JP2017149707A - METHOD FOR PRODUCING α,α-DIFLUORO ACETALDEHYDE - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドの水和物もしくはヘミアセタールの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a hydrate or hemiacetal of α, α-difluoroacetaldehyde.
α，α−ジフルオロアセトアルデヒドの製造方法としては、ジフルオロメチル基を有する原料物質に対する、触媒を用いた還元反応あるいはヒドリド還元剤を用いた還元反応によりα，α−ジフルオロアセトアルデヒドに変換する方法が知られている。触媒を用いた還元反応について、特許文献１にジフルオロ酢酸エステルをルテニウム触媒の存在下、水素ガス（Ｈ2）と反応させる方法が開示されている。 As a method for producing α, α-difluoroacetaldehyde, a method of converting a raw material having a difluoromethyl group into α, α-difluoroacetaldehyde by a reduction reaction using a catalyst or a reduction reaction using a hydride reducing agent is known. ing. Regarding a reduction reaction using a catalyst, Patent Document 1 discloses a method in which a difluoroacetic acid ester is reacted with hydrogen gas (H 2 ) in the presence of a ruthenium catalyst.
一方、ヒドリド還元剤を用いた還元反応について、非特許文献１に無水条件下、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウムを用いてジフルオロ酢酸エチルを還元する方法が、非特許文献２に水素化リチウムアルミニウムを量論的に用いてジフルオロ酢酸エチルを還元する方法が開示されている。 On the other hand, regarding the reduction reaction using a hydride reducing agent, Non-Patent Document 1 discloses a method for reducing ethyl difluoroacetate using diisobutylaluminum hydride at -78 ° C. under anhydrous conditions. A method for reducing ethyl difluoroacetate using stoichiometric amounts is disclosed.
また、関連する技術として、特許文献２においてトリフルオロ酢酸エステルをプロトン性有機溶媒と水の混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等のテトラヒドロホウ酸塩と反応させてトリフルオロアセトアルデヒドの水和物又はヘミアセタールを製造する方法が開示されている。また、特許文献３においてトリフルオロ酢酸エステルを非プロトン性有機溶媒中、水の非存在下でテトラヒドロホウ酸塩と反応させてトリフルオロアセトアルデヒドの水和物又はヘミアセタールを製造する方法が開示されている。 Further, as a related technique, in Patent Document 2, a trifluoroacetate ester is reacted with a tetrahydroborate such as sodium borohydride in a mixed solvent of a protic organic solvent and water to hydrate or hemi of trifluoroacetaldehyde. A method for producing acetal is disclosed. Further, Patent Document 3 discloses a method for producing a trifluoroacetaldehyde hydrate or hemiacetal by reacting a trifluoroacetate ester with a tetrahydroborate in an aprotic organic solvent in the absence of water. Yes.
しかし、テトラヒドロホウ酸塩を用いてα，α−ジフルオロアセトアルデヒドの水和物又はヘミアセタールを製造する方法はこれまで報告されていない。 However, a method for producing α, α-difluoroacetaldehyde hydrate or hemiacetal using tetrahydroborate has not been reported so far.
特許文献１に記載の方法は、目的物であるα，α−ジフルオロアセトアルデヒドを製造する方法として有用な技術であるが、目的物以外に副生物であるβ−ジフルオロエタノールが生成しやすく、高い選択率で目的物を得ることが困難であった。また、非特許文献１に記載の方法は、無水条件下、非常に低い温度で反応が実施され、かつ、高価な還元剤を必要とする為、工業的な製造方法として容易に採用できる技術とは言い難い。 The method described in Patent Document 1 is a technique useful as a method for producing α, α-difluoroacetaldehyde, which is a target product. However, in addition to the target product, β-difluoroethanol, which is a byproduct, is easily generated, and is highly selected. It was difficult to obtain the target product at a high rate. In addition, the method described in Non-Patent Document 1 is a technology that can be easily adopted as an industrial production method because the reaction is carried out at an extremely low temperature under anhydrous conditions and an expensive reducing agent is required. Is hard to say.
更に、非特許文献１や非特許文献２に記載の方法は、目的物の収率も低く（３３％〜６０％）、また、後処理が煩雑で廃棄物が多いこと、さらに、前述する過剰還元によるエタノール類の副生もあり、工業的規模で製造する方法として採用し難いものであった。 Furthermore, the methods described in Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2 have a low yield of the target product (33% to 60%), complicated post-treatment and a large amount of waste, and the excessive amount described above. There was also a by-product of ethanol by reduction, and it was difficult to adopt as a method for producing on an industrial scale.
そこで、低温設備や高圧設備等の特殊な設備を必要とせず、工業的に実施可能な条件でα，α−ジフルオロアセトアルデヒドまたはそれの水和物もしくはヘミアセタール体の製造方法を提供する方法が求められていた（なお、詳細は後述するが、本明細書で、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドまたはそれの水和物もしくはヘミアセタール体を単に「α，α−ジフルオロアセトアルデヒド類」と言うことがある）。 Therefore, there is a need for a method that does not require special equipment such as low-temperature equipment or high-pressure equipment and that provides a method for producing α, α-difluoroacetaldehyde, or a hydrate or hemiacetal thereof under industrially feasible conditions. (Although details will be described later, α, α-difluoroacetaldehyde or a hydrate or hemiacetal form thereof may be simply referred to as “α, α-difluoroacetaldehydes” in the present specification.) .
本発明者らは、このような現状に鑑み鋭意検討を行った。その結果、ジフルオロ酢酸エステルを、プロトン性溶媒および塩基の存在下、テトラヒドロホウ酸塩と反応させることで、α，α−ジフルオロアセトアルデヒド類を工業的に採用できる条件で効率的に製造できる知見を見出し、本発明を完成するに至った。 The present inventors have intensively studied in view of such a current situation. As a result, we have found that difluoroacetic acid esters can be efficiently produced under conditions that allow industrial use of α, α-difluoroacetaldehyde by reacting with tetrahydroborate in the presence of a protic solvent and a base. The present invention has been completed.
すなわち本発明は、以下の［発明１］〜［発明１２］に記載する発明を提供する。
［発明１］
一般式［１］：
That is, the present invention provides the inventions described in the following [Invention 1] to [Invention 12].
[Invention 1]
General formula [1]:
［式中、Ｒ1はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
で表されるジフルオロ酢酸エステルを、プロトン性溶媒および塩基の存在下、テトラヒドロホウ酸塩と反応させる工程を含む、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドまたはそれの水和物もしくはヘミアセタールの製造方法。
［発明２］
α，α−ジフルオロアセトアルデヒドの水和物もしくはヘミアセタールが、一般式［２］：
[Wherein, R 1 represents an alkyl group or a substituted alkyl group. ]
A process for producing α, α-difluoroacetaldehyde or a hydrate or hemiacetal thereof, which comprises a step of reacting a difluoroacetate represented by the formula: with a tetrahydroborate in the presence of a protic solvent and a base.
[Invention 2]
Hydrates or hemiacetals of α, α-difluoroacetaldehyde are represented by the general formula [2]:
［式中、Ｒ2は水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表す。］
で示される、発明１に記載の製造方法。
［発明３］
プロトン性溶媒が水、アルコール類、アンモニア、
第一級もしくは第二級アミン類、
または含窒素芳香族複素環式化合物である、発明１または２に記載の製造方法。
［発明４］
塩基が、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属の炭酸水素塩またはアルカリ金属のアルコキシドである、発明１乃至３の何れかに記載の製造方法。
［発明５］
テトラヒドロホウ酸塩が水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ4）または水素化ホウ素カリウム（ＫＢＨ4）である、発明１乃至４の何れかに記載の製造方法。
［発明６］
テトラヒドロホウ酸塩との反応を、非プロトン性溶媒を共存させずに行う、発明１乃至５の何れかに記載の製造方法。
［発明７］
反応温度を−２０℃〜５０℃の範囲で行うことを特徴とする、発明１乃至６の何れかに記載の製造方法。
［発明８］
テトラヒドロホウ酸塩の使用量が、ジフルオロ酢酸エステル１モルに対し０．1〜０．４モルである、発明１乃至７の何れかに記載の製造方法。
［発明９］
反応系内に予めテトラヒドロホウ酸塩と塩基、およびプロトン性溶媒を共存させた後、続いてジフルオロ酢酸エステルを系内に添加することにより行う、発明１乃至８の何れかに記載の製造方法。
［発明１０］
反応系内に予めジフルオロ酢酸エステルと塩基、およびプロトン性溶媒を共存させた後、続いてテトラヒドロホウ酸塩を系内に添加することにより行う、発明１乃至８の何れかに記載の製造方法。
［発明１１］
反応終了後、反応終了液に酸を加えて該反応終了液を酸性または弱塩基性溶液とする工程を更に含む、発明１乃至１０の何れかに記載の製造方法。
［発明１２］
酸が、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、塩化水素、および臭化水素からなる群より選ばれる少なくとも１種である、発明１１に記載の製造方法。
[Wherein R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group or a substituted alkyl group. ]
The manufacturing method of invention 1 shown by these.
[Invention 3]
Protic solvent is water, alcohols, ammonia,
Primary or secondary amines,
Or the manufacturing method of the invention 1 or 2 which is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound.
[Invention 4]
The base according to any one of the inventions 1 to 3, wherein the base is an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, an alkali metal or alkaline earth metal carbonate, an alkali metal hydrogen carbonate, or an alkali metal alkoxide. Production method.
[Invention 5]
A tetrahydroborate salt hydrogenated sodium borohydride (NaBH 4), lithium borohydride (LiBH 4) or potassium borohydride (KBH 4), The method according to any one of Inventions 1 to 4.
[Invention 6]
6. The production method according to any one of Inventions 1 to 5, wherein the reaction with tetrahydroborate is carried out in the absence of an aprotic solvent.
[Invention 7]
The production method according to any one of inventions 1 to 6, wherein the reaction temperature is in the range of -20 ° C to 50 ° C.
[Invention 8]
The manufacturing method in any one of invention 1 thru | or 7 whose usage-amount of tetrahydroborate is 0.1-0.4 mol with respect to 1 mol of difluoroacetic acid ester.
[Invention 9]
The production method according to any one of inventions 1 to 8, wherein a tetrahydroborate salt, a base, and a protic solvent coexist in the reaction system in advance, and then difluoroacetic acid ester is added to the system.
[Invention 10]
9. The production method according to any one of inventions 1 to 8, wherein a difluoroacetic acid ester, a base, and a protic solvent are allowed to coexist in the reaction system, and then tetrahydroborate is added to the system.
[Invention 11]
The method according to any one of Inventions 1 to 10, further comprising a step of adding an acid to the reaction completion liquid after the reaction to make the reaction completion liquid an acidic or weakly basic solution.
[Invention 12]
The production method according to invention 11, wherein the acid is at least one selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, hydrogen chloride, and hydrogen bromide.
フッ素原子を持つエステル化合物に対する還元反応の例は、以前から多くの方法で知られており、本発明で用いるテトラヒドロホウ酸塩を用いた該還元反応の例に至っては、特許文献１や特許文献２に記載の方法で公知である。しかしながら、フッ素原子の持つ特異的な反応性の影響により、目的物のアルデヒド類の他、同時に副生物（過剰還元されたアルコール体等）が多く生じていたところ、本発明者が上記の条件を採用することにより、目的物の効率的な製造が可能になった。 Examples of the reduction reaction for ester compounds having a fluorine atom have been known in many ways for a long time. Examples of the reduction reaction using the tetrahydroborate used in the present invention include Patent Document 1 and Patent Document 2. It is known by the method described in 2. However, due to the influence of the specific reactivity of the fluorine atom, in addition to the target aldehydes, many by-products (such as excessively reduced alcohols) were produced at the same time. By adopting it, it became possible to efficiently manufacture the object.
また、反応における反応試剤の仕込み順や特定の反応条件を採用することで、高い変換率、かつ高い選択率で製造できる知見を得たことは、α，α−ジフルオロアセトアルデヒド類の工業的な製造方法として優位性が高い。 In addition, the fact that the production order of reaction reagents in the reaction and specific reaction conditions were adopted, the knowledge that can be produced with a high conversion rate and a high selectivity, has been obtained industrial production of α, α-difluoroacetaldehydes Highly superior as a method.
本発明によれば、特殊な設備を必要とせず、工業的に容易に採用できる条件で、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドまたはそれの水和物もしくはヘミアセタールを効率的に製造できるという効果を奏する。 According to the present invention, there is an effect that α, α-difluoroacetaldehyde or a hydrate or hemiacetal thereof can be efficiently produced under conditions that do not require special equipment and can be easily employed industrially.
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。 Hereinafter, the present invention will be described in detail. The scope of the present invention is not limited to these descriptions, and other than the following examples, the scope of the present invention can be appropriately changed and implemented without departing from the spirit of the present invention. It should be noted that all publications cited in the present specification, for example, prior art documents, publications, patent publications and other patent documents are incorporated herein by reference.
本発明において、原料として使用するジフルオロ酢酸エステルは前記一般式［１］で表される化合物であり、Ｒ1はアルキル基または置換アルキル基を表す。アルキル基（本明細書で言う「アルキル基」は、「非置換のアルキル基」のことを示す）は炭素数１〜１０の直鎖状または分枝状のアルキル基及び炭素数が３〜１０の環式のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基等が挙げられる。置換アルキル基は、前記アルキル基の任意の炭素原子上に、任意の数および任意の組み合わせで、置換基を有する。係る置換基は、フッ素、塩素および臭素等のハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基およびプロポキシ基等の低級アルコキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基およびブロモメトキシ基等の低級ハロアルコキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびプロポキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基等である。なお、本明細書において、“低級”とは、炭素数１〜６の、直鎖状もしくは分枝状の鎖式または環式（炭素数３以上の場合）であるものを意味する。中でも、一般式［１］で示されるジフルオロ酢酸エステルのうち、ジフルオロ酢酸メチルまたはジフルオロ酢酸エチルが、大量規模での入手が容易であることから、好ましく用いられる。 In the present invention, the difluoroacetic acid ester used as a raw material is a compound represented by the above general formula [1], and R 1 represents an alkyl group or a substituted alkyl group. An alkyl group (an “alkyl group” in this specification means an “unsubstituted alkyl group”) is a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms and 3 to 10 carbon atoms. The cyclic alkyl group of is shown. For example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, s-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-octyl group, n- Examples include decyl group, cyclopropyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, adamantyl group and the like. The substituted alkyl group has a substituent in any number and in any combination on any carbon atom of the alkyl group. Such substituents include halogen atoms such as fluorine, chlorine and bromine, lower alkoxy groups such as methoxy group, ethoxy group and propoxy group, lower haloalkoxy groups such as fluoromethoxy group, chloromethoxy group and bromomethoxy group, cyano group, A lower alkoxycarbonyl group such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group and a propoxycarbonyl group; In the present specification, “lower” means a linear or branched chain or cyclic group (in the case of 3 or more carbon atoms) having 1 to 6 carbon atoms. Among them, among the difluoroacetic acid esters represented by the general formula [1], methyl difluoroacetate or ethyl difluoroacetate is preferably used because it is easily available on a large scale.
本発明において、使用する溶媒としては、プロトン性溶媒を用いる。プロトン性溶媒とは、プロトン（Ｈ+）を供与する能力を有する（プロトン供与体として作用しうる）溶媒のことを言う（一方、非プロトン性溶媒とは、プロトンを供与する能力を有さない溶媒のことを言う）。
具体的には水、下記一般式［３］：
In the present invention, a protic solvent is used as the solvent to be used. A protic solvent refers to a solvent that has the ability to donate a proton (H + ) (can act as a proton donor) (while an aprotic solvent does not have the ability to donate a proton). Say solvent).
Specifically, water, the following general formula [3]:
［式中、Ｒ3は水素原子、アルキル基、置換アルキル基または芳香環を表す。］
で表されるアルコール類、
アンモニア、第一級もしくは第二級アミン類、
または含窒素芳香族複素環式化合物等が挙げられる。
[Wherein R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group or an aromatic ring. ]
Alcohols represented by
Ammonia, primary or secondary amines,
Or a nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound etc. are mentioned.
一般式［３］で表されるアルコール類において、Ｒ3のアルキル基は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖もしくは環式（炭素数３以上の場合）のアルキル基を表す。また、Ｒ3の置換アルキル基は、前記アルキル基（Ｒ3におけるアルキル基）の任意の炭素原子上に、任意の数および任意の組み合わせで置換基を有するアルキル基である。係る置換基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基等である。具体的には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびプロポキシカルボニル基等が挙げられる。また、Ｒ3における芳香環としては、具体的にベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ピリジン環等が挙げられる。 In the alcohol represented by the general formula [3], the alkyl group represented by R 3 represents a linear, branched, or cyclic (in the case of 3 or more carbon atoms) alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Further, substituted alkyl group of R 3 is on any of the carbon atoms of the alkyl group (the alkyl group in R 3), an alkyl group having a substituent at any number and combination. Such substituents are a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, a cyano group, a lower alkoxycarbonyl group, and the like. Specific examples include fluorine, chlorine, bromine, iodine, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, fluoromethoxy group, chloromethoxy group, bromomethoxy group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, and propoxycarbonyl group. Specific examples of the aromatic ring in R 3 include a benzene ring, a furan ring, a thiophene ring, and a pyridine ring.
一般式［３］のアルコール類の具体的な化合物はメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ベンジルアルコール等が挙げられるが、これらのうち、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールが好ましく、メタノール、エタノールが収率、後処理の点で好ましい。 Specific examples of the alcohol of the general formula [3] include methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, benzyl alcohol, etc. Among these, methanol, ethanol, n-propanol, Isopropanol is preferred, and methanol and ethanol are preferred in terms of yield and post-treatment.
アンモニアは無水アンモニアの状態でも、またはアンモニア水の状態でも良い。 Ammonia may be in the form of anhydrous ammonia or ammonia water.
第一級及び第二級アミン類の具体的な化合物は、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ジエチルアミン及びジプロピルアミン等である。 Specific compounds of primary and secondary amines are methylamine, ethylamine, isopropylamine, n-butylamine, diethylamine, dipropylamine and the like.
含窒素芳香族複素環式化合物の具体的な化合物は、ピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ルチジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール、３−（ジメチルアミノ）プロピルイミダゾール、ピラゾール，フラザン、ピラジン、キノリン、イソキノリン等である。
本発明で用いるプロトン性溶媒のうち、水、アルコール類、アンモニアが良く、水、アルコール類がより好ましい。また、これら溶媒は単独または混合して用いてもよい。
Specific examples of the nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound include pyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, 4-dimethylaminopyridine, lutidine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, Examples thereof include imidazole, 1,2-dimethylimidazole, 3- (dimethylamino) propylimidazole, pyrazole, furazane, pyrazine, quinoline, isoquinoline and the like.
Of the protic solvents used in the present invention, water, alcohols, and ammonia are preferable, and water and alcohols are more preferable. These solvents may be used alone or in combination.
なお、プロトン性溶媒として挙げた上述した化合物のうち、第一級及び第二級アミン、並びに含窒素芳香族複素環式化合物については、プロトン性溶媒としての機能の他、塩基（詳細は後述する）としての機能をも兼ねる為、この場合は、別途塩基を加える必要は必ずしもない。すなわち、これらの化合物を用いた実施態様（例えば実施例３参照）は、本発明における「プロトン性溶媒及び塩基の存在下」の条件を達成しているのと実質的に同じ態様として取り扱う。 Among the above-mentioned compounds cited as the protic solvent, primary and secondary amines and nitrogen-containing aromatic heterocyclic compounds have a function as a protic solvent and a base (details will be described later). In this case, it is not always necessary to add a base. That is, an embodiment using these compounds (see, for example, Example 3) is treated as substantially the same embodiment as achieving the condition “in the presence of a protic solvent and a base” in the present invention.
なお、本発明で開示するヒドリド還元反応をは非プロトン性溶媒を用いて反応を行った場合、目的物の収率が極めて低下する（後述の比較例３参照）。非プロトン性溶媒を共存させずに、プロトン性溶媒を用いることで高変換率かつ高選択率でα，α−ジフルオロアセトアルデヒド類を製造できる。なお、本明細書において、ここで言う「非プロトン性溶媒を共存させずに」とは、実質的に非プロトン性溶媒を系内に存在させない条件のことを指し、具体的には、一般式［１］で表されるジフルオロ酢酸エステル１モルに対して、非プロトン性溶媒が０．０５Ｌ以下、好ましくは０．０１Ｌ以下の量であり、さらに好ましくは０．００５Ｌ以下の量である。この溶媒を積極的に系内に加えないという実施態様は、「非プロトン性溶媒を共存させない」という条件を達成する上で、極めて好ましい。 In addition, when the hydride reduction reaction disclosed in the present invention is performed using an aprotic solvent, the yield of the target product is extremely reduced (see Comparative Example 3 described later). By using a protic solvent without the presence of an aprotic solvent, α, α-difluoroacetaldehydes can be produced with high conversion and high selectivity. In the present specification, the phrase “without the coexistence of an aprotic solvent” as used herein refers to a condition in which the aprotic solvent is not substantially present in the system. The amount of the aprotic solvent is 0.05 L or less, preferably 0.01 L or less, more preferably 0.005 L or less with respect to 1 mol of the difluoroacetic acid ester represented by [1]. The embodiment in which this solvent is not actively added to the system is extremely preferable in order to achieve the condition that “the aprotic solvent does not coexist”.
なお、本発明において、プロトン性溶媒を用いて反応を行うにあたり、非プロトン性溶媒を、少なくとも溶媒全体の質量に対して１０モル％以上、反応系に共存させた場合、反応系全体が非プロトン性溶媒の影響を受け、反応の変換率及び選択率が低下する（後述の比較例２、比較例４）。従って、この条件を採用する場合、本発明のジフルオロ酢酸エステルに対するヒドリド還元反応は、先に述べた「非プロトン性溶媒を用いた反応」と実質的に同じ態様として取り扱う。 In the present invention, when the reaction is carried out using a protic solvent, when the aprotic solvent is present in the reaction system at least 10 mol% relative to the total mass of the solvent, the entire reaction system is aprotic. Under the influence of the organic solvent, the conversion and selectivity of the reaction decrease (Comparative Example 2 and Comparative Example 4 described later). Therefore, when this condition is adopted, the hydride reduction reaction for the difluoroacetic acid ester of the present invention is treated as substantially the same mode as the “reaction using an aprotic solvent” described above.
その一方、プロトン性溶媒を用いて反応を行うにあたり、非プロトン性溶媒を、少なくとも溶媒全体の質量に対して１０モル％未満加えたとしても、反応系全体は非プロトン性溶媒の影響は実質的に受けない為（当然、前述した「非プロトン性溶媒を共存させない」という実施態様が極めて好ましい）、この場合、本発明のジフルオロ酢酸エステルに対するヒドリド還元反応は、「プロトン性溶媒を用いた反応」として、本発明の範囲に含まれる実施態様として扱う。 On the other hand, in carrying out the reaction using the protic solvent, even if the aprotic solvent is added in an amount of less than 10 mol% based on the total mass of the solvent, the influence of the aprotic solvent is substantially not affected by the entire reaction system. In this case, the hydride reduction reaction for the difluoroacetic acid ester of the present invention is “reaction using a protic solvent”. As an embodiment included in the scope of the present invention.
従って、本発明における好ましい態様としては、プロトン性溶媒を用いる場合、前述した「非プロトン性溶媒を共存させない」条件を採用するか、または、プロトン性溶媒に対し、非プロトン性溶媒を、少なくとも溶媒全体の質量に対して１０モル％未満にする条件を採用することが好ましい。 Accordingly, as a preferred embodiment of the present invention, when a protic solvent is used, the above-mentioned condition of “no aprotic solvent is allowed to coexist” is adopted, or the aprotic solvent is at least a solvent with respect to the protic solvent. It is preferable to adopt the condition of less than 10 mol% with respect to the total mass.
本発明におけるプロトン性溶媒の添加方法は、仕込み時に一括で加えても良く、一方、反応の進行を見計らいながら逐次加えても良く、特に制限はない。 The method for adding a protic solvent in the present invention may be added all at once at the time of preparation, and may be added successively while monitoring the progress of the reaction, and is not particularly limited.
本発明におけるプロトン性溶媒の使用量については、特に制限はない。ジフルオロ酢酸エステル１モルに対して通常、０．１Ｌ（リットル）以上を用いれば良いが、０．１〜２Ｌが好ましく、特に０．５〜１．５Ｌがより好ましい。 There is no restriction | limiting in particular about the usage-amount of the protic solvent in this invention. Usually, 0.1 L (liter) or more may be used with respect to 1 mol of difluoroacetic acid ester, but 0.1 to 2 L is preferable, and 0.5 to 1.5 L is more preferable.
本発明で使用するテトラヒドロホウ酸塩としては、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛等が挙げられる。これらのうち、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウムが入手の容易さ等の点で好ましく、水素化ホウ素ナトリウムが特に好ましい。 Examples of the tetrahydroborate used in the present invention include lithium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride, calcium borohydride, zinc borohydride and the like. Among these, lithium borohydride, sodium borohydride, and potassium borohydride are preferable in terms of availability, and sodium borohydride is particularly preferable.
テトラヒドロホウ酸塩の使用量は、ジフルオロ酢酸エステル１モルに対して０．１〜０．４モル、より好ましくは、０．２〜０．３モルである。テトラヒドロホウ酸塩の使用量が０．１モル未満の場合は反応の転化率が十分でなく、一方、０．４モルを超えると副反応の過還元が増大し、目的物の収率が大きく低下することがある。 The usage-amount of tetrahydroborate is 0.1-0.4 mol with respect to 1 mol of difluoroacetic acid ester, More preferably, it is 0.2-0.3 mol. If the amount of tetrahydroborate used is less than 0.1 mol, the conversion rate of the reaction is not sufficient. On the other hand, if it exceeds 0.4 mol, the overreduction of side reactions increases and the yield of the target product is large. May decrease.
本発明で使用する塩基としては無機塩基または有機塩基が挙げられる。無機塩基としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属の炭酸水素塩及びアルカリ金属のアルコキシド等が挙げられる。具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。 Examples of the base used in the present invention include inorganic bases and organic bases. Examples of the inorganic base include alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, alkali metal or alkaline earth metal carbonates, alkali metal hydrogen carbonates, and alkali metal alkoxides. Specifically, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium hydrogen carbonate, lithium methoxide, sodium methoxy Potassium, methoxide, lithium ethoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, lithium isopropoxide, sodium isopropoxide, potassium isopropoxide, lithium tert-butoxide, sodium tert-butoxide and potassium tert-butoxide It is done.
一方、有機塩基としては、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、含窒素芳香族複素環式化合物等が挙げられる。これらの有機塩基のうち、第一級アミン、第二級アミン、含窒素芳香族複素環式化合物の具体的な化合物は、前述したプロトン性溶媒のそれと同じものが挙げられる。第三級アミンの具体的な化合物は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリオクチルアミン、トリデシルアミン、トリフェニルアミン、トリベンジルアミン等が挙げられる。 On the other hand, examples of the organic base include primary amines, secondary amines, tertiary amines, nitrogen-containing aromatic heterocyclic compounds, and the like. Among these organic bases, specific compounds such as primary amines, secondary amines, and nitrogen-containing aromatic heterocyclic compounds are the same as those of the aforementioned protic solvent. Specific compounds of tertiary amines are trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tri-n-propylamine, triisopropylamine, tri-n-butylamine, trioctylamine, tridecylamine, triphenylamine, tribenzylamine Etc.
これらの塩基のうち、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属のアルコキシドが好ましく、アルカリ金属のアルコキシドが特に好ましい。なお、後処理、精製の面を考慮すると、アルカリ金属のアルコキシドのうち、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが極めて好ましい。 Of these bases, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides and alkali metal alkoxides are preferred, and alkali metal alkoxides are particularly preferred. In view of post-treatment and purification, sodium methoxide or sodium ethoxide is very preferable among alkali metal alkoxides.
ここで、前記有機塩基のうち、第一級アミン、第二級アミン及び含窒素芳香族複素環式化合物については、前述したように、プロトン性溶媒としての機能も兼ねる為、これらの有機塩基も好適に用いることができる（後述の実施例３参照）。
なお、本発明で用いる塩基は、単独または混合して用いることができる。
Here, among the organic bases, the primary amine, the secondary amine, and the nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound also serve as a protic solvent as described above. It can be suitably used (see Example 3 described later).
In addition, the base used by this invention can be used individually or in mixture.
塩基の使用量は、通常、ジフルオロ酢酸エステル１モルに対し通常０．５〜１０モルであり、好ましくは１〜３モルである。塩基が０．５モル未満の場合、β−ジフルオロエタノールが過剰に生成し、一方、１０モルを超えると、反応終了後の目的物の精製時に廃棄物量が過大となる問題がある。 The usage-amount of a base is 0.5-10 mol normally with respect to 1 mol of difluoroacetate ester, Preferably it is 1-3 mol. If the base is less than 0.5 mol, β-difluoroethanol is produced excessively, while if it exceeds 10 mol, there is a problem that the amount of waste becomes excessive during purification of the target product after completion of the reaction.
α，α−ジフルオロアセトアルデヒドは、強力な電子求引基が直結したアルデヒドであるため、該アルデヒドの水和体またはヘミアセタール等の安定な等価体として得られる場合が多い（当然、場合によってはアルデヒドの形で得ることもできる）。例えば、本発明では、ここで言う「水和体またはヘミアセタール体」として、前記一般式［２］で示される化合物が、α，α−ジフルオロアルデヒドの等価体として得られる。本発明においては、上記等価体はもちろん、アルデヒドそれ自身の重合体やこれらの構造的特徴が組み合わさった化合物等が生成した場合も、本願請求項に係る発明に含まれるものとして扱う。なお、ヘミアセタール体（一般式［２］で示される化合物に対応）を構成するアルコールは、塩基として用いたアルカリ金属のアルコキシドや反応溶媒として用いたアルコール、および原料基質のエステル部位（一般式［１］で示されるジフルオロ酢酸エステルのＲ1）等に由来する。 Since α, α-difluoroacetaldehyde is an aldehyde directly linked with a strong electron-attracting group, it is often obtained as a stable equivalent such as a hydrate of the aldehyde or a hemiacetal (of course, depending on the case, aldehyde Can also be obtained in the form of For example, in the present invention, the compound represented by the general formula [2] is obtained as an equivalent of α, α-difluoroaldehyde as the “hydrate or hemiacetal body” referred to herein. In the present invention, not only the above equivalents but also polymers of aldehydes themselves or compounds in which these structural features are combined are treated as being included in the claimed invention. The alcohol constituting the hemiacetal body (corresponding to the compound represented by the general formula [2]) is an alkali metal alkoxide used as a base, an alcohol used as a reaction solvent, and an ester moiety (general formula [ Derived from R 1 ) of the difluoroacetic acid ester represented by 1].
本発明の反応温度は特に限定されず、−２０〜５０℃の範囲で適宜選択することができる。反応を開始する直後は、やや温度を低く設定し（１０℃以下）、反応が安定した後、１５℃〜４０℃の範囲で反応を行うことが好ましい。反応温度が−２０℃未満の場合は、反応速度が十分でなく、反応温度が５０℃を超えると、副反応が増大する等の不具合を生じることがある。 The reaction temperature of this invention is not specifically limited, It can select suitably in the range of -20-50 degreeC. Immediately after starting the reaction, it is preferable to set the temperature slightly low (10 ° C. or less) and to carry out the reaction in the range of 15 ° C. to 40 ° C. after the reaction is stabilized. When the reaction temperature is less than −20 ° C., the reaction rate is not sufficient, and when the reaction temperature exceeds 50 ° C., problems such as increased side reactions may occur.
また、反応方法としては特に限定されるものではないが、（１）反応系内に予めテトラヒドロホウ酸塩と塩基、およびプロトン性溶媒を共存させた後、続いてジフルオロ酢酸エステルを系内に添加する方法、（２）反応系内に予めジフルオロ酢酸エステルと塩基、およびプロトン性溶媒を共存させた後、続いてテトラヒドロホウ酸塩を系内に添加する方法、（３）反応系内に予め塩基とプロトン性溶媒を仕込んだ後、テトラヒドロホウ酸塩とジフルオロ酢酸エステルを同時に加える方法、（４）反応系内に予めテトラヒドロホウ酸塩、ジフルオロ酢酸エステルおよびプロトン性溶媒を共存させた後、塩基（適宜プロトン性溶媒との溶液として添加する）を添加する方法のいずれの方法を用いても良い。これらのうち、操作の容易さや収率の点で（１）または（２）の方法が好適である。
中でも、（１）の方法が、高い変換率並びに高い選択率でもって目的物を製造することができることからも（後述の実施例１〜実施例４）、この方法は特に好ましい態様の一つである。
The reaction method is not particularly limited. (1) A tetrahydroborate salt, a base, and a protic solvent are allowed to coexist in the reaction system, and then difluoroacetic acid ester is added to the system. (2) A method in which a difluoroacetic acid ester, a base, and a protic solvent coexist in the reaction system in advance, and then tetrahydroborate is added to the system, and (3) a base in the reaction system in advance. (4) A method in which tetrahydroborate and difluoroacetic acid ester are added simultaneously, (4) in the presence of tetrahydroborate, difluoroacetic acid ester and protic solvent in the reaction system in advance, Any method of adding as appropriate a solution with a protic solvent may be used. Among these, the method (1) or (2) is preferable in terms of ease of operation and yield.
Among these, since the method (1) can produce the target product with a high conversion rate and a high selectivity (Examples 1 to 4 described later), this method is one of particularly preferred embodiments. is there.
本反応の反応時間は特に限定されないが、ガスクロマトグラフィー、核磁気共鳴（ＮＭＲ）等の分析機器を用いて、出発原料であるジフルオロ酢酸エステルの減少が殆ど確認できなくなった時点を反応の終点とすることが好ましい。 The reaction time of this reaction is not particularly limited, but the end point of the reaction can be determined by using a gas chromatography, nuclear magnetic resonance (NMR), or other analytical instrument when almost no decrease in the starting difluoroacetic acid ester can be confirmed. It is preferable to do.
本発明の製造方法は、例えば、窒素、アルゴン等の不活性ガスの雰囲気下で行うことができる。反応器は、塩基と溶媒、また中和に用いる酸に対する耐食性を有する材質で作られれば良く、ステンレス鋼、ポリエチレン等の、化学工業において一般的な材質を用いることが可能である。 The production method of the present invention can be performed, for example, in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen or argon. The reactor may be made of a material having corrosion resistance against a base and a solvent, or an acid used for neutralization, and materials common in the chemical industry such as stainless steel and polyethylene can be used.
なお、本発明における反応において、好ましい反応条件を述べる。
一般式［１］で表されるジフルオロ酢酸エステルとしてジフルオロ酢酸エチル、プロトン性溶媒としてエタノール、塩基としてナトリウムエトキシド（エタノール溶液として）、テトラヒドロホウ酸塩として水素化ホウ素ナトリウムを用い、反応系内に予め水素化ホウ素ナトリウムとナトリウムエトキシド、およびエタノールを共存させた後、続いてジフルオロ酢酸エチルを１０℃以下の温度で系内に添加し、添加後、４０℃以下の温度で反応させることで高い変換率で、かつ高い選択率で目的物を製造することができる（後述の実施例参照）。
In the reaction of the present invention, preferable reaction conditions are described.
In the reaction system, ethyl difluoroacetate represented by the general formula [1], ethyl difluoroacetate, ethanol as a protic solvent, sodium ethoxide (as an ethanol solution) as a base, and sodium borohydride as a tetrahydroborate are used. After pre-existing sodium borohydride, sodium ethoxide, and ethanol coexisting, ethyl difluoroacetate is subsequently added to the system at a temperature of 10 ° C. or lower, and the reaction is performed at a temperature of 40 ° C. or lower after the addition. The target product can be produced at a high conversion rate with a conversion rate (see Examples described later).
反応後の溶液は、目的物であるα，α−ジフルオロアセトアルデヒド類の他、未反応のテトラヒドロホウ酸塩等の無機物を含む塩基性（概ねｐＨ８以上）の溶液になっている。未反応のテトラヒドロホウ酸塩を処理したり、また、反応液を中和することを目的として、反応終了液に対し塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸、塩化水素、臭化水素等の無機酸を加えて概ねｐＨ０〜８の、酸性〜弱塩基性の範囲まで調整した後、精製操作を行うことが好ましい。なお、これらの酸は単独または混合して用いることができる。これらの酸の使用量は、塩基に対し、通常０．５〜１０倍モルである。 The solution after the reaction is a basic (approximately pH 8 or higher) solution containing inorganic substances such as unreacted tetrahydroborate in addition to the target α, α-difluoroacetaldehydes. For the purpose of treating unreacted tetrahydroborate and neutralizing the reaction solution, the reaction end solution is treated with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid, organic acids such as acetic acid, hydrogen chloride, odor It is preferable to carry out a purification operation after adding an inorganic acid such as hydrogen fluoride to adjust the pH to approximately 0 to 8 in the acidic to weakly basic range. These acids can be used alone or in combination. The amount of these acids used is usually 0.5 to 10 times mol of the base.
反応終了後の反応液を単に無機物をろ別等で除去し、その後、塩基性の状態のままで蒸留操作を行うと、反応液が塩基性であることから、目的物が分解する場合があるため、反応終了液に対し酸を加える態様は特に好ましい方法の一つである。 If the reaction liquid after the reaction is simply removed by filtering off inorganic substances, and then performing a distillation operation in a basic state, the target liquid may be decomposed because the reaction liquid is basic. Therefore, an embodiment in which an acid is added to the reaction completion liquid is one of particularly preferable methods.
反応終了後の反応液に対して酸を加えて酸性溶液とした後、無機物等をろ過により除去し、次いで蒸留精製を行うことにより、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドまたはそれの水和物もしくはヘミアセタールを取り出すことができる。蒸留精製は大気圧でも減圧でも良いが、通常大気圧下で行われる。また、蒸留はｐＨを０〜８の、酸性〜弱塩基性条件にて行なうことが好ましい。ｐＨ１０以上の強塩基性条件で蒸留を行なうとα，α−ジフルオロアセトアルデヒド類の分解を生じる場合があり好ましくない。
［実施例］
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。ここで、生成物の定量（組成比や収率）については、反応混合液を核磁気共鳴分析装置（ＮＭＲ）によって測定して得られた組成の「モル％」を基に算出した。
An acid is added to the reaction solution after completion of the reaction to make an acidic solution, and then inorganic substances and the like are removed by filtration, followed by distillation purification to obtain α, α-difluoroacetaldehyde or a hydrate or hemiacetal thereof. Can be taken out. The distillation purification may be performed at atmospheric pressure or reduced pressure, but is usually performed under atmospheric pressure. The distillation is preferably carried out under acidic to weakly basic conditions of pH 0-8. Distillation under strongly basic conditions of pH 10 or higher is not preferable because it may cause degradation of α, α-difluoroacetaldehyde.
[Example]
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention concretely, this invention is not limited to these Examples. Here, the quantification (composition ratio and yield) of the product was calculated based on “mol%” of the composition obtained by measuring the reaction mixture with a nuclear magnetic resonance analyzer (NMR).
１００ｍｌガラス製四つ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム０．５５ｇ（１５ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド２０％エタノール溶液２０．０２ｇ（５９ｍｍｏｌ）とを、エタノール２１ｍｌ（３５６ｍｍｏｌ）に溶解させて加え、ジフルオロ酢酸エチル７．２９ｇ（５９ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたって滴下した。反応混合液の温度を１０℃以下に維持して１時間撹拌し、その後、２０℃に昇温して１５時間攪拌した。次に、酢酸９．２ｇ（１５３ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを６に調節し、反応液を19Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率９３％、選択率９１％でα，α−ジフルオロアセトアルデヒドを８５ｍｏｌ％、β−ジフルオロエタノールを８ｍｏｌ％の収率で得たことを確認した。 To a 100 ml glass four-necked flask, 0.55 g (15 mmol) of sodium borohydride and 20.02 g (59 mmol) of a 20% sodium ethoxide ethanol solution dissolved in 21 ml (356 mmol) of ethanol were added, and ethyl difluoroacetate was added. 7.29 g (59 mmol) was added dropwise over 1.5 hours. The temperature of the reaction mixture was maintained at 10 ° C. or lower and stirred for 1 hour, then heated to 20 ° C. and stirred for 15 hours. Next, 9.2 g (153 mmol) of acetic acid was added to adjust the pH to 6, and the reaction mixture was analyzed by 19 F-NMR. As a result, 85 mol of α, α-difluoroacetaldehyde was converted at 93% conversion and 91% selectivity. %, Β-difluoroethanol was obtained in a yield of 8 mol%.
１００ｍｌガラス製四つ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム０．５６ｇ（１５ｍｏｌ）とナトリウムエトキシド２０％エタノール溶液２０．０２ｇ（５９ｍｏｌ）とを、エタノール２１ｍｌ（３５６ｍｏｌ）に溶解させて加え、その後、ジフルオロ酢酸エチル７．２８ｇ（５９ｍｏｌ）を反応混合液の温度を１０℃以下の温度に維持して０．５時間にわたって滴下した。その後、２０℃に昇温して１時間攪拌した。次に、３５％塩酸１１．８ｇ（１１３ｍｏｌ）を加えてｐＨを２に調節した。反応液を19Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率８８％、選択率８７％でα，α−ジフルオロアセトアルデヒドを７７ｍｏｌ％、β−ジフルオロエタノールを１１ｍｏｌ％の収率で得た。 To a 100 ml glass four-necked flask, 0.56 g (15 mol) of sodium borohydride and 20.02 g (59 mol) of a 20% sodium ethoxide solution are dissolved in 21 ml (356 mol) of ethanol, and then difluoro 7.28 g (59 mol) of ethyl acetate was added dropwise over 0.5 hours while maintaining the temperature of the reaction mixture at 10 ° C. or lower. Then, it heated up at 20 degreeC and stirred for 1 hour. Next, 11.8 g (113 mol) of 35% hydrochloric acid was added to adjust the pH to 2. When the reaction solution was analyzed by 19 F-NMR, α, α-difluoroacetaldehyde was obtained in a yield of 77 mol% and β-difluoroethanol in a yield of 11 mol% with a conversion rate of 88% and a selectivity of 87%.
１００ｍｌガラス製四つ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム０．５６ｇ（１５ｍｍｏｌ）をジエチルアミン１２．６ｇ（１７２ｍｍｏｌ）に溶解させて加え、溶液中にジフルオロ酢酸エチル７．３０ｇ（５９ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって内温１０℃以下で滴下した。その後２時間撹拌した。次に、酢酸１５．３ｇ（２５５ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを６に調節し、反応液を19Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率９２％、選択率８４％でα，α−ジフルオロアセトアルデヒドを７７ｍｏｌ％、β−ジフルオロエタノールを１３ｍｏｌ％の収率で得た。 To a 100 ml glass four-necked flask, 0.56 g (15 mmol) of sodium borohydride was dissolved in 12.6 g (172 mmol) of diethylamine, and 7.30 g (59 mmol) of ethyl difluoroacetate was added to the solution over 15 minutes. The solution was added dropwise at a temperature of 10 ° C or lower. The mixture was then stirred for 2 hours. Next, 15.3 g (255 mmol) of acetic acid was added to adjust the pH to 6, and the reaction solution was analyzed by 19 F-NMR. As a result, 77 mol of α, α-difluoroacetaldehyde was obtained at a conversion rate of 92% and a selectivity of 84%. %, Β-difluoroethanol was obtained in a yield of 13 mol%.
１００ｍｌガラス製四つ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム０．５５ｇ（１５ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド２０％エタノール溶液２０．０２ｇ（５９ｍｍｏｌ）とをベンジルアルコール２１ｍｌ（２０２ｍｍｏｌ）に溶解させて加え、ジフルオロ酢酸エチル７．２９ｇ（５９ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたって滴下した。反応混合液の温度を１０℃以下の温度に維持して１時間撹拌し、その後、２０℃に昇温して１５時間攪拌した。次に、酢酸９．０２ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを６に調節した。反応液を19Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率８３％、選択率６３％でα，α−ジフルオロアセトアルデヒドを５２ｍｏｌ％、β−ジフルオロエタノールを３１ｍｏｌ％の収率で得たことを確認した。
［比較例１］
１００ｍｌガラス製四つ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム０．５５ｇ（１５ｍｍｏｌ）をエタノール２１ｍｌ（３５６ｍｍｏｌ）に溶解させて加え、ジフルオロ酢酸エチル７．２８ｇ（５９ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたって滴下し、その後、反応混合液の温度を１０℃以下の温度に維持して３時間撹拌した。次に、酢酸９．０３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを６に調節した。反応液を19Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率４７％、選択率５％でα，α−ジフルオロアセトアルデヒドを２ｍｏｌ％、β−ジフルオロエタノールを４５ｍｏｌ％の収率で得た。
To a 100 ml glass four-necked flask, 0.55 g (15 mmol) of sodium borohydride and 20.02 g (59 mmol) of a 20% sodium ethoxide solution dissolved in 21 ml (202 mmol) of benzyl alcohol were added, and ethyl difluoroacetate was added. 7.29 g (59 mmol) was added dropwise over 1.5 hours. The reaction mixture was maintained at a temperature of 10 ° C. or lower and stirred for 1 hour, then heated to 20 ° C. and stirred for 15 hours. Next, 9.02 g (150 mmol) of acetic acid was added to adjust the pH to 6. When the reaction solution was analyzed by 19 F-NMR, it was confirmed that α, α-difluoroacetaldehyde was obtained in a yield of 52 mol% and β-difluoroethanol in a yield of 31 mol% with a conversion rate of 83% and a selectivity of 63%.
[Comparative Example 1]
To a 100 ml glass four-necked flask, 0.55 g (15 mmol) of sodium borohydride dissolved in 21 ml (356 mmol) of ethanol was added, and 7.28 g (59 mmol) of ethyl difluoroacetate was added dropwise over 1.5 hours. The reaction mixture was maintained at a temperature of 10 ° C. or lower and stirred for 3 hours. Next, 9.03 g (150 mmol) of acetic acid was added to adjust the pH to 6. When the reaction solution was analyzed by 19 F-NMR, α, α-difluoroacetaldehyde was obtained in a yield of 2 mol% and β-difluoroethanol in a yield of 45 mol% with a conversion rate of 47% and a selectivity of 5%.
上記の結果より、塩基を添加しないことで、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドの選択率が大幅に低下することがわかる。
［比較例２］
１００ｍｌガラス製四つ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム０．５５ｇ（１５ｍｍｏｌ）とナトリウムエトキシド２０％エタノール溶液２０．０２ｇ（５９ｍｍｏｌ）とをメチルｔ−ブチルエーテル２１ｍｌ（１７６ｍｍｏｌ）に溶解させて加え、ジフルオロ酢酸エチル７．２８ｇ（５９ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたって滴下し、その後、反応混合液の温度を１０℃以下の温度に維持して３時間撹拌した。次に、酢酸８．８９ｇ（１４８ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを６に調節した。反応液を19Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率４％、選択率７８％でα，α−ジフルオロアセトアルデヒドを３ｍｏｌ％、β−ジフル
オロエタノールを１ｍｏｌ％の収率で得た。
［比較例３］
１００ｍｌガラス製四つ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム０．５６ｇ（１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０ｍｌ（１２３ｍｍｏｌ）に溶解させて加え、溶液中にジフルオロ酢酸エチル７．３０ｇ（５９ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって内温１０℃以下で滴下した。反応混合液の温度を１０℃以下の温度に維持しながらトリエチルアミン１０．８ｇ（１０８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。その後２時間撹拌した。次に、酢酸１４．４ｇ（２４０ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを５に調節し、反応液を19Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率２３％、選択率７１％でα，α−ジフルオロアセトアルデヒドを１６ｍｏｌ％、β−ジフルオロエタノールを５ｍｏｌ％の収率で得た。
From the above results, it can be seen that the selectivity of α, α-difluoroacetaldehyde is significantly reduced by not adding a base.
[Comparative Example 2]
To a 100 ml glass four-necked flask, 0.55 g (15 mmol) of sodium borohydride and 20.02 g (59 mmol) of sodium ethoxide 20% ethanol solution dissolved in 21 ml (176 mmol) of methyl t-butyl ether were added, and difluoro was added. 7.28 g (59 mmol) of ethyl acetate was added dropwise over 1.5 hours, and then the reaction mixture was maintained at a temperature of 10 ° C. or lower and stirred for 3 hours. Next, 8.89 g (148 mmol) of acetic acid was added to adjust the pH to 6. When the reaction solution was analyzed by 19 F-NMR, α, α-difluoroacetaldehyde was obtained in a yield of 3 mol% and β-difluoroethanol in a yield of 1 mol% with a conversion rate of 4% and a selectivity of 78%.
[Comparative Example 3]
To a 100 ml glass four-necked flask, 0.56 g (15 mmol) of sodium borohydride dissolved in 10 ml (123 mmol) of tetrahydrofuran was added, and 7.30 g (59 mmol) of ethyl difluoroacetate was added to the solution over 15 minutes at an internal temperature of 10 It was dripped below. While maintaining the temperature of the reaction mixture at a temperature of 10 ° C. or lower, 10.8 g (108 mmol) of triethylamine was added dropwise over 10 minutes. The mixture was then stirred for 2 hours. Next, 14.4 g (240 mmol) of acetic acid was added to adjust the pH to 5 and the reaction solution was analyzed by 19 F-NMR. As a result, the conversion rate was 23%, the selectivity was 71%, and α, α-difluoroacetaldehyde was 16 mol. %, Β-difluoroethanol was obtained in a yield of 5 mol%.
上記の結果より、非プロトン性溶媒を用いることで、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドへの反応変換率が大幅に低下することがわかる。
［比較例４］
１００ｍｌガラス製四つ口フラスコに、水素化ホウ素ナトリウム０．５６ｇ（１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２３ｍｌ（２８４ｍｍｏｌ）に溶解させて加え、溶液中にジフルオロ酢酸エチル７．３０ｇ（５９ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって内温１０℃以下で滴下した。反応混合液の温度を１０℃以下の温度に維持しながら炭酸カリウム３５％水溶液２３．３ｇ（５９ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。その後２時間撹拌した。次に、３５％塩酸１１．０ｇ（１０６ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを３に調節した。反応液を19Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、変換率６６％、選択率４５％でα，α−ジフルオロアセトアルデヒドを３０ｍｏｌ％、β−ジフルオロエタノールを３６ｍｏｌ％の収率で得た。
From the above results, it can be seen that the reaction conversion rate to α, α-difluoroacetaldehyde is significantly reduced by using an aprotic solvent.
[Comparative Example 4]
To a 100 ml glass four-necked flask, 0.56 g (15 mmol) of sodium borohydride was dissolved in 23 ml (284 mmol) of tetrahydrofuran, and 7.30 g (59 mmol) of ethyl difluoroacetate was added to the solution over 15 minutes at an internal temperature of 10 It was dripped below. While maintaining the temperature of the reaction mixture at a temperature of 10 ° C. or lower, 23.3 g (59 mmol) of a 35% potassium carbonate aqueous solution was added dropwise over 20 minutes. The mixture was then stirred for 2 hours. Next, 11.0 g (106 mmol) of 35% hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3. When the reaction solution was analyzed by 19 F-NMR, α, α-difluoroacetaldehyde was obtained in a yield of 30 mol% and β-difluoroethanol in a yield of 36 mol% at a conversion rate of 66% and a selectivity of 45%.
本発明の製造方法で得られるα，α−ジフルオロアセトアルデヒドまたはそれの水和物もしくはヘミアセタール体は、医農薬及び機能性材料などの中間体として利用できる。 The α, α-difluoroacetaldehyde obtained by the production method of the present invention or a hydrate or hemiacetal thereof can be used as an intermediate for medicines and agricultural chemicals and functional materials.
Claims (12)
で表されるジフルオロ酢酸エステルを、プロトン性溶媒および塩基の存在下、テトラヒドロホウ酸塩と反応させる工程を含む、α，α−ジフルオロアセトアルデヒドまたはそれの水和物もしくはヘミアセタールの製造方法。 General formula [1]:
A process for producing α, α-difluoroacetaldehyde or a hydrate or hemiacetal thereof, which comprises a step of reacting a difluoroacetate represented by the formula: with a tetrahydroborate in the presence of a protic solvent and a base.
で示される、請求項１に記載の製造方法。 Hydrates or hemiacetals of α, α-difluoroacetaldehyde are represented by the general formula [2]:
The manufacturing method of Claim 1 shown by these.
第一級もしくは第二級アミン類、
または含窒素芳香族複素環式化合物である、請求項１または２に記載の製造方法。 Protic solvent is water, alcohols, ammonia,
Primary or secondary amines,
Or the manufacturing method of Claim 1 or 2 which is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound.
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2017
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