MXPA01006379A - Sistema de aplicacion de farmacos proteinicos usando anfifilicos mimeticos a la membrana en aerosol. - Google Patents

Abstract

Una formulacion farmaceutica mezclada de liposomas, con vesiculas multilamelares, comprende un agente farmaceutico proteinico, agua, un laurilsulfato de metal alcali en una concentracion de desde 1 hasta 10 por ciento en peso/peso, cuando menos un anfifilo mimetico a la membrana, y cuando menos un fosfolipido. La cantidad de cada anfifilo mimetico a la membrana y fosfolipido esta presente en una concentracion de desde 1 hasta 10 por ciento en peso/peso de la formulacion total, y la concentracion total de anfifilos mimeticos a la membrana y fosfolipidos es de menos del 50 por ciento en peso/peso de la formulacion. La formulacion se puede administrar a la cavidad bucal usando un dosificador de dosis medida.

Description

SISTEMA DE APLICACIÓN DE FÁRMACOS PROTEINICOS USANDO ANFIFILOS MIMETICOS A LA MEMBRANA EN AEROSOL Campo de la Invención La presente invención se relaciona con un sistema de aplicación mejorado, para la administración de farmacéuticos de molécula grande, por ejemplo, fármacos peptídicos, vacunas y hormonas. En particular, ésta se relaciona con productos farmacéuticos que se pueden administrar a través de las membranas oral y nasal, o mediante acceso pulmonar.

Antecedentes de la Invención Se continúan buscando nuevos métodos para aplicar macromoléculas grandes (proteínas y péptidos) . Una de las rutas investigadas tiene que ver con el uso de anfífilos miméticos a la membrana. Un estudio de los anfífilos miméticos a la membrana se extiende hacia atrás a la primera década del siglo 20. Los experimentos que usan métodos físicos y químicos han mostrado que esas moléculas adoptan configuraciones preferidas en la presencia de agua. La formación de estas configuraciones, que incluyen micelas, monocapas y capas bimoleculares se activan por la necesidad de los grupos cabezales polares, que pueden ser ionógenos o no, para asociarse con agua, y la necesidad de las colas hidrofóbicas para que se les excluya del agua, (Small, D; Handbook of Lipid Research, volumen 4, 1986/ Tanford, J. : The Hydrophobic Effect, John Wiley & Sons, 1980/ Fendler, J. Membrane Chemistry, 1982) . Exactamente qué tipo de estructura se adopta depende de la naturaleza del anfífilo, su concentración, la presencia de otros anfífilos, la temperatura, y la presencia de sales y otros solutos en la fase acuosa. Los anfífilos miméticos a la membrana incluyen moléculas que son insolubles en agua, pero que pueden captar agua, y moléculas que tienen solubilidad apreciable en agua bajo condiciones limitantes. Los primeros anfífilos no forman soluciones molecularmente dispersas en agua, pero se pueden hinchar considerablemente con agua, para formar fases lamelares. Los últimos anfífilos pueden, a ciertas temperaturas, formar soluciones de monómeros dispersados en agua, y frecuentemente experimentan la siguiente secuencia a medida que se incrementa la concentración en agua: solución monomérica a solución micelar. La fabricación de liposomas no fosfolípidos depende de la manipulación de variables ambientales (por ejemplo, temperatura, hidratación, y composición) , en una secuencia temporal apropiada, con el propósito de provocar que los anfífilos no fosfolípidos formen estructuras liposomales. Gebicki y colaboradores (Nature, 243, 232, 1973: Chem. Phys. Lipids, _16, 142, 1976/ Biochem. Biophys. Res. Commun. 80, 704, 1978/ Biochemistry, 17, 3759, 1978) demostraron la formación de vesículas que contenían agua, encerradas por ácido oleico. Otros, como se describe por ejemplo en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4 772 471 y 4 830 857, y en J. Microencapsul. 4, 321, 1987, han hecho vesículas de lípido a partir de éter de una sola cola o derivados de esteres de poliglicerol. Estos liposomas se encontraron adecuados para productos cosméticos. Murakami y colaboradores (J. Am. Chem. Soc., 101, 4030, 1979/ J. Am Oil Chem Soc. 66, 599, 1989) formaron vesículas de un solo compartimento con una o más paredes de dos capas, compuestas de anfífilos catiónicos que envuelven residuos de aminoácidos. Kaler y colaboradores (Science, 245, 1371, 1989) demostraron que las mezclas acuosas apropiadas de tensoactivos catiónicos y aniónicos de una sola cola, forman espontáneamente vesículas de una sola pared, presumiblemente por medio de la formación de sal. Otros han desarrollado métodos para la fabricación de liposomas paucilamelares, no fosfolípidos, que se pueden formar a partir de una diversidad de anfífilos, así como a partir de ciertos fosfolípidos. Los liposomas tienen dos o más membranas que rodean un núcleo amorfo, cada membrana estando compuesta de moléculas de anfífilo en configuración de dos capas. El núcleo da razón de la mayoría del volumen de la vesícula y las sustancias de encapsulación.

Los liposomas basados en no fosfolípidos mencionados anteriormente se usan principalmente para la aplicación de humectantes e ingredientes cosméticos que se usan tópicamente o externamente como cremas o humectantes. En algunos casos esos liposomas se pueden usar como un ungüento para la aplicación de algunos productos farmacéuticos. Se ha encontrado que muchos ingredientes que se utilizan en los productos anteriores son inadmisibles en el cuerpo humano, y no están aprobados por las agencias reguladoras alrededor del mundo para el propósito de administración oral, y como un vehículo para la aplicación de macromoléculas (proteínas y péptidos) como productos terapéuticos que salvan la vida. Además, se han desarrollado otros liposomas basados en no fosfolípidos, para aplicaciones no farmacéuticas, por ejemplo, pinturas de aceite propagadas por agua, limpiadores superficiales, limpiadores industriales de trabajo pesado, y detergentes limpiadores de piel. Ciertos aspectos de la presente invención apuntan al desarrollo de composiciones orales que consisten de la mezcla de ciertos anfífilos miméticos a la membrana, basados en no fosfolípidos (adecuados y aprobados por las agencias reguladoras para la formulación oral de productos farmacéuticos para humanos) , en combinación con fosfolípidos específicos para formar liposomas multilamelares que son muy estables, y son más pequeños que los poros del tracto gastrointestinal (Gl). Se ha hecho relativamente muy poco progreso para alcanzar el objetivo de formulaciones orales seguras y efectivas para péptidos y proteínas. Las principales barreras para desarrollar formulaciones orales para proteínas y péptidos incluyen la deficiente permeabilidad intrínseca, la degradación enzimática luminal y celular, el rápido aclaramiento, y la estabilidad química en el tracto gastrointestinal. Los planteamientos farmacéuticos para dirigirse a estas barreras, los cuales han sido exitosos con moléculas de fármaco orgánicas, pequeñas, tradicionales, no se han trasladado rápidamente a formulaciones efectivas de péptidos y proteínas. Aunque los retos son significativos, los beneficios terapéuticos potenciales permanecen elevados, especialmente en el campo del tratamiento de la diabetes con el uso de insulina. Los investigadores han explorado diferentes rutas de administración, aparte de la inyección, para proteínas y péptidos. Estas rutas incluyen la administración a través de las cavidades oral, intranasal, rectal, vaginal, para la aplicación efectiva de moléculas grandes. De las cuatro rutas mencionadas anteriormente han sido del mayor interés las cavidades -oral y nasal. Las membranas tanto oral como nasal ofrecen ventajas sobre otras rutas de administración. Por ejemplo, los fármacos administrados a través de estas membranas tienen un inicio de acción rápido, proporcionan niveles de plasma terapéuticos, evitan un primer efecto de paso de metabolismo hepático, y evitan la exposición del fármaco a un medio ambiente gastrointestinal hostil. Las ventajas adicionales incluyen el fácil acceso a los sitios de membrana, de tal manera que el fármaco se pueda aplicar, localizar y remover fácilmente. Además, existe un buen potencial para la aplicación prolongada de moléculas grandes a través de estas membranas. Las rutas orales han recibido mucha más atención que las otras rutas. La mucosa sublingual incluye la membrana de la superficie ventral de la lengua y el piso de la lengua, mientras que la mucosa bucal constituye el revestimiento de la mejilla. La mucosa sublingual es relativamente permeable dando así una absorción rápida y biodisponibilidad aceptable de muchos fármacos. Además, la mucosa sublingual es conveniente, aceptable y fácilmente accesible. Se ha investigado clínicamente esta ruta para la aplicación de un número sustancial de fármacos. Se han propuesto diferentes mecanismos de acción para la penetración de moléculas grandes, usando mejoradores. Estos mecanismos de acción, cuando menos para fármacos de proteínas y peptídicos incluyen (1) reducir la viscosidad y/o la elasticidad de la capa mucosa, (2) facilitar el transporte transcelular mediante el incremento de la fluidez de la bicapa lipida de las membranas, (3) facilitar el transporte paracelular mediante la alteración del empalme apretado a través de la capa celular epitelial, (4) superar las barreras enzimáticas, e (5) incrementar la actividad termodinámica de los fármacos (Critical Rev. 117-125, 1992) . Hasta ahora se han probado muchos mejoradores de penetración, y algunos se han encontrado efectivos para facilitar la administración mucosal de fármacos moleculares grandes. Sin embargo, difícilmente algún producto mejorador de penetración ha llegado al lugar del mercado, las razones para esto incluyen la carencia de un perfil de seguridad satisfactorio respecto a irritación, disminución de la función de las barreras, e incapacidad del mecanismo protector de aclaramiento mucociliar. Se ha encontrado que algunos de los mejoradores de penetración populares, especialmente aquellos relacionados con las sales biliares, y algunos agentes solubilizadores de proteína, imparten un sabor extremadamente amargo y desagradable. Esto hace su uso imposible para el consumo humano en una base diaria. Se utilizaron muchos planteamientos para mejorar el sabor de las sales biliares, en base a sistemas de aplicación, pero hasta la fecha ninguno de ellos son comercialmente aceptables para el consumo humano. Los planteamientos utilizados incluyen parches para la mucosa bucal, tabletas de dos capas, tabletas de liberación controlada, formulaciones de liposomas, el uso de inhibidores de proteasa, dispositivos de parche de película administrados bucalmente, y diferentes matrices de polímero. Además el problema es combinado debido al efecto secundario localizado de un parche que frecuentemente da como resultado severo daño al tejido en la boca. Se cree que la absorción de proteínas y péptidos mejora mediante la difusión de moléculas grandes atrapadas en la forma micelar mezclada, a través de los poros acuosos y la perturbación de la estructura celular de los empalmes paracelulares apretados. Ahora se ha encontrado que se pueden conseguir mejoras en la penetración y absorción de ciertas formulaciones micelares mezcladas, por medio de mezclar la formulación micelar mezclada con propulsores tales como tetrafluoroetano, heptafluoroetano, dimetilfluoropropano, tetrafluoropropano, butano, isobutano, éter de dimetilo, y otros propulsores no CFC y CFC, especialmente cuando se aplican (por ejemplo, aplicados a la mucosa bucal) a través de dispositivos de aerosol, por ejemplo, inhaladores de dosis medida (MDIs) . Los inhaladores de dosis medida son una tecnología comprobada, y una forma de aplicación de fármacos popular para muchas clases de fármacos. El uso de las presentes formulaciones y excipientes novedosos puede mejorar la calidad (en términos de absorción^, la estabilidad y el desempeño de las formulaciones MDI . Los ingredientes de la formulación se seleccionan específicamente para dar mejora en la penetración a través de los poros, y facilitan la absorción de los fármacos para que alcancen niveles terapéuticos en el plasma. Con los cambios de formulación apropiados, y cambios en la técnica de administración, la formulación de se puede aplicar a los pulmones profundos, a través de la cavidad nasal y la cavidad bucal. Los inhaladores presurizados también ofrecen una eficiencia de amplio rango de dosificación, y dosificación consistente. En esta aplicación local más del 95 por ciento de la dosis alcanza el área objetivo. El tamaño de partícula más pequeño (4-15 mieras) de los inhaladores presurizados también mejora la dosificación, debido a la cobertura más amplia adentro de la cavidad bucal. En esta situación, la cobertura incrementada puede ayudar a la mayor absorción de fármacos como la insulina. Además, debido a que estos dispositivos están autocontenidos, se evita el potencial de contaminación .

Compendio de la Invención De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica en aerosol con vesículas -multilamelares, que comprende: i) un agente farmacéutico. ii) agua, iii) un alquilsulfato de 8 a 22 átomos de carbono de metal álcali, en una concentración de desde 1 hasta 10 por ciento en peso/peso de la formulación total, iv) cuando menos un anfífilo mimético a la membrana, v) cuando menos un fosfolípido, vi) un fenol seleccionado a partir del grupo que consiste de fenol y metilfenol, en una concentración de desde 1 hasta 10 por ciento en peso/peso de la formulación total, y vii) un propulsor seleccionado a partir del grupo que consiste de éter de dialquilo de 1 a 2 átomos de carbono, butanos, propulsor de fluorocarburo, propulsor de fluorocarburo que contiene hidrógeno, propulsor de clorofluorocarburo, propulsor de clorofluorocarburo que contiene hidrógeno, y mezclas de los mismos, en donde el anfífilo mimético a la membrana se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, betaína de lauramidopropilo, monoisopropanol-amida de lauramida, cocoanfopropionato de sodio, cloruro de bishidroxipropildihidroxipropilestearamonio, cloruro de poli-oxietilendihidroxipropilestearamonio, cloruro de dioctadecil-dimetilamonio, sulfosuccinatos, DEA de estearamida, tauro-dihidrofusidato de sodio, ácido fusídico, lactilatos de isostearilo de metal álcali, lactilatos de isostearilo de metal alcalino - terreo, triacetato de pantenilo, cloruro de cocamidopropilfosfatidil-PG-diamonio, cloruro de estearamido-propilfosfat "i i 1 -PG-di a oni o, cloruro de amidopropil-fosfatidil-PG-diamonio de borraja, fosfatidilcolina de amidopropilo de borraja, fosfolípido de poli-siloxipirrolidonlinoleílo, octilfenoxipolitoxietanol, y combinaciones de los mismos, y en donde el fosfolípido se selecciona a partir del grupo que consiste de fosfolípido GLA (ácido glicólico, láctico) , serina de fosfatidilo, fosfatidiletanolamina, inositolfosfátidos, dioleoilfosfatidiletanolamina, fosfolípido de polisiloxipirrolidonlinoleílo, esfingomielina, ceramidas, cefalina, trioleína, lecitina insaturada, lecitina saturada y lisolecitina, y combinaciones de los mismos, y en donde la cantidad de cada anfífilo mimético a la membrana y fosfdípido está presente en una concentración de desde 1 hasta 10 por ciento en peso/peso de la formulación total, y la concentración total de anfífilos miméticos a la membrana y fosfolípidos es de menos del 50 por ciento en peso/peso de la formulación. De preferencia, la formulación farmacéutica de liposomas mezclada tiene un pH de entre 6.0 y 8.0. El número preferido de anfífilos miméticos a la membrana es de 2 a 5. El número preferido de fosfolípidos es desde 1 hasta 4. En una modalidad, el alquilsulfato de 8 a 22 átomos de carbono de-metal álcali es alquilsulfato de 8 a 22 átomos de carbono de sodio, y de preferencia es ] a?rilsulfato de sodio. De preferencia, la proporción de agente farmacéutico, p~or ejemplo, insulina, a propulsor es de 5:95 a 25:75. En una modalidad adicional, el propulsor se selecciona a partir del grupo que consiste de tetrafluoroetano, tetrafluoropropano, dimetilfluoropropano, heptafluoropropano, éter de dimetilo, n-butano e isobutano. En todavía otra modalidad, la formulación farmacéutica micelar mezclada está contenida en un dosificador en aerosol. En una modalidad preferida, se añade cuando menos un inhibidor de proteasa a la formulación, para inhibir la degradación del agente farmacéutico por la acción de las enzimas proteolíticas. De los inhibidores de proteasa conocidos, la mayoría son efectivos en concentraciones de desde 1 hasta 3 por ciento en peso/peso de la formulación. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de proteasa efectivos son bacitracina, tripsina de soya, aprotinina y derivados de bacitracina, por ejemplo, disalicilato de metileno de bacitracina. La bacitracina es la más efectiva de aquellos que se nombraron, cuando se usa en concentraciones de 1.5 a 2 por ciento en peso/peso. La tripsina de soya y la aprotinina se pueden usar en concentraciones de aproximadamente 1 a 2 por ciento en peso/peso de la formulación. De preferencia la lecitina es lecitina saturada. Aquellos expertos en la técnica reconocerán que para muchas composiciones farmacéuticas es usual añadir cuando menos un antioxidante para evitar la degradación y la oxidación de los ingredientes farmacéuticamente activos. Aquellos expertos en la técnica también entenderán que se pueden incluir en la formulación colorantes, agentes 5 saborizantes, y cantidades no terapéuticas de otros compuestos . En una modalidad el antioxidante se selecciona a partir del grupo que consiste de tocoferol, mesilato de deteroxima, metilparabeno, etilparabeno y ácido ascórbico, y mezclas de 10 los mismos. Un antioxidante preferido es el tocoferol. El agente farmacéutico se puede seleccionar a partir de una amplia variedad de agentes macromoleculares, dependiendo del desorden que se esté tratando, generalmente con pesos moleculares mayores a aproximadamente 1000, y especialmente 15 entre aproximadamente 1000 y 2 000 000. Los agentes farmacéuticos útiles en la presente invención incluyen insulina, heparina, heparina de peso molecular bajo, hirugen, hirulos, hirudina, interferones, interleucinas, citocinas, anticuerpos mono y policlonales, agentes quimioterapéuticos, 20 vacunas, glucoproteínas, toxoides bacterianos, hormonas de crecimiento, hormona paratiroidea (PTH), hormonas luteinizantes, estrógenos, andrógenos, calcitoninas, factores de crecimiento parecidos a insulina (IGF) , péptidos parecidos a glucagon (GLP-1 y GLP-2), esteroides y retinoides, 25 antibióticos de molécula grande inyectables, compuestos tttMtfMÜHlilriH trombolíticos basados en proteína, inhibidores de plaquetas, ADN, terapéuticos de genes, ARN y oligonucleótidos antisentido y fármacos de molécula pequeña. La presente invención también proporciona un dosificador de aerosol de dosis medida, con la formulación farmacéutica en aerosol de la presente invención dentro del mismo. La presente invención también proporciona un método para administrar formulaciones farmacéuticas en aerosol de la presente invención, por medio de rociar una cantidad determinada previamente de la formulación adentro de la boca, con un dispositivo de rocío de dosis medida. La presente invención también proporciona un método para la administración de un agente farmacéutico en una cavidad bucal de un humano, la cual es por medio de rociar adentro de la cavidad, sin inhalación, desde un dosificador de rocío de dosis medida, una cantidad determinada previamente de una formulación farmacéutica en aerosol con vesículas multilamelares, que comprende i) un agente farmacéutico, ii) agua, iii) un alquilsulfato de 8 a 22 átomos de carbono de metal álcali, en una concentración de desde 1 hasta 10 por ciento en peso/peso de la formulación total, iv) cuando menos un anfífilo mimético a la membrana, v) cuando menos un fosfolípido, vi) un fenol seleccionado a partir del grupo que consiste de fen l y metilfenol, en una concentración de desde 1 hasta 10 por ciento en peso/peso de la formulación total, y vii) un propulsor seleccionado a partir del grupo que consiste de éter de dialquilo de 1 a 2 átomos de carbono, butanos, propulsor de fluorocarburo, propulsor de fluorocarburo que contiene hidrógeno, propulsor de clorofluorocarburo, propulsor de clorofluorocarburo que contiene hidrógeno, y mezclas de los mismos, en donde el anfífilo mimético a la membrana se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, betaína de lauramidopropilo, monoisopropanol-amida de lauramida, cocoanfopropionato de sodio, cloruro de bishidroxipropildihidroxipropilestearamonio, cloruro de poli-oxietilendihidroxipropilestearamonio, cloruro de dioctadecil-dimetilamonio, sulfosuccinatos, DEA de estearamida, tauro-dihidrofusidato de sodio, ácido fusídico, lactilatos de isostearilo de metal álcali, lactilatos de isostearilo de metal alcalino - terreo, triacetato de pantenilo, cloruro de cocamidopropilfosfatidil-PG-diamonio, cloruro de estearamido-propilfosfatidil-PG-diamonio, cloruro de amidopropil-fosfatidil-PG-diamonio, de borraja, fosfatidilcolina de amidopropilo de borraja, fosfolípido de poli-siloxipirrolidonlinoleílo, octilfenoxipolitoxietanol, y combinaciones de los mismos, y en donde el fosfolípido se selecciona a partir del grupo que consiste de fosfolípido GLA (ácido glicólico, láctico) , serina de fosfatidilo, fosfatidiletanolamina, inositolfosfátidos, dioleoilfosfatidiletanolamina, fosfolípido de polisiloxipirrolidonlinoleílo, esfingomielina, ceramidas, cefalina, trioleína, lecitina insaturada, lecitina saturada y lisolecitina, y combinaciones de los mismos, y en donde la cantidad de cada anfífilo mimético a la membrana y fosfolípido está presente en una concentración de desde 1 hasta 10 por ciento en peso/peso de la formulación total, y la concentración total de anfífilos miméticos a la membrana y fosfolípidos es de menos del 50 por ciento en peso/peso de la formulación.

Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas Cuando se desarrollan nuevas formulaciones farmacéuticas, es deseable proporcionar formas de dosificación adecuadas para administrar fármacos proteínicos y peptídicos a humanos y animales, a través de las rutas mucosales oral, nasal, pulmonar y transdérmica, y permitir la fácil accesibilidad a los sitios de administración. Es deseable la absorción local de los fármacos macromoleculares, durante un período prolongado para maximizar la absorción del fármaco. Además, es deseable minimizar el daño al tejido, y proporcionar compatibilidad aceptable de la forma de dosificación con el tejido. Es preferible proporcionar sistemas que sean exentos de dolor, y fáciles de administrar con gran flexibilidad, con el propósito de ganar alta aceptación y acatamiento de cualquier terapia por parte de los pacientes. Se ha encontrado que los fármacos macromoleculares se 5 pueden administrar en formulaciones liposomales en las que los tamaños de partícula (1 a 4 nm) son más pequeños que cualesquier poros de las superficies mucosales. La presente invención proporciona un método de aplicación mejorado de agentes farmacéuticos macromoleculares .10 (peso molecular alto) , particularmente a través de la piel o membranas en la nariz, boca o pulmones. La aplicación preferida es a. través de las cavidades oral o nasal, o a través de los pulmones. Los agentes farmacéuticos cubren un amplio espectro de agentes, que incluyen proteínas, péptidos, 15 hormonas, vacunas y fármacos. Los pesos moleculares de los agentes farmacéuticos macromoleculares son de preferencia sobre 1000, especialmente entre 1000 y 2 000 000. Por ejemplo, las hormonas que se pueden administrar con la presente invención incluyen hormonas del crecimiento 20 humano, hormonas paratiroideas, hormonas estimulantes foliculares, hormonas luteinizantes, andrógenos, estrógenos, prostaglandinas, somatropinas, gonadotropinas, eritropoyetina, _ interferones, interleucinas, esteroides y citocinas . 25 Las vacunas que se pueden administrar con la presente t?^?ltm ?m i -invención incluyen vacunas bacterianas y virales tales como vacunas para la hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, influenza, tuberculosis, epitelioma, varicela, sarampión, parotiditis, rubéola, neumonía, BCG, VIH, píloro helicobector y SIDA. Los toxoides bacterianos que se pueden administrar usando la presente invención incluyen difteria, tétano, seudomonas A y micobacteria tuberculosis. Los ejemplos de agentes cardiovasculares o trombolíticos específicos incluyen heparina, heparina de bajo peso molecular, hirugen, hirulos, e hirudina. También se pueden administrar moléculas pequeñas usando la presente invención. Por ejemplo, opioides, narcóticos, analgésicos, NSAIDS, esteroides, anestésicos, hipnóticos y supresores del dolor, con la formulación en aerosol de la presente invención. Para las composiciones que contienen insulina y algunas otras, la composición también puede contener cuando menos una sal inorgánica que abra los canales en el tracto gastrointestinal, y pueda proporcionar estimulación adicional para liberar la insulina. Los ejemplos no limitantes de sales inorgánicas son las sales de sodio, potasio, calcio y zinc, especialmente cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de zinc y bicarbonato de sodio. .Aquellos expertos en la técnica reconocerán que para muchas composiciones farmacéuticas es usual añadir cuando menos un antioxidante para evitar la degradación y la oxidación de los ingredientes farmacéuticamente activos. Aquellos expertos en la técnica también entenderán que se pueden incluir en la formulación colorantes, agentes saborizantes, y cantidades no terapéuticas de otros compuestos. Típicamente los agentes saborizantes son mentol y otros sabores de frutas. El antioxidante se selecciona a partir del grupo que consiste de tocoferol, mesilato de deteroxima, metilparabeno, etilparabeno y ácido ascórbico, y mezclas de los mismos. Un antioxidante preferido es el tocoferol. En una modalidad preferida se añade cuando menos un inhibidor de proteasa a la formulación, para inhibir la degradación del agente del agente farmacéutico por la acción de las enzimas proteolíticas. De los inhibidores de proteasa conocidos, la mayoría son efectivos en concentraciones de desde 1 hasta 3 por ciento en peso/peso de la formulación. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de proteasa efectivos son bacitracina, tripsina de soya, aprotinina y derivados de bacitracina, por ejemplo, disalicilato de metileno de bacitracina. La bacitracina es la más efectiva de aquellos que se nombraron, cuando se usa en concentraciones de 1.5 a 2 por ciento en peso/peso. La tripsina de soya y la aprotinina también se pueden usar en concentraciones de aproximadamente 1 a 2 por ciento en peso/peso de la formulación. Se cree que los compuestos fenólicos actúan principalmente como conservadores y agentes de formación de complejos para estabilizar fármacos, por ejemplo, insulina. Aparte de su función como estabilizadores y conservadores, éstos también pueden actuar como agentes antisépticos, y además pueden ayudar en la absorción. El metilfenol puede ser o-cresol7 m-cresol, o p-cresol, pero se prefiere el m-cresol. Como se entenderá, la concentración del agente farmacéutico es una cantidad suficiente para que sea efectiva para tratar o evitar un desorden, o para regular una condición fisiológica en un animal o humano. La concentración o cantidad de agente farmacéutico administrado dependerá de los parámetros determinados para el agente, y del método de administración, por ejemplo, nasal, bucal, pulmonar. Por ejemplo, las formulaciones nasales tienden a requerir concentraciones mucho más bajas de algunos ingredientes, con el propósito de evitar la irritación o ardor de los pasajes nasales. Algunas veces es deseable diluir una formulación oral hasta 10-100 veces, con el propósito de proporcionar una formulación nasal adecuada. Los métodos preferidos para formar anfífilos miméticos a la membrana, no fosfolípidos, y fosfolípidos se basan en el comportamiento de fase de los anfífilos lípidos y fosfolípidos. Esos métodos usan métodos de mezclado de alta turbulencia o alto esfuerzo cortante, por ejemplo, turbinas o boquillas de alta velocidad. Por ejemplo, los anfífilos miméticos a la membrana se pueden inyectar a alta velocidad, 5 por ejemplo, a través de boquillas, dentro de una fase acuosa del fosfolípido. Alternativamente, los anfífilos miméticos a la membrana y los fosfolípidos se pueden mezclar en una cámara mezcladora, adentro de la cual se inyectan los fosfolípidos a alta velocidad, a través de una o más 10 boquillas, y los anfífilos miméticos a la membrana también se inyectan a alta velocidad, a través de una o más boquillas. Otros ingredientes, tales como laurilsulfato de sodio, fenol y/o m-cresol, inhibidores de proteasa, se pueden mezclar previamente ya sea con el anfífilo mimético a la membrana, o 15 con el fosfolípido. La velocidad y el mezclado de los dos líquidos depende en parte de las viscosidades de los materiales y de los diámetros de las boquillas, por ejemplo, 10 a 15 metros/segundo a través de aberturas de boquilla con un diámetro de 0.5 a 1.00 milímetro. Típicamente la 20 proporción de la solución acuosa de anfífilos miméticos a la membrana, a la solución de fosfolípidos es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 20:1, y la temperatura de mezclado es típicamente de aproximadamente 10 °C a 20 °C. Algunas veces pudiera ser necesario calentar los 25 anfífilos miméticos a la membrana y otros ingredientes, con HMWMMIiÉll el propósito de producir una solución acuosa homogénea antes del mezclado con los fosfolípidos. La naturaleza del producto farmacéutico proteínico también puede dictar el rango de temperatura en el cual puede tener lugar el mezclado. La temperatura de mezclado típicamente es a la temperatura ambiente o más baja, pero puede ser más elevada que la temperatura ambiente para ciertas formulaciones. La formulación resultante contiene vesículas liposomales multilamelares. Si se ha calentado la formulación durante el mezclado, algunas veces es deseable enfriar la mezcla mientras todavía se está mezclando, con el propósito de ayudar en la formación de las vesículas multilamelares. Las vesículas multilamelares mezcladas, formadas mediante el presente proceso son muy pequeñas de tamaño, por ejemplo, menos de 10 nm, y son estables bajo la mayoría de las condiciones de almacenamiento. De preferencia, la solución de anfífilos miméticos a la membrana se inyecta dentro de la solución de fosfolípidos, a través de boquillas colocadas tangencialmente, en una cámara mezcladora cilindrica pequeña. De preferencia, se usan una o dos boquillas para la solución de anfífilos miméticos a la membrana, y una o dos boquillas alternas para la solución de fosfolípidps . Los dos líquidos se envían de preferencia a las boquillas por medio de bombas de desplazamiento positivo controlado por el flujo.

El fenol y/o m-cresol se añaden para estabilizar la formulación, y para proteger contra el crecimiento bacteriano. También se puede añadir un agente isotónico tal como glicerina. El fenol y/o m-cresol y la glicerina se pueden añadir después de que se hayan mezclado los anfífilos miméticos a la membrana y los fosfolípidos, si se desea, en lugar de con los otros ingredientes. Después de la formación de la formulación farmacéutica, se carga la formulación a un contenedor que se pueda presurizar. De preferencia el contenedor es un frasco adecuado para usarse con un dosificador de dosis medida, por ejemplo, un inhalador o aplicador de dosis medida. Después se carga el frasco con propulsor. A medida que se introduce el propulsor dentro del frasco, hay gran turbulencia en el frasco, y el propulsor y la formulación farmacéutica se mezclan. Algunas de las formulaciones con glicerina o poliglicerina en ellas, tienden a no separarse al estar en reposo. Otras se pueden separar. Para aquellas formulaciones en aerosol que son sustancialmente homogéneas, pudiera no ser necesario agitar el frasco antes de usarse, aunque, por hábito con otras formulaciones, muchos usuarios pudieran agitar el frasco. Se recomienda agitar el frasco, sin embargo, con el propósito de asegurar la buena exactitud de la dosificación farmacéutica de "disparo" a "disparo" y desde el primer disparo hasta el último del contenedor. Como se sabe, con el propósito de aplicar el agente farmacéutico al pulmón, es necesario que el usuario respire profundamente cuando se libere el rocío en aerosol desde el contenedor presurizado. Sin respirar, el agente farmacéutico se aplica a la cavidad bucal. El método elegido dependerá de muchos factores, incluyendo el tipo de agente farmacéutico, la concentración en el aerosol, la velocidad de absorción deseada que se requiera, y similares. Los propulsores preferidos son clorofluorocarburos que contienen hidrógeno, fluorocarburos que contienen hidrógeno, éter de dimetilo y éter de dietilo. Aún más preferido es el HFC 134a ( 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano) . Aunque la presente invención tiene esa amplia aplicabilidad, posteriormente en la presente se describirá la invención con referencia particular a la insulina y sus análogos, los cuales se usan para el tratamiento de la diabetes . En el caso de la insulina, la cual se destina para administración a través de las cavidades nasal u oral o los pulmones, se puede hacer primeramente una solución reguladora del pH acuosa, mediante la adición del alquilsulfato de 8 a 22 átomos de carbono de metal álcali acuoso, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, a insulina en polvo, y después agitando hasta que se disuelva el polvo y se obtenga una solución transparente. Las concentraciones típicas de laurilsulfato de sodio en la solución acuosa son de aproximadamente 3 a 20 por ciento en peso/peso en la solución. Típicamente, la insulina está' presente en la solución en una cantidad que dará una concentración de aproximadamente 2 a 4 por ciento en peso/peso de la formulación final. Entonces se añade la solución reguladora del pH al líquido que comprende un anfífilo mimético a la membrana o un fosfolípido, mientras se mezcla vigorosamente, para formar vesículas liposomales multilamelares. El anfifilo mimético a la membrana se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, betaína de lauramidopropilo, monoisopropanolamida de lauramida, coco-anfopropionato de sodio, cloruro de bishidroxipropildi-hidroxipropilestearamonio, cloruro de polioxietilendihidroxi-propilestearamonio, cloruro de dioctadecildimetilamonio, sulfosuccinatos, DEA de estearamida, taurodihidrofusidato de sodio, ácido fusídico, lactilatos de isostearilo de metal álcali, lactilatos de isostearilo de metal alcalino - terreo, triacetato de pantenilo, cloruro de cocamidopropilfosfatidil-PG-diamonio, cloruro de estearamido-propilfosfatidil-PG-di-a onio, doruro de amidopropil-fosfatidil-PG-diamonio de borraja, fosfatidilcolina de amidopropilo de borraja, fosfo-lípido de polisiloxipirrolidonlinoleílo, octilfenoxipolitoxi-etanol, y combinaciones de los mismos. El fosfolípido se selecciona a partir del grupo que consiste de fosfolípido GLA, serina de fosfatidilo, fosfatidiletanolamina, inositolfosfátidos, dioleoilfosfati-diletanolamina, esfingomielina, ceramidas, cefalina, trioleína, lecitina insaturada, lecitina saturada y lisolecitina. Cada uno de los anfífilos miméticos a la membrana y los fosfolípidos están presentes en una concentración de desde 1 hasta 10 por ciento en peso/peso de la formulación total . El fenol y/o m-cresol se pueden añadir con el anfífilo mimético a la membrana, el fosfolípido, o en cualquier otro momento durante el mezclado. Se pueden añadir otros ingredientes a la solución de liposomas. Por ejemplo, se pueden añadir agentes saborizantes, antioxidantes, sales, inhibidores de proteasa u otros compuestos farmacéuticamente aceptables. En general, el tamaño de las partículas de las vesículas liposomales multilamelares es aproximadamente de 1 a 10 nm, y de preferencia de -1 a 5 nm. Esa distribución de tamaño asegura la absorción efectiva de la formulación, y por lo tanto del agente farmacéutico, a través de las membranas, por ejemplo, las membranas en las cavidades oral y nasal. Las concentraciones específicas de los ingredientes esenciales se puede determinar mediante experimentación relativamente directa. Para la absorción a través de las cavidades nasal y oral, frecuentemente es deseable incrementar, por ejemplo, al doble o al triple, la dosis que normalmente se requiere a través de la administración por inyección a través del tracto gastrointestinal. Como se entenderá, la cantidad de cada componente de la formulación variará dependiendo del agente farmacéutico y del sitio de aplicación. Para aplicación oral, el laurilsulfato de sodio es insuficiente por su propia cuenta, y se debe combinar con cuando menos un anfífilo mimético a la membrana, y cuando menos un fosfolípido, para promover la absorción oral de las macromoléculas para conseguir efectos terapéuticos. El efecto se incrementa mediante la aplicación de las macromoléculas por aerosol, con las adiciones del fenol y/o m-cresol a la formulación, y usando un propulsor, particularmente un fluorocarburo que contenga hidrógeno, o un clorofluorocarburo que contenga hidrógeno. Las formulaciones orales en aerosol se pueden aplicar con un aplicador adecuado. La aplicación de las formulaciones oral o nasal preferidas- tiene las siguientes combinaciones, en adición al laurilsulfato de sodio: i) ceramida y cloruro de estearamidopropil- fosfatidil-PG-diamonio, ii) cloruro de amidopropilfosfatidil-PG-diamonio de borraja y lecitina. Las composiciones terapéuticas de la presente invención se pueden almacenar a la temperatura ambiente o a temperatura fría. El almacenamiento de fármacos proteínicos es preferible a una temperatura fría, por ejemplo, 4°C, para evitar la degradación de los fármacos, y para extender su vida de estante. Como se indicó anteriormente en la presente, generalmente los sitios favoritos de la administración son oral, pulmonar, transdérmico, y nasal, pero la composición se puede aplicar a la mucosa rectal y vaginal. De conformidad con el péptido o proteína fisiológicamente activos que se usen, la forma de dosificación y el sitio de administración, se puede seleccionar un método de administración específico.

La composición de esta invención se prepara generalmente como partículas de vesículas liposomales multilamelares microfinas (1 a 10 nm o menos), en virtud de sus métodos de preparación que se usan, y de las características de combinaciones adecuadas de los anfífilos miméticos a la membrana y los fosfolípidos. La utilización de dispositivos atomizadores o de rocío en aerosol (inhaladores o nebulizadores de dosis medida) se puede usar para reducir adicionalmente el tamaño de partícula para la inhalación efectiva desde la cavidad nasal u oral, de tal manera que el fármaco pueda llegar exitosamente al sitio específico, especialmente los pulmones, y que se absorba. Una ventaja particular con el uso de los dosificadores 5 de dosis medida es que la formulación se puede aplicar en una dosis relativamente precisa, por ejemplo, titulable a inyección dentro de 1 unidad de dosis de insulina. El tamaño de gota de la formulación cae de preferencia entre 1-5 µm, con el propósito de que las gotas penetren la mucosa bucal o 10 lleguen a la superficie profunda del pulmón. De esta manera, la presente invención es adecuada para la aplicación de fármacos proteínicos, tales como insulina para el tratamiento de diabetes. Los dosificadores presurizados también ofrecen una 15 amplio rango de dosificación, y eficiencia de dosificación consistente. Con esa aplicación, más de aproximadamente el 95 por ciento de la dosis puede llegar al área objetivo. El tamaño de partícula más pequeño (1-5 µm) que se obtiene usando los inhaladores presurizados también mejora la 20 dosificación, debido a la cobertura más amplia adentro de la cavidad pulmonar. En esta situación, la cobertura incrementada puede ayudar a la mayor absorción de un fármaco como la insulina. Además, debido a que estos dispositivos están autocontenidos, se evita la contaminación potencial.

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Claims (28)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica en aerosol con vesículas multilamelares, que comprende: i) un agente farmacéutico, ii) agua, iii) un alquilsulfato de 8 a 22 átomos de carbono de metal álcali, en una concentración de desde 1 hasta 10 por ciento en peso/peso de la formulación total, iv) cuando menos un anfífilo mimético a la membrana, v) cuando menos un fosfolípido, vi) un fenol seleccionado a partir del grupo que consiste de fenol y metilfenol, en una concentración de desde 1 hasta 10 por ciento en peso/peso de la formulación total, y vii) un propulsor seleccionado a partir del grupo que consiste de éter de dialquilo de 1 a 2 átomos de carbono, butanos, propulsor de fluorocarburo, propulsor de fluorocarburo que contiene hidrógeno, propulsor de clorofluorocarburo, propulsor de clorofluorocarburo que contiene hidrógeno, y mezclas de los mismos, en donde el anfífilo mimético a la membrana se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, betaína de lauramidopropilo, monoisopropanolamida de lauramida, cocoanfopropionato de sodio, cloruro de bis-hidroxipropildihidroxipropilestearamonio, cloruro de polioxi-etilendihidroxipropilestearamonio, cloruro de dioctadecil-dimetilamonio, sulfosuccinatos, DEA de estearamida, tauro- dihidrofusidato de sodio, ácido fusídico, lactilatos de isostearilo de metal álcali, lactilatos de isostearilo de metal alcalino - terreo, triacetato de pantenilo, cloruro de cocamidopropilfosfatidil-PG-diamonio, cloruro de estearamido-propilfosfatidil-PG-diamonio, cloruro de amidopropilfosfa-tidil-PG-diamonio de borraja, fosfatidilcolina de amido-propilo de borraja, fosfolípido de polisiloxipirro-lidonlinoleílo, octilfenoxipolitoxietanol, y combinaciones de los mismos, y en donde el fosfolípido se selecciona a partir del grupo que consiste de fosfolípido GLA (ácido glicólico, láctico) , serina de fosfatidilo, fosfatidiletanolamina, inositolfosfátidos, dioleoilfosfatidiletanolamina, fosfolípido de polisiloxipirrolidonlinoleílo, esfingomielina, cera-midas, cefalina, trioleína, lecitina insaturada, lecitina saturada y lisolecitina, y combinaciones de los mismos, y en donde la cantidad de cada anfífilo mimético a la membrana y fosfolípido está presente en una concentración de desde 1 hasta 10 por ciento en peso/peso de la formulación total, y la concentración total de anfífilos miméticos a la membrana y fosfolípidos es de menos del 50 por ciento en peso/peso de la formulación.

2. _ Una formulación de conformidad con la Reivindicación 1, en donde el alquilsulfato de metal álcali de 8 a 22 átomos de carbono es laurilsulfato de sodio.

3. Una formulación de conformidad con la Reivindicación 1, en donde hay cuando menos dos anfífilos miméticos a la membrana.

4. Una formulación de conformidad con la Reivindicación 1, en donde el anfífilo mimético a la membrana se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, y mezclas de los mismos, la concentración del compuesto mejorador de absorción siendo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso/peso.

5. Una formulación de conformidad con la Reivindicación 1, la cual contiene laurilsulfato de sodio, y combinaciones seleccionadas a partir del grupo que consiste de: i) ceramida y cloruro de estearamidopropil-fosfatidil-PG-diamonio, ii) cloruro de amidopropilfosfatidil-PG-diamonio de borraja y lecitina.

6. Una formulación de conformidad con la Reivindicación 1, en donde el agente farmacéutico se selecciona a partir del grupo que consiste de insulina, heparina, heparina de peso molecular bajo, hirugen, hirulos, hirudina, interferones, interleucinas, citocinas, anticuerpos mono y policlonales, agentes quimioterapéuticos, vacunas, glucoproteínas, hormonas, toxoides bacterianos, hormonas de crecimiento, calcitoninas, factores de crecimiento parecidos a insulina (IGF), péptidos parecidos a glucagon (GLP-1 y GLP-2), esteroides y retinoides, antibióticos de molécula grande inyectables, compuestos trombolíticos basados en proteína, inhibidores de plaquetas, ADN, terapéuticos de genes, ARN y oligonucleótidos anti-sentido, opioides, narcóticos, analgésicos, NSAIDS, esteroides, anestésicos, hipnóticos y supresores del dolor.

7. Una formulación de conformidad con la .Reivindi-cación 6, en donde el agente farmacéutico es insulina.

8. Un proceso para hacer una composición farmacéutica que comprende: mezclar en un mezclador de alto esfuerzo cortante un agente farmacéutico, agua, un laurilsulfato de metal álcali, en una concentración de desde 1 hasta 10 por ciento en peso/peso de la formulación total, cuando menos un anfífilo mimético a la membrana, y cuando menos un fosfolípido, en donde el anfífilo mimético a la membrana se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, betaína de laura idopropilo, monoisopropanol-amida de lauramida, cocoanfopropionato de sodio, cloruro de bishidroxipropildihidroxipropilestearamonio, cloruro de poli-oxietilendihidroxipropilestearamonio, cloruro de dioctadecil-dimetilamonio, sulfosuccinatos, DEA de estearamida, tauro-dihidrofusidato de sodio, ácido fusídico, lactilatos de isostearilo de metal álcali, lactilatos de isostearilo de metal alcalino - terreo, triacetato de pantenilo, cloruro de cocamidopropilfosfatidil-PG-diamonio, cloruro de estearamido-propilfosfatidil-PG-diamonio, cloruro de amidopropilfosfa-tidil-PG-diamonio de borraja, fosfatidilcolina de amido-propilo de borraja, fosfolípido de polisiloxipirroli-donlinoleílo, trihidroxi-oxo-colanilglicina y sales de metal álcali de los mismos, y octilfenoxipolitoxietanol, y X-lauriléter de polidecanol, y X-oleiléter de polidecanol, en donde X es de 9 a 20, y en donde el fosfolípido se selecciona a partir del grupo que consiste de fosfolípido GLA, serina de fosfatidilo, fosfatidiletanolamina, inositolfosfátidos, dioleoilfosfa-tidiletanolamina, esfingomielina, ceramidas, cefalina, trioleína, lecitina, lecitina saturada y lisolecitina, y en donde la cantidad de cada anfífilo mimético a la membrana y fosfolípido está presente en una concentración de desde 1 hasta 10 por ciento en peso/peso de la formulación total, y la concentración total de anfífilos miméticos a la membrana y fosfolípidos es de menos del 50 por ciento en peso/peso de la formulación/ el -mezclado siendo continuo hasta que la composición es una forma de vesícula multilamelar/ y añadir un fenol seleccionado a partir del grupo que consiste de fenol, metilfenol y mezclas de los mismos; dosificar la formulación resultante dentro de un contenedor en . aerosol, y cargar el contenedor con un propulsor.

9. Un proceso de conformidad con la Reivindicación 8, en donde el anfífilo mimético a la membrana se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, y mezclas de los mismos, la concentración del compuesto mejorador de absorción siendo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso/peso.

10. Un proceso de conformidad con la Reivindicación 8, en donde el laurilsulfato de metal álcali es laurilsulfato de sodio.

11. Un proceso de conformidad con la Reivindicación 8, en donde el propulsor se selecciona a partir del grupo que consiste de clorofluorocarburos que contienen hidrógeno, fluorocarburos que contienen hidrógeno, éter de dimetilo y éter de dietilo.

12. Un proceso de conformidad con la Reivindicación 8, en donde el agente farmacéutico se selecciona a partir del grupo que consiste de insulina, heparina, la llamada heparina de bajo peso molecular, heparina de peso molecular bajo, hirugen, hirulos, hirudina, interferones, interleucinas, citocinas, anticuerpos mono y policlonales, agentes -quimioterapéuticos, vacunas, glucoproteínas, toxoides bacterianos, hormonas, calcitoninas, factores de crecimiento parecidos a insulina (IGF), péptidos parecidos a glucagon (GLP-1 y GLP-2), antibióticos de molécula grande, compuestos trombolíticos basados en proteína, inhibidores de plaquetas, ADN, ARN, terapéuticos de genes, oligonucleótidos antisentido, opioides, narcóticos, analgésicos, NSAIDS, esteroides, anestésicos, hipnóticos y supresores del dolor.

13. Un proceso de conformidad con la Reivindicación 8, en donde el agente farmacéutico es insulina.

14. Un proceso de conformidad con la Reivindicación 8, en donde el método de mezclado es un método de mezclado de alta turbulencia o alto esfuerzo cortante.

15. Un proceso de conformidad con la Reivindicación 14, seleccionado a partir del grupo que consiste de i) inyectar el fosfolípido, en forma liquida, a alta velocidad a través de cuando menos una boquilla, dentro de una fase acuosa del anfífilo mimético a la membrana, ii) inyectar el anfífilo mimético a la membrana, en forma líquida, a alta velocidad a través de cuando menos una boquilla, dentro de una fase acuosa del fosfolípido, y iii) inyectar el fosfolípido, en forma líquida, a alta velocidad a través de cuando menos una boquilla, y el anfífilo mimético a la membrana, en forma líquida, a alta velocidad a través de cuando menos una boquilla dentro de una cámara mezcladora; y en donde el laurilsulfato de metal álcali está presente con ya el fosfolípido o el anfífilo mimético a la membrana.

16. Un proceso de conformidad con' la Reivindicación 15, en donde la velocidad del fosfolípido y el anfífilo 5 líquidos es de 0 a 15 metros/segundo, a través de aberturas de boquilla de 0.5 a 1.0 milímetro de diámetro.

17. Un proceso de conformidad con la Reivindicación 14, en donde la proporción de la solución acuosa de anfífilo mimético a la membrana a la solución de fosfolípido es de 10 aproximadamente 5:1 a aproximadamente 20:1.

18. Un proceso de conformidad con la Reivindicación 15, en donde la proporción de la solución acuosa de anfífilo mimético a la membrana a la solución de fosfolípido es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 20:1. 15

19. Un dosificador en aerosol de dosis medida, que contiene una formulación farmacéutica en aerosol con vesículas multilamelares, que comprende i) un agente farmacéutico, ii) agua, iii) un alquilsulfato de 8 a 22 átomos de carbono de metal álcali, en una concentración de 20 desde 1 hasta 10 por ciento en peso/peso de la formulación total, iv) cuando menos un anfífilo mimético a la membrana, v) cuando menos un fosfolípido, vi) un fenol seleccionado a partir del_ grupo que consiste de fenol y metilfenol, en una concentración de desde 1 hasta 10 por ciento en peso/peso de 25 la formulación total, y vii) un propulsor seleccionado a alüaM?ita— >A*a> partir del grupo que consiste de éter de dialquilo de 1 a 2 átomos de carbono, butanos, propulsor de fluorocarburo, propulsor de fluorocarburo que contiene hidrógeno, propulsor de clorofluorocarburo, propulsor de clorofluorocarburo que contiene hidrógeno, y mezclas de los mismos, en donde el anfífilo mimético a la membrana se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, betaína de lauramidopropilo, monoisopropanolamida de lauramida, cocoanfopropionato de sodio, cloruro de bis-hidroxipropildihidroxipropilestearamonio, cloruro de polioxi-etilendihidroxipropilestearamonio, cloruro de dioctadecil-dimetilamonio, sulfosuccinatos, DEA de estearamida, tauro-dihidrofusidato de sodio, ácido fusídico, lactilatos de isostearilo de metal álcali, lactilatos de isostearilo de metal alcalino - terreo, triacetato de pantenilo, cloruro de cocamidopropilfosfatidil-PG-diamonio, cloruro de estearamido-propilfosfatidil-PG-diamonio, cloruro de amidopropilfosfa-tidil-PG-diamonio de borraja, fosfatidilcolina de amido-propilo de borraja, fosfolipido de polisiloxipirro-lidonlinoleílo, octilfenoxipolitoxietanol, y combinaciones de los mismos, y en -donde el fosfolípido se selecciona a partir del grupo que consiste de fosfolípido GLA (ácido glicólico, láctico) , serina de fosfatidilo, fosfatidiletanolamina, inositolfosfátidos, dioleoilfosfatidiletanolamina, fosfolípido de polisiloxipirrolidonlinoleílo, esfingomielina, cera-midas, cefalina, trioleína, lecitina insaturada, lecitina saturada y lisolecitina, y combinaciones de los mismos, y en donde la cantidad de cada anfífilo mimético a la membrana y fosfolípido está presente en una concentración de desde 1 hasta 10 por ciento en peso/peso de la formulación total, y la concentración total de anfífilos miméticos a la membrana y fosfolípidos es de menos del 50 por ciento en peso/peso de la formulación.

20. Un dosificador en aerosol de dosis medida, de conformidad con la Reivindicación 19, en donde el anfífilo mimético a la membrana se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, y mezclas de los mismos, la concentración del compuesto mejorador de absorción siendo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso/peso.

21. Un dosificador en aerosol de dosis medida, de conformidad con la Reivindicación 19, en donde hay cuando menos dos anfífilos miméticos a la membrana.

22. Un dosificador en aerosol de dosis medida, de conformidad con la Reivindicación 19, en donde el anfífilo mimético a la membrana se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, y mezclas de los mismos, la concentración del compuesto mejorador de absorción siendo de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso/peso .

23. Un dosificador en aerosol de dosis medida, de conformidad con la Reivindicación 19, el cual contiene laurilsulfato de sodio, y combinaciones seleccionadas a partir del grupo que consiste de: i) ceramida y cloruro de estearamidopropil-fosfatidil-PG-diamonio, ii) cloruro de amidopropilfosfatidil-PG-diamonio, de borraja y lecitina.

24. Un dosificador en aerosol de dosis medida, de conformidad con la Reivindicación 19, en donde el agente farmacéutico se selecciona a partir del grupo que consiste de insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, heparina de peso molecular bajo, hirugen, hirulos, hirudina, interferones, interleucinas, citocinas, anticuerpos mono y policlonales, agentes quimioterapéuticos, vacunas, glucoproteínas, hormonas, toxoides bacterianos, hormonas del crecimiento, calcitoninas, factores de crecimiento parecidos a insulina (IGF), péptidos parecidos a glucagon (GLP-1 y GLP-2), esteroides y retinoides, antibióticos de molécula grande inyectables, compuestos trombolíticos basados en proteína, inhibidores de plaquetas, ADN, terapéuticos de genes, ARN, oligonucleótidos anti-sentido, opioides, narcóticos, analgésicos, NSAIDS, esteroides, anestésicos, hipnóticos y supresores del dolor.

25. Un dosificador en aerosol de dosis medida, de conformidad con la Reivindicación 19, en donde el agente farmacéutico es insulina.

26. Un método para administrar una formulación farmacéutica en aerosol con vesículas multilamelares, que comprende: i) un agente farmacéutico, ii) agua, iii) un alquilsulfato de 8 a 22 átomos de carbono de metal álcali, en una concentración de desde 1 hasta 10 por ciento en peso/peso de la formulación total, iv) cuando menos un anfífilo mimético a la membrana, v) cuando menos un fosfolípido, vi) un fenol seleccionado a partir del grupo que consiste de fenol y metilfenol, en una concentración de desde 1 hasta 10 por ciento en peso/peso de la formulación total, y vii) un propulsor seleccionado a partir del grupo que consiste de éter de dialquilo de 1 a 2 átomos de carbono, butanos, propulsor de fluorocarburo, propulsor de fluorocarburo que contiene hidrógeno, propulsor de clorofluorocarburo, propulsor de clorofluorocarburo que contiene hidrógeno, y mezclas de los mismos, en donde el anfífilo mimético a' la membrana se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido hialurónico, sales farmacéuticamente aceptables de ácido hialurónico, be-^taína de lauramidopropilo, monoisopropanolamida de lauramida, cocoanfopropionato de sodio, cloruro de bishidroxipropildi- hidroxipropilestearamonio, cloruro de polioxietilendihidroxi- propilestearamonio, cloruro de dioctadecildimetilamonio, sulfosuccinatos, DEA de estearamida, tauro-dihidrofusidato de sodio, ácido fusídico, lactilatos de isostearilo de metal álcali, lactilatos de isostearilo de metal alcalino - terreo, triacetato de pantenilo, cloruro de cocamidopropilfosfatidil- PG-diamonio, cloruro de estearamido-propilfosfatidil-PG-dia-monio, cloruro de amidopropilfosfatidil-PG-diamonio de borraja, fosfatidilcolina de amidopropilo de borraja, fosfolípido de polisiloxipirrolidonlinoleílo, octilfenoxipoli- toxietanol, y combinaciones de los mismos, y en donde el fosfolípido se selecciona a partir del grupo que consiste de fosfolípido GLA (ácido glicólico, láctico) , serina de fosfatidilo, fosfatidiletanolamina, inositolfosfátidos, dioleoilfosfatidiletanolamina, fosfolípido de polisiloxipirrolidonlinoleílo, esfingomielina, cera-midas, cefalina, trioleína, lecitina insaturada, lecitina saturada y lisolecitina, y combinaciones de los mismos, y en donde la cantidad de cada anfífilo mimético a la membrana y fosfolípido está presente en una concentración de desde 1 hasta 10 por ciento en peso/peso de la formulación total, y la concentración total de anfífilos miméticos a la membrana y fosfolípidos es de menos del 50 por ciento en peso/peso de la formulación, por medio de rociar una cantidad determinada previamente de la formulación adentro de la boca con un dispositivo de rocío de dosis medida".

27. Un método para la administración de un agente farmacéutico, de conformidad con la Reivindicación 26, en donde la formulación se rocía dentro de una cavidad bucal de un ser humano, sin inhalación.

28. Un método para la administración de un agente farmacéutico, de conformidad con la Reivindicación 26, en donde el agente farmacéutico se selecciona a partir del grupo que consiste de insulina, heparina, heparina de bajo peso molecular, hirulos, hirugen, hirudina, interferones, interleucinas, citocinas, anticuerpos mono y policlonales, inmunoglobulinas, agentes quimioterapéuticos, vacunas, glucoproteínas, toxoides bacterianos, hormonas, calcitoninas, factores de crecimiento parecidos a insulina (IGF), péptidos parecidos a glucagon (GLP-1), antibióticos de molécula grande, compuestos trombolíticos basados en proteína, inhibidores de plaquetas, ADN, ARN, terapéuticos de genes y oligonucleótidos anti-sentido, y muchos opioides, narcóticos, hipnóticos, esteroides, supresores del dolor y fármacos antiinflamatorios no esteroidales inyectables. 29v Un método para la administración de un agente farmacéutico, de conformidad con la Reivindicación 26, en donde el agente farmacéutico es insulina.