ml penicillin-0.1 mg / ml streptomycin] And then cultured at 37 ° C. for 3.5 hours. Thereafter, insulin was added to the cells, and the cells were further cultured for 30 minutes.
糖取り込み測定は、以下の方法で行った。すなわち、培地に0.1μCi 3H 2-デオキシグルコースを添加し、10分後に培地を取り除き、リン酸緩衝液（Phosphate-Buffered Saline：PBS、pH7.4）で洗浄した。洗浄後の細胞に200μlの1N水酸化ナトリウム水溶液を添加し、細胞を溶解した。その細胞溶解液の160μlを4mlの液体シンチレーションカウンター用カクテルHionic Fluor（パーキンエルマー）と混合し、細胞溶解液中の放射能量を液体シンチレーションカウンター（パッカード）で測定した。カウントされた3H 2-デオキシグルコースの放射能量を、細胞中への糖取り込み量の指標とした。細胞中への糖取り込み量は、試験化合物としてプラバスタチンを用いた群では、対照群に比較して、1.9倍（P<0.001）であった。 The sugar uptake measurement was performed by the following method. That is, 0.1 μCi 3 H 2-deoxyglucose was added to the medium, and after 10 minutes, the medium was removed and washed with a phosphate buffer (Phosphate-Buffered Saline: PBS, pH 7.4). 200 μl of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to the washed cells to lyse the cells. 160 μl of the cell lysate was mixed with 4 ml of liquid scintillation counter cocktail Hionic Fluor (Perkin Elmer), and the amount of radioactivity in the cell lysate was measured with a liquid scintillation counter (Packard). The counted amount of radioactivity of 3 H 2-deoxyglucose was used as an index of the amount of sugar uptake into cells. The amount of glucose uptake into cells was 1.9 times (P <0.001) in the group using pravastatin as the test compound compared to the control group.
この結果より、本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、温血動物細胞への優れた糖取り込み能増強作用を有し、温血動物細胞への糖取り込み能増強剤、インスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強剤、糖尿病治療剤、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤または予防剤、および、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、妊娠糖尿病、もしくは、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤または予防剤等として有用である。
（実施例２）糖取り込み能増強作用（in vivo）
（１）プラバスタチンのマウスへの混餌投与
（i）動物
C57BL/ksj-db/dbマウス（雄性、5週齢）およびKKAyマウス（雌性、4週齢）を日本クレアより購入し、1週間環境に馴化させた後、実験に使用した。飼育は1ケージ5匹で行い、餌（F2、船橋農場）および水は自由摂食させた。
（ii）日程
実験開始日に体重測定および採血を行い、体重および血糖値を指標に、1ケージ5匹の2群に分けた。採血は、C57BL/ksj-db/dbマウスの場合は、実験開始日、4日目、7日目、および、14日目に、KKAyマウスの場合は、実験開始日、4日目、7日目、14日目、および、28日目に行った。採血において、尾静脈よりヘパリン処理したキャピラリー管1本分の血液を採取した。
（iii）投与方法
プラバスタチン粉末をF2粉末に0.03％および0.06％（wt/wt）になるように加え、均一になるよう調整し、個別ケージにそれぞれ給餌した。餌および一般行動を毎日最低１回チェックした。
（iv）測定
血糖値は、採血日に測定した。血糖値の測定にはグルコースCII-テストワコー（ワコー）を用いた。
（２）プラバスタチン投与マウスを用いたインスリン負荷試験
プラバスタチンを2週間混餌投与した群、および、非投与の群のC57BL/ksj-db/dbマウス（n=5）を2時間絶食させた。各個体の体重を測定した後、インスリン（ヒューマリン、リリー）を1u/kgで腹腔内投与し、投与開始直前、開始後30分、60分、90分、および、120分に尾静脈より採血し、血糖値を測定した。
（３）プラバスタチン投与マウスを用いた糖負荷試験
プラバスタチンを2週間混餌投与した群、および、非投与の群のC57BL/ksj-db/dbマウス（n=5）を試験開始前日より16時間絶食させた。各個体の体重を測定した後、グルコース溶液（0.5g/l）を2g/kgになるように腹腔内投与し、投与開始直前、開始後30分、60分、90分、および、120分に尾静脈より採血し、血糖値を測定した。
（４）プラバスタチン投与マウス由来の単離脂肪細胞を用いた糖取り込み能試験
（i）プラバスタチンを1週間投与した群、および、非投与の群のC57BL/ksj-db/dbマウス（n=5）より精巣周囲脂肪組織を摘出した。摘出後の脂肪組織は、常に37℃の条件下で扱った。脂肪組織をはさみで細かく切断し、1mg/mlコラゲナーゼI（ワーシントン）を含んだ培地（DMEM、1mM ピルビン酸ナトリウム、25mM Hepes pH7.4、0.1% BSA、100u/mlペニシリン−0.1mg/mlストレプトマイシン）を加え、37℃、80回転/分で振とうした。反応後、2.5倍容量の上記培地を加え、細胞懸濁液を260μmのメッシュに通して脂肪細胞をふるい分け、再度100μmのメッシュに通して脂肪細胞懸濁液を調整した。
From this result, the HMG-CoA reductase inhibitor, which is an active ingredient of the present invention, has an excellent action for enhancing sugar uptake into warm-blooded animal cells, and an agent for enhancing sugar uptake into warm-blooded animal cells, insulin Agent for enhancing glucose uptake capacity into warm-blooded animal cells in the presence, therapeutic agent for diabetes, therapeutic or prophylactic agent for diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), and insulin Useful as a therapeutic or preventive for diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance, gestational diabetes, or diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease) caused by resistance syndrome It is.
(Example 2) Enhancing action of sugar uptake (in vivo)
(1) Administration of pravastatin to mice (i) Animals
C57BL / ksj-db / db mice (male, 5 weeks old) and KKAy mice (female, 4 weeks old) were purchased from CLEA Japan and acclimated to the environment for 1 week before being used in the experiment. Breeding was carried out in 5 cages, and food (F2, Funabashi Farm) and water were freely fed.
(Ii) Schedule On the day of the experiment, body weight was measured and blood was collected and divided into two groups of 5 cages using body weight and blood glucose level as indicators. Blood collection was performed on C57BL / ksj-db / db mice on the start date, 4th, 7th and 14th days, and on KKAy mice, on the 4th and 7th days. Eyes, 14th and 28th day. In blood collection, blood for one capillary tube treated with heparin was collected from the tail vein.
(Iii) Administration method Pravastatin powder was added to F2 powder to 0.03% and 0.06% (wt / wt), adjusted to be uniform, and fed to individual cages. Diet and general behavior were checked at least once daily.
(Iv) Measurement The blood glucose level was measured on the day of blood collection. Glucose CII-Test Wako (Wako) was used for blood glucose level measurement.
(2) Insulin tolerance test using pravastatin-administered mice C57BL / ksj-db / db mice (n = 5) in the group administered with pravastatin for 2 weeks and in the non-administered group were fasted for 2 hours. After measuring the body weight of each individual, insulin (Humarin, Lily) was intraperitoneally administered at 1 u / kg, and blood was collected from the tail vein immediately before the start of administration, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes, and 120 minutes after the start. The blood glucose level was measured.
(3) Glucose tolerance test using pravastatin-treated mice C57BL / ksj-db / db mice (n = 5) in the pravastatin-fed group for 2 weeks and in the non-administered group were fasted for 16 hours from the day before the start of the study. It was. After measuring the body weight of each individual, a glucose solution (0.5 g / l) was intraperitoneally administered at 2 g / kg, immediately before the start of administration, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes, and 120 minutes after the start. Blood was collected from the tail vein and blood glucose level was measured.
(4) Glucose uptake test using isolated adipocytes derived from pravastatin-treated mice (i) C57BL / ksj-db / db mice (n = 5) in the group administered with pravastatin for 1 week and in the non-administered group The testicular adipose tissue was removed. The adipose tissue after excision was always handled at 37 ° C. Adipose tissue is cut into small pieces with scissors and medium containing 1 mg / ml collagenase I (Worthington) (DMEM, 1 mM sodium pyruvate, 25 mM Hepes pH 7.4, 0.1% BSA, 100 u / ml penicillin-0.1 mg / ml streptomycin) And shaken at 37 ° C. and 80 rpm. After the reaction, 2.5-fold volume of the above medium was added, the cell suspension was passed through a 260 μm mesh to screen adipocytes, and again passed through a 100 μm mesh to prepare the adipocyte suspension.
C57BL/6Jマウス（正常マウス）について、上記と同様に脂肪細胞懸濁液を調整した。
（ii）糖取り込み能試験は以下のように行った。脂肪細胞が各チューブに均等に分配されるように緩く撹拌しつつ上記細胞懸濁液100μl、培地90μl、および、インスリン溶液10μlをポリスチレンチューブに加え、30℃で30分間培養した。その後、0.6μCiの3H標識した2-デオキシグルコースを加え、さらに30分間反応した。反応後の細胞懸濁液を、シリコンオイルを含むペンチューブに移し直ちに遠心した。脂肪細胞を含む上層のオイル層をナイフで切り出し、4mlの液体シンチレーションカウンター用カクテルHionic Fluor（パーキンエルマー）を含むガラスバイアルに移し、放射能比活性を測定した。測定された3H 2-デオキシグルコースの放射能量を、細胞中への糖取り込み量の指標とした。
（５）結果
上記（１）において、肥満２型糖尿病モデルであるC57BL/ksj-db/dbマウスおよびKKAyマウスに、糖尿病発症前よりプラバスタチンを投与した結果、顕著な血糖上昇抑制作用が観察された（C57BL/ksj-db/dbマウス：非投与群 633mg/dl、投与群 438mg/dl；KKAyマウス：非投与群 521mg/dl、投与群 351mg/dl）。
For C57BL / 6J mice (normal mice), an adipocyte suspension was prepared in the same manner as described above.
(Ii) The sugar uptake ability test was performed as follows. The cell suspension (100 μl), the medium (90 μl) and the insulin solution (10 μl) were added to a polystyrene tube with gentle agitation so that the fat cells were evenly distributed in each tube, and incubated at 30 ° C. for 30 minutes. Thereafter, 0.6 μCi of 3 H-labeled 2-deoxyglucose was added and reacted for another 30 minutes. The cell suspension after the reaction was transferred to a pen tube containing silicone oil and immediately centrifuged. The upper oil layer containing adipocytes was cut out with a knife, transferred to a glass vial containing 4 ml of a liquid scintillation counter cocktail Hionic Fluor (Perkin Elmer), and the radioactivity specific activity was measured. The measured amount of radioactivity of 3 H 2-deoxyglucose was used as an index of the amount of sugar uptake into the cells.
(5) Results In (1) above, pravastatin was administered to C57BL / ksj-db / db mice and KKAy mice, which are obese type 2 diabetes models, from before onset of diabetes. (C57BL / ksj-db / db mouse: non-administration group 633 mg / dl, administration group 438 mg / dl; KKAy mouse: non-administration group 521 mg / dl, administration group 351 mg / dl).
上記（２）におけるインスリン負荷試験では、インスリン投与後60分において、プラバスタチン投与群は、非投与群よりも有意に血糖値を下げた（非投与群 411mg/dl、投与群 324mg/dl）。 In the insulin tolerance test in (2) above, the blood glucose level was significantly lower in the pravastatin administration group than in the non-administration group 60 minutes after insulin administration (non-administration group 411 mg / dl, administration group 324 mg / dl).
上記（３）における糖負荷試験では、インスリン投与後60分において、プラバスタチン投与群は、非投与群よりも有意に血糖値を下げた（非投与群 517mg/dl、投与群 342mg/dl）。 In the glucose tolerance test in (3) above, the blood glucose level was significantly lower in the pravastatin administration group than in the non-administration group 60 minutes after insulin administration (non-administration group 517 mg / dl, administration group 342 mg / dl).
上記（４）におけるC57BL/6JマウスおよびC57BL/ksj-db/dbマウスの脂肪細胞において、プラバスタチン投与群は非投与群よりインスリン感受性が亢進し、糖取り込み能を上昇させた。C57BL/6Jマウスでは、投与群の糖取り込み量は非投与群の1.4倍、C57BL/ksj-db/dbマウスでは、投与群の糖取り込み量は非投与群の2.0倍であった。 In the adipocytes of C57BL / 6J mice and C57BL / ksj-db / db mice in (4) above, the pravastatin-administered group had increased insulin sensitivity and increased glucose uptake ability compared to the non-administered group. In C57BL / 6J mice, the sugar uptake amount in the administration group was 1.4 times that in the non-administration group, and in C57BL / ksj-db / db mice, the sugar uptake amount in the administration group was 2.0 times that in the non-administration group.
以上の結果より、本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、温血動物細胞への優れた糖取り込み能増強作用を有し、温血動物細胞への糖取り込み能増強剤、インスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強剤、糖尿病治療剤、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤または予防剤、および、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、妊娠糖尿病、もしくは、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤または予防剤等として有用である。
（製剤例１）錠剤
プラバスタチンナトリウム10部、乳糖71.55部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（LH21、信越化学工業）20部、結晶セルロース（アビセルPH101、旭化成工業）20部、および、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンFL2、富士化学工業）6.5部をヘンシェルミキサー（三井鉱山）で混合した後、得られた混合物に10％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達）水溶液13部および適量の水を加え、ヘンシェルミキサーで練合する。得られた練合物を通気乾燥機で60℃で、1時間乾燥する。得られた乾燥物をφ1mmのスクリーンを装着したパワーミル（ダルトン）で整粒して、得られた顆粒129.35部およびステアリン酸マグネシウム（日本油脂）0.65部をV字型ミキサー（徳寿製作所）で混合する。得られた混合物を打錠して、径7.0mmの錠剤を製造する。
From the above results, the HMG-CoA reductase inhibitor, which is an active ingredient of the present invention, has an excellent action for enhancing sugar uptake into warm-blooded animal cells, and an agent for enhancing sugar uptake into warm-blooded animal cells, An agent for enhancing glucose uptake into warm-blooded animal cells in the presence of insulin, a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic or preventive agent for diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), and As a therapeutic or preventive for diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance, gestational diabetes, or diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease) caused by insulin resistance syndrome Useful.
(Formulation Example 1) Tablets Pravastatin sodium 10 parts, lactose 71.55 parts, low-substituted hydroxypropylcellulose (LH21, Shin-Etsu Chemical) 20 parts, crystalline cellulose (Avicel PH101, Asahi Kasei Kogyo) 20 parts, and magnesium aluminate metasilicate After mixing 6.5 parts (Neusilin FL2, Fuji Chemical Co., Ltd.) with a Henschel mixer (Mitsui Mine), add 13 parts of a 10% hydroxypropylcellulose (Nihon Soda) aqueous solution and an appropriate amount of water to the resulting mixture and knead with a Henschel mixer. Match. The obtained kneaded material is dried at 60 ° C. for 1 hour with a ventilation dryer. The resulting dried product is sized with a power mill (Dalton) equipped with a φ1 mm screen, and 129.35 parts of the granules and 0.65 parts of magnesium stearate (Japanese fats and oils) are mixed with a V-shaped mixer (Tokuju Seisakusho). . The obtained mixture is tableted to produce a 7.0 mm diameter tablet.
本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、温血動物細胞（好適には、温血動物の脂肪細胞）において、インスリンの存在下または不存在下（好適には、インスリンの存在下）、優れた糖（グルコース）取り込み能増強作用を有し、温血動物細胞（好適には、温血動物の脂肪細胞）への糖取り込み能増強剤、インスリン存在下での温血動物細胞（好適には、温血動物の脂肪細胞）への糖取り込み能増強剤、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療剤、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤または予防剤、および、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、妊娠糖尿病、もしくは、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤または予防剤として、好適には、インスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強剤、糖尿病治療剤、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤または予防剤、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療剤、および、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤または予防剤として、より好適には、インスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強剤、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、高血糖症、耐糖能不全または妊娠糖尿病の治療剤、および、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤または予防剤として、さらに好適には、インスリン存在下での温血動物細胞への糖取り込み能増強剤、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病の治療剤、および、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）の治療剤または予防剤として、有用である。 The HMG-CoA reductase inhibitor, which is an active ingredient of the present invention, is present in warm-blooded animal cells (preferably warm-blooded animal adipocytes) in the presence or absence of insulin (preferably the presence of insulin). Lower), an agent for enhancing sugar uptake ability, and an agent for enhancing sugar uptake ability into warm-blooded animal cells (preferably, adipocytes of warm-blooded animals), warm-blooded animal cells in the presence of insulin (Preferably an adipocyte of a warm-blooded animal) enhancer of glucose uptake, diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance or gestational diabetes, diabetic complications (retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract , Therapeutic agents or preventive agents for coronary artery disease, and diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance, gestational diabetes, or diabetic complications (retinopathy, nephropathy, neurosis, Including cataracts, coronary artery disease As a therapeutic agent or preventive agent for), preferably, an agent for enhancing glucose uptake into warm-blooded animal cells in the presence of insulin, a therapeutic agent for diabetes, a diabetic complication (retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery) Therapeutic or preventive agents (including diseases), diabetes caused by insulin resistance syndrome, hyperglycemia, glucose intolerance or gestational diabetes treatment, and diabetic complications caused by insulin resistance syndrome (retinopathy, As a therapeutic or preventive agent (including nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease), it is more preferably caused by an insulin resistance syndrome, an agent for enhancing glucose uptake into warm-blooded animal cells in the presence of insulin Treatment for diabetes, hyperglycemia, glucose intolerance or gestational diabetes, and diabetic complications resulting from insulin resistance syndrome (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease) More preferably, as a therapeutic agent or a preventive agent of (2), an agent for enhancing glucose uptake into warm-blooded animal cells in the presence of insulin, a therapeutic agent for diabetes caused by insulin resistance syndrome, and an insulin resistance syndrome It is useful as a therapeutic or preventive for diabetic complications (including retinopathy, nephropathy, neurosis, cataract, coronary artery disease).
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| JP2010503681A (en) * | 2006-09-13 | 2010-02-04 | ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク | Undercarboxylated / uncarboxylated osteocalcin increases beta cell proliferation, insulin secretion, insulin sensitivity, glucose tolerance and decreases body fat mass |
| US9746463B2 (en) | 2006-09-13 | 2017-08-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Undercarboxylated/uncarboxylated osteocalcin increases beta-cell proliferation, insulin secretion, insulin sensitivity, glucose tolerance and decreases fat mass |
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