JP2005110995A - 血糖値測定装置 - Google Patents

Abstract

【課題】温度測定に基づいて無侵襲に血糖値測定を行う。
【解決手段】温度測定方式による無侵襲血糖値測定値を血中酸素飽和度と血流量で補正することにより測定データの安定化を図る際、健常者と糖尿病患者とで用いる回帰関数を別にする。このモデルに必要な測定量は、室温（環境温度）、体表面温度、体表面に接触されるブロックの温度変化、体表面からの輻射による温度、および最低限２波長の吸光度である。温度からは血流量、輻射伝熱量、対流伝熱量に関するパラメーターが得られ、吸光度からはヘモグロビン酸素飽和度に関するパラメータが得られる
【選択図】図９

Description

本発明は、採血せずに生体中のグルコース濃度を測定する無侵襲血糖値測定方法及び装置に関する。

Hilsonらは、糖尿病患者にグルコースを静脈注射すると、その後に顔面及び舌下温度が変化することを報告している（非特許文献１）。Scottらは、糖尿病患者と体温調節の問題を論じている（非特許文献２）。これらの研究知見に基づき、Choらは、採血を伴わずに、温度測定によって血中グルコース濃度を求める方法及び装置を提案している（特許文献１，２）。

また、採血を伴わないグルコース濃度の算出に関してはさらに様々な試みがなされている。例えば、測定部位へ３つの波長の近赤外光を照射して透過光強度を検出するとともに生体温度を検出し、吸光度の２次微分値の代表値を求め、予め定めた基準温度からの生体温度のずれに対応して上記代表値を補正し、補正された代表値に相当する血糖濃度を求める方法が提案されている（特許文献３）。また、測定部位において生体温度をモニタしながら加熱もしくは冷却を行い、温度が変化する瞬間に光照射に基づく減光度を測定して、減光度の温度依存性の原因となっているグルコース濃度を測定する装置が提供されている（特許文献４）。また、参照光と試料に照射した後の透過光との出力比を取り、出力比の対数と生体の温度との１次式からグルコース濃度を算出する装置が報告されている（特許文献５）。また、メラニンや皮膚の厚みなど皮膚パラメータの寄与を測定し、グルコース濃度などの非侵襲測定を補正する方法が報告されている（特許文献６）。
Diabete & Metabolisme, "Facial and sublingual temperature changes following intravenous glucose injection in diabetics" by R.M. Hilson and T.D.R. Hockaday, 1982, 8, 15-19 Can. J. Physiol. Pharmacol., "Diabetes mellitus and thermoregulation", by A.R. Scott, T. Bennett, I.A. MacDonald, 1987, 65, 1365-1376 米国特許第５，９２４，９９６号公報 米国特許第５，７９５，３０５号公報 特開２０００−２５８３４３号公報 特開平１０−３３５１２号公報 特開平１０−１０８８５７号公報 米国特許第５，７２５，４８０号公報

血液中のグルコース（血糖）は細胞内でグルコース酸化反応に使われ、生体の維持に必要なエネルギーを産生する。特に基礎代謝の状態においては、産生されたエネルギーの大部分は体温を維持するための熱エネルギーとなるのであるから、血中グルコース濃度と体温との間には何らかの関係があることは予想されるところではある。しかし、病気による発熱を考えれば明らかなように、体温は血中グルコース濃度以外の要因によっても変動する。従来、採血を伴わずに温度測定によって血中グルコース濃度を求める方法が提案されてはいたが、十分な精度を有するものとは言い難かった。

本発明は、被験者の温度データをもとに採血を伴わずに高精度で血中グルコース濃度を求める方法及び装置を提供することを目的とする。

血糖は、血管系、特に毛細血管によって全身の細胞に供給されている。ヒトの体内には複雑な代謝経路が存在するが、グルコース酸化は、根源的には血糖と酸素が反応し、水と二酸化炭素とエネルギーを産生する反応である。ここでいう酸素とは血液から細胞へ供給される酸素であり、酸素供給量は血液中のヘモグロビン濃度と、ヘモグロビン酸素飽和度と、血流量によって決まる。一方、グルコース酸化によって体内で産生した熱は、対流、熱輻射、伝導等の形で体から奪われる。また、糖尿病患者よりも健常者のほうがグルコースの酸化効率が良いとされている。このことから、特に高血糖状態の際には、糖尿病患者よりも健常者のほうが同じ血中グルコース濃度であっても熱産生量が多いと考えられる。我々は、体温は体内でのグルコース燃焼によるエネルギー産生量、すなわち熱産生とこれら熱放散のバランスによって決まると考え、次のようなモデルを考えた。
（１）熱産生量と熱放散量とは同等視される。
（２）熱産生量は、血中グルコース濃度と酸素供給量の関数である。
（３）酸素供給量は、血中ヘモグロビン濃度と、血中ヘモグロビン酸素飽和度と、毛細血管内の血流量によって決まる。
（４）熱放散量は、主に熱対流と熱輻射とによって決まる。
（５）血中グルコース濃度と熱産生量の関係は、糖尿病患者と健常者とで異なる。

このモデルに従い、体表を熱測定し、同時に血液中の酸素濃度に関するパラメータ及び血流量に関するパラメータを測定し、これらの測定結果を用いて血糖値を高精度に求めることができることを見出し、本発明を完成した。一例として、上記パラメータを求めるための測定は、ヒトの体の一部、例えば指先を測定対象として行うことができる。対流と輻射に関するパラメータは指先を熱測定することにより求めることができる。血中ヘモグロビン濃度及び血中ヘモグロビン酸素飽和度に関するパラメータは、血液中のヘモグロビンを分光学的に測定し、酸素と結合しているヘモグロビンと結合していないヘモグロビンの比率により求めることができる。血流量に関するパラメータは、皮膚からの熱移動量を測定することにより求めることができる。

本発明による血糖値測定装置は、体表面及び測定環境に関して複数の測定値を取得する測定部と健常者か糖尿病患者かを選択するための選択手段と、測定部で取得した複数の測定値と選択手段による選択結果を用いて血糖値を演算する演算部とを含む。この装置は、複数の回帰関数を記憶した記憶部をさらに有し、演算部は選択結果に対応する回帰関数を記憶部から読み出して演算する。より詳細には、記憶部は複数の回帰関数及びそれぞれの回帰関数に対応する複数のパラメータの平均値と標準偏差を記憶し、演算部は選択結果に対応する回帰関数、パラメータの平均値、及び標準偏差を記憶部から読み出して血糖値を演算する。

本発明による血糖値測定装置は、また、健常者か糖尿病患者かの種別を入力する入力手段と、体表面に由来する複数の温度を測定し、体表面からの熱放散に関する対流伝熱量と輻射伝熱量との算出に用いる情報を得る熱量測定部と、血中酸素量に関する情報を得る酸素量測定部と、測定した複数の温度及び血中酸素量に各々対応するパラメータと血糖値とを関連付ける関数について、健常者用の関数と糖尿病患者用の関数とに別個に記憶した記憶部と、熱量測定部及び酸素量測定部から入力される複数の測定値を前記パラメータへ各々変換し、入力手段によって入力された種別に応じて、前記パラメータを記憶部に記憶した健常者用の関数あるいは糖尿病患者用の関数に適用して血糖値を演算する演算部と、演算部によって算出された血糖値を表示する表示部とを備える。記憶部は健常者用の回帰関数と糖尿病患者用の回帰関数を記憶しており、演算部は入力された種別に対応する回帰関数を用いて血糖値を演算する。より具体的には、記憶部は、健常者用の回帰関数と糖尿病患者用の回帰関数及びそれぞれの回帰関数に含まれる複数のパラメータの平均値と標準偏差を記憶しており、演算部は、入力された種別に対応する回帰関数及び当該回帰関数に付随する前記パラメータの平均値と標準偏差を用いて血糖値を演算する。酸素量測定部は、血流量に関する情報を得る血流量測定部と、血中のヘモグロビン濃度、ヘモグロビン酸素飽和度を得る光学測定部とを有する。

本発明による血糖値測定方法は、体表面及び測定環境に関して複数の測定値を取得するステップと、健常者か糖尿病患者かの種別を取得するステップと、取得した複数の測定値と健常者用の回帰関数あるいは糖尿病患者用の回帰関数を用いて血糖値を演算するステップとを含む。血糖値を演算するステップは、取得した複数の測定値から複数のパラメータを求めるステップと、求めた複数のパラメータを健常者か糖尿病患者かに対応した平均値・標準偏差で正規化するステップと、正規化された複数のパラメータを健常者か糖尿病患者かに対応した回帰関数にあてはめて演算するステップとを含む。

本発明によれば、高精度な無侵襲血糖値測定装置及び測定方法を提供できる。

以下、図面を参照して本発明の実施の形態を説明する。
最初に、前記モデルの具体化について説明する。ここで、上記モデルの（５）を考慮し、糖尿病患者と健常者との各々に対応した具体化を行う。

熱放散量について考えると、その主要な要因である対流熱伝達は、環境温度（室温）と体表温の間の温度差が関係し、他の主要な要因である輻射による熱放散量はシュテファン・ボルツマンの法則より体表温の４乗に比例する。従って、人体からの熱放散量には、室温と体表温が関係していることが分かる。一方、熱産生量に関係するもう一つの要因である酸素供給量は、ヘモグロビン濃度と、ヘモグロビン酸素飽和度と、血流量の積として表される。

ここで、ヘモグロビン濃度は、酸素結合型ヘモグロビンと還元（脱酸素）型ヘモグロビンのモル吸光係数が等しくなる波長（等吸光波長）の吸光度より測定できる。ヘモグロビン酸素飽和度は、上記の等吸光波長の吸光度と、酸素結合型ヘモグロビンと還元（脱酸素）型ヘモグロビンのモル吸光係数の比が既知の最低限他の１波長の吸光度を測定し、連立方程式を解くことにより測定できる。すなわち、ヘモグロビン濃度と、ヘモグロビン酸素飽和度は、最低２波長の吸光度測定によって得ることができる。

残るのは血液の流量である。血流量は種々の方法で測定することが可能であるが、その測定方法の一例について以下に説明する。

図１は、ある程度の熱容量を有する固体ブロックを体表面に一定時間接触してから離したときの、体表面からブロックへの熱移動を説明するモデル図である。ブロックの材質はプラスチック等の樹脂、例えば塩化ビニルとすることができる。ここでは、ブロックの体表面と接触した部分の温度Ｔ_１の時間変化と、ブロック上の体表面から離れた位置における温度Ｔ_２の時間変化に着目する。血流量は主に温度Ｔ_２（ブロック上の空間的に離れた点の温度）の時間変化を追跡することで推定することができる。以下に詳細を説明する。

ブロックが体表面と接触する前には、ブロックの２点の温度Ｔ_１，Ｔ_２は室温Ｔ_ｒに等しい。体表温Ｔ_ｓが室温Ｔ_ｒより高い場合、ブロックが体表面と接触すると、温度Ｔ_１は皮膚からの熱移動によって速やかに上昇し、体表面温度Ｔ_ｓに近づく。一方、温度Ｔ_２は、ブロック内を伝導してきた熱がブロック表面から放熱されるため、Ｔ_１よりも減衰され、かつ穏やかに上昇する。温度Ｔ_１，Ｔ_２の時間変化は、体表面からブロックへの熱移動量に依存する。体表面からブロックへの熱移動量は、皮膚下を流れる毛細血管中の血流量に依存する。毛細血管を熱交換器とみなせば、毛細血管から周囲の細胞組織への熱伝達係数は、血流量の関数として与えられる。従って、温度Ｔ_１，Ｔ_２の時間変化を追跡することによって、体表面からブロックへの熱移動量を測定すれば、毛細血管から細胞組織への熱伝達量を推定でき、これから血流量を推定することが出来る。従って、Ｔ_１，Ｔ_２の温度変化を時間的に追跡することによって、体表面からブロックへの移動量を測定すれば、毛細血管から細胞組織への熱伝達量を推定でき、これから血流量を推定することが出来る。

図２は、ブロックにおける体表面と接触した部分の温度Ｔ_１、及び体表面接触位置から離れたブロック上の位置の温度Ｔ_２の測定値の時間変化を示す図である。ブロックを体表面に接触させるとＴ_１測定値は速やかに立ち上がり、離すと緩やかに立ち下がる。

図３には輻射温度検出器によって測定した温度Ｔ_３の測定値の時間変化を示す。温度Ｔ_３としては体表面からの輻射による温度を測定するので、他のセンサよりも温度変化に対して敏感に反応する。輻射熱は電磁波として伝播するものであるから、瞬時に温度変化を伝えることができるものである。そこで、例えば、後述する図７に示すように、輻射温度検出器を体表面からの輻射熱を検出するべくブロックと体表面接触位置の近傍に設定すれば、温度Ｔ_３の変化からブロックと体表面との接触開始時刻t_start及び接触終了時刻t_endを検出することができる。例えば、図３に示すように温度しきい値を設定し、温度しきい値を超えたときを接触開始時刻t_start、温度しきい値から下がったときを接触終了時刻t_endとする。温度しきい値は、例えば３２℃等の温度に設定する。

つづいて、時刻t_startと時刻t_endの間のＴ_１測定値をＳ字曲線、例えばロジスティック曲線で近似する。ロジスティック曲線は温度をＴ、時刻をtとして、下記の式で表される。

非線形最小二乗法により係数a,b,c,dを求めることで測定値を近似することができる。求めた近似式に対して、Ｔを時刻t_startから時刻t_endで積分した値をＳ_１とする。

同様にして、Ｔ_２測定値から積分値Ｓ_２を算出する。このとき、（Ｓ_１−Ｓ_２）が小さいほど、体表面からＴ_２の位置への熱移動量が大きいことを意味する。また、（Ｓ_１−Ｓ_２）は体表面接触時間t_CONT（＝t_end−t_start）が長いほど大きくなる。そこで、a_５を比例係数として、a_５／（t_CONT×（Ｓ_１−Ｓ_２））を血流量を示唆するパラメータＸ_５とする。

以上の説明から、前記モデルによって血中グルコース濃度を求めるために必要な測定量は、室温（環境温度）、体表面温度、体表面に接触されるブロックの温度変化、体表面からの輻射による温度及び最低限２波長の吸光度であることが分かる。

図４は、各種センサによる測定値と、それから導出されるパラメータとの関係を図示した説明図である。体表面と接触するブロックを用意し、その２箇所に設置した２個の温度センサよって２種類の温度Ｔ_１とＴ_２の時間変化を測定する。別途、体表面の輻射温度Ｔ_３と室温Ｔ_４を測定する。また、ヘモグロビンの吸収に関係する少なくとも２種類の波長で吸光度Ａ_１，Ａ_２を測定する。温度Ｔ_１，Ｔ_２，Ｔ_３，Ｔ_４から血流量に関するパラメータが得られる。温度Ｔ_３から輻射伝熱量に関するパラメータが得られ、温度Ｔ_３と温度Ｔ_４から対流伝熱量に関するパラメータが得られる。また吸光度Ａ_１からヘモグロビン濃度に関するパラメータが得られ、吸光度Ａ_１とＡ_２からヘモグロビン酸素飽和度に関するパラメータが得られる。

次に、本発明の原理に従って無侵襲血糖値測定を実現する具体的な装置構成について説明する。

図５は、本発明による無侵襲血糖値測定装置の上面図である。この装置では、体表面として指先の腹の皮膚を使うが、他の体表面を使うことも可能である。

装置上面には、操作部１１、測定対象となる指が置かれる測定部１２、測定結果の表示、装置の状態や測定値などを表示する表示部１３が設けられている。操作部１１には、装置の操作を行うための４個の押しボタン１１ａ〜１１ｄが配置されている。測定部１２にはカバー１４が設けられ、カバー１４を開けると（図はカバーを開けた状態を示す）、楕円型の周縁を持つ指置き部１５がある。指置き部１５の中には、輻射温度センサ部の開口端１６と接触温度センサ部１７と光学センサ部１８がある。

図６に、装置の機能ブロック図を示す。本装置はバッテリー４１で駆動される。温度センサと光学センサで構成されるセンサ部４８で測定した信号は各々の信号に対応して設置されるアナログ・デジタル変換器ＡＤ１〜ＡＤ５へ入りデジタル信号へ変換される。ＬＥＤ選択用ＬＳＩ１９は、マイクロプロセッサ５５からの制御により、光学センサの光源である２個の発光ダイオードを時分割的に発光させる機能をもつ。マイクロプロセッサ５５の周辺回路としては、アナログ・デジタル変換器ＡＤ１〜ＡＤ５、液晶表示器１３、ＬＥＤ選択用ＬＳＩ１９、ＲＡＭ４２、ＩＣカード４３、リアルタイムクロック４５があり、これらは各バスライン４４を介してマイクロプロセッサ５５からアクセスされる。また、押しボタン１１ａ〜１１ｄはそれぞれマイクロプロセッサ５５と接続されている。

マイクロプロセッサ５５はソフトウェアを格納するＲＯＭを内蔵している。またマイクロプロセッサ５５は、ボタン１１ａ〜１１ｄを押すことによって入力される割り込み処理要求に関するレジスタとして、割り込み要因レジスタと割り込みマスクレジスタを有する。割り込み要因レジスタは、マイクロプロセッサ５５への割り込み処理要求時に押されたボタンを識別するレジスタである。割り込みマスクレジスタは１ビットで構成され、ソフトウェアが本レジスタを１にセットすることで押しボタン入力からの割り込み処理要求の受付を防止すること、すなわちマスクすることができる。また、ソフトウェアが本レジスタを０にクリアすると割り込み処理要求のマスクを解除する。本ソフトウェアは上記の通りに、各種レジスタの制御、ボタンによって入力される要求に応じたＲＯＭ格納情報へのアクセスとＲＯＭ格納情報の選択、及びＲＯＭ格納情報を利用した演算などを行うものである。また、本マイクロプロセッサは、後述するように選択部、演算部の機能を含むものである。

図７は測定部の詳細例を示す図であり、（ａ）は上面図、（ｂ）はそのＸＸ断面図、（ｃ）はそのＹＹ断面図である。

最初に、本発明の無侵襲血糖値測定装置による温度測定について説明する。被検部（指の腹）が接触する部分には熱伝導率の高い材料、例えば金でできた薄いプレート２１が配置され、そのプレート２１に熱的に接続されたプレート２１より熱伝導率の低い材料、例えばポリ塩化ビニルからなる棒状の熱伝導部材２２が装置内部に伸びている。温度センサとしては、プレート２１の温度を測定し、被検部に対して隣接的な温度検出器であるサーミスタ２３と、プレート２１から一定距離だけ離れた熱伝導部材の部分の温度を測定し、被検部に対して間接的な温度検出器であるサーミスタ２４とが設けられている。指置き部１５に置かれた被検部（指の腹）を見通せる装置内部の位置に赤外線レンズ２５が配され、赤外線レンズ２５の下方に赤外線透過窓２６を介してサーモパイル２７が配置されている。また、サーモパイル２７に近接して別のサーミスタ２８が設置されている。

このように測定部の温度センサ部は４個の温度センサを有し、次の４種類の温度を測定する。
（１）指表面の温度（サーミスタ２３）：Ｔ_１
（２）熱伝導部材の温度（サーミスタ２４）：Ｔ_２
（３）指の輻射温度（サーモパイル２７）：Ｔ_３
（４）室温（サーミスタ２８）：Ｔ_４

次に、光学センサ部１８について説明する。光学センサ部は、酸素供給量を求めるために必要なヘモグロビン濃度とヘモグロビン酸素飽和度とを測定するためのものである。ヘモグロビン濃度とヘモグロビン酸素飽和度を測定するには最低２波長での吸光度測定が必要であり、図７（ｃ）は２個の光源３３，３４と１個の検出器３５によって２波長測定を行うための構成例を示している。

光学センサ部１８には、２個の光ファイバー３１，３２の端部が位置する。光ファイバー３１は光照射用の光ファイバーであり、光ファイバー３２は受光用の光ファイバーである。図７（ｃ）に示すように、光ファイバー３１は支線となるファイバー３１ａ，３１ｂにつながり、それらの末端には２つの波長の発光ダイオード３３，３４が配されている。受光用光ファイバー３２の末端には、フォトダイオード３５が配されている。発光ダイオード３３は波長８１０ｎｍの光を出射し、発光ダイオード３４は波長９５０ｎｍの光を出射する。波長８１０ｎｍは、酸素結合型ヘモグロビンと還元型（脱酸素）型ヘモグロビンのモル吸光係数が等しくなる等吸光波長であり、波長９５０ｎｍは酸素結合型ヘモグロビンと還元型ヘモグロビンのモル吸光係数の差が大きい波長である。

２個の発光ダイオード３３，３４は時分割的に発光し、発光ダイオード３３，３４から発生された光は光照射用光ファイバー３１から被検者の指に照射される。指に照射された光は、指の皮膚で反射し、受光用光ファイバー３２に入射してフォトダイオード３５によって検出される。指に照射された光が指の皮膚で反射されるとき、一部の光は皮膚を通して組織内部に侵入し、毛細血管を流れる血液中のヘモグロビンによる吸収を受ける。フォトダイオード３５による測定データは反射率Ｒであり、吸光度は近似的にlog(１／Ｒ)で計算される。波長８１０ｎｍと波長９５０ｎｍの光について各々照射を行い、各々につきRを測定し、かつlog(１／Ｒ)を求めることにより、波長８１０ｎｍの吸光度Ａ_１と波長９５０ｎｍの吸光度Ａ_２が測定される。

還元型ヘモグロビン濃度を[Hb]、酸素結合型ヘモグロビン濃度を[HbO₂]とすると、吸光度Ａ_１及び吸光度Ａ_２は次式で表される。

A_Hb(８１０nm)とA_Hb(９５０nm)、A_HbO2(８１０nm)とA_HbO2(９５０nm)はそれぞれ還元型ヘモグロビン、酸素結合型ヘモグロビンのモル吸光係数であり各波長で既知である。ａは比例係数である。ヘモグロビン濃度[Hb]+[HbO₂]、ヘモグロビン酸素飽和度[HbO₂]/([Hb]+[HbO₂])は上式から次のように求められる。

なお、ここでは２波長による吸光度測定によってヘモグロビン濃度とヘモグロビン酸素飽和度を測定する例について説明したが、３波長以上で吸光度を測定することによって、妨害成分の影響を低減し測定精度を高めることも可能である。

図８は、装置内におけるデータ処理の流れを示す概念図である。本例の装置には、サーミスタ２３，サーミスタ２４，サーモパイル２７，サーミスタ２８、フォトダイオード３５からなる５個のセンサがある。フォトダイオード３５では波長８１０ｎｍの吸光度と波長９５０ｎｍの吸光度を測定するため、装置には６種類の測定値が入力されることになる。

５種類のアナログ信号は、それぞれＡ１〜Ａ５の増幅器を経由して、ＡＤ１〜ＡＤ５のアナログ・デジタル変換器によってデジタル変換される。デジタル変換された値からパラメータｘ_ｉ（i=1,2,3,4,5）が計算される。ｘ_ｉを具体的に表記すると以下のとおりとなる。（a_１〜a_５は比例係数）

つづいて、パラメータｘ_ｉの平均値と標準偏差から正規化パラメータを算出する。各パラメータｘ_ｉから正規化パラメータＸ_ｉ（i=1,2,3,4,5）を次の式で計算する。

前述の５つの正規化パラメータをもって、最終的な表示を行うためのグルコース濃度への変換計算が行われる。処理計算に必要なプログラムは、装置に組み込まれたマイクロプロセッサに内蔵されたＲＯＭに記憶されている。また、処理計算に必要なメモリー領域は、同様に装置に組み込まれているＲＡＭに確保される。計算処理された結果は、液晶表示器に表示される。

ＲＯＭには処理計算に必要なプログラム構成要素として、特にグルコース濃度Ｃを求めるための回帰関数が入っている。回帰関数は、多数の糖尿病患者と健常者について侵襲法である酵素電極法によって測定したグルコース濃度及び当該多数の糖尿病患者と健常者について同時に求めた正規化パラメータを用いた最小二乗法によって、糖尿病患者と健常者の各々について予め決定されている。糖尿病患者と健常者とが混在した測定データ群から決定した共通の回帰関数を用いた場合、上記モデルの「（５）血中グルコース濃度と熱産生量の関係は、糖尿病患者と健常者とで異なる。」点を考慮すると、酵素電極法によるグルコース濃度との相関係数が小さくなることが考えられる。そこで、糖尿病患者のデータ群と健常者のデータ群との各々より、糖尿病患者と健常者の各々ごとの別個の回帰関数を決定し、ＲＯＭに格納している。

以下、回帰関数の決定方法を糖尿病患者用回帰関数を例に説明する。まず、グルコース濃度Ｃは以下の式（１）で表現される。ａ_Di（i=0,1,2,3,4,5）は、多数の糖尿病患者の測定データから前もって決定されている。ａ_Diを求める手順は以下のとおり。
（１）正規化パラメータとグルコース濃度Ｃの関係を示す重回帰式を作成する。
（２）最小二乗法によって得られた式から正規化パラメータに関する正規方程式（連立方程式）を求める。
（３）正規方程式から係数ａ_Di（i=0,1,2,3,4,5）の値を求め、重回帰式に代入する。

初めに、グルコース濃度Ｃと糖尿病患者の正規化パラメータＸ_D1，Ｘ_D2，Ｘ_D3，Ｘ_D4，Ｘ_D5の関係を示す次の回帰式（１）を作る。

つづいて、酵素電極法によるグルコース濃度測定値Ｃ_Dｉとの誤差が最小になるような重回帰式を求めるため、最小二乗法を用いる。残差の二乗和をＲ_Ｄとすると、Ｒ_Ｄは次式（２）で表される。

残差の二乗和Ｒ_Dが最小になるのは、式（２）をａ_D0，ａ_D1，…，ａ_D5で偏微分してゼロとなるときなので、次式が得られる。

C_D、Ｘ_D1〜Ｘ_D5の平均値をＣ_Dmean、Ｘ_D1mean〜Ｘ_D5meanとするとＸ_Dimean＝０（ｉ＝１〜５）であるので、式（１）から式（４）が得られる。

また、正規化パラメータ間の変動・共変動は、式（５）で表され、正規化パラメータＸ_Di（ｉ＝１〜５）とＣとの共変動は式（６）で表される。

式（４）（５）（６）を式（３）に代入して整理すると、連立方程式（正規方程式）（７）が得られ、これを解くことでａ_D1〜ａ_D5が求まる。

定数項ａ_D0は、式（４）を用いて求める。以上で求めたａ_Di（i=0,1,2,3,4,5）は装置製造時にＲＯＭに格納される。装置による実際の測定では、測定値から求めた正規化パラメータＸ_D1〜Ｘ_D5を回帰式（１）に代入することで、グルコース濃度Ｃが算出される。

同様にして、健常者用の係数ａ_Ni（i=0,1,2,3,4,5）も多数の糖尿病患者の測定データから前もって決定され、健常者用の回帰関数（８）としてＲＯＭに格納される。

以下にグルコース濃度の算出過程の具体例を示す。予め糖尿病患者に対して測定した多数のデータから回帰式（１）の係数が決められており、マイクロプロセッサのＲＯＭには下記に示すグルコース濃度の算出式（９）が格納されている。さらに、パラメータｘ_１〜ｘ_５の平均値と標準偏差が格納されている。

同様に、健常者に対するグルコース濃度の算出式（１０）及びパラメータｘ_１〜ｘ_５の平均値と標準偏差がＲＯＭに格納されている。

Ｘ_D1〜Ｘ_D5はパラメータｘ_１〜ｘ_５を糖尿病患者の平均値及び標準偏差で正規化したものである。Ｘ_N1〜Ｘ_N5はパラメータｘ_１〜ｘ_５を健常者の平均値及び標準偏差で正規化したものである。パラメータの分布が正規分布であると仮定すると、正規化パラメータの95％は−２から＋２の間の値をとる。

糖尿病患者の測定値の１例として、正規化パラメータＸ_１=+0.15、Ｘ_２=-0.10、Ｘ_３=-0.22、Ｘ_４=-0.11、Ｘ_５=-0.09 を上記の式（９）に代入するとＣ＝220mg/dlとなる。また、健常者の測定値の１例として、正規化パラメータＸ_N1=-0.05、Ｘ_N2=+0.03、Ｘ_N3=+0.06、Ｘ_N4=-0.10、Ｘ_N5=+0.12 を上記の式（１０）に代入するとＣ＝94mg/dlとなる。

以下、糖尿病患者と健常者との各々のグルコース濃度の算出式及びパラメータｘ_１〜ｘ_５の平均値と標準偏差をＲＯＭに格納した装置を用いた測定の詳細について説明する。

図９に、装置の操作手順を示す。本装置の操作手順は、糖尿病患者と健常者とを選択部によって選択するステップを含む。選択入力手段である操作部のボタンを押し装置の電源を入れると、液晶表示器に「ウォーミングアップ」が表示され、装置内の電子回路がウォーミングアップされる。同時に、チェックプログラムが作動し、電子回路を自動的にチェックする。「ウォーミングアップ」が終了すると、「あなたは糖尿病ですか？」と液晶表示器に表示され、被験者は糖尿病患者であるかどうかの選択の入力を要求される。押しボタン１１ｄが「はい」に、押しボタン１１ａが「いいえ」に対応する。ここで入力された内容に応じて、ＲＯＭに格納されたソフトウェアは、後述する正規化パラメータの算出に必要な平均値・標準偏差及びグルコース濃度を求める関数を選択する。本選択部の詳細動作フローについては後述する。被験者により「はい」又は「いいえ」のボタンが押された後、液晶表示器に「指を置いてください」と表示される。指置き部に指を置くと、液晶表示器にカウントダウンが表示される。カウントダウンが終了すると、液晶表示器に「指を離してください」と表示される。指置き部から指を離すと、液晶表示器に「データ処理中」が表示される。その後、液晶表示器に血糖値が表示される。この時点で、表示された血糖値は、日時・時間とともにＩＣカード４３に記憶される。表示された血糖値を読み取ったら、操作部のボタンを押す。装置は、約１分後に次の測定を待つ「指を置いてください」が液晶表示器に表示された状態になる。

図１０に、上述の選択部の詳細動作フローを示す。選択部は図１０に示すように、糖尿病患者、健常者のいずれかを選択するための機構を指す。ウォーミングアップの後、被験者が糖尿病患者であるかどうかの入力要求メッセージを液晶表示器に表示する。入力要求メッセージは、押しボタン１１ｄを「はい」に、１１ａを「いいえ」に割り当て、入力を要求する。その後、ソフトウェアは割り込みマスクレジスタを０にクリアし、ボタンの押し動作による割り込み処理要求の入力を可能とする。続いて、消費電流を抑制するためマイクロプロセッサ自身をスタンバイ状態へ遷移させる。被験者により何れかのボタンが押されると、マイクロプロセッサへの割り込み処理要求の発行となるので、マイクロプロセッサがスタンバイ状態から復帰する。スタンバイ状態からの復帰後、ソフトウェアは割り込みマスクレジスタを１にセットし、ボタンの押し動作による割り込み処理要求をマスクする。続いてソフトウェアは割り込み要因レジスタをリードし、どのボタンが押されたのかを判定する。ボタン１１ｄが押された場合、被験者は糖尿病患者であるため、ソフトウェアはＲＯＭから糖尿病患者用の回帰関数及び糖尿病患者用の各パラメータの平均値・標準偏差をロードする。また、ボタン１１ａが押された場合、被験者は健常者であるため、ソフトウェアはＲＯＭから健常者用の回帰関数及び健常者用の各パラメータの平均値・標準偏差をロードする。ボタン１１ｂ又は１１ｃはさらに他の任意測定条件に関する入力のためのものであり、これらが押された場合は無効であるため、被験者に対する入力要求へと戻る。以上が選択部の詳細動作フローであり、選択部による糖尿病患者、健常者のいずれかの選択が終了した後に血糖測定が開始される。

従来の測定方法である、採血によって得た血液を試薬と反応させ、この反応によって発生した電子量を測定して血糖値を測定する酵素電極法による測定結果と本発明の１実施例による測定結果について以下に述べる。糖尿病患者の測定値の例として、酵素電極法によるグルコース濃度が236mg/dlのとき、同時刻に本法による測定から得た正規化パラメータＸ_１=+0.15、Ｘ_２=-0.10、Ｘ_３=-0.22、Ｘ_４=-0.11、Ｘ_５=-0.09を上記の式（８）に代入するとＣ＝220mg/dlとなる。

また、健常者の測定値の１例として、酵素電極法によるグルコース濃度が88mg/dlのとき、同時刻に本法による測定から得た正規化パラメータＸ_N1=-0.05、Ｘ_N2=+0.03、Ｘ_N3=+0.06、Ｘ_N4=-0.10、Ｘ_N5=+0.12 を上記の式に代入するとＣ＝94mg/dlとなる。上記の結果より、本発明の方法によって、高精度でグルコース濃度を求められることが確認された。

図１１は、縦軸を糖尿病患者用回帰関数を選択して本装置で測定したグルコース濃度、横軸を酵素電極法で同時測定したグルコース濃度として、５０人の糖尿病患者について測定結果をプロットした図である。相関係数は０．９４７３である。本図の各プロットに対して、直線ｙ＝Ａｘ＋B（ｙは縦軸、ｘは横軸）を最小二乗法によりフィッティングさせるとＡ＝０．９９２、Ｂ＝−６．０７である。また、図１２は、縦軸を健常者用回帰関数を選択して本装置で測定したグルコース濃度、横軸を酵素電極法で同時測定したグルコース濃度として、５０人の健常者について測定結果をプロットした図である。相関係数は０．９３８８である。本図の各プロットに対して、直線ｙ＝Ｃｘ＋Ｄ（ｙは縦軸、ｘは横軸）を最小二乗法によりフィッティングさせるとＣ＝０．９７１、Ｄ＝６．８４である。

一方、図１３は、縦軸を糖尿病患者用回帰関数、健常者用回帰関数の代わりに糖尿病患者及び健常者からなる被験者群の測定データ群から得た共通回帰関数を格納する本装置で測定したグルコース濃度、横軸を酵素電極法で同時測定したグルコース濃度として、５０人の糖尿病患者及び５０人の健常者の合計１００人について測定結果をプロットした図である。相関係数は０．９３２０である。本図の各プロットに対して、直線ｙ＝Ｅｘ＋Ｆ（ｙは縦軸、ｘは横軸）を最小二乗法によりフィッティングさせるとＥ＝０．９６２、Ｆ＝８．１５である。

本装置による測定値と酵素電極法による測定値とは、近ければ近いほど本装置による測定精度が侵襲法に近いことを意味する。すなわちこれらの値のプロット図は、その相関係数が１に近いほど本装置による測定精度が高いことを意味する。よって、図１１−１３の結果より、糖尿病患者用回帰関数、健常者用回帰関数を適宜選択して測定を行うことにより、糖尿病患者及び健常者からなる被験者群の測定データ群から得た共通回帰関数を用いた測定と比べてより精度の高い測定が可能となることがわかる。

体表面からブロックへの熱移動を説明するモデル図。 温度Ｔ_１及び温度Ｔ_２の測定値の時間変化を示す図。 温度Ｔ_３の時間変化の測定例。 各種センサによる測定値と、それから導出されるパラメータとの関係を図示した説明図。 本発明による無侵襲血糖値測定装置の上面図。 装置の機能ブロック図。 測定部の詳細例を示す図。 装置内におけるデータ処理の流れを示す概念図。 装置の操作手順を示す図。 選択部の詳細動作フローを示す図。 糖尿病患者用回帰関数を選択して算出した値と酵素電極法による測定値のプロット図。 健常者用回帰関数を選択して算出した値と酵素電極法による測定値のプロット図。 健常者と糖尿病患者に共通の回帰関数を選択して算出した値と酵素電極法による測定値のプロット図。

符号の説明

１１…操作部、１２…測定部、１３…表示部、１５…指置き部、１６…輻射温度センサ部の開口端、１７…接触温度センサ部、１８…光学センサ部、２１…プレート、２２…熱伝導部材、２３…サーミスタ、２４…サーミスタ、２５…赤外線レンズ、２６…赤外線透過窓、２７…サーモパイル、２８…サーミスタ、３１，３２…光ファイバー、３３，３４…光源、３５…フォトダイオード

Claims (11)

1. 体表面及び測定環境に関して複数の測定値を取得する測定部と
   健常者か糖尿病患者かを選択するための選択手段と、
   前記測定部で取得した複数の測定値と前記選択手段による選択結果を用いて血糖値を演算する演算部とを含むことを特徴とする血糖値測定装置。
2. 請求項１記載の血糖値測定装置において、前記選択手段は、健常者か糖尿病患者かの選択を指示する表示部を有することを特徴とする血糖値測定装置。
3. 請求項１記載の血糖値測定装置において、前記選択手段は、前記健常者及び前記糖尿病患者の各々に対応して設けられる入力用操作部を有することを特徴とする血糖値測定装置。
4. 請求項１記載の血糖値測定装置において、複数の回帰関数を記憶した記憶部をさらに有し、前記演算部は前記選択結果に対応する前記回帰関数を前記記憶部から読み出して血糖値を演算することを特徴とする血糖値測定装置。
5. 請求項１記載の血糖値測定装置において、複数の回帰関数及びそれぞれの回帰関数に対応する複数のパラメータの平均値と標準偏差を記憶した記憶部をさらに有し、前記演算部は前記選択結果に対応する前記回帰関数、前記パラメータの平均値、及び前記標準偏差を前記記憶部から読み出して血糖値を演算することを特徴とする血糖値測定装置。
6. 健常者か糖尿病患者かの種別を入力する入力手段と、
   体表面に由来する複数の温度を測定し、前記体表面からの熱放散に関する対流伝熱量と輻射伝熱量との算出に用いる情報を得る熱量測定部と、
   血中酸素量に関する情報を得る酸素量測定部と、
   前記複数の温度及び前記血中酸素量に各々対応するパラメータと血糖値とを関連付ける関数について、健常者用の関数と糖尿病患者用の関数とを別個に記憶した記憶部と、
   前記熱量測定部及び前記酸素量測定部から入力される複数の測定値を前記パラメータへ各々変換し、前記入力手段によって入力された種別に応じて、前記パラメータを前記記憶部に記憶した前記健常者用の関数あるいは前記糖尿病患者用の関数に適用して血糖値を演算する演算部と、
   前記演算部によって算出された血糖値を表示する表示部とを備えることを特徴とする血糖値測定装置。
7. 請求項６記載の血糖値測定装置において、前記記憶部は健常者用の回帰関数と糖尿病患者用の回帰関数を記憶しており、前記演算部は前記入力された種別に対応する回帰関数を用いて血糖値を演算することを特徴とする血糖値測定装置。
8. 請求項６記載の血糖値測定装置において、前記記憶部は、健常者用の回帰関数と糖尿病患者用の回帰関数及びそれぞれの回帰関数に含まれる複数のパラメータの平均値と標準偏差を記憶しており、前記演算部は、前記入力された種別に対応する回帰関数及び当該回帰関数に付随する前記パラメータの平均値と標準偏差を用いて血糖値を演算することを特徴とする血糖値測定装置。
9. 請求項６記載の血糖値測定装置において、前記酸素量測定部は、血流量に関する情報を得る血流量測定部と、血中のヘモグロビン濃度、ヘモグロビン酸素飽和度を得る光学測定部とを有することを特徴とする血糖値測定装置。
10. 体表面及び測定環境に関して複数の測定値を取得するステップと、
    健常者か糖尿病患者かの種別を取得するステップと、
    取得した複数の測定値と健常者用の回帰関数あるいは糖尿病患者用の回帰関数を用いて血糖値を演算するステップとを含むことを特徴とする血糖値測定方法。
11. 請求項１０記載の血糖値測定方法において、前記血糖値を演算するステップは、
    取得した複数の測定値から複数のパラメータを求めるステップと、
    求めた複数のパラメータを健常者か糖尿病患者かに対応した平均値・標準偏差で正規化するステップと、
    正規化された複数のパラメータを健常者か糖尿病患者かに対応した回帰関数にあてはめて演算するステップとを含むことを特徴とする血糖値測定方法。

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