JP2004537493A - エアロゾル化された膜ミメティック両親媒性物質を用いた大分子薬物の送達システム - Google Patents
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Abstract
【課題】
【解決手段】多重ラメラ小胞を有する混合リポソーム薬学的調製物は、蛋白質性薬剤、水、濃度が調製物全体の1〜10wt./wt.%であるアルカリ金属ラウリルサルフェート、少なくとも1種の膜ミメティック両親媒性物質、及び少なくとも1種のリン脂質を含んでいる。膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質は、各々が、調製物全体の1〜10wt./wt.%であり、膜ミメティック両親媒性物質とリン脂質の合計濃度は、調製物の50wt./wt.%未満である。調製物は定量エアロゾルディスペンサーを用いて口腔内に投与される。
【解決手段】多重ラメラ小胞を有する混合リポソーム薬学的調製物は、蛋白質性薬剤、水、濃度が調製物全体の1〜10wt./wt.%であるアルカリ金属ラウリルサルフェート、少なくとも1種の膜ミメティック両親媒性物質、及び少なくとも1種のリン脂質を含んでいる。膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質は、各々が、調製物全体の1〜10wt./wt.%であり、膜ミメティック両親媒性物質とリン脂質の合計濃度は、調製物の50wt./wt.%未満である。調製物は定量エアロゾルディスペンサーを用いて口腔内に投与される。
Description
【0001】
本願は、1998年12月21日に出願された特許出願第60/113242号の継続出願である。
【0002】
【発明の分野】
本発明は、ペプチド薬物、ワクチン及びホルモンなどの大分子(高分子)の薬剤を投与するための送達システムの改良に関する。特に、本発明は、口又は鼻の膜を経て、又は肺を通じて投与される薬剤に関する。
【0003】
【発明の背景】
巨大分子(蛋白質及びペプチド)を送達する新規な方法が、依然として求められている。研究された方法の1つに、膜ミメティック両親媒性物質(membrane−mimetic amphiphiles)の使用に関するものがある。膜ミメティック両親媒性物質の研究は、20世紀の最初の10年代に遡る。物理的及び化学的な方法を用いた実験では、この様な分子は水の存在下で望ましい配列をとることが示されている。これら配列の形成は、ミセル、単一層及び二分子層を含んでおり、その駆動には、水と結合させるために、イオノゲン性又はイオノゲン性でない極性の頭部(head groups)を必要とし、また、水から排除されるべき極性の疎水性尾部(tails)を必要とする[Small, D; Handbook of Lipid Research, vol. 4, 1986; Tanford, J: The Hydrophobic Effect, John Wiley & Sons, 1980; Fendler, J. Membrane Chemistry, 1982]。どの構造型がとられるかは、正確には、両親媒性物質の性質、その濃度、他の両親媒性物質の存在、温度、及び水相中の塩及びその他溶質の存在に依存する。
【0004】
膜ミメティック両親媒性物質は、水中で不溶解性であるが水を吸収できる分子と、限界条件下の水中でかなりの溶解性を有する分子とを含んでいる。前者の両親媒性物質は、分子が分散された水溶液を生成するものではないが、水と共にかなり膨張し、ラメラ相(lamellar phases)を生成する。後者の両親媒性物質は、所定温度で、モノマーの分散水溶液を生成し、水中濃度が増すにつれて、モノマー溶液からミセル溶液に変化する。非リン脂質両親媒性物質によってリポソーム構造が生成されるようにすること、つまり非リン脂質リポソームの製造は、適当な時間シーケンスでの環境変数(例えば、温度、水和性及び組成)の操作に依存する。
【0005】
ゲビッキら(Gebicki et al.)は、オレイン酸によって囲まれた水含有小胞の生成を開示した[Nature, 243, 232, 1973: Chem. Phys. Lipids, 16, 142, 1976; Biochem. Biophys. Res. Commun. 80, 704, 1978; Biochemistry, 17, 3759, 1978]。このほかに、例えば、米国特許第4772471号及び第4830857号、及び J. Microencapsul. 4, 321, 1987 においても、ポリグリセロールの単一尾部(single tailed)のエーテル又はエステル誘導体から脂質小胞が生成されることが開示されている。
これらリポソームは、化粧品に適することがわかった。ムラカミら(Murakami et al.)は、単一区画の小胞に、アミノ酸残基を含むカチオン両親媒性物質から構成される1又は2以上の二重層の壁を形成した[J. Am. Chem.Soc, 101, 1030, 1979; J. Am Oil Chem Soc. 66, 599, 1989]。ケイラーら(Kaler et al.)は、単一尾部のカチオン及びアニオン界面活性剤の適当な水性混合物は、おそらく塩の生成を通じて、単一壁の小胞を自発的に生成することを明らかにした[Science, 245, 1371, 1989]。これらのほかにも、ポウシラメラ(paucilamellar)で非リン脂質のリポソームの製造方法が開発されており、該リポソームは、リン脂質と同じ様に、様々な両親媒性物質から生成される。リポソームは、無定形のコアを取り囲む2以上の膜を有しており、各膜は、二重層配列(bilayer array)の両親媒性分子から構成されている。コアは、小胞の大部分を占め、物質を被包している。
【0006】
前記の非リン脂質系リポソームは、主として、モイスチャライザーの送達用、及びクリーム又はモイスチャライザーとして局所的又は外部で使用される化粧品成分の送達用として使用される。そのようなリポソームは、数種類の薬品を送達するために、軟膏として使用されることもある。前記薬品に利用される多くの成分は、体内での使用は許されないことがわかっている。このため、これらは、経口投与用や、救命治療剤として巨大分子(蛋白質及びペプチド)を送達するための賦形剤としては、世界的に規制され、認可されていない。例えば、水性油ペイント、表面クレンザー、重工業用クレンザー、皮膚洗浄剤などのような非薬学的用途においても、その他の非リン脂質系リポソームが開発されてきた。
【0007】
本発明の目的は、安定性に優れ、消化(gastrointestinal; GI)管のポア(pores)より小さい多重ラメラリポソームを生成するために、非リン脂質系両親媒性物質(人間の薬剤用経口調製物として適当であり、所定機関により認可されたもの)と特定のリン脂質との混合物からなる経口組成物を開発することである。
【0008】
ペプチドや蛋白質について、安全で効果的な経口調製物を得るという目標に関しては、ほとんど発展がないといってよい。蛋白質やペプチドの経口調製物を開発する上で大きな障害となっているものに、固有透過性(intrinsic permeability)の不足、内腔及び細胞の酵素分解、クリアランスが速いこと、及び消化管での化学的安定性などがある。これらの障壁に取り組むための薬学的アプローチは、従来の小さな有機薬物分子に対しては成功しているが、ペプチドや蛋白質調製物に対しては容易に適用できなかった。課題は有意味であるが、特にインスリンを用いる糖尿病治療の分野において、治療の潜在的利益は依然として大きいものがある。
【0009】
研究者らは、蛋白質及びペプチドに関して、注射以外の様々な投与ルートを研究してきた。大分子を効果的に送達するための投与ルートとして、口、鼻、直腸、膣腔などがある。これまでは、これら4つのルートの中でも、口腔と鼻腔について最も大きな関心がもたれていた。口膜と鼻膜は両方とも、その他のルートと比べて利点があるからである。例えば、これらの膜を通じて投与された薬物は、作用の発現が速く、治療的血漿レベルをもたらし、肝代謝の初回通過効果を回避し、敵対的GI環境に対する薬物の曝露を回避する。さらなる利点として、膜部位へのアクセスが容易であるので、薬物の服用、局所適用、取出しを容易に行なえることがあげられる。さらに、これらの膜を経由すると、大分子の送達時間が長くなる利点もある。
【0010】
経口ルートは、その他のルートよりも注目されてきた。舌下粘膜は、舌下面の膜と口腔底部を含んでおり、口腔粘膜(buccal mucosa)は頬のライニングを構成している。舌下粘膜は、かなりの浸透性を有しているので、多くの薬物に関して吸収が速く、生物学的利用能(bioavailability)についても許容される。さらに、薬物を舌下粘膜の所へもっていくことが容易であるので、都合が良い。この経口ルートは、大量の薬剤を送達するために、臨床的に研究されてきた。
促進剤を用いて大分子を吸収させるための様々なメカニズムが提案されている。少なくとも蛋白質及びペプチド薬剤に対するこれらの作用メカニズムとして、(1)粘膜層の粘性及び/又は弾性を低下させること、(2)膜の脂質二重層の流動性を増すことにより、経細胞輸送を容易にすること、(3)上皮細胞層の密着結合(tight junction)を変えることにより、細胞間隙輸送を容易にすること、(4)酵素バリヤーをなくすこと、(5)薬物の熱力学的活性を高めること、などが挙げられる[Critical Rev. 117−125, 1992]。
【0011】
これまでにも、多くの浸透促進剤(penetration enhancers)が試験されてきた。その中には、大分子の薬物の粘膜投与を容易にする上で効果的なものもあった。しかしながら、浸透促進剤として市場要求レベルに達したものは殆どなかった。この理由として、刺激に関する十分な安全プロフィルの欠如、バリヤー機能の低下、粘膜毛様体クリアランス(mucocilliary clearance)の保護メカニズムの悪化などが挙げられる。一般的な吸収促進剤の中でも特に胆汁酸塩に関するものや蛋白質溶解剤は、極端に苦く、不快な味をもたらすことが知られている。このため、人間が毎日それらを摂取することは殆ど不可能である。胆汁酸塩の送達システムの味を改良する幾つかの提案がなされているが、人間が毎日摂取する上で商業的に満足し得るものはなかった。これまで提案されたものとして、口腔粘膜用パッチ、二層層タブレット、放出制御されたタブレット、リポソーム調製物、プロテアーゼ阻害剤の使用、口腔に適用される(buccally administered)フィルムパッチデバイス、種々のポリマーマトリクスなどがある。また、パッチは、局部的副作用により、口の中でひどい組織損傷を惹起する問題がある。
【0012】
蛋白質とペプチドの吸収は、混合ミセル形態で取り込まれた大分子が、水性ポアの中を拡散することにより、また、強固なパラ細胞結合の細胞構造の攪乱により、促進されると考えられている。
【0013】
混合ミセル調製物の浸透及び吸収は、混合ミセル調製物を噴射剤(propellant)と混合することによって改善され、特に、定量インヘラー(定量噴霧式吸入器;Metered Dose Inhaler; MDI)等のエアロゾル器具を介して送達(例えば、頬粘膜に加えられる)されるときに顕著であることがわかった。この噴射剤として、例えば、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロエタン、ジメチルフルオロプロパン、テトラフルオロプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、その他非CFC噴射剤及びCFC噴射剤が挙げられる。定量インヘラーの技術は、多くの種類の薬剤を送達する一般的な形態として立証されている。この新規な調製物及び添加剤を用いることにより、MDI調製物の品質(吸収に関するもの)、安定性及び性能を改善することができる。調製物は、ポアを通る浸透が高められ、薬物の吸収が促進されて、血漿が治療レベルに達するように、成分が選択される。適当な調製物及び投与技術を変更することにより、調製物は、鼻腔及び口腔を通じ深肺部まで送達されることができる。
【0014】
加圧式インヘラー(pressurized inhalers)は、広い範囲に投与され、所定の投薬効率がもたらされる。この局所送達では、服用量の95%以上が目的領域に達する。加圧式インヘラーの粒子サイズが小さいほど(4〜15ミクロン)、より広範囲に口腔内へいきわたるため、投薬効果は高められる。このように広くいきわたると、インスリンのような薬物をより多く吸収するように作用する。さらに、これらの器具は自己収納式であるので、汚染の可能性は回避される。
【0015】
【発明の要旨】
本発明は、多重ラメラ小胞(multilamellar vesicles)を有するエアロゾル薬剤調製物を提供するもので、該調製物は、i) 薬剤、ii) 水、iii) 濃度が調製物全体の1〜10wt./wt.%であるアルカリ金属C8−C22アルキルサルフェート、iv) 少なくとも1種の膜ミメティック両親媒性物質、v) 少なくとも1種のリン脂質、vi) フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の1〜10wt./wt.%であるフェノール、並びに、vii) C1−C2ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤を含んでおり、
膜ミメティック両親媒性物質は、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドDEA、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、及びその組合せからなる群から選択され、
リン脂質は、ホスホリピドGLA(グリコール酸、乳酸)、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン、飽和レシチン及びライソレシチン、及びそれらの組合せからなる群から選択され、
膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の各々は、調製物全体の1〜10wt./wt.%の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の合計濃度は、調製物の50wt./wt.%未満である。
【0016】
混合リポソーム薬学的調整物のpHは、6.0〜8.0が望ましい。
膜ミメティック両親媒性物質の数は、2〜5が望ましい。
リン脂質の数は、1〜4が望ましい。
【0017】
一実施例において、アルカリ金属C8−C22アルキルサルフェートは、C8−C22アルキル硫酸ナトリウムであって、ラウリル硫酸ナトリウムが望ましい。
インスリンなどの蛋白質性(proteinic)薬剤と噴射剤の比は、5:95乃至25:75であることが望ましい。
さらなる実施例において、メチルフェノールはm−クレゾールである。
【0018】
他の実施例において、噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロプロパン、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル、n−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される。
さらに別の実施例において、混合ミセル薬剤調製物は、エアロゾルディスペンサーに収容されることが望ましい。
【0019】
望ましい実施例では、蛋白質分解酵素の作用による薬剤の分解を阻害するために、少なくとも1種のプロテアーゼ阻害剤が調製物に加えられる。既知のプロテアーゼ阻害剤の大部分は、濃度が調製物の1〜3wt./wt.%のときに効果がある。
【0020】
有効なプロテアーゼ阻害剤として、バシトラシン、大豆トリプシン、アプロチニン、及び、例えばバシトラシンメチレンジサリシレートのようなバシトラシン誘導体があるが、これらに限定されるものではない。これらの中で、バシトラシンが、1.5〜2wt./wt.%の濃度で使用される場合に最も効果的である。大豆トリプシンとアプロチニンは、調製物の約1〜2wt./wt.%の濃度で使用することができる。
レシチンは、飽和レシチンが望ましい。
【0021】
当該分野の専門家であれば、多くの薬学的調製物について、薬学的活性成分の分解と酸化を防止するために、少なくとも一種の抗酸化剤を加えることが一般的であることは理解されるであろう。当該分野の専門家であれば、着色剤、着香剤、及び治療に影響を及ぼさない量のその他化合物が、調製物の中に含まれてもよいことは理解されるであろう。
【0022】
一実施例において、抗酸化剤は、トコフェロール、メシル酸デテロキシム(deteroxime mesylate)、メチルパラベン、エチルパラベン、アスコルビン酸及びその混合物からなる群から選択される。望ましい抗防止剤は、トコフェロールである。
【0023】
薬剤は、処置される疾患に応じて、広範囲に亘る高分子量剤から選択される。選択される分子量は、一般的には、約1000以上であり、特に約1000〜2000000である。本発明に有用な薬剤として、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルゲン(hirugen)、ヒルロス(hirulos)、ヒルジン(hirudin)、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、化学治療剤、ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイド、成長ホルモン、副甲状腺ホルモン(Parathyroid Hormone; PTH)、黄体形成ホルモン、エストロゲン、アンドロゲン、カルシトニン、インスリン様成長因子(IGF)、グルガゴン様ペプチド(GLP−1及びGLP−2)、ステロイド、レチノイド、注入可能な大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、DNA、遺伝子治療剤、RNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、及び小分子薬剤が挙げられる。
【0024】
本発明はまた、内部に本発明のエアロゾル薬剤調製物が入れられた定量供給式エアロゾルディスペンサーを提供する。
本発明はさらにまた、定量供給式スプレー器具を用いて、所定量の薬剤調製物を口の中にスプレーすることにより、本発明のエアロゾル薬剤調製物を投与する方法を提供する。
【0025】
本発明はまた、蛋白質性薬剤を人間の口腔内に投与する方法を提供するものであって、多重ラメラ小胞を有する所定量のエアロゾル薬剤調製物を、吸入することなく、定量供給式スプレーディスペンサーから人間の口腔の中へスプレーすることにより行なうものであり、前記エアロゾル薬剤調製物は、i) 薬剤、ii) 水、iii) 濃度が調製物全体の1〜10wt./wt.%であるアルカリ金属C8−C22アルキルサルフェート、iv) 少なくとも1種の膜ミメティック両親媒性物質、v) 少なくとも1種のリン脂質、vi) フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の1〜10wt./wt.%であるフェノール及び、vii) C1−C2ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤を含んでおり、
膜ミメティック両親媒性物質は、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドDEA、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、及びその組合せからなる群から選択され、
リン脂質は、ホスホリピドGLA(グリコール酸、乳酸)、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン、飽和レシチン及びライソレシチン、及びその組合せからなる群から選択され、
膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の各々は、調製物全体の1〜10wt./wt.%の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の合計濃度は、調製物の50wt./wt.%未満である。
【0026】
【望ましい実施例の詳細な説明】
新しい薬学的調製物を開発する際、蛋白質性薬剤及びペプチド薬剤を、口、鼻、肺、及び経皮粘膜のルートを通じて人間及び動物へ投与するのに適当な投薬形態を提供し、投与部位へ容易に接近できることが望ましい。巨大分子の薬物の局所吸収は、薬物の吸収を最大のものとするために、長い時間かけて行われることが望ましい。
さらにまた、組織の損傷をできるだけ少なくし、組織に適合できる投薬形態を提供することが望ましい。患者がどの治療についても適合し受け入れることができるように、痛みが無く、大きなフレキシビリティを以て投与されることが容易なシステムを提供することが望ましい。
【0027】
巨大分子量の薬物は、リポソーム調製物にて投与され、その場合、粒子サイズ(1〜4nm)は、粘膜表面のどのポアよりも小さくなるようにしている。
【0028】
本発明は、巨大分子(高分子量)の薬剤の送達を、特に鼻、口、肺、膣又は直腸の皮膚又は膜を通じて行なう方法の改良を提供することである。送達は、口腔及び鼻腔を通じて行うことが望ましい。薬剤は、広範囲に亘り、例えば、蛋白質、ペプチド、ホルモン、ワクチンなどの薬物が挙げられる。巨大分子の薬剤の分子量は、1000以上、特に1000〜2000000の範囲にあることが望ましい。
【0029】
本発明で投与されるホルモンの例として、ヒト成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、卵胞刺激ホルモン、卵黄ホルモン、アンドロゲン、エストロゲン、プロストグランジン(prostograndins)、ソマトロピン、ゴナドトロピン、エリスロポエチン、インターフェロン、インターロイキン、ステロイド、及びサイトカインが挙げられる。
【0030】
本発明で投与されるワクチンとして、細菌性ワクチン及びウイルス性ワクチンがあり、これらワクチンの例として、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザ、結核、カナリア痘、水疱瘡、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、肺炎、BCG、HIV、ヘリコベクターピロリ及びAIDSが挙げられる。
【0031】
本発明を用いて投与することのできる細菌性トキソイドには、ジフテリア、破傷風、シュードモナスA及び結核菌が含まれる。
特異的な心臓血管又は血栓溶解の薬剤の例として、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルゲン、ヒルロス及びヒルジンが挙げられる。
【0032】
小分子量のものについても、本発明を用いて投与することもできる。例えば、オピオイド、麻酔剤(narcotics)、鎮痛薬(analgesics)、NSAIDS、ステロイド、麻酔薬(anaesthetics)、催眠剤及び鎮痛剤(pain killers)は、本発明のエアロゾル調製物を用いて投与されることができる。
【0033】
インスリンを含有するその他組成物について、組成物は、胃腸管のチャンネルを開く作用を有する少なくとも一種の無機塩を含んでもよく、インスリンを放出するために追加の刺激を与えることもできる。無機塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及び亜鉛塩などを挙げることができ、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛及び炭酸水素ナトリウムを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【0034】
当該分野の専門家であれば、多くの薬学的組成物について、薬学的活性成分の分解と酸化を防止するために、少なくとも一種の抗酸化剤を加えてもよいことは理解されるであろう。当該分野の専門家であれば、着色剤、着香剤、及びその他の化合物でも治療的作用をもたらさない量であれば、調製物の中に含まれてもよいことは理解されるであろう。代表的な着香剤として、メントール、その他の果実香料を挙げることができる。
【0035】
抗酸化剤は、トコフェロール、デテロキシムメシレート(deteroxime mesylate)、メチルパラベン、エチルパラベン、アスコルビン酸及びその混合物からなる群から選択される。望ましい抗酸化剤はトコフェロールである。
【0036】
望ましい実施例において、蛋白質分解酵素の作用による薬剤の分解を抑えるため、少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤が調製物に加えられる。公知のプロテアーゼ抑制剤について、最も有効なのは、濃度が調製物の1〜3wt./wr.%のときである。
【0037】
有効なプロテアーゼ阻害剤の例として、バシトラシン、大豆トリプシン、アプロチニン及び、例えばバシトラシンメチレンジサリシレートなどのバシトラシン誘導体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。これらの中でバシトラシンが、濃度1.5〜2wt./wt.%で用いられるときに、最も有効である。大豆トリプシンとアプロチニンの2つは、調製物の約1〜2wt./wt.%の濃度で使用される。
【0038】
フェノール化合物は主として、保存剤及び、インスリンのような薬剤を安定させるための複合剤(complexing agents)として作用する。フェノール化合物は、安定剤や保存剤としての作用の他に防腐剤としても作用し、さらに、吸収を助ける。メチルフェノールは、o−クレゾール、m−クレゾール又はp−クレゾールであってよいが、m−クレゾールが望ましい。
【0039】
薬剤の濃度は、疾病の治療又は予防に効果があること、また、動物又はヒトの生理学的状態を調節するのに十分な量であることは、理解されるであろう。投与される薬剤の濃度又は量は、薬剤によって決められるパラメータと、投与の方法、例えば、鼻腔、口腔、肺のどこに投与するかによって異なる。例えば、鼻へ投与される調製物では、鼻孔の刺激又は炎症を回避するため、成分によってはかなり低い濃度を要求される傾向がある。調製物を鼻から投与できるようにするには、調製物を経口投与する場合の10〜100倍に希釈することが必要な場合もある。
【0040】
非リン脂質の膜ミメティック両親媒性物質とリン脂質の混合物を生成するための望ましい方法は、脂質の両親媒性物質及びリン脂質の相の挙動に基づいている。この方法は、タービンを用いる高速乱流混合法又は高速ノズルを用いる高速剪断混合法を使用する。膜ミメティック両親媒性物質は、例えば、ノズルを通じて、リン脂質の水相へ高速で注入される。或いはまた、膜ミメティック両親媒性物質とリン脂質は、混合チャンバー内で混合される。該混合チャンバーへは、1又は2本以上のノズルを通じてリン脂質が高速で注入され、膜ミメティック両親媒性物質もまた1又は2本以上のノズルを通じて高速で注入される。その他に、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、フェノール及び/又はm−クレゾール、プロテアーゼ阻害剤などの成分を、膜ミメティック両親媒性物質又はリン脂質のどちらかと予め混合してもよい。2種類の液体の混合速度は、部分的には、物質の粘性及びノズルの直径に依存する。例えば直径0.5〜1.0mmのノズル孔を通るとき、10〜15m/sである。一般的に、膜ミメティック両親媒性物質の水溶液対リン脂質溶液の比は、約5対1〜約20対1であり、混合温度は、一般的に約10℃〜20℃である。
【0041】
均質な水溶液を得るには、リン脂質と混合する前に、膜ミメティック両親媒性物質とその他成分を加熱することが必要になることもある。蛋白質性薬剤の性質によっては、混合が行われる温度範囲に影響を与える場合がある。混合温度は、一般的には、室温以下であるが、調製物によっては室温より高い場合もある。得られた調製物は、多重ラメラのリポソーム小胞を含んでいる。調製物が混合中に加熱される場合、多重ラメラ小胞の生成を補助するために、混合中、混合物を冷却することが望ましい場合もある。
【0042】
本発明の方法によって生成された混合多重ラメラ小胞は、サイズが非常に小さく(例えば10nmよりも小さい)、殆どの保存条件下で安定である。
【0043】
膜ミメティック両親媒性物質溶液は、小さな円筒型混合チャンバー内の接線方向に配置されたノズルを通じて、リン脂質溶液に注入されることが望ましい。膜ミメティック両親媒性物質溶液については、1本又は2本のノズルを使用し、リン脂質溶液については、1本又は互い違いの2本のノズルを使用することが望ましい。2種類の液体のノズルへの送達は、流れ制御された容積ポンプ(positive displacement pump)によることが望ましい。
【0044】
フェノール及び/又はm−クレゾールは、調製物を安定させ、細菌増殖から保護するために加えられる。グリセリンのような等張剤(isotonic agent)を加えることもできる。フェノール及び/又はm−クレゾール、及びグリセリンは、他の成分と共に添加するよりは、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の混合後に添加するのが望ましい。
【0045】
薬剤調製物の生成後、該調製物は、加圧可能な容器に充填される。容器は、定量インヘラー又はアプリケータ等の定量ディスペンサーと共に使用するのに適したバイアル(vial)が望ましい。次に、バイアルに噴射剤が充填される。噴射剤がバイアルに導入されるとき、バイアル内に大きな乱流(turbulence)が起こり、噴射剤と薬剤調製物は混合される。グリセリン又はポリグリセリンを含む調製物の中には、保存中に分離しない傾向を有するものがある。他の調製物は分離する。使用者の多くは、バイアルを使用前に習慣的に振るけれども、エアロゾル調製物の場合、実質的に均質であるから使用前にバイアルを振る必要がない。しかしながら、薬剤調製物の「ショット」毎の分配量が、第1回目から最終回まで確実に同じになるようにするには、バイアルを振ることが推奨される。薬剤を肺に送達するには、容器からエアロゾルスプレーが放出されるとき、使用者は深く息を吸う必要がある。息を吸わない場合、薬剤は口腔に送達される。選択された方法は、薬剤調製物の種類、エアロゾル中の濃度、要求される吸収速度などの多くの要因に依存する。
【0046】
望ましい噴射剤は、水素含有フルオロカーボン、クロロフルオロカーボン、水素含有クロロフルオロカーボン、ジメチルエーテル及びジエチルエーテルである。より望ましい噴射剤は、HFC134a(1,1,1,2 テトラフルオロエタン)である。
【0047】
本発明の適用範囲は非常に広いけれども、以下では、特に糖尿病治療に使用されるインスリン及びそのアナローグに関して説明する。
【0048】
鼻腔、口腔又は肺を通じて投与されるインスリンの場合、水緩衝溶液が最初に作られる。これは、ラウリル硫酸ナトリウムのようなアルカリ金属C8−C22アルキルサルフェートを粉末インスリンに加え、次に、粉末が溶解して、透明の溶液が得られるまで攪拌することによって行なわれる。ラウリル硫酸ナトリウム水溶液の典型的な濃度は、溶液中、約3〜20wt./wt.%である。溶液中に存在するインスリンの量は、一般的には、最終調製物の約2〜4wt./wt.%の濃度である。
【0049】
緩衝溶液は、次に、膜ミメティック両親媒性物質又はリン脂質を含む液体に、激しく混合しながら加えられ、これによって、多重ラメラのリポソーム小胞が生成される。
【0050】
膜ミメティック両親媒性物質は、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドDEA、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、及びその組合せからなる群から選択される。
【0051】
リン脂質は、ホスホリピドGLA、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン、飽和レシチン及びライソレシチンからなる群から選択される。
【0052】
膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の各々は、調製物全体の1〜10wt./wt.%の濃度で存在する。
フェノール及び/又はm−クレゾールは、膜ミメティック両親媒性物質、リン脂質と共に添加してもよいし、混合中の任意の時間に添加してもよい。
【0053】
その他の成分を、リポソーム溶液に添加することもできる。添加する成分として、例えば、着香剤、抗酸化剤、塩、プロテアーゼ阻害剤、その他の薬学的に許容される化合物が挙げられる。
【0054】
一般的に、多重ラメラのリポソーム小胞の粒子サイズは、約1〜10nmであり、1〜5nmが望ましい。このようなサイズ分布であるので、調製物つまり薬剤は、例えば口腔又は鼻腔内の膜を通じて、効果的な吸収が確実に行われる。
【0055】
必須成分の具体的な濃度は、比較的簡単な方法によって決定することができる。鼻腔又は口腔を通じて吸収させる場合、消化管を通じて投与するのに通常必要とされる服用量の例えば2倍又は3倍に増やすのが望ましいことがある。
【0056】
調製物の各成分の量は、薬剤の種類及び適用部位に応じて異なることは理解されるであろう。
経口投与の場合、ラウリル硫酸ナトリウムは、それだけでは不十分であるので、巨大分子の経口吸収を促進して治療効果を得るために、少なくとも1種の膜ミメティック両親媒性物質と少なくとも1種のリン脂質と組み合わせる必要がある。フェノール及び/又はm−クレゾールを調製物に添加し、特に水素含有フルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤を使用することにより、エアロゾルによる巨大分子の送達効果は高められる。
【0057】
経口エアロゾル調製物は、適当なアプリケータで送達される。
口又は鼻に適用される調製物として、ラウリル硫酸ナトリウムに加えて、次の(i)(ii)の組合せを含むものが望ましい:
(i) セラミド及びステアロアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド;
(ii) ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド及びレシチン。
【0058】
本発明の治療用組成物は、室温又は低温で保存することができる。蛋白質性薬物の場合、薬物の劣化を防止し、貯蔵寿命を延ばすために、例えば4℃の低温で保存することが望ましい。
【0059】
前述したように、一般的に、口、肺、皮膚及び鼻は、投与に最適な部位であるが、組成物は、直腸又は膣の粘膜に施すこともできる。生理学的に活性なペプチド又は蛋白質が使用される場合、投与形態や投与部位に応じて、具体的な投与方法を選択することができる。
【0060】
この発明の組成物は、一般的には、超微細な多重ラメラのリポソーム小胞粒子(1〜10nm以下)として調製される。それは、用いられ調製方法及び組合せが膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の特性に適しているためである。
【0061】
アトマイザー又はエアロゾルスプレー装置(定量インヘラー又はネブライザー)を用いれば、粒子サイズをさらに小さくすることができ、鼻腔又は口腔からの吸入効果を高めることができる。これにより、薬物は、特定の部位、特に肺までうまく到達して、吸収される。
【0062】
定量ディスペンサーを用いることによる具体的な利点は、調製物をかなり正確な投与量で供給できることであり、例えば、1ユニットのインスリン投与範囲内で、注入量を決定できる。調製物の液滴サイズについては、液滴が口腔粘膜にしみ込むことができるように、また深肺部の表面にまで到達できるようにするために、1〜5μmであることが望ましい。したがって、本発明は、糖尿病治療用のインスリンのような蛋白質性薬剤の送達に適している。
【0063】
加圧式ディスペンサーは、投与される範囲が広く、所定の投薬効率をもたらす。この送達方式では、投与量の95%以上が目的領域に達する。加圧式インヘラーを用いると小さな粒子サイズ(1〜5μm)が得られるので、肺腔内部に行き渡る範囲が広く、投薬効果は高められる。このように、インスリンのような薬剤が行き渡る範囲が広いと、薬剤はより多く吸収されることができる。さらに、これらの器具自体は自己収納式であるので、潜在汚染は回避される。
本願は、1998年12月21日に出願された特許出願第60/113242号の継続出願である。
【0002】
【発明の分野】
本発明は、ペプチド薬物、ワクチン及びホルモンなどの大分子(高分子)の薬剤を投与するための送達システムの改良に関する。特に、本発明は、口又は鼻の膜を経て、又は肺を通じて投与される薬剤に関する。
【0003】
【発明の背景】
巨大分子(蛋白質及びペプチド)を送達する新規な方法が、依然として求められている。研究された方法の1つに、膜ミメティック両親媒性物質(membrane−mimetic amphiphiles)の使用に関するものがある。膜ミメティック両親媒性物質の研究は、20世紀の最初の10年代に遡る。物理的及び化学的な方法を用いた実験では、この様な分子は水の存在下で望ましい配列をとることが示されている。これら配列の形成は、ミセル、単一層及び二分子層を含んでおり、その駆動には、水と結合させるために、イオノゲン性又はイオノゲン性でない極性の頭部(head groups)を必要とし、また、水から排除されるべき極性の疎水性尾部(tails)を必要とする[Small, D; Handbook of Lipid Research, vol. 4, 1986; Tanford, J: The Hydrophobic Effect, John Wiley & Sons, 1980; Fendler, J. Membrane Chemistry, 1982]。どの構造型がとられるかは、正確には、両親媒性物質の性質、その濃度、他の両親媒性物質の存在、温度、及び水相中の塩及びその他溶質の存在に依存する。
【0004】
膜ミメティック両親媒性物質は、水中で不溶解性であるが水を吸収できる分子と、限界条件下の水中でかなりの溶解性を有する分子とを含んでいる。前者の両親媒性物質は、分子が分散された水溶液を生成するものではないが、水と共にかなり膨張し、ラメラ相(lamellar phases)を生成する。後者の両親媒性物質は、所定温度で、モノマーの分散水溶液を生成し、水中濃度が増すにつれて、モノマー溶液からミセル溶液に変化する。非リン脂質両親媒性物質によってリポソーム構造が生成されるようにすること、つまり非リン脂質リポソームの製造は、適当な時間シーケンスでの環境変数(例えば、温度、水和性及び組成)の操作に依存する。
【0005】
ゲビッキら(Gebicki et al.)は、オレイン酸によって囲まれた水含有小胞の生成を開示した[Nature, 243, 232, 1973: Chem. Phys. Lipids, 16, 142, 1976; Biochem. Biophys. Res. Commun. 80, 704, 1978; Biochemistry, 17, 3759, 1978]。このほかに、例えば、米国特許第4772471号及び第4830857号、及び J. Microencapsul. 4, 321, 1987 においても、ポリグリセロールの単一尾部(single tailed)のエーテル又はエステル誘導体から脂質小胞が生成されることが開示されている。
これらリポソームは、化粧品に適することがわかった。ムラカミら(Murakami et al.)は、単一区画の小胞に、アミノ酸残基を含むカチオン両親媒性物質から構成される1又は2以上の二重層の壁を形成した[J. Am. Chem.Soc, 101, 1030, 1979; J. Am Oil Chem Soc. 66, 599, 1989]。ケイラーら(Kaler et al.)は、単一尾部のカチオン及びアニオン界面活性剤の適当な水性混合物は、おそらく塩の生成を通じて、単一壁の小胞を自発的に生成することを明らかにした[Science, 245, 1371, 1989]。これらのほかにも、ポウシラメラ(paucilamellar)で非リン脂質のリポソームの製造方法が開発されており、該リポソームは、リン脂質と同じ様に、様々な両親媒性物質から生成される。リポソームは、無定形のコアを取り囲む2以上の膜を有しており、各膜は、二重層配列(bilayer array)の両親媒性分子から構成されている。コアは、小胞の大部分を占め、物質を被包している。
【0006】
前記の非リン脂質系リポソームは、主として、モイスチャライザーの送達用、及びクリーム又はモイスチャライザーとして局所的又は外部で使用される化粧品成分の送達用として使用される。そのようなリポソームは、数種類の薬品を送達するために、軟膏として使用されることもある。前記薬品に利用される多くの成分は、体内での使用は許されないことがわかっている。このため、これらは、経口投与用や、救命治療剤として巨大分子(蛋白質及びペプチド)を送達するための賦形剤としては、世界的に規制され、認可されていない。例えば、水性油ペイント、表面クレンザー、重工業用クレンザー、皮膚洗浄剤などのような非薬学的用途においても、その他の非リン脂質系リポソームが開発されてきた。
【0007】
本発明の目的は、安定性に優れ、消化(gastrointestinal; GI)管のポア(pores)より小さい多重ラメラリポソームを生成するために、非リン脂質系両親媒性物質(人間の薬剤用経口調製物として適当であり、所定機関により認可されたもの)と特定のリン脂質との混合物からなる経口組成物を開発することである。
【0008】
ペプチドや蛋白質について、安全で効果的な経口調製物を得るという目標に関しては、ほとんど発展がないといってよい。蛋白質やペプチドの経口調製物を開発する上で大きな障害となっているものに、固有透過性(intrinsic permeability)の不足、内腔及び細胞の酵素分解、クリアランスが速いこと、及び消化管での化学的安定性などがある。これらの障壁に取り組むための薬学的アプローチは、従来の小さな有機薬物分子に対しては成功しているが、ペプチドや蛋白質調製物に対しては容易に適用できなかった。課題は有意味であるが、特にインスリンを用いる糖尿病治療の分野において、治療の潜在的利益は依然として大きいものがある。
【0009】
研究者らは、蛋白質及びペプチドに関して、注射以外の様々な投与ルートを研究してきた。大分子を効果的に送達するための投与ルートとして、口、鼻、直腸、膣腔などがある。これまでは、これら4つのルートの中でも、口腔と鼻腔について最も大きな関心がもたれていた。口膜と鼻膜は両方とも、その他のルートと比べて利点があるからである。例えば、これらの膜を通じて投与された薬物は、作用の発現が速く、治療的血漿レベルをもたらし、肝代謝の初回通過効果を回避し、敵対的GI環境に対する薬物の曝露を回避する。さらなる利点として、膜部位へのアクセスが容易であるので、薬物の服用、局所適用、取出しを容易に行なえることがあげられる。さらに、これらの膜を経由すると、大分子の送達時間が長くなる利点もある。
【0010】
経口ルートは、その他のルートよりも注目されてきた。舌下粘膜は、舌下面の膜と口腔底部を含んでおり、口腔粘膜(buccal mucosa)は頬のライニングを構成している。舌下粘膜は、かなりの浸透性を有しているので、多くの薬物に関して吸収が速く、生物学的利用能(bioavailability)についても許容される。さらに、薬物を舌下粘膜の所へもっていくことが容易であるので、都合が良い。この経口ルートは、大量の薬剤を送達するために、臨床的に研究されてきた。
促進剤を用いて大分子を吸収させるための様々なメカニズムが提案されている。少なくとも蛋白質及びペプチド薬剤に対するこれらの作用メカニズムとして、(1)粘膜層の粘性及び/又は弾性を低下させること、(2)膜の脂質二重層の流動性を増すことにより、経細胞輸送を容易にすること、(3)上皮細胞層の密着結合(tight junction)を変えることにより、細胞間隙輸送を容易にすること、(4)酵素バリヤーをなくすこと、(5)薬物の熱力学的活性を高めること、などが挙げられる[Critical Rev. 117−125, 1992]。
【0011】
これまでにも、多くの浸透促進剤(penetration enhancers)が試験されてきた。その中には、大分子の薬物の粘膜投与を容易にする上で効果的なものもあった。しかしながら、浸透促進剤として市場要求レベルに達したものは殆どなかった。この理由として、刺激に関する十分な安全プロフィルの欠如、バリヤー機能の低下、粘膜毛様体クリアランス(mucocilliary clearance)の保護メカニズムの悪化などが挙げられる。一般的な吸収促進剤の中でも特に胆汁酸塩に関するものや蛋白質溶解剤は、極端に苦く、不快な味をもたらすことが知られている。このため、人間が毎日それらを摂取することは殆ど不可能である。胆汁酸塩の送達システムの味を改良する幾つかの提案がなされているが、人間が毎日摂取する上で商業的に満足し得るものはなかった。これまで提案されたものとして、口腔粘膜用パッチ、二層層タブレット、放出制御されたタブレット、リポソーム調製物、プロテアーゼ阻害剤の使用、口腔に適用される(buccally administered)フィルムパッチデバイス、種々のポリマーマトリクスなどがある。また、パッチは、局部的副作用により、口の中でひどい組織損傷を惹起する問題がある。
【0012】
蛋白質とペプチドの吸収は、混合ミセル形態で取り込まれた大分子が、水性ポアの中を拡散することにより、また、強固なパラ細胞結合の細胞構造の攪乱により、促進されると考えられている。
【0013】
混合ミセル調製物の浸透及び吸収は、混合ミセル調製物を噴射剤(propellant)と混合することによって改善され、特に、定量インヘラー(定量噴霧式吸入器;Metered Dose Inhaler; MDI)等のエアロゾル器具を介して送達(例えば、頬粘膜に加えられる)されるときに顕著であることがわかった。この噴射剤として、例えば、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロエタン、ジメチルフルオロプロパン、テトラフルオロプロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、その他非CFC噴射剤及びCFC噴射剤が挙げられる。定量インヘラーの技術は、多くの種類の薬剤を送達する一般的な形態として立証されている。この新規な調製物及び添加剤を用いることにより、MDI調製物の品質(吸収に関するもの)、安定性及び性能を改善することができる。調製物は、ポアを通る浸透が高められ、薬物の吸収が促進されて、血漿が治療レベルに達するように、成分が選択される。適当な調製物及び投与技術を変更することにより、調製物は、鼻腔及び口腔を通じ深肺部まで送達されることができる。
【0014】
加圧式インヘラー(pressurized inhalers)は、広い範囲に投与され、所定の投薬効率がもたらされる。この局所送達では、服用量の95%以上が目的領域に達する。加圧式インヘラーの粒子サイズが小さいほど(4〜15ミクロン)、より広範囲に口腔内へいきわたるため、投薬効果は高められる。このように広くいきわたると、インスリンのような薬物をより多く吸収するように作用する。さらに、これらの器具は自己収納式であるので、汚染の可能性は回避される。
【0015】
【発明の要旨】
本発明は、多重ラメラ小胞(multilamellar vesicles)を有するエアロゾル薬剤調製物を提供するもので、該調製物は、i) 薬剤、ii) 水、iii) 濃度が調製物全体の1〜10wt./wt.%であるアルカリ金属C8−C22アルキルサルフェート、iv) 少なくとも1種の膜ミメティック両親媒性物質、v) 少なくとも1種のリン脂質、vi) フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の1〜10wt./wt.%であるフェノール、並びに、vii) C1−C2ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤を含んでおり、
膜ミメティック両親媒性物質は、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドDEA、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、及びその組合せからなる群から選択され、
リン脂質は、ホスホリピドGLA(グリコール酸、乳酸)、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン、飽和レシチン及びライソレシチン、及びそれらの組合せからなる群から選択され、
膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の各々は、調製物全体の1〜10wt./wt.%の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の合計濃度は、調製物の50wt./wt.%未満である。
【0016】
混合リポソーム薬学的調整物のpHは、6.0〜8.0が望ましい。
膜ミメティック両親媒性物質の数は、2〜5が望ましい。
リン脂質の数は、1〜4が望ましい。
【0017】
一実施例において、アルカリ金属C8−C22アルキルサルフェートは、C8−C22アルキル硫酸ナトリウムであって、ラウリル硫酸ナトリウムが望ましい。
インスリンなどの蛋白質性(proteinic)薬剤と噴射剤の比は、5:95乃至25:75であることが望ましい。
さらなる実施例において、メチルフェノールはm−クレゾールである。
【0018】
他の実施例において、噴射剤は、テトラフルオロエタン、テトラフルオロプロパン、ジメチルフルオロプロパン、ヘプタフルオロプロパン、ジメチルエーテル、n−ブタン及びイソブタンからなる群から選択される。
さらに別の実施例において、混合ミセル薬剤調製物は、エアロゾルディスペンサーに収容されることが望ましい。
【0019】
望ましい実施例では、蛋白質分解酵素の作用による薬剤の分解を阻害するために、少なくとも1種のプロテアーゼ阻害剤が調製物に加えられる。既知のプロテアーゼ阻害剤の大部分は、濃度が調製物の1〜3wt./wt.%のときに効果がある。
【0020】
有効なプロテアーゼ阻害剤として、バシトラシン、大豆トリプシン、アプロチニン、及び、例えばバシトラシンメチレンジサリシレートのようなバシトラシン誘導体があるが、これらに限定されるものではない。これらの中で、バシトラシンが、1.5〜2wt./wt.%の濃度で使用される場合に最も効果的である。大豆トリプシンとアプロチニンは、調製物の約1〜2wt./wt.%の濃度で使用することができる。
レシチンは、飽和レシチンが望ましい。
【0021】
当該分野の専門家であれば、多くの薬学的調製物について、薬学的活性成分の分解と酸化を防止するために、少なくとも一種の抗酸化剤を加えることが一般的であることは理解されるであろう。当該分野の専門家であれば、着色剤、着香剤、及び治療に影響を及ぼさない量のその他化合物が、調製物の中に含まれてもよいことは理解されるであろう。
【0022】
一実施例において、抗酸化剤は、トコフェロール、メシル酸デテロキシム(deteroxime mesylate)、メチルパラベン、エチルパラベン、アスコルビン酸及びその混合物からなる群から選択される。望ましい抗防止剤は、トコフェロールである。
【0023】
薬剤は、処置される疾患に応じて、広範囲に亘る高分子量剤から選択される。選択される分子量は、一般的には、約1000以上であり、特に約1000〜2000000である。本発明に有用な薬剤として、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルゲン(hirugen)、ヒルロス(hirulos)、ヒルジン(hirudin)、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、化学治療剤、ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイド、成長ホルモン、副甲状腺ホルモン(Parathyroid Hormone; PTH)、黄体形成ホルモン、エストロゲン、アンドロゲン、カルシトニン、インスリン様成長因子(IGF)、グルガゴン様ペプチド(GLP−1及びGLP−2)、ステロイド、レチノイド、注入可能な大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、DNA、遺伝子治療剤、RNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、及び小分子薬剤が挙げられる。
【0024】
本発明はまた、内部に本発明のエアロゾル薬剤調製物が入れられた定量供給式エアロゾルディスペンサーを提供する。
本発明はさらにまた、定量供給式スプレー器具を用いて、所定量の薬剤調製物を口の中にスプレーすることにより、本発明のエアロゾル薬剤調製物を投与する方法を提供する。
【0025】
本発明はまた、蛋白質性薬剤を人間の口腔内に投与する方法を提供するものであって、多重ラメラ小胞を有する所定量のエアロゾル薬剤調製物を、吸入することなく、定量供給式スプレーディスペンサーから人間の口腔の中へスプレーすることにより行なうものであり、前記エアロゾル薬剤調製物は、i) 薬剤、ii) 水、iii) 濃度が調製物全体の1〜10wt./wt.%であるアルカリ金属C8−C22アルキルサルフェート、iv) 少なくとも1種の膜ミメティック両親媒性物質、v) 少なくとも1種のリン脂質、vi) フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の1〜10wt./wt.%であるフェノール及び、vii) C1−C2ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤を含んでおり、
膜ミメティック両親媒性物質は、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドDEA、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、及びその組合せからなる群から選択され、
リン脂質は、ホスホリピドGLA(グリコール酸、乳酸)、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン、飽和レシチン及びライソレシチン、及びその組合せからなる群から選択され、
膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の各々は、調製物全体の1〜10wt./wt.%の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の合計濃度は、調製物の50wt./wt.%未満である。
【0026】
【望ましい実施例の詳細な説明】
新しい薬学的調製物を開発する際、蛋白質性薬剤及びペプチド薬剤を、口、鼻、肺、及び経皮粘膜のルートを通じて人間及び動物へ投与するのに適当な投薬形態を提供し、投与部位へ容易に接近できることが望ましい。巨大分子の薬物の局所吸収は、薬物の吸収を最大のものとするために、長い時間かけて行われることが望ましい。
さらにまた、組織の損傷をできるだけ少なくし、組織に適合できる投薬形態を提供することが望ましい。患者がどの治療についても適合し受け入れることができるように、痛みが無く、大きなフレキシビリティを以て投与されることが容易なシステムを提供することが望ましい。
【0027】
巨大分子量の薬物は、リポソーム調製物にて投与され、その場合、粒子サイズ(1〜4nm)は、粘膜表面のどのポアよりも小さくなるようにしている。
【0028】
本発明は、巨大分子(高分子量)の薬剤の送達を、特に鼻、口、肺、膣又は直腸の皮膚又は膜を通じて行なう方法の改良を提供することである。送達は、口腔及び鼻腔を通じて行うことが望ましい。薬剤は、広範囲に亘り、例えば、蛋白質、ペプチド、ホルモン、ワクチンなどの薬物が挙げられる。巨大分子の薬剤の分子量は、1000以上、特に1000〜2000000の範囲にあることが望ましい。
【0029】
本発明で投与されるホルモンの例として、ヒト成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、卵胞刺激ホルモン、卵黄ホルモン、アンドロゲン、エストロゲン、プロストグランジン(prostograndins)、ソマトロピン、ゴナドトロピン、エリスロポエチン、インターフェロン、インターロイキン、ステロイド、及びサイトカインが挙げられる。
【0030】
本発明で投与されるワクチンとして、細菌性ワクチン及びウイルス性ワクチンがあり、これらワクチンの例として、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザ、結核、カナリア痘、水疱瘡、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、肺炎、BCG、HIV、ヘリコベクターピロリ及びAIDSが挙げられる。
【0031】
本発明を用いて投与することのできる細菌性トキソイドには、ジフテリア、破傷風、シュードモナスA及び結核菌が含まれる。
特異的な心臓血管又は血栓溶解の薬剤の例として、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルゲン、ヒルロス及びヒルジンが挙げられる。
【0032】
小分子量のものについても、本発明を用いて投与することもできる。例えば、オピオイド、麻酔剤(narcotics)、鎮痛薬(analgesics)、NSAIDS、ステロイド、麻酔薬(anaesthetics)、催眠剤及び鎮痛剤(pain killers)は、本発明のエアロゾル調製物を用いて投与されることができる。
【0033】
インスリンを含有するその他組成物について、組成物は、胃腸管のチャンネルを開く作用を有する少なくとも一種の無機塩を含んでもよく、インスリンを放出するために追加の刺激を与えることもできる。無機塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及び亜鉛塩などを挙げることができ、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛及び炭酸水素ナトリウムを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【0034】
当該分野の専門家であれば、多くの薬学的組成物について、薬学的活性成分の分解と酸化を防止するために、少なくとも一種の抗酸化剤を加えてもよいことは理解されるであろう。当該分野の専門家であれば、着色剤、着香剤、及びその他の化合物でも治療的作用をもたらさない量であれば、調製物の中に含まれてもよいことは理解されるであろう。代表的な着香剤として、メントール、その他の果実香料を挙げることができる。
【0035】
抗酸化剤は、トコフェロール、デテロキシムメシレート(deteroxime mesylate)、メチルパラベン、エチルパラベン、アスコルビン酸及びその混合物からなる群から選択される。望ましい抗酸化剤はトコフェロールである。
【0036】
望ましい実施例において、蛋白質分解酵素の作用による薬剤の分解を抑えるため、少なくとも一種のプロテアーゼ阻害剤が調製物に加えられる。公知のプロテアーゼ抑制剤について、最も有効なのは、濃度が調製物の1〜3wt./wr.%のときである。
【0037】
有効なプロテアーゼ阻害剤の例として、バシトラシン、大豆トリプシン、アプロチニン及び、例えばバシトラシンメチレンジサリシレートなどのバシトラシン誘導体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。これらの中でバシトラシンが、濃度1.5〜2wt./wt.%で用いられるときに、最も有効である。大豆トリプシンとアプロチニンの2つは、調製物の約1〜2wt./wt.%の濃度で使用される。
【0038】
フェノール化合物は主として、保存剤及び、インスリンのような薬剤を安定させるための複合剤(complexing agents)として作用する。フェノール化合物は、安定剤や保存剤としての作用の他に防腐剤としても作用し、さらに、吸収を助ける。メチルフェノールは、o−クレゾール、m−クレゾール又はp−クレゾールであってよいが、m−クレゾールが望ましい。
【0039】
薬剤の濃度は、疾病の治療又は予防に効果があること、また、動物又はヒトの生理学的状態を調節するのに十分な量であることは、理解されるであろう。投与される薬剤の濃度又は量は、薬剤によって決められるパラメータと、投与の方法、例えば、鼻腔、口腔、肺のどこに投与するかによって異なる。例えば、鼻へ投与される調製物では、鼻孔の刺激又は炎症を回避するため、成分によってはかなり低い濃度を要求される傾向がある。調製物を鼻から投与できるようにするには、調製物を経口投与する場合の10〜100倍に希釈することが必要な場合もある。
【0040】
非リン脂質の膜ミメティック両親媒性物質とリン脂質の混合物を生成するための望ましい方法は、脂質の両親媒性物質及びリン脂質の相の挙動に基づいている。この方法は、タービンを用いる高速乱流混合法又は高速ノズルを用いる高速剪断混合法を使用する。膜ミメティック両親媒性物質は、例えば、ノズルを通じて、リン脂質の水相へ高速で注入される。或いはまた、膜ミメティック両親媒性物質とリン脂質は、混合チャンバー内で混合される。該混合チャンバーへは、1又は2本以上のノズルを通じてリン脂質が高速で注入され、膜ミメティック両親媒性物質もまた1又は2本以上のノズルを通じて高速で注入される。その他に、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、フェノール及び/又はm−クレゾール、プロテアーゼ阻害剤などの成分を、膜ミメティック両親媒性物質又はリン脂質のどちらかと予め混合してもよい。2種類の液体の混合速度は、部分的には、物質の粘性及びノズルの直径に依存する。例えば直径0.5〜1.0mmのノズル孔を通るとき、10〜15m/sである。一般的に、膜ミメティック両親媒性物質の水溶液対リン脂質溶液の比は、約5対1〜約20対1であり、混合温度は、一般的に約10℃〜20℃である。
【0041】
均質な水溶液を得るには、リン脂質と混合する前に、膜ミメティック両親媒性物質とその他成分を加熱することが必要になることもある。蛋白質性薬剤の性質によっては、混合が行われる温度範囲に影響を与える場合がある。混合温度は、一般的には、室温以下であるが、調製物によっては室温より高い場合もある。得られた調製物は、多重ラメラのリポソーム小胞を含んでいる。調製物が混合中に加熱される場合、多重ラメラ小胞の生成を補助するために、混合中、混合物を冷却することが望ましい場合もある。
【0042】
本発明の方法によって生成された混合多重ラメラ小胞は、サイズが非常に小さく(例えば10nmよりも小さい)、殆どの保存条件下で安定である。
【0043】
膜ミメティック両親媒性物質溶液は、小さな円筒型混合チャンバー内の接線方向に配置されたノズルを通じて、リン脂質溶液に注入されることが望ましい。膜ミメティック両親媒性物質溶液については、1本又は2本のノズルを使用し、リン脂質溶液については、1本又は互い違いの2本のノズルを使用することが望ましい。2種類の液体のノズルへの送達は、流れ制御された容積ポンプ(positive displacement pump)によることが望ましい。
【0044】
フェノール及び/又はm−クレゾールは、調製物を安定させ、細菌増殖から保護するために加えられる。グリセリンのような等張剤(isotonic agent)を加えることもできる。フェノール及び/又はm−クレゾール、及びグリセリンは、他の成分と共に添加するよりは、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の混合後に添加するのが望ましい。
【0045】
薬剤調製物の生成後、該調製物は、加圧可能な容器に充填される。容器は、定量インヘラー又はアプリケータ等の定量ディスペンサーと共に使用するのに適したバイアル(vial)が望ましい。次に、バイアルに噴射剤が充填される。噴射剤がバイアルに導入されるとき、バイアル内に大きな乱流(turbulence)が起こり、噴射剤と薬剤調製物は混合される。グリセリン又はポリグリセリンを含む調製物の中には、保存中に分離しない傾向を有するものがある。他の調製物は分離する。使用者の多くは、バイアルを使用前に習慣的に振るけれども、エアロゾル調製物の場合、実質的に均質であるから使用前にバイアルを振る必要がない。しかしながら、薬剤調製物の「ショット」毎の分配量が、第1回目から最終回まで確実に同じになるようにするには、バイアルを振ることが推奨される。薬剤を肺に送達するには、容器からエアロゾルスプレーが放出されるとき、使用者は深く息を吸う必要がある。息を吸わない場合、薬剤は口腔に送達される。選択された方法は、薬剤調製物の種類、エアロゾル中の濃度、要求される吸収速度などの多くの要因に依存する。
【0046】
望ましい噴射剤は、水素含有フルオロカーボン、クロロフルオロカーボン、水素含有クロロフルオロカーボン、ジメチルエーテル及びジエチルエーテルである。より望ましい噴射剤は、HFC134a(1,1,1,2 テトラフルオロエタン)である。
【0047】
本発明の適用範囲は非常に広いけれども、以下では、特に糖尿病治療に使用されるインスリン及びそのアナローグに関して説明する。
【0048】
鼻腔、口腔又は肺を通じて投与されるインスリンの場合、水緩衝溶液が最初に作られる。これは、ラウリル硫酸ナトリウムのようなアルカリ金属C8−C22アルキルサルフェートを粉末インスリンに加え、次に、粉末が溶解して、透明の溶液が得られるまで攪拌することによって行なわれる。ラウリル硫酸ナトリウム水溶液の典型的な濃度は、溶液中、約3〜20wt./wt.%である。溶液中に存在するインスリンの量は、一般的には、最終調製物の約2〜4wt./wt.%の濃度である。
【0049】
緩衝溶液は、次に、膜ミメティック両親媒性物質又はリン脂質を含む液体に、激しく混合しながら加えられ、これによって、多重ラメラのリポソーム小胞が生成される。
【0050】
膜ミメティック両親媒性物質は、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドDEA、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、及びその組合せからなる群から選択される。
【0051】
リン脂質は、ホスホリピドGLA、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン、飽和レシチン及びライソレシチンからなる群から選択される。
【0052】
膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の各々は、調製物全体の1〜10wt./wt.%の濃度で存在する。
フェノール及び/又はm−クレゾールは、膜ミメティック両親媒性物質、リン脂質と共に添加してもよいし、混合中の任意の時間に添加してもよい。
【0053】
その他の成分を、リポソーム溶液に添加することもできる。添加する成分として、例えば、着香剤、抗酸化剤、塩、プロテアーゼ阻害剤、その他の薬学的に許容される化合物が挙げられる。
【0054】
一般的に、多重ラメラのリポソーム小胞の粒子サイズは、約1〜10nmであり、1〜5nmが望ましい。このようなサイズ分布であるので、調製物つまり薬剤は、例えば口腔又は鼻腔内の膜を通じて、効果的な吸収が確実に行われる。
【0055】
必須成分の具体的な濃度は、比較的簡単な方法によって決定することができる。鼻腔又は口腔を通じて吸収させる場合、消化管を通じて投与するのに通常必要とされる服用量の例えば2倍又は3倍に増やすのが望ましいことがある。
【0056】
調製物の各成分の量は、薬剤の種類及び適用部位に応じて異なることは理解されるであろう。
経口投与の場合、ラウリル硫酸ナトリウムは、それだけでは不十分であるので、巨大分子の経口吸収を促進して治療効果を得るために、少なくとも1種の膜ミメティック両親媒性物質と少なくとも1種のリン脂質と組み合わせる必要がある。フェノール及び/又はm−クレゾールを調製物に添加し、特に水素含有フルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤を使用することにより、エアロゾルによる巨大分子の送達効果は高められる。
【0057】
経口エアロゾル調製物は、適当なアプリケータで送達される。
口又は鼻に適用される調製物として、ラウリル硫酸ナトリウムに加えて、次の(i)(ii)の組合せを含むものが望ましい:
(i) セラミド及びステアロアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド;
(ii) ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド及びレシチン。
【0058】
本発明の治療用組成物は、室温又は低温で保存することができる。蛋白質性薬物の場合、薬物の劣化を防止し、貯蔵寿命を延ばすために、例えば4℃の低温で保存することが望ましい。
【0059】
前述したように、一般的に、口、肺、皮膚及び鼻は、投与に最適な部位であるが、組成物は、直腸又は膣の粘膜に施すこともできる。生理学的に活性なペプチド又は蛋白質が使用される場合、投与形態や投与部位に応じて、具体的な投与方法を選択することができる。
【0060】
この発明の組成物は、一般的には、超微細な多重ラメラのリポソーム小胞粒子(1〜10nm以下)として調製される。それは、用いられ調製方法及び組合せが膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の特性に適しているためである。
【0061】
アトマイザー又はエアロゾルスプレー装置(定量インヘラー又はネブライザー)を用いれば、粒子サイズをさらに小さくすることができ、鼻腔又は口腔からの吸入効果を高めることができる。これにより、薬物は、特定の部位、特に肺までうまく到達して、吸収される。
【0062】
定量ディスペンサーを用いることによる具体的な利点は、調製物をかなり正確な投与量で供給できることであり、例えば、1ユニットのインスリン投与範囲内で、注入量を決定できる。調製物の液滴サイズについては、液滴が口腔粘膜にしみ込むことができるように、また深肺部の表面にまで到達できるようにするために、1〜5μmであることが望ましい。したがって、本発明は、糖尿病治療用のインスリンのような蛋白質性薬剤の送達に適している。
【0063】
加圧式ディスペンサーは、投与される範囲が広く、所定の投薬効率をもたらす。この送達方式では、投与量の95%以上が目的領域に達する。加圧式インヘラーを用いると小さな粒子サイズ(1〜5μm)が得られるので、肺腔内部に行き渡る範囲が広く、投薬効果は高められる。このように、インスリンのような薬剤が行き渡る範囲が広いと、薬剤はより多く吸収されることができる。さらに、これらの器具自体は自己収納式であるので、潜在汚染は回避される。
Claims (29)
- 多重ラメラ小胞を有するエアロゾル薬剤調製物であって、該調製物は、i) 薬剤、ii) 水、iii) 濃度が調製物全体の1〜10wt./wt.%であるアルカリ金属C8−C22アルキルサルフェート、iv) 少なくとも1種の膜ミメティック両親媒性物質、v) 少なくとも1種のリン脂質、vi) フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の1〜10wt./wt.%であるフェノール及び、vii) C1−C2ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤を含んでおり、
膜ミメティック両親媒性物質は、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドDEA、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、及びその組合せからなる群から選択され、
リン脂質は、ホスホリピドGLA(グリコール酸、乳酸)、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン、飽和レシチン及びライソレシチン、及びその組合せからなる群から選択され、
膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の各々は、調製物全体の1〜10wt./wt.%の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の合計濃度は、調製物の50wt./wt.%未満である、エアロゾル薬剤調製物。 - アルカリ金属C8−C22アルキルサルフェートはラウリル硫酸ナトリウムである請求項1に記載の調製物。
- 膜ミメティック両親媒性物質は2種以上存在する請求項1に記載の調製物。
- 膜ミメティック両親媒性物質は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩及びその混合物からなる群から選択され、これら吸収促進化合物の濃度は約1〜約5wt./wt.%である請求項1に記載の調製物。
- ラウリル硫酸ナトリウムと、(i)セラミド及びステアロアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド;並びに(ii)ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド及びレシチンからなる群から選択される組合せを含んでいる請求項1に記載の調整物。
- 薬剤は、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルゲン(hirugen)、ヒルロス(hirulos)、ヒルジン、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、化学療法剤、ワクチン、糖蛋白、ホルモン、細菌性トキソイド、成長ホルモン、カルシトニン、インスリン様成長因子(IGF)、グルカゴン様ペプチド(GLP−1又はGLP−2)、ステロイド、レチノイド、注入可能な大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、DNA、遺伝子治療剤、RNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、オピオイド、麻酔剤(narcotics)、鎮痛薬(analgesics)、NSAIDS、ステロイド、麻酔薬(anaesthetics)、催眠剤及び鎮痛剤(pain killers)からなる群から選択される請求項1に記載の調製物。
- 薬剤はインスリンである請求項6に記載の調製物。
- 薬剤組成物を作る方法であって、高速剪断ミキサーの中で、蛋白質性薬剤、水、濃度が調製物全体の1〜10wt./wt.%であるアルカリ金属ラウリルサルフェート、少なくとも1種の膜ミメティック両親媒性物質及び少なくとも1種のリン脂質を混合することを含んでおり、
膜ミメティック両親媒性物質は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドDEA、ガンマリノレン酸、ルリヂサ油、マツヨイグサ油、モノオレイン、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシン、トリヒドロキシ−オキソ−コラニルグリシンのアルカリ金属塩、及び、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、ポリデカノールX−ラウリルエーテル(但し、Xは9〜20)、ポリデカノールX−オレイルエーテル(但し、Xは9〜20)からなる群から選択され、
リン脂質は、ホスホリピドGLA、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、レシチン、飽和レシチン及びライソレシチンからなる群から選択され、
膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の各々は、調製物全体の1〜10wt./wt.%の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の合計濃度は、調製物の50wt./wt.%未満であり、
混合は、組成物が多重ラメラ小胞の形態になるまで続けられ、
フェノール、メチルフェノール及びその混合物からなる群から選択されるフェノールを添加し、
生じた調製物をエアロゾル容器に分配し、該容器に噴射剤を充填することを含んでいる薬剤組成物の調製方法。 - 膜ミメティック両親媒性物質は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩及びその混合物からなる群から選択され、このような吸収促進化合物の濃度は約1〜約5wt./wt.%である請求項8に記載の方法。
- アルカリ金属ラウリルサルフェートは、ラウリル硫酸ナトリウムである請求項8に記載の方法。
- 噴射剤は、水素含有クロロフルオロカーボン、水素含有フルオロカーボン、ジメチルエーテル及びジエチルエーテルからなる群から選択される請求項8に記載の方法。
- 蛋白質性薬剤は、インスリン、ヘパリン、いわゆる低分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルゲン、ヒルロス、ヒルジン、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、化学療法剤、ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイド、ホルモン、カルシトニン、インスリン様成長因子(IGF)、グルカゴン様ペプチド(GLP−1又はGLP−2)、大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、DNA、RNA、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、オピオイド、麻酔剤(narcotics)、鎮痛薬(analgesics)、NSAIDS、ステロイド、麻酔薬(anaesthetics)、催眠剤及び鎮痛剤(pain killers)からなる群から選択される請求項8に記載の方法。
- 蛋白質性薬剤はインスリンである請求項8に記載の方法。
- 混合方法は、高速乱流混合又は高速剪断混合方法である請求項8に記載の方法。
- (i)液状のリン脂質を、膜ミメティック両親媒性物質の水相の中へ、少なくとも1つのノズルを通じて高速で注入すること、(ii)液状の膜ミメティック両親媒性物質を、リン脂質の水相の中へ、少なくとも1つのノズルを通じて高速で注入すること、(iii)液状のリン脂質と液状の両親媒性物質を、夫々、少なくとも1つのノズルを通じて、混合チャンバーへ高速で注入すること、からなる群から選択され、
アルカリ金属ラウリルサルフェートは、リン脂質又は膜ミメティック両親媒性物質のどちらか一方と共に存在する請求項14に記載の方法。 - リン脂質及び両親媒性物質の液体は、直径0.5〜1.0mmのノズル孔を、0〜15m/sの速度で通過する請求項15に記載の方法。
- 膜ミメティック両親媒性物質水溶液対リン脂質溶液の比は、約5対1乃至約20対1である請求項14に記載の方法。
- 膜ミメティック両親媒性物質水溶液対リン脂質溶液の比は、約5対1乃至約20対1である、請求項15に記載の方法。
- 多重ラメラ小胞を有するエアロゾル薬剤調製物が容れられた定量エアロゾルディスペンサーであって、前記調製物は、i) 薬剤、ii) 水、iii) 濃度が調製物全体の1〜10wt./wt.%であるアルカリ金属C8−C22アルキルサルフェート、iv) 少なくとも1種の膜ミメティック両親媒性物質、v) 少なくとも1種のリン脂質、vi) フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の1〜10wt./wt.%であるフェノール及び、vii) C1−C2ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤を含んでおり、
膜ミメティック両親媒性物質は、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドDEA、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、及びその組合せからなる群から選択され、
リン脂質は、ホスホリピドGLA(グリコール酸、乳酸)、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン、飽和レシチン及びライソレシチン、及びその組合せからなる群から選択され、
膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の各々は、調製物全体の1〜10wt./wt.%の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の合計濃度は、調製物の50wt./wt.%未満である、定量エアロゾルディスペンサー。 - アルカリ金属C8−C22アルキルサルフェートはラウリル硫酸ナトリウムである請求項19に記載の定量エアロゾルディスペンサー。
- 膜ミメティック両親媒性物質は2種以上存在する請求項19に記載の定量エアロゾルディスペンサー。
- 膜ミメティック両親媒性物質は、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩及びその混合物からなる群から選択され、この吸収促進化合物の濃度は約1〜約5wt./wt.%である請求項19に記載の定量エアロゾルディスペンサー。
- ラウリル硫酸ナトリウムと、(i)セラミド及びステアロアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド;並びに(ii)ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド及びレシチンからなる群から選択される組合せを含んでいる請求項19に記載の定量エアロゾルディスペンサー。
- 薬剤は、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルゲン、ヒルロス、ヒルジン、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、化学療法剤、ワクチン、糖蛋白、ホルモン、細菌性トキソイド、成長ホルモン、カルシトニン、インスリン様成長因子(IGF)、グルカゴン様ペプチド(GLP−1又はGLP−2)、ステロイド、レチノイド、注入可能な大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、DNA、遺伝子治療剤、RNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、オピオイド、麻酔剤(narcotics)、鎮痛薬(analgesics)、NSAIDS、ステロイド、麻酔薬(anaesthetics)、催眠剤及び鎮痛剤(pain killers)からなる群から選択される請求項19に記載の定量エアロゾルディスペンサー。
- 薬剤はインスリンである請求項19に記載の定量エアロゾルディスペンサー。
- 多重ラメラ小胞を有するエアロゾル薬剤調製物を投与する方法であって、前記調製物は、i) 薬剤、ii) 水、iii) 濃度が調製物全体の1〜10wt./wt.%であるアルカリ金属C8−C22アルキルサルフェート、iv) 少なくとも1種の膜ミメティック両親媒性物質、v) 少なくとも1種のリン脂質、vi) フェノール及びメチルフェノールからなる群から選択され、濃度が調製物全体の1〜10wt./wt.%であるフェノール及び、vii) C1−C2ジアルキルエーテル、ブタン、フルオロカーボン噴射剤、水素含有フルオロカーボン噴射剤、クロロフルオロカーボン噴射剤、水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤及びその混合物からなる群から選択される噴射剤を含んでおり、
膜ミメティック両親媒性物質は、ラウラミドプロピルベタイン、ラウラミドモノイソプロパノールアミド、ココアンホプロピオン酸ナトリウム、ビスヒドロキシプロピルジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンジヒドロキシプロピルステアロアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド、スルホサクシネート、ステアロアミドDEA、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、フシジン酸、アルカリ金属イソステアリールラクチレート、アルカリ土類金属イソステアリールラクチレート、トリ酢酸パンテニル、コカミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ステアロアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルPG−ジアンモニウムクロリド、ボレージアミドプロピルホスファチジルコリン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、オクチルフェノキシポリトキシエタノール、及びその組合せからなる群から選択され、
リン脂質は、ホスホリピドGLA(グリコール酸、乳酸)、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、イノシトールホスファチド、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ポリシロキシピロリドンリノレイルホスホリピド、スフィンゴミエリン、セラミド、セファリン、トリオレイン、不飽和レシチン、飽和レシチン及びライソレシチン、及びその組合せからなる群から選択され、
膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の各々は、調製物全体の1〜10wt./wt.%の濃度で存在し、膜ミメティック両親媒性物質及びリン脂質の合計濃度は、調製物の50wt./wt.%未満であり、
投与は、定量スプレー器具を用いて、所定量の薬剤調製物を口の中にスプレーすることにより行なう、薬剤調製物の投与方法。 - 薬剤調製物は吸入することなく、人間の口腔内にスプレーされる請求項26に記載の薬剤調製物の投与方法。
- 薬剤は、インスリン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒルログ、ヒルゲン、ヒルジン、インターフェロン、インターロイキン、サイトカイン、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、イムノグロビン、化学療法剤、ワクチン、糖蛋白、細菌性トキソイド、ホルモン、カルシトニン、インスリン様成長因子(IGF)、グルカゴン様ペプチド(GLP−1)、大分子抗生物質、蛋白質基の血栓溶解化合物、血小板阻害剤、DNA、RNA、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、多くの注入可能なオピオイド、麻酔剤(narcotics)、催眠剤、ステロイド、鎮痛剤(painkillers)及び非ステロイド抗炎症性薬物からなる群から選択される請求項26に記載の薬剤調製物の投与方法。
- 薬剤はインスリンである請求項26に記載の薬剤調製物の投与方法。
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