JP2005232105A

JP2005232105A - Method for producing mandelonitrile derivative

Info

Publication number: JP2005232105A
Application number: JP2004045064A
Authority: JP
Inventors: Takayuki Saito; 隆幸斉藤; Kenichi Inoue; 健一井上
Original assignee: Mitsubishi Rayon Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Rayon Co Ltd
Priority date: 2004-02-20
Filing date: 2004-02-20
Publication date: 2005-09-02
Anticipated expiration: 2024-02-20
Also published as: JP4502315B2

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for industrially simply producing a mandelonitrile derivative in high purity and high yield by adequately controlling pH in start of reaction whether the amount of acidic inpurity in a benzaldehyde derivative is large or not in order to appropriately advance the reaction and suppress production of impurity. <P>SOLUTION: The method for producing the mandelonitrile derivative comprises regulating pH of an aqueous solution of a benzaldehyde derivative before reaction start to 5.0 to 7.5 by using a base catalyst such as sodium carbonate and/or sodium acetate and then reacting the aqueous solution of benzaldehyde derivative with prussic acid. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、ベンズアルデヒドまたはその誘導体を触媒存在下、青酸と反応させ、高収率かつ高純度のマンデロニトリル誘導体を製造する方法に関する。マンデロニトリルおよびその誘導体は、水和することによりマンデルアミド誘導体に、また加水分解することによりマンデル酸誘導体となり、これらの化合物は医農薬中間体として有用であるだけでなく、光学活性体は光学分割剤としても工業的に有用である。 The present invention relates to a method for producing a high yield and high purity mandelonitrile derivative by reacting benzaldehyde or a derivative thereof with hydrocyanic acid in the presence of a catalyst. Mandelonitrile and its derivatives become mandelamide derivatives by hydration and by hydrolysis to mandelic acid derivatives. These compounds are not only useful as pharmaceutical and agrochemical intermediates, but optically active forms are optically active. Industrially useful as a resolving agent.

マンデロニトリルおよびその誘導体は、ベンズアルデヒドおよびその誘導体を、塩基触媒下で青酸と反応させることにより得られる。製造法については、種々の方法が知られているが、例えば、ベンズアルデヒド化合物と青酸を所定量の塩基触媒存在下で反応ｐＨを塩基性に保ち反応させる方法が提案されている（特許文献１）。しかし、このような塩基性条件下の反応では副生物が生じやすく、製品の純度低下と収率低下を引き起こすことが問題となっていた。特に、酸化不純物等の不純物量が増す工業用原料を用いた場合にこの傾向は顕著となり、工業的スケールでマンデロニトリル誘導体を生産する場合の大きな問題点となっていた。更に、クロロベンズアルデヒド類など、ベンズアルデヒド類の種類によっては反応後に副生不純物が析出してしまい、煩雑な精製工程を必要とするなどの問題を引き起こすこともある。
特許２６８１３３４ Mandelonitrile and its derivatives are obtained by reacting benzaldehyde and its derivatives with hydrocyanic acid under a base catalyst. Various production methods are known. For example, a method of reacting a benzaldehyde compound and hydrocyanic acid in the presence of a predetermined amount of a basic catalyst while keeping the reaction pH basic is proposed (Patent Document 1). . However, in the reaction under such basic conditions, by-products are likely to be generated, which causes a problem that the purity and yield of the product are reduced. In particular, this tendency becomes prominent when industrial raw materials with increased amounts of impurities such as oxidation impurities are used, which has been a major problem when mandelonitrile derivatives are produced on an industrial scale. Furthermore, depending on the type of benzaldehydes such as chlorobenzaldehydes, by-product impurities may precipitate after the reaction, which may cause problems such as requiring a complicated purification step.
Patent 2681334

本発明は上記問題を解決するためになされたものであって、不純物の副生を抑制し、マンデロニトリル誘導体を高純度、高収率、簡便に取得する方法を提供するものであり、更に詳しくは、原料ベンズアルデヒド誘導体の純度にかかわらず、反応を適正に進め、不純物の生成を抑えることができ、その結果、マンデロニトリル誘導体を高純度、かつ高収率で工業的に簡便に製造する方法を提供することを目的とする。 The present invention has been made to solve the above problems, and provides a method for easily obtaining a mandelonitrile derivative with high purity, high yield, and suppression of by-product impurities, Specifically, regardless of the purity of the raw material benzaldehyde derivative, it is possible to appropriately proceed the reaction and suppress the generation of impurities. As a result, the mandelonitrile derivative is industrially easily produced in high purity and high yield. It aims to provide a method.

本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、青酸添加前のベンズアルデヒド誘導体水溶液のｐＨを、従来常識である塩基性ではなく、弱酸性乃至中性の特定ｐＨへ変更することにより、不純物をほとんど生成することなく、簡便かつ高収率でマンデロニトリル誘導体が製造できることを見出し、本発明に到達した。 As a result of intensive investigations to solve the above problems, the present inventors changed the pH of the aqueous benzaldehyde derivative solution before addition of hydrocyanic acid to a specific pH that is weakly acidic to neutral, rather than basic, which is the conventional common sense, It has been found that a mandelonitrile derivative can be produced in a simple and high yield with almost no impurities, and the present invention has been achieved.

すなわち、本発明は下記一般式（１）

（式中、Xは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３のアルキルチオ基、アミノ基、ニトロ基、フェニル基、またはフェノキシ基を表し、オルト位、メタ位またはパラ位のいずれでもよい。）で表されるベンズアルデヒド誘導体の水溶液を、塩基触媒を用いてｐHを５．０〜７．５に調整した後、青酸と反応させることを特徴とする下記一般式（２）

（式中、Xは前記と同様。）で表されるマンデロニトリル誘導体の製造法に関する。 That is, the present invention provides the following general formula (1)

(In the formula, X is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, an alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms, an amino group, a nitro group, or a phenyl group. Or an phenaldehyde group, which may be in the ortho, meta, or para position.) After adjusting the pH to 5.0 to 7.5 using a base catalyst, The following general formula (2) characterized by reacting with hydrocyanic acid

(Wherein X is the same as defined above).

反応開始時にアルデヒド誘導体水溶液のｐHを特定範囲に調整することにより、不純物の生成を抑えることができ、マンデロニトリル誘導体を高純度、かつ高収率で工業的に簡便な方法で製造することができる。 By adjusting the pH of the aldehyde derivative aqueous solution to a specific range at the start of the reaction, the generation of impurities can be suppressed, and the mandelonitrile derivative can be produced in an industrially simple method with high purity and high yield. it can.

本発明における原料のベンズアルデヒド誘導体は前記一般式（１）で表されるが、具体例としてはベンズアルデヒド、２−クロロベンズアルデヒド、３−クロロベンズアルデヒド、４−クロロベンズアルデヒド、２−ブロモベンズアルデヒド、３−ブロモベンズアルデヒド、４−ブロモベンズアルデヒド、２−ヒドロキシベンズアルデヒド、３−ヒドロキシベンズアルデヒド、４−ヒドロキシベンズアルデヒド、２−メチルベンズアルデヒド、３−メチルベンズアルデヒド、４−メチルベンズアルデヒド、２−エチルベンズアルデヒド、３−エチルベンズアルデヒド、４−エチルベンズアルデヒド、２−イソプロピルベンズアルデヒド、３−イソプロピルベンズアルデヒド、４−イソプロピルベンズアルデヒド、２−メトキシベンズアルデヒド、３−メトキシベンズアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒド、２−メチルチオベンズアルデヒド、３−メチルチオベンズアルデヒド、４−メチルチオベンズアルデヒド、２−アミノベンズアルデヒド、３−アミノベンズアルデヒド、４−アミノベンズアルデヒド、２−ニトロベンズアルデヒド、３−ニトロベンズアルデヒド、４−ニトロベンズアルデヒド、２−フェニルベンズアルデヒド、３−フェニルベンズアルデヒド、４−フェニルベンズアルデヒド、２−フェノキシベンズアルデヒド、３−フェノキシベンズアルデヒドおよび４−フェノキシベンズアルデヒドなどが挙げられる。 The raw material benzaldehyde derivative in the present invention is represented by the general formula (1). Specific examples include benzaldehyde, 2-chlorobenzaldehyde, 3-chlorobenzaldehyde, 4-chlorobenzaldehyde, 2-bromobenzaldehyde, and 3-bromobenzaldehyde. 4-bromobenzaldehyde, 2-hydroxybenzaldehyde, 3-hydroxybenzaldehyde, 4-hydroxybenzaldehyde, 2-methylbenzaldehyde, 3-methylbenzaldehyde, 4-methylbenzaldehyde, 2-ethylbenzaldehyde, 3-ethylbenzaldehyde, 4-ethylbenzaldehyde 2-isopropylbenzaldehyde, 3-isopropylbenzaldehyde, 4-isopropylbenzaldehyde, 2-methoxybenzaldehyde , 3-methoxybenzaldehyde, 4-methoxybenzaldehyde, 2-methylthiobenzaldehyde, 3-methylthiobenzaldehyde, 4-methylthiobenzaldehyde, 2-aminobenzaldehyde, 3-aminobenzaldehyde, 4-aminobenzaldehyde, 2-nitrobenzaldehyde, 3-nitrobenzaldehyde 4-nitrobenzaldehyde, 2-phenylbenzaldehyde, 3-phenylbenzaldehyde, 4-phenylbenzaldehyde, 2-phenoxybenzaldehyde, 3-phenoxybenzaldehyde, 4-phenoxybenzaldehyde and the like.

本発明における生成物のマンデロニトリル誘導体は前記一般式（２）で表されるが、その具体例としては、マンデロニトリル、２−クロロマンデロニトリル、３−クロロマンデロニトリル、４−クロロマンデロニトリル、２−ブロモマンデロニトリル、３−ブロモマンデロニトリル、４−ブロモマンデロニトリル、２−ヒドロキシマンデロニトリル、３−ヒドロキシマンデロニトリル、４−ヒドロキシマンデロニトリル、２−メチルマンデロニトリル、３−メチルマンデロニトリル、４−メチルマンデロニトリル、２−エチルマンデロニトリル、３−エチルマンデロニトリル、４−エチルマンデロニトリル、２−イソプロピルマンデロニトリル、３−イソプロピルマンデロニトリル、４−イソプロピルマンデロニトリル、２−メトキシマンデロニトリル、３−メトキシマンデロニトリル、４−メトキシマンデロニトリル、２−メチルチオマンデロニトリル、３−メチルチオマンデロニトリル、４−メチルチオマンデロニトリル、２−アミノマンデロニトリル、３−アミノマンデロニトリル、４−アミノマンデロニトリル、２−ニトロマンデロニトリル、３−ニトロマンデロニトリル、４−ニトロマンデロニトリル、２−フェニルマンデロニトリル、３−フェニルマンデロニトリル、４−フェニルマンデロニトリル、２−フェノキシマンデロニトリル、３−フェノキシマンデロニトリルおよび４−フェノキシマンデロニトリルなどが挙げられる。 The product mandelonitrile derivative in the present invention is represented by the general formula (2). Specific examples thereof include mandelonitrile, 2-chloromandelonitrile, 3-chloromandelonitrile, 4-chloro. Mandelonitrile, 2-bromomandelonitrile, 3-bromomandelonitrile, 4-bromomandelonitrile, 2-hydroxymandelonitrile, 3-hydroxymandelonitrile, 4-hydroxymandelonitrile, 2-methylman Delonitrile, 3-methylmandelonitrile, 4-methylmandelonitrile, 2-ethylmandelonitrile, 3-ethylmandelonitrile, 4-ethylmandelonitrile, 2-isopropylmandelonitrile, 3-isopropylmandelonitrile Nitrile, 4-isopropylmandelonitrile, 2-methoxymande Nitrile, 3-methoxymandelonitrile, 4-methoxymandelonitrile, 2-methylthiomandelonitrile, 3-methylthiomandelonitrile, 4-methylthiomandelonitrile, 2-aminomandelonitrile, 3-aminomandelonitrile 4-aminomandelonitrile, 2-nitromandelonitrile, 3-nitromandelonitrile, 4-nitromandelonitrile, 2-phenylmandelonitrile, 3-phenylmandelonitrile, 4-phenylmandelonitrile, Examples include 2-phenoxymandelonitrile, 3-phenoxymandelonitrile, and 4-phenoxymandelonitrile.

本発明は、塩基触媒存在下でのベンズアルデヒド誘導体水溶液のｐHを弱酸性から中性、具体的には５．０から７．５、で管理することを特徴とするものである。 The present invention is characterized in that the pH of an aqueous solution of a benzaldehyde derivative in the presence of a base catalyst is controlled from weakly acidic to neutral, specifically from 5.0 to 7.5.

本発明に用いる塩基触媒としては、特に限定されずアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩などが用いられるが、特に好ましいものとしては炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。塩基触媒の使用量は、反応開始時のベンズアルデヒド誘導体水溶液のｐHを５．０〜７．５とする量が好ましく、５．５〜７．０であることが更に好ましい。塩基触媒量が過剰となると不溶性の不純物が析出し、収率の低下となる。一方、塩基触媒量が不足すると反応速度が著しく低下し、反応が十分に完結しない。また、塩基触媒の添加によってｐＨが所定範囲よりも高くなってしまった場合は、酢酸などを用いて規定のｐＨ範囲に合わせる。 The base catalyst used in the present invention is not particularly limited, and alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal acetates and the like are used, and sodium carbonate, sodium acetate and the like are particularly preferable. The amount of the base catalyst used is preferably such that the pH of the benzaldehyde derivative aqueous solution at the start of the reaction is 5.0 to 7.5, more preferably 5.5 to 7.0. When the amount of the base catalyst is excessive, insoluble impurities are precipitated, resulting in a decrease in yield. On the other hand, when the amount of the base catalyst is insufficient, the reaction rate is remarkably reduced and the reaction is not completely completed. If the pH is higher than the predetermined range due to the addition of the base catalyst, the pH is adjusted to the specified pH range using acetic acid or the like.

本発明は水溶液下で実施されるが、水の添加量は特に限定されないが、ベンズアルデヒド誘導体に対して３〜２０重量％が特に好ましい。水分濃度があまり低い場合は触媒の溶解性が低下し、水分濃度があまり高い場合は、反応速度が低下する。反応溶媒として水のほかに水と混和する量の有機溶剤を併用しても良い。 Although the present invention is carried out in an aqueous solution, the amount of water added is not particularly limited, but 3 to 20% by weight is particularly preferred based on the benzaldehyde derivative. When the water concentration is too low, the solubility of the catalyst decreases, and when the water concentration is too high, the reaction rate decreases. As a reaction solvent, an organic solvent in an amount miscible with water may be used in combination with water.

本発明の主原料の一つである青酸の使用量は、ベンズアルデヒド誘導体１モルに対して、１モル以上であればよいが、これより少ない使用量では反応が遅くなり、あまり多い場合には反応終了後に未反応の青酸が残ることから、工業的には好ましくない。通常はベンズアルデヒド誘導体１モルに対して１〜１．５モル、好ましくは１〜１．２モル、特に好ましくは１〜１．１モルの青酸を用いる。 The amount of hydrocyanic acid that is one of the main raw materials of the present invention may be 1 mol or more with respect to 1 mol of the benzaldehyde derivative. Since unreacted hydrocyanic acid remains after completion, it is not industrially preferable. Usually, 1 to 1.5 mol, preferably 1 to 1.2 mol, particularly preferably 1 to 1.1 mol of hydrocyanic acid is used with respect to 1 mol of the benzaldehyde derivative.

反応温度、反応時間は特に限定されず適宜選べるが、通常は２０〜５０℃が好ましく用いられ、滴下終了後１〜５時間撹拌することで反応は完結する。 The reaction temperature and reaction time are not particularly limited and can be appropriately selected. Usually, 20 to 50 ° C. is preferably used, and the reaction is completed by stirring for 1 to 5 hours after completion of the dropwise addition.

以上の反応により生成したマンデロニトリル誘導体は、酸を用いて安定化させた後、溶媒を濃縮することで、特別な精製操作をすることなく高品質の製品として得ることができる。 The mandelonitrile derivative produced | generated by the above reaction can be obtained as a high quality product, without carrying out a special refinement | purification operation by concentrating a solvent, after stabilizing using an acid.

以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。 EXAMPLES The present invention will be described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.

実施例１
撹拌機および温度計を付した５００ｍｌ三口フラスコに３−クロロベンズアルデヒド１４０．６ｇを入れ、炭酸ナトリウム０．１ｇ、酢酸ナトリウム０．４ｇおよび純水１６．０ｇでｐHを６．８とした。青酸２８．８ｇを２０〜２５℃で滴下し、その後5時間２０〜２５℃で撹拌した。反応終了後の収率は、９８．３％であった。パラトルエンスルホン酸二水塩３．０ｇを添加し、減圧濃縮により純度８９．０％、水分７．６％の３−クロロマンデロニトリル１８５．１ｇを得た。 Example 1
In a 500 ml three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, 140.6 g of 3-chlorobenzaldehyde was added, and the pH was adjusted to 6.8 with 0.1 g of sodium carbonate, 0.4 g of sodium acetate and 16.0 g of pure water. 28.8 g of hydrocyanic acid was added dropwise at 20 to 25 ° C., and then stirred at 20 to 25 ° C. for 5 hours. The yield after completion of the reaction was 98.3%. 3.0 g of p-toluenesulfonic acid dihydrate was added, and 185.1 g of 3-chloromandelonitrile having a purity of 89.0% and a water content of 7.6% was obtained by concentration under reduced pressure.

実施例２
撹拌機および温度計を付した５００ｍｌ三口フラスコに２−クロロベンズアルデヒド１４３．８ｇを入れ、炭酸ナトリウム０．５ｇ、酢酸ナトリウム０．４ｇおよび純水１６．４ｇでｐHを６．５とした。青酸２９．９ｇを２０〜２５℃で滴下し、その後４時間２０〜２５℃で撹拌した。反応終了後の収率は、９８．５％であった。パラトルエンスルホン酸二水塩３．０ｇを添加し、減圧濃縮により純度８８．８％、水分６．７％の２−クロロマンデロニトリル１９０．２ｇを得た。 Example 2
A 500 ml three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer was charged with 143.8 g of 2-chlorobenzaldehyde, and the pH was adjusted to 6.5 with 0.5 g of sodium carbonate, 0.4 g of sodium acetate and 16.4 g of pure water. 29.9 g of hydrocyanic acid was added dropwise at 20 to 25 ° C., and then stirred at 20 to 25 ° C. for 4 hours. The yield after completion of the reaction was 98.5%. 3.0 g of paratoluenesulfonic acid dihydrate was added, and 190.2 g of 2-chloromandelonitrile having a purity of 88.8% and a water content of 6.7% was obtained by concentration under reduced pressure.

実施例３
撹拌機および温度計を付した５００ｍｌ三口フラスコにベンズアルデヒド８３．６ｇを入れ、酢酸ナトリウム０．３ｇおよび純水１２．６ｇでｐHを６．１とした。青酸２３．０ｇを２０〜２５℃で滴下し、その後４時間２０〜２５℃で撹拌した。反応終了後の収率は、９８．４％であった。パラトルエンスルホン酸二水塩２．４ｇを添加し、減圧濃縮により純度８９．６％、水分７．１％のマンデロニトリル１１５．２ｇを得た。 Example 3
A 500 ml three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer was charged with 83.6 g of benzaldehyde, and the pH was adjusted to 6.1 with 0.3 g of sodium acetate and 12.6 g of pure water. 23.0 g of hydrocyanic acid was added dropwise at 20 to 25 ° C., and then stirred at 20 to 25 ° C. for 4 hours. The yield after completion of the reaction was 98.4%. 2.4 g of paratoluenesulfonic acid dihydrate was added, and 115.2 g of mandelonitrile having a purity of 89.6% and a moisture content of 7.1% was obtained by concentration under reduced pressure.

比較例１
撹拌機および温度計を付した５００ｍｌ三口フラスコに３−クロロベンズアルデヒド１４０．６ｇを入れ、炭酸ナトリウム０．５ｇ、酢酸ナトリウム０．２ｇおよび純水１６．０ｇでｐHを９．１とした。青酸２８．８ｇを２０〜２５℃で滴下し、その後5時間２０〜２５℃で撹拌した。反応終了後の収率は、９４．３％であった。パラトルエンスルホン酸二水塩３．０ｇを添加したところ、液重量の９％相当の不溶不純物が析出した。 Comparative Example 1
In a 500 ml three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, 140.6 g of 3-chlorobenzaldehyde was added, and pH was adjusted to 9.1 with 0.5 g of sodium carbonate, 0.2 g of sodium acetate and 16.0 g of pure water. 28.8 g of hydrocyanic acid was added dropwise at 20 to 25 ° C., and then stirred at 20 to 25 ° C. for 5 hours. The yield after completion of the reaction was 94.3%. When 3.0 g of paratoluenesulfonic acid dihydrate was added, insoluble impurities corresponding to 9% of the liquid weight were precipitated.

比較例２
撹拌機および温度計を付した５００ｍｌ三口フラスコに３−クロロベンズアルデヒド１４０．６ｇを入れ、酢酸ナトリウム０．１ｇおよび純水１６．０ｇでｐHを４．９とした。青酸２９．２ｇを２０〜２５℃で滴下し、その後５時間２０〜２５℃で撹拌した。反応終了後の収率は、８０．３％であった。 Comparative Example 2
In a 500 ml three-necked flask equipped with a stirrer and a thermometer, 140.6 g of 3-chlorobenzaldehyde was added, and the pH was adjusted to 4.9 with 0.1 g of sodium acetate and 16.0 g of pure water. 29.2 g of hydrocyanic acid was added dropwise at 20 to 25 ° C., and then stirred at 20 to 25 ° C. for 5 hours. The yield after completion of the reaction was 80.3%.

Claims

The following general formula (1)

(Wherein X is the same as defined above).