JP2004537272A5 - - Google Patents
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Claims (41)
- コレステロール逆輸送を調整することができる化合物をインビトロで選択、同定または特徴付ける方法であって、
・試験化合物を、ヒトのアポリポタンパク質Ａ−Ｉ遺伝子のプロモーターのＦＸＲ応答要素またはその機能的変異体の少なくとも１コピーを含む核酸構築物に接触させること、および
・該応答要素に対する該試験化合物の存在し得る結合を決定すること
を含む方法。 - 接触しておくことを、ＦＸＲ受容体、またはＦＸＲ受容体の機能的等価物の存在下で実施し、該応答要素へのＦＸＲの結合性に対する試験化合物の存在の効果を決定する、請求項１記載の方法。
- コレステロール逆輸送を調整することができる化合物をインビトロで選択、同定または特徴付ける方法であって、
・試験化合物を、レポーター遺伝子発現カセットを含む宿主細胞に接触させること、ここで該カセットは、ヒトのアポリポタンパク質Ａ−Ｉ遺伝子プロモーターのＦＸＲ応答要素またはその機能的変異体の少なくとも１コピーを含むプロモーターの制御下に置かれたレポーター遺伝子を含み、
・該レポーター遺伝子の発現を測定すること
を含む方法。 - 宿主細胞が、ＦＸＲ受容体または機能的等価物を含む、請求項３に記載の方法。
- 宿主細胞が、ＦＸＲのリガンドを含む、請求項３または４のいずれか一項に記載の方法。
- 試験化合物の存在下または試験化合物の不在下で、レポーター遺伝子の発現レベルを決定することを含み、レポーター遺伝子の発現レベルの上昇または下降が、試験化合物がコレステロール逆輸送を調整できる能力を示す、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法。
- 宿主細胞が、哺乳動物細胞である、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
- 哺乳動物細胞が、ヒトの細胞である、請求項７記載の方法。
- ＦＸＲ応答要素が、ＦＸＲ受容体に結合できる下記の配列（配列番号１）：
5'-CAGAGCTGATCCTTGAACTCTTAAGTTCC-3'
またはその機能的変異体を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。 - ＦＸＲ応答要素が、ＦＸＲ受容体に結合できる下記の配列（配列番号２）：
5'-CCCCACTGAACCCTTGACCCCTGCCCTGCAGCC-3'
またはその機能的変異体を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。 - レポーター遺伝子が、生物学的抽出物中のその活性または存在を測定することができる産生物をコードしている遺伝子、特にルシフェラーゼ、分泌されたアルカリホスファターゼ、ガラクトシダーゼまたはラクタマーゼをコードしている遺伝子の一つである、請求項３〜１０のいずれか一項に記載の方法。
- プロモーターが、ＨＳＶ−ＴＫプロモーター、ＣＭＶ初期プロモーター、ＰＧＫプロモーターおよびヒトアポリポタンパク質Ａ−Ｉをコードしている遺伝子のプロモーター、ＳＶ４０プロモーターから選ばれる、請求項３〜１１のいずれか一項に記載の方法。
- １または数種類の化合物を混合物としてか、または別個に試験する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
- 試験化合物がコンビナトリアルライブラリーである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
- 試験化合物が、１または数種類のＤＮＡ結合ポリペプチドを発現するクローンまたは核酸クローンのライブラリーである、請求項１４記載の方法。
- 接触しておくことをマルチウェルプレート内で実施する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
- さらに、該方法によって決定された存在し得る効果を、ヒトアポリポタンパク質Ａ−Ｉ遺伝子プロモーターのＦＸＲ応答要素の少なくとも一つの突然変異したコピーを含む核酸構築物を用いることを除き、同じ条件で実施する方法によって決定された存在し得る効果と比較することを含み、該突然変異したコピーは、実質的にＦＸＲ受容体と結合することができない、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
- コレステロール逆輸送を増大させることができる化合物を選別、特定または特徴付けるための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
- ＨＤＬ活性を調整できる化合物を選別、特定または特徴付けるための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
- アポリポタンパク質Ａ−Ｉの発現を調整できる化合物を選別、特定または特徴付けるための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
- コレステロール逆輸送を調整する組成物を製造するための、ヒトのアポリポタンパク質Ａ−Ｉ遺伝子のプロモーターまたはその機能的変異体の応答要素とのＦＸＲの結合を調整することができる化合物の使用。
- コレステロール逆輸送を増大させる組成物を製造するための、配列番号１の配列と結合するＦＸＲまたはその機能的変異体を減少させる化合物の使用。
- コレステロール逆輸送を増大させる組成物を製造するための、ヒトのアポリポタンパク質Ａ−Ｉ遺伝子の転写に対するＦＸＲの効果を減少させる化合物の使用。
- ＨＤＬ活性を調整する組成物を製造するための、配列番号１もしくは配列番号２、またはその機能的変異体とのＦＸＲおよび／もしくはその補助因子の結合を調整する化合物の使用。
- ＨＤＬ活性を増大させる組成物を製造するための、配列番号１またはその機能的変異体とのＦＸＲの結合を減じる化合物の使用。
- ＨＤＬ活性を増大させる組成物を製造するための、配列番号２またはその機能的変異体とのＦＸＲの結合を増大させる化合物の使用。
- 該化合物が、生物学的化合物または化学的化合物である、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物が、核因子または補助因子である、請求項２７記載の使用。
- 化合物が、１以上のＤＮＡ結合性ポリペプチドを発現するクローンである、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の使用。
- 下記の配列（配列番号１）：
5'-CAGAGCTGATCCTTGAACTCTTAAGTTCC-3'
またはその機能的変異体によって特徴付けられ、ＦＸＲ受容体に結合することができる、核酸フラグメント。 - 下記の配列（配列番号２）：
5'-CCCCACTGAACCCTTGACCCCTGCCCTGCAGCC-3'
またはその機能的変異体によって特徴付けられ、ＦＸＲ受容体に結合することができる、核酸フラグメント。 - 請求項３０記載の核酸フラグメントおよび／または請求項３１記載の核酸フラグメントの少なくとも１コピーを含む、核酸構築物。
- 請求項３０記載の核酸フラグメントおよび／または請求項３１記載の核酸フラグメントの、実質的にＦＸＲ受容体と結合することができない、少なくとも一つの突然変異したコピーを含む核酸構築物。
- プロモーターの制御下に置かれたレポーター遺伝子に結合する該プロモーターに含まれる、請求項３０および／または３１記載の核酸フラグメントの少なくとも一つのコピーを含む、発現カセット。
- プロモーターの制御下に置かれたレポーター遺伝子に結合する該プロモーターに含まれる、請求項３０および／または３１記載の核酸フラグメントの少なくとも一つの、突然変異したコピーを含む発現カセット。
- 該プロモーターが、ＨＳＶ−ＴＫプロモーター、ＣＭＶ初期プロモーター、ＰＧＫプロモーター、ＳＶ４０プロモーターおよびヒトアポリポタンパク質Ａ−Ｉ遺伝子プロモーターから選ばれる、請求項３４または３５のいずれか一項に記載のカセット。
- レポーター遺伝子が、生物学的抽出物中でのその活性または存在を測定することができる遺伝子である、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載のカセット。
- レポーター遺伝子が、ルシフェラーゼ、分泌されたアルカリホスファターゼ、ガラクトシダーゼまたはラクタマーゼをコードしている遺伝子である、請求項３７記載のカセット。
- 請求項３４〜３８のいずれか一項に記載の構築物またはカセットを含む宿主細胞。
- ＨＤＬ活性を調整できる化合物のインビトロスクリーニングのための、請求項３４〜３８のいずれか一項に記載の構築物もしくはカセット、または請求項３９記載の細胞の使用。
- 請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法に従って選別、特定または特徴付けられた化合物を含む、医薬組成物。
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