JP2004535363A - 血液腫瘍および血液癌を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の背景)
多発性骨髄腫(「MM」)は、単一のクローンに由来する形質細胞の悪性増殖を表す。多発性骨髄腫および骨髄腫という用語は、同じ状態をいうために、交換可能に使用される。骨髄腫瘍、その産物、およびそれに対する宿主の応答は、骨の痛みまたは骨折、腎不全、感染に対する感受性増加、貧血、低カルシウム血症、そして時として凝固異常、神経学的症状、および血管の過粘稠度症状発現といった、多数の器官の機能不全および症状を生じさせる。D.Longo、Harrison’s Principles of Internal Medicine、第14版、713頁(McGraw−Hill、New York、1998)を参照のこと。ヒト多発性骨髄腫は依然として、米国において毎年新たに14,400の個体に発症する不治の血液悪性腫瘍である(Anderson,K.ら、Introduction.Seminars in Oncology 26:1(1999)を参照のこと)。MMについての有効な長期処置は、現在存在していない。MMは、蛋白過剰血症、貧血、腎機能不全、骨の病変および免疫欠損として発現される、形質細胞の悪性腫瘍である。MMは、初期に診断することが難しい。なぜなら、初期段階では症状が存在しない場合があるからである。この疾患は、全く処置がなされない場合には生存期間の中央値が6ヶ月間という、進行性の経過を有する。体系的な化学療法が主な処置である。そして化学療法での現在の生存中央値は約3年間であるが、5%未満は、10年間よりも長く生存する(Anderson,K.ら、Annual Meeting Report 1999.Recent Advances in the Biology and Treatment of Multiple Myeloma(1999)を参照のこと)。
【0002】
多発性骨髄腫は、薬物に感受性の疾患であると考えられているが、最初に化学療法に応答したMMを有するほぼすべての患者は、最終的に再発する(Anderson,K.ら、Annual Meeting Report 1999.Recent Advances in the Biology and Treatment of Multiple Myeloma(1999)を参照のこと)。MMに対するメルファランおよびプレドニゾンでの処置の導入以来、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン、およびニトロソ尿素に基づく処置を含む多数の多剤化学療法が試験された(Case,DCら、(1977)Am.J.Med 63:897−903を参照のこと)。しかし、ここ30年間にわたって、いまだ結果においてほとんど改善はみられていない(Case,DCら、(1977)Am.J.Med 63:897−903;Otsuki,T.ら、(2000)Cancer Res.60:1を参照のこと)。従って、化学療法剤に対する耐性の逆転が、重要な研究領域である。従って、化学療法の薬物または組み合わせのような新たな処置方法が、MMの処置のために緊急に必要とされている。
【0003】
本発明者らは以前に、β−ラパコン(lapachone)が、適度な用量のTaxol(登録商標)(パクリタキセル;Bristol−Myers Squibb Co.、N.Y.、N.Y.)と組み合わされる場合に、ヌードマウスにおけるヒトの卵巣癌、前立腺癌および乳癌の異種移植モデルにおいて、有効な抗腫瘍活性を有することを発見した。このマウスに対する毒性の徴候は観察されず、そして処置後に続く2ヶ月間の間に体重の減少は記録されず、この2ヶ月間の間、腫瘍は再発しなかった(Li,CJら(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96:13369−13374を参照のこと)。しかし、このような状態はMMとは異なり、そして現在の処置様式とも異なる。
【0004】
β−ラパコン(3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ナフト[1,2−b]ピラン−5,6−ジオン)(単純な非水溶性オルトナフトキノン)は元々、1882年にPaternoによって、ラパーチョの木の心材から単離された(Hooker,SC(1936)I.Am.Chem.Soc.58:1181−1190;Goncalves de Lima,O.ら、(1962)Rev.Inst.Antibiot.Univ.Recife.4:3−17を参照のこと)。β−ラパコンの構造は、1896年にHookerによって確証付けられ、そしてその構造は、1927年にFieserによって最初に合成された(Hooker,SC(1936)I.Am.Chem.Soc.58:1181−1190)。β−ラパコンは、主にブラジルで生育しているTabebuia avellenedaeから容易に単離される天然に存在するラパコールを、単純に硫酸で処理することによって入手され得るか、またはオーストラリアで生育しているロマーチャ(lomatia)の種子から容易に合成される(Li,CJら、(1993)J.Biol.Chem.268:22463−33464)。
【0005】
β−ラパコンは、種々の薬理学的作用を有することが示されている。多数の誘導体が合成され、そして抗ウイルス剤および抗寄生生物剤として試験された。そしてβ−ラパコンは、抗トリパノソーマ作用を有することが示された(Goncalves,AMら(1980)Mol.Biochem.Parasitology 1:167−176;Schaffner−Sabba,K.ら(1984)J.Med.Chem.27:990−994;Li,CJら(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:1839−1842を参照のこと)。β−ラパコンは、おそらく逆転写酵素の阻害を介して、ラウシャー白血病ウイルスに感染したマウスの生存を有意に延長させる(Schaffner−Sabba,K.ら(1984)J.Med.Chem.27.990−994;Schuerch,ARら(1978 Eur.J.Biochem.84:197−205))。本発明者らは、β−ラパコンが、ヒト免疫不全ウイルスI型の長末端反復(LTR)によって指示されるウイルスの複製および遺伝子発現を阻害することを実証した(Li,CJら(1993)Proc.Natl.Acad Sci.USA 90:1839−1842)。
【0006】
β−ラパコンは、電離放射線およびDNA損傷剤に対して細胞を感作する、新規かつ強力なDNA修復インヒビターとして研究された(Boorstein,RJら(1984)Biochem Biophys.Res.Commun.118:828−834;Boothmanら(1989)Cancer Res.49:605−612)。本発明者らは、β−ラパコンおよびその誘導体が、カンプトテシンとは異なる機構を介して真核生物トポイソメラーゼIを阻害し、これが、分割可能な複合体の安定化ではなく、トポイソメラーゼIとβ−ラパコンとの直接的な相互作用によって媒介され得ることを報告した(Li,CJら(1999)J.Biol.Chem.268:22463−22468)。本発明者らおよび他の研究者らは、β−ラパコンが、ヒトの前立腺癌細胞において細胞死を誘導することを報告した(Li,CJら、I(1995)Cancer Res.55:3712−3715を参照のこと)。さらに、本発明者らは、β−ラパコンが、ヒトの乳癌細胞において壊死を誘導し、そしてカスパーゼの誘導を介して、卵巣癌細胞、結腸癌細胞および膵臓癌細胞においてアポトーシスを誘導することを見出した(Li,YZら(1999)Molecular Medicine 5:232−239)。
【0007】
(発明の要旨)
複数のチェックポイントが、細胞がDNA損傷を修復するかまたは細胞死を起こすことが確約されている細胞増殖周期の機構の中に組み込まれている。正常な細胞とは異なり、癌細胞はチェックポイント制御を欠損し、そして制御されていない増殖駆動を有する。DNA複製における不可避な誤りならびに紫外線および突然変異原への曝露と合わせて、ヒトの寿命における約1016個の細胞増殖は、チェックポイント機能の必要性を強調する。主要なチェックポイントは、G1/S期およびG2/M期での転移において存在し、ここで細胞は、DNAを修復することかまたはアポトーシスを起こすことを確約する。細胞は一般的に、DNA損傷が修繕不可能である場合にアポトーシスを起こすと考えられている(Li,CJら(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96:13369−13374)。チェックポイント制御を調節する治療剤の同定は、癌の処置を改善し得る。
【0008】
本発明者らは、ここにおいて、β−ラパコンが、MMならびに他の血液腫瘍または血液悪性腫瘍を有する個体を処置するにおいて有効であることを発見した。例えば、β−ラパコンは、MM細胞において典型的なアポトーシスを誘発することによって、細胞の生存および増殖を抑制する。β−ラパコンによる細胞死の誘導は、G2/M転移で細胞を停止させる大半のDNA損傷剤とは異なり、G1および/もしくはS期での細胞周期遅延と関連付けられることが実証された。この人為的に課せられた、β−ラパコンによるG1/Sチェックポイント遅延は、インビトロにおける種々のヒト癌腫細胞におけるp53非依存性(Li,CJら(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96:13369−13374)のアポトーシス性細胞死または壊死性細胞死に先行する。β−ラパコンによって誘導されるアポトーシス性細胞死および壊死性細胞死の両方は、シトクロムCの急速な放出(次いで、壊死性細胞死においてではなくアポトーシス性細胞死においては、カスパーゼ−3の活性化)により先行される(Li,YZら(1999)Molecular Medicine 5:232−239)。重要なことに、β−ラパコンのアポトーシス作用は、薬物感受性の細胞(例えば、ARH−77、HS SultanおよびMM.1S)、および患者から新たに得られたMM細胞、ならびに、MM細胞株MM.1R、DOX.40、およびMR.20(これらはそれぞれ、照射、ドキソルビシン、およびミトザントロンに対して耐性である)において観察された。アポトーシスは、正常な末梢血単核細胞(PBMC)においては検出されなかった。MM細胞においてβ−ラパコンによって誘導されるアポトーシスは、シトクロムCの急速な放出と、次ぐカスパーゼの活性化およびポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ(PARP)切断によって先行される。β−ラパコンに対する感受性は、骨髄腫細胞における薬物耐性の重要なメディエイタであるBcl−2の発現によって影響を受けなかった(Tu,Y.ら(1996)Blood 88:1805−12;Bloem,A.ら、(1999)Pathol Bio(Paris)47:216−220)。MM細胞についての重要な抗アポトーシス因子である(16)、外因性インターロイキン−6(IL−6)は、β−ラパコンのアポトーシス作用を低下させなかった。従って、これらの知見は、β−ラパコンがまた、ヒト多発性骨髄腫を処置するための有望な薬物であることを示す。
【0009】
1つの実施形態では、本発明は、治療有効量のG1および/もしくはS期薬物(これは有利には、β−ラパコンである)、またはその誘導体もしくはアナログを投与することによって、ヒト多発性骨髄腫を処置する方法に関する。
【0010】
別の実施形態では、G2/M期薬物(タキサン(taxane)、その誘導体およびアナログが挙げられるが、これらに限定されない)と、G1および/もしくはS期薬物(好ましくは、β−ラパコン、またはその誘導体もしくはアナログであるが、これらに限定されない)との組み合わせを、MMならびに他の血液腫瘍および/または血液悪性腫瘍の処置のために投与し得る。
【0011】
多発性骨髄腫の処置に加えて、β−ラパコン、ならびにG2/M期薬物と組み合わせたβ−ラパコン、またはその誘導体もしくはアナログの組み合わせを使用して、他の血液腫瘍および/または血液悪性腫瘍(例えば、小児期白血病および小児期リンパ腫、ホジキン病、リンパ球起源のリンパ腫および皮膚起源のリンパ腫、急性白血病および慢性白血病(例えば、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、または慢性骨髄性白血病)、形質細胞新生物、リンパ系新生物およびAIDSと関連する癌)を処置し得る。
【0012】
代表的な化合物のリストを、下記の表1に記載する。本発明の組み合わせは、多発性骨髄腫を有する患者の処置において特に有益である。本発明のこの方法は、G2/M薬物と組み合わせて、有効量のG1および/もしくはS期薬物を組み合わせて、患者に投与する工程を包含する。好ましくは、この組み合わせは、(1)β−ラパコン、またはその誘導体もしくはアナログのようなトポイソメラーゼIインヒビター(G1および/もしくはS期薬物)、ならびに(2)タキサン、その誘導体またはアナログ(G2/M薬物)、およびそれらの薬学的に受容可能な塩である。
【0013】
本明細書中で使用される場合、句「タキサン」または「タキサン誘導体」は、その抗腫瘍特性に起因して、癌の化学療法において使用されるかまたは使用され得る任意のタキサンを意味する。Taxol(登録商標)は、好ましいタキサン誘導体である。
【0014】
さらに、本明細書中で使用される場合、句「β−ラパコン」は、3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ナフト[1,2−b]ピラン−5,6−ジオンならびにその誘導体およびアナログをいい、そして、以下の化学構造を有する:
【0015】
【化1】
。好ましい誘導体およびアナログを、以下で考察する。
【0016】
上記の説明は、以下に続くその詳細な説明が理解され得るように、そして当該分野への本発明の寄与がより良好に理解され得るように、本発明のより重要な特徴を、やや広範に示している。本発明の他の目的および特徴は、添付の図面と合わせて考慮されて、以下の詳細な説明から明らかとなる。しかし、図面は、単なる例示目的のために設計されており、本発明の制限の規定として設計されておらず、本発明の制限の規定についての参照は、添付の特許請求の範囲に対してなされるべきであることが理解されるべきである。
【0017】
(好ましい実施形態の詳細な説明)
本発明は、MMならびに他の血液腫瘍および/または血液悪性腫瘍に罹患した個体の処置のために提供される。この方法は、G1および/もしくはS期薬物(例えば、β−ラパコン)またはその誘導体もしくはアナログの有効量を、MMに罹患した個体に投与する工程を包含する。別の実施形態では、この方法は、G2/M期薬物を伴うG1および/もしくはS期薬物の投与を利用する方法を使用して、多発性骨髄腫ならびに他の血液腫瘍および/または血液悪性腫瘍を処置するための組み合わせ療法を施す工程を包含する。
【0018】
1つの実施形態では、本発明は、細胞周期におけるG1および/もしくはS期チェックポイントにある悪性細胞を標的化する薬物または化合物を投与することによって、このような悪性細胞を有する被験体を処置する方法、またはこのような悪性細胞のさらなる増殖を阻害する方法に関する。次いで、細胞周期におけるG2/Mチェックポイントで作用する第二の薬物または化合物が、G1および/もしくはS期薬物または化合物と同時にか、あるいはG1および/もしくはS期薬物または化合物の後で投与される。これらの判断基準を満たす個々の化合物は、当業者に公知である。例えば、β−ラパコンおよびその誘導体は、G1およびS期薬物である。一方、Taxol(登録商標)およびその誘導体は、G2/M薬物である。代表的な化合物のリストを、表1において以下に示す。
【0019】
【表1】
本発明の組み合わせは、β−ラパコンおよびTaxol(登録商標)を使用すると特に有益であり、この場合には相乗的な結果が得られる。複数のチェックポイント(例えば、G1および/もしくはS期ならびにG2/M期)での細胞周期遅延の根底をなす分子変化は、例えば、悪性細胞においてアポトーシスの相乗的誘導を引き起こし得る。理論に束縛されることは望まないが、この相乗的効果は、cdc2キナーゼの阻害およびp21のアップレギュレーションによって媒介されると考えられる。p21は、G1およびS期チェックポイントを制御し(Elledge,S.J.(1996)Science 274、1664−1672)、そしてG2/Mチェックポイントの調節に関与する(Hartwell L.H.ら、M.B.(1994)Science、266、1821−1828)。細胞周期チェックポイントはまた、cdc2キナーゼおよびそれらのインヒビターによって調節される(Elledge,S.J.(1996)Science 274、1664−1672およびNurse,P.(1997)Cell 91、865−867)。
【0020】
好ましくは、G1および/もしくはS期化合物は、G2/M期チェックポイントで細胞を標的化する化合物よりも前に投与されるか、あるいはG2/M期チェックポイントで細胞を標的化する化合物と同時に投与される。
【0021】
より好ましくは、G1および/もしくはS期化合物は、G2/Mチェックポイントで細胞を標的化する化合物よりも前に投与される。
【0022】
好ましいG1および/もしくはS期チェックポイント標的化化合物としては、G1および/もしくはS期薬物(例えば、β−ラパコン)、G1期薬物(例えば、ロバスタチン、ミモシン(mimosine)、タモキシフェンなど)、およびS期薬物(例えば、ゲムシタビン、5−FU、MTXなど)が挙げられる。β−ラパコン、その誘導体およびアナログ(式Ia)が最も好ましい。
【0023】
【化2】
さらに、G1および/もしくはS期チェックポイント標的化薬物としては、還元型β−ラパコンの誘導体が挙げられる。好ましいG2/M期チェックポイント標的化化合物としては、以下が挙げられる:微小管標的化薬物(例えば、Taxol(登録商標)、ドセタキセル(docetaxel)、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン(epothilone)、ナベルビン(navelbine)など)およびトポイソメラーゼ有害物(例えば、テニポシド、エトポシド、アドリアマイシン、カンプトテシン(camptothecin)、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン(mitoxantrine)、アムサクリン、エピルビシン、イダルビシンなど)。
【0024】
エポチロン(エポチロンポリケチド)は、タキソール(taxol)と同じ機構によって微小管を安定化する、微小管標的化薬物である(Litangら(2000)Science 287、640−642を参照のこと)。エポチロンは、タキソール耐性腫瘍に対して有効であり、そして十分に水溶性であるので、有益である。エポチロンAおよびエポチロンBは、天然において最も豊富であり、そして12,13−デソキシ−エポチロンB(エポチロンD)は、最高の治療指数を有する。エポチロン(A、B、C、Dまたはそれらの混合物)は、β−ラパコンと組み合わせて使用され得、そしてこれは、先に記載されたようなβ−ラパコンとTaxol(登録商標)との組み合わせと同様に、悪性細胞においてアポトーシスの相乗的誘導を引き起こし得る。本発明の目的のために、エポチロンは、エポチロンA、B、CまたはD(デソキシ−エポチロン)をいう。
【0025】
好ましい組み合わせとしては、以下が挙げられる:
β−ラパコンとTaxol(登録商標);β−ラパコンとドセタキセル;β−ラパコンとビンクリスチン;β−ラパコンとビンブラスチン;β−ラパコンとノコダゾール;β−ラパコンとテニポシド;β−ラパコンとエトポシド;β−ラパコンとアドリアマイシン;β−ラパコンとエポチロン;β−ラパコンとナベルビン;β−ラパコンとカンプトテシン;β−ラパコンとダウノルビシン;β−ラパコンとダクチノマイシン;β−ラパコンとミトキサントロン;β−ラパコンとアムサクリン;β−ラパコンとエピルビシン;またはβ−ラパコンとイダルビシン。
【0026】
還元型β−ラパコンとTaxol(登録商標);還元型β−ラパコンとドセタキセル;還元型β−ラパコンとビンクリスチン;還元型β−ラパコンとビンブラスチン;還元型β−ラパコンとノコダゾール;還元型β−ラパコンとテニポシド;還元型β−ラパコンとエトポシド;還元型β−ラパコンとアドリアマイシン;還元型β−ラパコンとエポチロン;還元型β−ラパコンとナベルビン;還元型β−ラパコンとカンプトテシン;還元型β−ラパコンとダウノルビシン;還元型β−ラパコンとダクチノマイシン;還元型β−ラパコンとミトキサントロン;還元型β−ラパコンとアムサクリン;還元型β−ラパコンとエピルビシン;または還元型β−ラパコンとイダルビシン。
【0027】
ロバスタチンとTaxol(登録商標);ロバスタチンとドセタキセル;ロバスタチンとビンクリスチン;ロバスタチンとビンブラスチン;ロバスタチンとノコダゾール;ロバスタチンとテニポシド;ロバスタチンとエトポシド;ロバスタチンとアドリアマイシン;ロバスタチンとエポチロン;ロバスタチンとナベルビン;ロバスタチンとカンプトテシン;ロバスタチンとダウノルビシン;ロバスタチンとダクチノマイシン;ロバスタチンとミトキサントロン;ロバスタチンとアムサクリン;ロバスタチンとエピルビシン;またはロバスタチンとイダルビシン。
【0028】
ミモシンとTaxol(登録商標);ミモシンとドセタキセル;ミモシンとビンクリスチン;ミモシンとビンブラスチン;ミモシンとノコダゾール;ミモシンとテニポシド;ミモシンとエトポシド;ミモシンとアドリアマイシン;ミモシンとエポチロン;ミモシンとナベルビン;ミモシンとカンプトテシン;ミモシンとダウノルビシン;ミモシンとダクチノマイシン;ミモシンとミトキサントロン;ミモシンとアムサクリン;ミモシンとエピルビシン;またはミモシンとイダルビシン。
【0029】
タモキシフェンとTaxol(登録商標);タモキシフェンとドセタキセル;タモキシフェンとビンクリスチン;タモキシフェンとビンブラスチン;タモキシフェンとノコダゾール;タモキシフェンとテニポシド;タモキシフェンとエトポシド;タモキシフェンとアドリアマイシン;タモキシフェンとエポチロン;タモキシフェンとナベルビン;タモキシフェンとカンプトテシン;タモキシフェンとダウノルビシン;タモキシフェンとダクチノマイシン;タモキシフェンとミトキサントロン;タモキシフェンとアムサクリン;タモキシフェンとエピルビシン;またはタモキシフェンとイダルビシン。
【0030】
ゲムシタビンとTaxol(登録商標);ゲムシタビンとドセタキセル;ゲムシタビンとビンクリスチン;ゲムシタビンとビンブラスチン;ゲムシタビンとノコダゾール;ゲムシタビンとテニポシド;ゲムシタビンとエトポシド;ゲムシタビンとアドリアマイシン;ゲムシタビンとエポチロン;ゲムシタビンとナベルビン;ゲムシタビンとカンプトテシン;ゲムシタビンとダウノルビシン;ゲムシタビンとダクチノマイシン;ゲムシタビンとミトキサントロン;ゲムシタビンとアムサクリン;ゲムシタビンとエピルビシン;またはゲムシタビンとイダルビシン。
【0031】
5−FUとTaxol(登録商標);5−FUとドセタキセル;5−FUとビンクリスチン;5−FUとビンブラスチン;5−FUとノコダゾール;5−FUとテニポシド;5−FUとエトポシド;5−FUとアドリアマイシン;5−FUとエポチロン;5−FUとナベルビン;5−FUとカンプトテシン;5−FUとダウノルビシン;5−FUとダクチノマイシン;5−FUとミトキサントロン;5−FUとアムサクリン;5−FUとエピルビシン;または5−FUとイダルビシン。
【0032】
MTXとTaxol(登録商標);MTXとドセタキセル;MTXとビンクリスチン;MTXとビンブラスチン;MTXとノコダゾール;MTXとテニポシド;MTXとエトポシド;MTXとアドリアマイシン;MTXとエポチロン;MTXとナベルビン;MTXとカンプトテシン;MTXとダウノルビシン;MDCとダクチノマイシン;MDCとミトキサントロン;MTXとアムサクリン;MTXとエピルビシン;またはMDCとイダルビシン。
【0033】
本発明の組み合わせは、特に転移性疾患を有する患者において、腫瘍負荷重(tumor burden load)を減少するにおいて、および/または腫瘍増殖を退行させるにおいて有益な、驚くべき相乗作用を生じる。
【0034】
好ましくは、処置されるヒト悪性腫瘍は多発性骨髄腫であるが、本発明はこの局面に限定されず、そして他の転移性疾患が、本発明の組み合わせによって処置され得る。
【0035】
本発明の組み合わせの個々の成分は、以下でより詳細に扱われる。
【0036】
列挙されたように、記載される組み合わせ療法の1つの好ましい成分は、G2/M化合物(これは、好ましくは、タキサン誘導体である)である。タキサンは、もともと太平洋イチイの木(Taxus brevifoilia)に由来する、テルペンのファミリーであり、これには、パクリタキセルおよびドセタキセル(Taxotere(登録商標)、Rhone−Poulenc Rorer、S.A.、France)が挙げられるが、これらに限定されない。Taxus brevifoiliaは、特定の腫瘍(特に、乳癌および卵巣腫瘍)に対して活性を有する。パクリタキセルは、本発明に従って、好ましいタキサン誘導体である。パクリタキセルは、チューブリン二量体からの微小管のアセンブリを促進する微小管阻害剤であると考えられ、そして脱重合化を妨ぐことによって微小管を安定化する。この安定化は、重要な間期および有糸分裂の細胞機能に必須である微小管ネットワークの正常な動的再編成の阻害を引き起こす。用語「パクリタキセル」は、天然に由来する形態および関連形態、ならびに抗新生物特性を有する化学合成化合物またはその誘導体(米国特許第5,440,056号(本明細書中で参考として援用される)に記載されるような、脱酸素化パクリタキセル化合物、およびBristol−Myers Squibb Co.によってTAXOL(登録商標)として販売されるものを含む)の両方を含む。パクリタキセルの化学式は公知であり、そして米国特許第5,440,056号において開示されている。TAXOL(登録商標)に加えて、他の誘導体が周知である(例えば、「Synthesis and Anticancer Activity of TAXOL(登録商標)other Derivatives」、D.G.I.Kingstonら、Studies in Organic Chemistry、第26巻、表題「New Trends in Natural Products Chemistry」(1986)、Atta−ur−Rahman,P.W.le Queene編(Elvesier、Amsterdam 1986)、219−235頁において言及されるもの)。さらに他のタキサン誘導体が、当該分野において公知であり、そして例えば、米国特許第5,773,461号;同第5,760,072号;同第5,807,888号;および同第5,854,278号(この各々が、本明細書中で参考として援用される)に開示されるものが挙げられる。
【0037】
G2/M化合物(例えば、タキサン誘導体)は、パクリタキセルについてPhysician Desk Reference、第53版(1999)、発行元Edward R.Barnhart、New Jersey(「PDR」)に記載されたように、一般的に認められる有効用量範囲で、臨床医によって適切と見出される任意の様式で投与され得る。
【0038】
一般的に、G2/M期薬物または化合物(例えば、タキサン誘導体)は、約135mg/m2〜約300mg/m2、好ましくは、約135mg/m2〜約175mg/m2、そして最も好ましくは、約175mg/m2の投薬量で静脈内投与される。投薬量は、約1時間〜約24時間の期間にわたって、そして代表的には、約3時間の期間にわたって投与されることが好ましい。投薬量は、1週間〜約4週間またはそれより長く、好ましくは、約2週間〜約3週間、反復され得る。
【0039】
上記のように、このG2/M期薬物(例えば、タキサン誘導体)は、G1および/またはS期薬物(例えば、β−ラパコンまたはその誘導体もしくはそのアナログ)と類似したレジメンで投与されるが、その量は、好ましくは、通常投与される量から減少される。例えば、そのタキサン誘導体は、β−ラパコンが患者に投与されるのと同時にかまたはその後で投与されることが、好ましい。そのタキサン誘導体がβ−ラパコンの後で投与される場合、そのタキサン誘導体は、そのβ−ラパコンが投与された約24時間後に、有利に投与される。
【0040】
このG2/M期薬物またはG2/M期化合物と組み合わせるための併用療法のもう一方の成分は、G1および/またはS期薬物であり、好ましくは、このG1および/またはS期薬物は、β−ラパコンまたはその誘導体もしくはそのアナログである。
【0041】
β−ラパコン(3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H−ナフト[1,2−b]ピラン−5,6−ジオン)は、現在使用される抗癌剤とは異なる化学構造を有する、単純な植物産物である。このβ−ラパコンは、天然に存在するラパコールの硫酸処置によって得られ、天然に存在するラパコールは、主にブラジルにて成長するTabebuia avellanedaeから容易に単離される。このβ−ラパコンはまた、ロマチオールから容易に合成され得、ロマチオールは、オーストラリアにて成長するロマチア(lomatia)の種子から単離される(Hooker,S.ら(1936)J.Am.Chem.Soc.58:1181〜1190;Goncalves de Lima,O.ら(1962)Rev.Inst.Antibiot.Univ.Recife.,4:3〜17)。
【0042】
β−ラパコンは、種々の薬理学的効果を有することが示されている。β−ラパコンは、トポイソメラーゼIインヒビターであるが、カンプトセシンとは異なる機構により作用する(Li,C.J.ら(1993)J.Biol.Chem.268:22463〜22468)。多数のβ−ラパコン誘導体が合成されており、そして抗ウイルス剤および抗寄生生物剤として試験されている(Goncalves,A.M.ら(1980)Mol.Biochem.Parasitology 1:167〜176;Schaffner−Sabba,K.ら(1984)J.Med.Chem.27:990〜994;Li,C.ら(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:1842)。β−ラパコンおよびその誘導体(例えば、3−アリル−β−ラパコン)は、抗トリパノソーマ効果を示し(Goncalves,A.M.ら(前出))、その機構は、現時点では不明である。β−ラパコンはまた、DNA損傷因子に対して細胞を感受性にする、DNA修復インヒビターであることも示されている(Boorstein,R.J.ら(1984)Biochem.Biophys.Res.Commun.118:828〜834;Boothman,D.A.ら(1989)J.Cancer Res.49:605〜612)。β−ラパコンは、イヌ、ラット、マウス、およびニワトリにおいて、十分に許容される。許容される最大用量は、1ヶ月の間毎日p.o.投与される場合は、ラットにおいては200mg/kgであり、そしてイヌにおいては100mg/kgである。好ましくは、β−ラパコンまたはその誘導体もしくはそのアナログのような化合物は、1日あたりレシピエントの体重1kgにつき10〜500,000μgの範囲で、より好ましくは、1日あたりレシピエントの体重1kgにつき1000〜50,000μgの範囲で、最も好ましくは、1日あたりレシピエントの体重1kgにつき5000〜25,000μgの範囲で、少なくとも1用量で、患者に投与される。その望ましい用量は、1回、適切に投与されるか、あるいは、いくつかのより部分的な用量が、その日を通して適切な間隔でかまたは他の適切なスケジュールで、投与される。これらの部分用量は、例えば、1〜20,000μg/単位投薬形態、好ましくは、10〜10,000μg/単位投薬形態を含む、単位投薬形態として投与され得る。
【0043】
β−ラパコンの誘導体およびアナログは、当該分野で公知であり、例えば、米国特許第5,828,700号;WO97/08162;および米国特許第5,763,625号に開示される。好ましい誘導体およびアナログとしては、以下の式IおよびII
【0044】
【化3】
【0045】
【化4】
の化合物が挙げられ、ここで、RおよびR1は各々、水素、ヒドロキシ、チオ(SH)、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ、およびブロモ)、置換アリールおよび非置換アリール、置換アルケニルおよび非置換アルケニル、置換アルキルおよび非置換アルキル、および置換アルコキシおよび非置換アルコキシ、ならびにそれらの塩からなる群より独立して選択され、RおよびR1が結合された環炭素の間の点線を引かれた二重結合は、必要に応じた環二重結合を示す。このアルキル基は、好ましくは、1個〜約15個の炭素原子、より好ましくは、1個〜約10個の炭素原子、なおより好ましくは、1個〜約6個の炭素原子を有する。本明細書中にて使用される場合、用語アルキルとは、他のように改変されない限り、環状基および非環状基の両方を指すが、当然、環状基は、環のメンバーである少なくとも3つの炭素を含む。直鎖または分枝鎖の非環状アルキル基が、一般的には環状基よりも好ましい。直鎖アルキル基は、一般的には分枝型よりも好ましい。このアルケニル基は、好ましくは、2個〜約15個の炭素原子、より好ましくは、2個〜約10個の炭素原子、なおより好ましくは、2個〜約6個の炭素原子を有する。特に好ましいアルケニル基は、3つの炭素原子を有し(すなわち、1−プロペニルまたは2−プロペニル)、そのアリル部分が、特に好ましい。フェニルおよびナフチルは、一般的に好ましいアリール基である。アルコキシ基としては、1個以上の酸素結合を有するアルコキシ基が挙げられ、好ましくは、1個〜15個の炭素原子、より好ましくは1個〜約6個炭素原子を有する。この置換R基および置換R1基は、1つ以上の適切な基(例えば、1個〜10個の炭素原子または1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基のような、アルキル基;2個〜10個の炭素原子または2個〜6個の炭素原子を有するアルケニル基のような、アルケニル基;6個〜10個の炭素原子を有する、アリール基;フルオロ、クロロ、およびブロモのような、ハロゲン;ならびにN、O、およびS)によって1つ以上の利用可能な位置で置換され得、この適切な基としては、ヘテロアルキル(例えば、1つ以上のヘテロ原子結合(従って、アルコキシ、アミノアルキル、およびチオアルキルを含む)および1個〜10個の炭素原子または1個〜6個の炭素原子を有する、ヘテロアルキル)も挙げられる。
【0046】
式Iおよび式IIの化合物は、容易に作製または入手され得る(Pardee,A.ら(1989)Cancer Research,49,1〜8;Schaffner−Sabba,K.ら(1984)Journal of Medicinal Chemistry,27:8,990〜994;Hooker,SC(1936)I.Am.Chem.Soc.58:1181〜1190を参照のこと)。
【0047】
式Iの好ましい化合物としては、β−ラパコン、3−アリル−β−ラパコン、3−ブロモ−β−ラパコンおよび3−OH−β−ラパコンが挙げられる。式Iのより好ましい化合物は、3−アリル−β−ラパコンおよび3−ブロモ−β−ラパコンである。
【0048】
式IIの好ましい化合物としては、3−ブロモ−α−ラパコンが挙げられる。
【0049】
下に示される式III
【0050】
【化5】
のβ−ラパコンアナログもまた、本発明の組成物および方法において使用され得、ここで、Rは(CH2)n−R1であり、nは、0〜10の整数であり、そしてR1は、水素、アルキル、アリール、ヘテロ芳香族、複素環式、脂肪族、アルコキシ、ヒドロキシ、アミン、チオール、アミド、またはハロゲン側基である。
【0051】
式IIIの好ましいアナログとしては、3−エトキシカルボニルメチル−β−ラパコン、3−(2’−ヒドロキシエチル)−β−ラパコン、3−メチル−β−ラパコン、3−(2’−アミノエチル)−β−ラパコン、3−メトキシ−β−ラパコン、3−ベンジルオキシ−β−ラパコン−エトキシカルボニルメトキシ−β−ラパコン、および3−アリルオキシ−β−ラパコンが、挙げられる。
【0052】
式IIIのアナログは、米国特許第5,763,625号(本明細書中に参考として援用される)に開示される方法によって、作製され得る。
【0053】
下に示される式IVおよび式V
【0054】
【化6】
【0055】
【化7】
のβ−ラパコン誘導体は、本発明の組成物および方法において使用され得、ここで、R1〜R6は各々、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシカルボニル、−(CH2)n−アリール、(CH2 からなる群より独立して選択される。
【0056】
式IVおよび式Vの好ましいアナログとしては、3−(β−アラニル)−β−ラパコンおよび3−マロニル−β−ラパコンが、挙げられる。
【0057】
式IVおよび式Vのアナログは、米国特許第5,824,700号(本明細書中に参考として援用される)に開示される方法によって、作製され得る。
【0058】
他の化学療法剤を使用する場合と同様に、個々の患者は、主治医によって適切であると見なされる様式でモニターされる。重篤な好中球減少または重篤な末梢神経障害が生じる場合、あるいはグレード2以上のレベルの粘膜炎(mucositis)が観察される場合は、Common Toxicity Criteria of the National Cancer Instituteを使用して、投薬量もまた、減少され得る。
【0059】
本明細書中に記載される併用療法剤は、1つずつおよび連続して投与され得るか、または両方の薬剤を含むかもしくはその薬剤のうちの1つと他の治療剤とを含むカクテルもしくは組み合わせで投与され得、この他の治療剤としては、免疫抑制剤、増強剤、および副作用軽減剤が挙げられるが、これらに限定されない。上記のように、この治療剤の組み合わせは、連続して投与される場合は、タキサン誘導体の前にβ−ラパコン成分が投与されたときに、より効果的である。この治療剤は、好ましくは、静脈内投与されるか、または筋肉内注射、皮下注射、髄腔内注射、もしくは腹腔内注射により全身投与される。
【0060】
この組み合わせ療法の一部として提供される本発明の薬学的組成物は、投薬形態で、固体、半固体、または液体(例えば、懸濁物、エアロゾルなど)として、存在し得る。好ましくは、この組成物は、正確な投薬量の単回投与に適切な単位投薬形態で、投与される。この組成物はまた、所望される処方物に依存して、薬学的に受容可能な非毒性キャリアまたは薬学的に受容可能な非毒性賦形剤を含み得、このキャリアまたは賦形剤は、動物またはヒトへの投与のための薬学的組成物を処方するために一般的に使用されるビヒクルとして、規定される。この希釈剤は、その組み合わせの生物学的活性に影響しないように選択される。このような希釈剤の例は、滅菌水、生理学的食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液、およびハンクス溶液である。β−ラパコンの可溶化のための好ましいキャリアは、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン、水可溶化キャリア分子である。β−ラパコンおよび/またはタキサン誘導体と混合するための他の水可溶化薬剤(例えば、Poloxamer、Povidone K17、Povidone K12、Tween 80、エタノール、Cremophor/エタノール、ポリエチレングリコール400、プロピレングリコールおよびTrappsol)が、企図される。さらに、本発明は、水可溶化剤に限定されず、そして油ベースの可溶化剤(例えば、リピドールおよび落花生油)もまた、使用され得る。
【0061】
さらに、この薬学的組成物または処方物はまた、他のキャリア、アジュバント、または非毒性の非治療性非免疫原性安定化剤などを含み得る。このような希釈剤またはキャリアの有効量は、成分の溶解度、または生物学的活性などの観点から、薬学的に受容可能な処方物を得るために有効な量である。リポソーム処方物もまた、本発明により企図される。リポソーム処方物は、例えば、米国特許第5,424,073号(本明細書中に参考として援用される)に記載されている。
【0062】
本発明の目的のために、本明細書中に記載されるG1および/またはS期薬物もしくはG1および/またはS期化合物、あるいはその誘導体またはそのアナログ、ならびにG2/M薬物もしくはG2/M化合物、あるいはその誘導体またはそのアナログは、その薬理学的に受容可能な塩(好ましくは、ナトリウム塩);ハロゲン置換(好ましくは、塩素またはフッ素)を含むアナログ;アンモニウム塩または置換アンモニウム塩(好ましくは、二級アンモニウム塩または三級アンモニウム塩)を含むアナログ;アルキル、アルケニル、アリールまたはそれらのアルキル置換誘導体、アルケニル置換誘導体、アリール置換誘導体、ハロ置換誘導体、アルコキシ置換誘導体、アルケニルオキシ置換誘導体(好ましくは、メチル、メトキシ、エトキシ、またはフェニルアセテート)を含む、アナログ;および天然のアナログ(例えば、ナフチルアセテート)を含む。さらに、本明細書中に記載されるG1および/またはS期化合物、あるいはその誘導体またはそのアナログ、ならびにG2/M期化合物、あるいはその誘導体またはそのアナログは、水溶性ポリマーと結合体化され得るか、または水溶性キレート剤または放射性核種で誘導体化され得る。水溶性ポリマーの例は、ポリグルタミン酸ポリマー;以下とのコポリマー:ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸(polyactic acid)、ポリアクリル酸、ポリ(2−ヒドロキシエチル1−グルタミン)、カルボキシメチルデキストラン、ヒアルロン酸、ヒト血清アルブミン、ポリアルギン酸;またはこれらの組み合わせであるが、これらに限定されない。水溶性キレート剤の例は、DIPA(ジエチレントリアミンペンタ酢酸)、EDTA、DTTP、DOTA、またはこれらの水溶性塩などであるが、これらに限定されない。放射性核種の例は、111In、90Y、166Ho、68Ga、99mTcなどであるが、これらに限定されない。
【0063】
上記のように静脈内投与が好ましいが、本発明は、この局面に限定されることは意図されず、そしてその化合物は、当該分野で公知の任意の手段により投与され得る。そのような様式としては、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与(口内投与および舌下投与を含む)または非経口投与(皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与および皮内投与を含む)が挙げられる。
【0064】
投与の容易さおよび患者に対する快適さのために、経口投与が一般的に好ましい。しかし、経口投与は、代表的には、静脈内投与より高用量の投与を必要とする。従って、状況に依存して、当業者は、特定の場合においてどの投与形態が最良であるかを決定しなければならない−1月の投与あたりの回数に対して必要とされる用量を考慮することが、必要である。
【0065】
G1および/またはS期化合物(例えば、β−ラパコン)を投与する際、そのような化合物の通常の用量が、下記のように個別に利用される。しかし、併用療法が使用される場合、より低用量−代表的には個別量の75%以下、より好ましくは、50%以下、なおより好ましくは、40%以下−を使用することが、好ましい。
【0066】
治療適用において、本発明に従って使用される薬剤の投薬量は、選択される投薬量に影響を与える要因の中でも、レシピエント患者の年齢、体重、および臨床状態、ならびに治療を施す臨床家または実施者の経験および判断に依存して、変化する。一般的には、その用量は、腫瘍の増殖の遅延(好ましくは、後退)を生じるに十分であるべきであり、そしてまた好ましくは癌の完全な後退を引き起こすに十分であるべきである。薬学的因子の有効量は、臨床家または他の適格な監視者により気付かれるような客観的に同定可能な改善を提供する、量である。患者における腫瘍の後退は、代表的には、腫瘍の直径に対して測定される。腫瘍の直径の減少は、後退を示す。後退はまた、処置が停止された後に腫瘍が再発しないことによっても、示される。
【0067】
本発明はさらに、上記に提供されるようなタキサン誘導体と一定用量のβ−ラパコンまたはその誘導体もしくはそのアナログとを含む、薬物の組み合わせを包含し、そして、癌患者の処置のためのキットを包含し、このキットは、上記に提供されるような用量の、タキサン誘導体のバイアルとβ−ラパコンまたはその誘導体もしくはそのアナログのバイアルとを含む。好ましくは、このキットは、それらの用途を記載する指示書をともに含む。
【0068】
本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに規定される。前述の詳細な説明および以下の実施例は、本発明を例示するだけであり、本発明の範囲に対する限定として受け取られるべきではないことが、理解される。本発明の目的および関心から逸脱することなく、材料および方法の両方に対する多くの改変が実施され得ることは、当業者に明らかである。さらに、本明細書中に引用されるすべての特許、特許出願、および刊行物は、本明細書中に参考として援用される。
【0069】
(実施例)
(化学物質) β−ラパコンを、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に20mMの濃度で溶解し、等分し、そして細胞培養用に−20℃で貯蔵した。
【0070】
(細胞培養物) 本研究において使用した細胞株は、Department of Adult Oncology,Dana−Farber Cancer Institute,Boston,MAにより提供された。ARH−77、MM.1SおよびHSスルタン(sultan)は、MM細胞株である;mm.AsはMM患者の細胞である;MM.1R、DOX.40およびMR.20は、それぞれ、照射、ドキソルビシン、およびミトキサントロンに耐性である。細胞を、5% CO2、100%湿度中で37℃にて維持し、そして10% FCS、2mM L−グルタミンを補充したRPMI1640培地(Life Technologies,Inc.)中にて培養した。
【0071】
(コロニー形成アッセイ) 対数増殖中の細胞を、6ウェルプレート中に2000細胞/ウェルで播種し、そして48時間接着させた。5μl未満の濃縮溶液(最終DMSO濃度0.1%未満に対応する)で、薬物を直接添加した。コントロールプレートには、同容量のDMSOのみを与えた。24時間後、細胞をリンスし、そして新しい培地を添加した。10〜20日の間、毎日、培養物を観察し、その後、固定し、そして改変ライト−ギムザ染料(Sigma)を用いて染色した。30個より細胞が多いコロニーを、生存体として計数した。
【0072】
(細胞増殖アッセイ) 細胞増殖を、3H−チミジン取り込みアッセイおよび3[4,5−ジメチルチアゾール−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(Thiazolyl blue、MTT)アッセイ(Sigma Co.)によって測定した。生細胞のミトコンドリアデヒドロゲナーゼによる可溶性黄色色素から不溶性紫色ホルマザンへの変換を、細胞増殖の測定のために使用した(Mosmann,T.(1983)J.Immunol.Methods 65:55−63)。簡単に述べると、96ウェルプレート中に20,000細胞/ウェルで細胞をプレーティングし、完全増殖培地中で48時間培養し、その後、β−ラパコンで24時間処理した。MTT溶液(5mg/mi)を、この完全培地に培養物容量の1/10添加し、3〜4時間後、変換した色素を、酸性イソプロパノールで可溶化させ、そして波長570nmにてELISAリーダーを用いて光学密度を読み取り、630〜690nmにてバックグラウンドを差し引いた(17)。3H−チミジン取り込みアッセイについて、薬物処理の後で、1日培養のうちの最後の6時間の間、細胞を3H−TdR(Dupont,Wilmington,DE;0.5μCi/ウェル)でパルスし、HARVESTAR 96 MACH II(Tomtec,Orange,CT)細胞採取器の使用によってガラスフィルター上に採取し、そして1205 Betaplate(Gaithersburg,MD)シンチレーション計数管にて計数した(Treon,SPら(1998)Blood 92:1749−57を参照のこと)。
【0073】
(アポトーシスアッセイ) 3つの独立したアッセイによって、アポトーシスを測定した。1つのアッセイは、以前に記載された(13,19,20,22)ように、核のヨウ化プロピジウム染色によるsub−G1画分を測定した。第2のアッセイは、ホスファチジルセリンの外部移行により決定される、膜変化(13,21)を測定した。簡単に述べると、細胞を、β−ラパコンで24時間処理し、収集し、PBS中で洗浄し、結合緩衝液中に再懸濁し、アネキシンV−FITCとともにインキュベートし、そしてフローサイトメトリーにより分析した。DNAラダー形成による第3のアッセイは、記載された(19,20,22)ように実行した。
【0074】
(ウェスタンブロット分析) 全細胞溶解物およびS−100画分を、対数増殖中の細胞から調製した。ECLアッセイ系を使用して、Bcl−2レベルおよびミトコンドリアから放出されたシトクロムC(S−100画分)を検出し、PARPイムノブロット分析もまた使用した。簡単に述べると、細胞溶解物タンパク質サンプルを、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動し、その後、ニトロセルロース膜に電気泳動的に移した。そのブロットをブロックし、洗浄し、そしてBcl−2抗体(Oncogene Science)とともにインキュベートするか、または抗PARPモノクローナル抗体(Pharmingen,San Diego,CA)を1:1000希釈で使用した。その後、そのフィルターを、西洋ワサビペルオキシダーゼと結合体化した第2の抗体とともにインキュベートした。最後に、そのフィルターを、検出試薬(RPN 2109;Amersham)を用いて発色させ、そしてhyperfilm−ECL(RPN 2103)に曝した。このシトクロムC放出は、記載された(Li,YZら(1999)Molecular Medicine 5:232−239)ように実行した。
【0075】
(β−ラパコンによるヒトMM細胞中のコロニーの除去) β−ラパコンの抗生存効果を試験するために、薬物感受性ヒトMM細胞株ARH−77およびDOX−40ドキソルビシン耐性細胞を、インビトロでβ−ラパコンで処理した。細胞生存を、コロニー形成アッセイによって決定した。β−ラパコンは、両方の細胞株における細胞生存を減少させ、IC100は4μmであった(図1)。
【0076】
(正常なPBMCに対するMM細胞の増殖に対するβ−ラパコンの差次的効果) 抗増殖活性を介してコロニー形成の差次的阻害が生じるか否かを決定するために、β−ラパコンの非存在下またはβ−ラパコン(2μM、4μM、8μMおよび20μM)の存在下で24時間培養したMM細胞の増殖を、MTTアッセイによって測定した。濃度4μMにて、培養物中のMTTを評価し、そしてこのMTTが、7つすべてのMM細胞株において有意に減少されたことを見出した(図2)。患者のMM細胞(mm.As)および薬物耐性MM細胞(mml.R、DOX−40、MR.20)の増殖において、劇的な減少が存在した。交差耐性は観察されなかった。同じ結果が、3H−チミジン取り込みアッセイにより観察され得た(データは、示さない)。
【0077】
ヒトPBMCに対するβ−ラパコンの細胞毒性を調査するために、この細胞を、抗凝固剤処理した血液から単離した。増殖性PBMCを、フィトヘマグルチニン(PHA)2μg/mlとともに72時間インキュベートすることによって生成した(Case,DC Jr.ら(1977)Am.J.Med.63:897−903)。β−ラパコンの非存在下またはβ−ラパコン(0.5μM、2μM、4μM、および8μM)の存在下で24時間培養した細胞の増殖を、MTTにより測定した。新鮮かつ増殖性のPBMCの増殖は、減少しなかった。MM細胞と比較して、細胞毒性は観察されなかった(図2)。
【0078】
(β−ラパコンによるアポトーシスの誘導) β−ラパコンによる処理の後に増殖中のヒトMM細胞において観察される大規模な細胞死がアポトーシスまたは壊死によるか否かを決定するために、独立した3つのアッセイを実施した。第1のアッセイは、薬物曝露の24時間後に、細胞のゲノムDNAをゲル電気泳動に供した。図3に示されるように、β−ラパコンは、アポトーシスによくあるDNAラダー形成を誘導した。第2のアッセイでは、本発明者らは、PI染色手順を使用して、アポトーシスについての試験としてsub−GI画分を測定した。図4(A)に示されるように、sub−G1細胞が、検出された。第3のアッセイにおいて、本発明者らは、これらの細胞のアネキシン−V染色により測定される、ホスファチジルセリンの外部移行を測定した(図4(B))。アネキシン−V陽性細胞の割合は、sub−G1画分と相関関係にあった。これらの結果すべてが、これらの細胞のアポトーシス死をβ−ラパコンが誘導したことを示す。
【0079】
(β−ラパコンによる誘導されるアポトーシスは、Bcl−2の発現とは無関係であり、そしてシトクロムC放出の後に生じ、そしてこのアポトーシスの後に、PARP切断が続く) Bcl−2の発現は、化学療法剤に対する癌細胞(MMを含む)の耐性と関係付けられている(14,15)。MM細胞におけるアポトーシスがBcl−2発現の欠如または変化に起因するか否かを決定するために、本発明者らは、ウェスタンブロットアッセイによってBcl−2を測定した。Bcl−2は、ARH.77細胞およびmml.R細胞において発現され、β−ラパコンにより変化されなかった(データは、示さない)。このことは、β−ラパコン誘導性アポトーシスに対するこれらの細胞の感受性とは相関関係がない。ミトコンドリアから細胞質ゾルへのシトクロムCの放出は、アポトーシスにおける重要な段階として関係付けられている。β−ラパコンがシトクロムC放出を誘発するか否かを決定するために、薬物処理後2時間目に、細胞質のシトクロムCについて細胞を分析した。図5Aに示されるように、トリパンブルー排除およびMTTアッセイにより細胞が完全に生存性である場合に、β−ラパコン処理のすぐ後に、シトクロムCが細胞質に放出された。このことは、シトクロムC放出が、MM細胞におけるβ−ラパコン誘導性アポトーシスにおける、初期事象であることを示唆する。次いで、本発明者らは、β−ラパコンが、PARP切断を誘導するか否かを試験した。このPARP切断は、カスパーゼの活性化を示す、アポトーシスの特徴である。予期されたように、残存するインタクトなPARPタンパク質(116KDa)に対応する2つのフラグメント、および代表的な85KDaのアポトーシスフラグメントが、可視化された(図5B)。
【0080】
上述の発明は、理解を明確にするために例示および例によっていくらか詳細に記載されてきたが、添付された特許請求の範囲の趣旨および範囲から逸脱することなく、特定の変更および改変が実施され得ることを、当業者は容易に確認する。
【0081】
本明細書中に記載されるすべての参考文献は、参考として援用される。
【図面の簡単な説明】
【図1】
図1は、ヒトMM細胞におけるβ−ラパコンによるコロニー形成(細胞生存)の阻害を示す(ARH−77(白四角);Dox.40(黒丸))。
【図2A】
図2は、正常なPBMCに対する、MM細胞の増殖に対するβ−ラパコンの示差的効果を示す。β−ラパコンの非存在下、または0.5μM、2μM、4μM、8μMもしくは20μMのβ−ラパコン濃度で24時間培養された、MM細胞、休止PBMC、増殖性PBMCの増殖を、MTTアッセイによって測定した。使用した細胞は、以下を含む:(A)においては、ARH−77、MM.1SおよびHS sultan(感受性MM細胞株);(B)においては、mm.As(MM患者細胞);(C)においては、MM.1R、DOX.40、およびMR.20(耐性細胞株);(D)においては、休止PBMC;(E)においては、増殖しているPBMC(2μg/mlのPHAと共に72時間インキュベーションすることによって生成された)。β−ラパコンの非存在下では、細胞を、等量のDMSOで処理した。
【図2B】
図2は、正常なPBMCに対する、MM細胞の増殖に対するβ−ラパコンの示差的効果を示す。β−ラパコンの非存在下、または0.5μM、2μM、4μM、8μMもしくは20μMの濃度のβ−ラパコン下で24時間培養された、MM細胞、休止PBMC、増殖性PBMCの増殖を、MTTアッセイによって測定した。使用した細胞は、以下を含む:(A)においては、ARH−77、MM.1SおよびHS sultan(感受性MM細胞株);(B)においては、mm.As(MM患者細胞);(C)においては、MM.1R、DOX.40、およびMR.20(耐性細胞株);(D)においては、休止PBMC;(E)においては、増殖しているPBMC(2μg/mlのPHAと共に72時間インキュベーションすることによって生成された)。β−ラパコンの非存在下では、細胞を、等量のDMSOで処理した。
【図2C】
図2は、正常なPBMCに対する、MM細胞の増殖に対するβ−ラパコンの示差的効果を示す。β−ラパコンの非存在下、または0.5μM、2μM、4μM、8μMもしくは20μMの濃度のβ−ラパコン下で24時間培養された、MM細胞、休止PBMC、増殖性PBMCの増殖を、MTTアッセイによって測定した。使用した細胞は、以下を含む:(A)においては、ARH−77、MM.1SおよびHS sultan(感受性MM細胞株);(B)においては、mm.As(MM患者細胞);(C)においては、MM.1R、DOX.40、およびMR.20(耐性細胞株);(D)においては、休止PBMC;(E)においては、増殖しているPBMC(2μg/mlのPHAと共に72時間インキュベーションすることによって生成された)。β−ラパコンの非存在下では、細胞を、等量のDMSOで処理した。
【図2D】
図2は、正常なPBMCに対する、MM細胞の増殖に対するβ−ラパコンの示差的効果を示す。β−ラパコンの非存在下、または0.5μM、2μM、4μM、8μMもしくは20μMの濃度のβ−ラパコン下で24時間培養された、MM細胞、休止PBMC、増殖性PBMCの増殖を、MTTアッセイによって測定した。使用した細胞は、以下を含む:(A)においては、ARH−77、MM.1SおよびHS sultan(感受性MM細胞株);(B)においては、mm.As(MM患者細胞);(C)においては、MM.1R、DOX.40、およびMR.20(耐性細胞株);(D)においては、休止PBMC;(E)においては、増殖しているPBMC(2μg/mlのPHAと共に72時間インキュベーションすることによって生成された)。β−ラパコンの非存在下では、細胞を、等量のDMSOで処理した。
【図2E】
図2は、正常なPBMCに対する、MM細胞の増殖に対するβ−ラパコンの示差的効果を示す。β−ラパコンの非存在下、または0.5μM、2μM、4μM、8μMもしくは20μMの濃度のβ−ラパコン下で24時間培養された、MM細胞、休止PBMC、増殖性PBMCの増殖を、MTTアッセイによって測定した。使用した細胞は、以下を含む:(A)においては、ARH−77、MM.1SおよびHS sultan(感受性MM細胞株);(B)においては、mm.As(MM患者細胞);(C)においては、MM.1R、DOX.40、およびMR.20(耐性細胞株);(D)においては、休止PBMC;(E)においては、増殖しているPBMC(2μg/mlのPHAと共に72時間インキュベーションすることによって生成された)。β−ラパコンの非存在下では、細胞を、等量のDMSOで処理した。
【図3】
図3は、ヒトMM細胞におけるβ−ラパコンによるDNA断片化の誘導を示す。DNAラダー形成(laddering)(アポトーシスの代表的な特徴)を、以下において誘導した;(A)β−ラパコン(0μM、2μM、4μM、8μM)で処理されたARH−77;(B)DOX−40;(C)mm.As;(D)β−ラパコンで処理されたmm.1R。薬物に24時間曝露した後、ゲノムDNAを抽出し、そしてアガロースゲル電気泳動に供した。
【図4A】
図4は、ヒトMM細胞におけるβ−ラパコンによるアポトーシスの誘導を示す。ヒトARH−77、mm.1S、およびmm.1R細胞を、β−ラパコン(0μM(DMSO)、2μMまたは4μM)で24時間処理し、次いで、サブG1画分を定量するために(A)か、またはアネキシン(Aninexin)V染色によって測定されるようなホスファチジルセリンの客観化分析のために(B)、ヨウ化プロピジウム(P1)で染色した後に、フローサイトメトリー分析に供した。DOX−40(白四角)、ARH−77(白丸)、mm.As(黒四角)。
【図4B】
図4は、ヒトMM細胞におけるβ−ラパコンによるアポトーシスの誘導を示す。ヒトARH−77、mm.1S、およびmm.1R細胞を、β−ラパコン(0μM(DMSO)、2μMまたは4μM)で24時間処理し、次いで、サブG1画分を定量するために(A)か、またはアネキシン(Aninexin)V染色によって測定されるようなホスファチジルセリンの客観化分析のために(B)、ヨウ化プロピジウム(P1)で染色した後に、フローサイトメトリー分析に供した。DOX−40(白四角)、ARH−77(白丸)、mm.As(黒四角)。
【図5】
図5は、β−ラパコンによって誘導されるアポトーシスが、ミトコンドリアのシトクロムC放出およびPARP切断によって達成されることを示す。Aでは、ARH−77細胞を、DMSO(レーン1)または4μMのβ−ラパコンで0.5時間(レーン2)、2時間(レーン3)、4時間(レーン4)で処理した。ミトコンドリアのシトクロムC放出を、材料および方法に記載のように、ウェスタンブロットアッセイによって決定した。Bでは、ARH−77細胞を、DMSO(レーン1)または2μMのβ−ラパコンで2時間(レーン2)、6時間(レーン3)、12時間(レーン4)、24時間(レーン5)、48時間(レーン6)で処理した。溶解産物のイムノブロットアッセイを、抗PARP抗体を用いて実施した。
Claims (111)
- 被験体の血液腫瘍または血液悪性腫瘍を処置する方法であって、該方法は、G1および/もしくはS期薬物、またはその誘導体もしくはアナログの治療有効量を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
- G2/M期薬物、またはその誘導体もしくはアナログの治療有効量を投与する工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記G1および/もしくはS期薬物が、β−ラパコン、またはその誘導体もしくはアナログである、請求項1に記載の方法。
- 前記G2/M期薬物が、微小管標的化薬物およびトポイソメラーゼ有害薬物からなる群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 請求項4に記載の方法であって、前記微小管標的化薬物が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビンからなる群より選択される、方法。
- 請求項4に記載の方法であって、前記トポイソメラーゼ有害薬物が、テニポシド、エトポシド、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エピルビシン、およびイダルビシンからなる群より選択される、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記血液腫瘍または血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、小児期白血病および小児期リンパ腫、ホジキン病、リンパ球起源のリンパ腫および皮膚起源のリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞新生物、リンパ系新生物およびAIDSと関連する癌からなる群より選択される、方法。
- 前記血液腫瘍または血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫である、請求項7に記載の方法。
- 前記G2/M期薬物がタキサン誘導体である、請求項2に記載の方法。
- 前記タキサン誘導体がパクリタキセルである、請求項9に記載の方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記G1および/もしくはS期薬物、またはその誘導体もしくはアナログと、前記G2/M期薬物、またはその誘導体もしくはアナログとが、静脈内投与される、方法。
- 前記G2/M期薬物が、前記G1および/もしくはS期薬物の投与と同時に投与されるか、または該G1および/もしくはS期薬物の投与後に投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記G2/M期薬物が、前記G1および/もしくはS期薬物の投与後に投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記G2/M期薬物が、前記G1および/もしくはS期薬物の投与後24時間以内に投与される、請求項2に記載の方法。
- 請求項2に記載の方法であって、ここで、前記G1および/もしくはS期薬物、またはその誘導体もしくはアナログの治療有効量が第1のバイアルに含まれ、そして前記G2/M期薬物、またはその誘導体もしくはアナログの治療有効量が第2のバイアルに含まれ、該第1のバイアルの内容物および該第2のバイアルの内容物が、前記患者に同時にかまたは連続して投与される、方法。
- 請求項15に記載の方法であって、ここで、前記第1のバイアル中の前記G1および/もしくはS期薬物が、β−ラパコンまたはその誘導体もしくはアナログであり、そして前記第2のバイアル中の前記G2/M期薬物がパクリタキセルである、方法。
- 前記G2/M期薬物が、約135mg/m2〜約300mg/m2の投薬量で静脈内投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記G2/M期薬物が、約175mg/m2の投薬量で静脈内投与される、請求項17に記載の方法。
- 請求項1または2に記載の方法であって、前記G1および/もしくはS期薬物、またはその誘導体もしくはアナログ、ならびに前記G2/M期薬物、またはその誘導体もしくはアナログが、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、方法。
- 請求項19に記載の方法であって、前記薬学的に受容可能なキャリアが、Poloxamer、Povidone K17、Povidone K12、Tween 80、エタノール、Cremophor/エタノール、ポリエチレングリコール(PEG)400、プロピレングリコール、Trappsol、α−シクロデキストリンまたはそのアナログ、β−シクロデキストリンまたはそのアナログ、およびγ−シクロデキストリンまたはそのアナログからなる群より選択される水溶性キャリア分子である、方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 被験体の血液腫瘍または血液悪性腫瘍を処置するためのキットであって、該キットは、β−ラパコンまたはその誘導体もしくはアナログと、タキサン誘導体とを別々に含むバイアルと、β−ラパコンを最初に投与することについての指示書を含む、キット。
- 前記タキサン誘導体がパクリタキセルである、請求項22に記載のキット。
- 前記血液腫瘍または血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫である、請求項22に記載のキット。
- 被験体の血液腫瘍または血液悪性腫瘍を処置する方法であって、該方法は、以下:
a)G1および/もしくはS期薬物、またはその誘導体もしくはアナログの治療有効量と、薬学的に受容可能なキャリアとを、該被験体に投与する工程;
b)G2/M期薬物、またはその誘導体もしくはアナログの治療有効量を該被験体に投与する工程であって、該G2/M期薬物は、該G1および/もしくはS期薬物と同時に投与されるか、または該G1および/もしくはS期薬物の後に投与される、工程
を包含する、方法。 - 前記G1および/もしくはS期薬物が、β−ラパコン、またはその誘導体もしくはアナログである、請求項25に記載の方法。
- 前記G2/M期薬物が、微小管標的化薬物およびトポイソメラーゼ有害薬物からなる群より選択される、請求項25に記載の方法。
- 請求項27に記載の方法であって、前記微小管標的化薬物が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビンからなる群より選択される、方法。
- 請求項27に記載の方法であって、前記トポイソメラーゼ有害薬物が、テニポシド、エトポシド、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エピルビシン、およびイダルビシンからなる群より選択される、方法。
- 請求項25に記載の方法であって、前記血液腫瘍または血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、小児期白血病および小児期リンパ腫、ホジキン病、リンパ球起源のリンパ腫および皮膚起源のリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞新生物、リンパ系新生物およびAIDSと関連する癌からなる群より選択される、方法。
- 前記血液腫瘍または血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫である、請求項30に記載の方法。
- 前記G2/M期薬物がタキサン誘導体である、請求項25に記載の方法。
- 前記タキサン誘導体がパクリタキセルである、請求項32に記載の方法。
- 請求項25に記載の方法であって、前記G1および/もしくはS期薬物、またはその誘導体もしくはアナログと、前記G2/M期薬物、またはその誘導体もしくはアナログとが、静脈内投与される、方法。
- 前記G2/M期薬物が、前記G1および/もしくはS期薬物の投与と同時に投与されるか、または該G1および/もしくはS期薬物の投与後に投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記G2/M期薬物が、前記G1および/もしくはS期薬物の投与後に投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記G2/M期薬物が、前記G1および/もしくはS期薬物の投与後24時間以内に投与される、請求項25に記載の方法。
- 請求項25に記載の方法であって、ここで、前記G1および/もしくはS期薬物、またはその誘導体もしくはアナログの治療有効量が第1のバイアルに含まれ、そして前記G2/M期薬物、またはその誘導体もしくはアナログの治療有効量が第2のバイアルに含まれ、該第1のバイアルの内容物および該第2のバイアルの内容物が、前記患者に同時にかまたは連続して投与される、方法。
- 請求項38に記載の方法であって、ここで、前記第1のバイアル中の前記G1および/もしくはS期薬物が、β−ラパコンまたはその誘導体もしくはアナログであり、そして前記第2のバイアル中の前記G2/M期薬物がパクリタキセルである、方法。
- 前記G2/M期薬物が、約135mg/m2〜約300mg/m2の投薬量で静脈内投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記G2/M期薬物が、約175mg/m2の投薬量で静脈内投与される、請求項40に記載の方法。
- 請求項25に記載の方法であって、前記G1および/もしくはS期薬物、またはその誘導体もしくはアナログ、ならびに前記G2/M期薬物、またはその誘導体もしくはアナログが、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、方法。
- 請求項42に記載の方法であって、前記薬学的に受容可能なキャリアが、Poloxamer、Povidone K17、Povidone K12、Tween 80、エタノール、Cremophor/エタノール、ポリエチレングリコール(PEG)400、プロピレングリコール、Trappsol、α−シクロデキストリンまたはそのアナログ、β−シクロデキストリンまたはそのアナログ、およびγ−シクロデキストリンまたはそのアナログからなる群より選択される水溶性キャリア分子である、方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項25に記載の方法。
- 被験体の血液腫瘍または血液悪性腫瘍を処置する方法であって、該方法は、G1および/もしくはS期薬物、またはその誘導体もしくはアナログの治療有効量と、G2/M期薬物、またはその誘導体もしくはアナログの治療有効量との組み合わせを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記G1および/もしくはS期薬物が、β−ラパコン、またはその誘導体もしくはアナログである、請求項45に記載の方法。
- 前記G2/M期薬物が、微小管標的化薬物およびトポイソメラーゼ有害薬物からなる群より選択される、請求項45に記載の方法。
- 請求項45に記載の方法であって、前記微小管標的化薬物が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビンからなる群より選択される、方法。
- 請求項45に記載の方法であって、前記トポイソメラーゼ有害薬物が、テニポシド、エトポシド、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エピルビシン、およびイダルビシンからなる群より選択される、方法。
- 請求項45に記載の方法であって、前記血液腫瘍または血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、小児期白血病および小児期リンパ腫、ホジキン病、リンパ球起源のリンパ腫および皮膚起源のリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞新生物、リンパ系新生物およびAIDSと関連する癌からなる群より選択される、方法。
- 前記血液腫瘍または血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫である、請求項50に記載の方法。
- 前記G2/M期薬物がタキサン誘導体である、請求項45に記載の方法。
- 前記タキサン誘導体がパクリタキセルである、請求項52に記載の方法。
- 前記タキサン誘導体が静脈内投与される、請求項52に記載の方法。
- 前記G2/M期薬物が、前記G1および/もしくはS期薬物の投与と同時に投与されるか、または該G1および/もしくはS期薬物の投与後に投与される、請求項45に記載の方法。
- 前記G2/M期薬物が、前記G1および/もしくはS期薬物の投与後に投与される、請求項45に記載の方法。
- 前記G2/M期薬物が、前記G1および/もしくはS期薬物の投与後24時間以内に投与される、請求項45に記載の方法。
- 請求項45に記載の方法であって、ここで、前記G1および/もしくはS期薬物、またはその誘導体もしくはアナログの治療有効量が第1のバイアルに含まれ、そして前記G2/M期薬物、またはその誘導体もしくはアナログの治療有効量が第2のバイアルに含まれ、該第1のバイアルの内容物および該第2のバイアルの内容物が、前記患者に同時にかまたは連続して投与される、方法。
- 請求項58に記載の方法であって、ここで、前記第1のバイアル中の前記G1および/もしくはS期薬物が、β−ラパコンまたはその誘導体もしくはアナログであり、そして前記第2のバイアル中の前記G2/M期薬物がパクリタキセルである、方法。
- 前記G2/M期薬物が、約135mg/m2〜約300mg/m2の投薬量で静脈内投与される、請求項45に記載の方法。
- 前記G2/M期薬物が、約175mg/m2の投薬量で静脈内投与される、請求項45に記載の方法。
- 請求項45に記載の方法であって、前記G1および/もしくはS期薬物、またはその誘導体もしくはアナログ、ならびに前記G2/M期薬物、またはその誘導体もしくはアナログが、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、方法。
- 請求項62に記載の方法であって、前記薬学的に受容可能なキャリアが、Poloxamer、Povidone K17、Povidone K12、Tween 80、エタノール、Cremophor/エタノール、ポリエチレングリコール(PEG)400、プロピレングリコール、Trappsol、α−シクロデキストリンまたはそのアナログ、β−シクロデキストリンまたはそのアナログ、およびγ−シクロデキストリンまたはそのアナログからなる群より選択される水溶性キャリア分子である、方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項45に記載の方法。
- 血液腫瘍または血液悪性腫瘍を処置するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、G1および/もしくはS期薬物、またはその誘導体もしくはアナログの治療有効量と、G2/M期薬物、またはその誘導体もしくはアナログの治療有効量との組み合わせを含む、薬学的組成物。
- 前記G1および/もしくはS期薬物が、β−ラパコン、またはその誘導体もしくはアナログである、請求項65に記載の薬学的組成物。
- 前記G2/M期薬物が、微小管標的化薬物およびトポイソメラーゼ有害薬物からなる群より選択される、請求項65に記載の薬学的組成物。
- 請求項67に記載の薬学的組成物であって、前記微小管標的化薬物が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビンからなる群より選択される、薬学的組成物。
- 請求項67に記載の薬学的組成物であって、前記トポイソメラーゼ有害薬物が、テニポシド、エトポシド、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エピルビシン、およびイダルビシンからなる群より選択される、薬学的組成物。
- 前記G2/M期薬物がタキサン誘導体である、請求項65に記載の薬学的組成物。
- 前記タキサン誘導体がパクリタキセルである、請求項70に記載の薬学的組成物。
- 前記タキサン誘導体が静脈内投与される、請求項70に記載の薬学的組成物。
- 前記G2/M期薬物が、前記G1および/もしくはS期薬物の投与と同時に投与されるか、または該G1および/もしくはS期薬物の投与後に投与される、請求項65に記載の薬学的組成物。
- 前記G2/M期薬物が、前記G1および/もしくはS期薬物の投与後24時間以内に投与される、請求項65に記載の薬学的組成物。
- 前記G2/M期薬物が、前記G1および/もしくはS期薬物の投与後に投与される、請求項65に記載の薬学的組成物。
- 請求項65に記載の薬学的組成物であって、前記血液腫瘍または血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、小児期白血病および小児期リンパ腫、ホジキン病、リンパ球起源のリンパ腫および皮膚起源のリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞新生物、リンパ系新生物およびAIDSと関連する癌からなる群より選択される、薬学的組成物。
- 前記血液腫瘍または血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫である、請求項76に記載の薬学的組成物。
- 前記被験体がヒトである、請求項65に記載の薬学的組成物。
- 請求項65に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記G1および/もしくはS期薬物、またはその誘導体もしくはアナログの治療有効量が第1のバイアルに含まれ、そして前記G2/M期薬物、またはその誘導体もしくはアナログの治療有効量が第2のバイアルに含まれ、該第1のバイアルの内容物および該第2のバイアルの内容物が、前記患者に同時にかまたは連続して投与される、薬学的組成物。
- 請求項79に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記第1のバイアル中の前記G1および/もしくはS期薬物が、β−ラパコンまたはその誘導体もしくはアナログであり、そして前記第2のバイアル中の前記G2/M期薬物がパクリタキセルである、薬学的組成物。
- 前記G2/M期薬物が、約135mg/m2〜約300mg/m2の投薬量で静脈内投与される、請求項65に記載の薬学的組成物。
- 前記G2/M期薬物が、約175mg/m2の投薬量で静脈内投与される、請求項81に記載の薬学的組成物。
- 請求項65に記載の薬学的組成物であって、前記G1および/もしくはS期薬物、またはその誘導体もしくはアナログ、ならびに前記G2/M期薬物、またはその誘導体もしくはアナログが、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、薬学的組成物。
- 請求項83に記載の薬学的組成物であって、前記薬学的に受容可能なキャリアが、Poloxamer、Povidone K17、Povidone K12、Tween 80、エタノール、Cremophor/エタノール、ポリエチレングリコール(PEG)400、プロピレングリコール、Trappsol、α−シクロデキストリンまたはそのアナログ、β−シクロデキストリンまたはそのアナログ、およびγ−シクロデキストリンまたはそのアナログからなる群より選択される水溶性キャリア分子である、薬学的組成物。
- β−ラパコン、またはその誘導体もしくはアナログの治療有効量と、タキサン誘導体との組み合わせを含む、血液腫瘍または血液悪性腫瘍を処置するための薬学的組成物。
- 前記タキサン誘導体がパクリタキセルである、請求項85に記載の薬学的組成物。
- 前記タキサン誘導体が、約135mg/m2〜約300mg/m2の投薬量で静脈内投与される、請求項85に記載の薬学的組成物。
- 前記タキサン誘導体が、約175mg/m2の投薬量で静脈内投与される、請求項87に記載の薬学的組成物。
- 請求項85に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記β−ラパコン、またはその誘導体もしくはアナログの治療有効量が第1のバイアルに含まれ、そして前記タキサン誘導体の治療有効量が第2のバイアルに含まれ、該第1のバイアルの内容物および該第2のバイアルの内容物が、前記患者に同時にかまたは連続して投与される、薬学的組成物。
- 請求項85に記載の薬学的組成物であって、前記β−ラパコン、またはその誘導体もしくはアナログ、ならびに前記タキサン誘導体が、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、薬学的組成物。
- 請求項90に記載の薬学的組成物であって、前記薬学的に受容可能なキャリアが、Poloxamer、Povidone K17、Povidone K12、Tween 80、エタノール、Cremophor/エタノール、ポリエチレングリコール(PEG)400、プロピレングリコール、Trappsol、α−シクロデキストリンまたはそのアナログ、β−シクロデキストリンまたはそのアナログ、およびγ−シクロデキストリンまたはそのアナログからなる群より選択される水溶性キャリア分子である、薬学的組成物。
- 請求項85に記載の薬学的組成物であって、前記血液腫瘍または血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、小児期白血病および小児期リンパ腫、ホジキン病、リンパ球起源のリンパ腫および皮膚起源のリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞新生物、リンパ系新生物およびAIDSと関連する癌からなる群より選択される、薬学的組成物。
- 前記血液腫瘍または血液悪性腫瘍が、多発性骨髄腫である、請求項92に記載の薬学的組成物。
- 被験体の多発性骨髄腫を処置する方法であって、該方法は、以下:
a)G1および/もしくはS期薬物、またはその誘導体もしくはアナログの治療有効量と、薬学的に受容可能なキャリアとを、該被験体に投与する工程;
b)G2/M期薬物、またはその誘導体もしくはアナログの治療有効量を該被験体に投与する工程であって、該G2/M期薬物は、該G1および/もしくはS期薬物と同時に投与されるか、または該G1および/もしくはS期薬物の後に投与される、工程
を包含する、方法。 - 前記G1および/もしくはS期薬物が、β−ラパコン、またはその誘導体もしくはアナログである、請求項94に記載の方法。
- 前記G2/M期薬物が、微小管標的化薬物およびトポイソメラーゼ有害薬物からなる群より選択される、請求項94に記載の方法。
- 請求項96に記載の方法であって、前記微小管標的化薬物が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビンからなる群より選択される、方法。
- 請求項96に記載の方法であって、前記トポイソメラーゼ有害薬物が、テニポシド、エトポシド、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エピルビシン、およびイダルビシンからなる群より選択される、方法。
- 前記G2/M期薬物がタキサン誘導体である、請求項94に記載の方法。
- 前記タキサン誘導体がパクリタキセルである、請求項99に記載の方法。
- 請求項94に記載の方法であって、前記G1および/もしくはS期薬物、またはその誘導体もしくはアナログと、前記G2/M期薬物、またはその誘導体もしくはアナログとが、静脈内投与される、方法。
- 前記G2/M期薬物が、前記G1および/もしくはS期薬物の投与と同時に投与されるか、または該G1および/もしくはS期薬物の投与後に投与される、請求項94に記載の方法。
- 前記G2/M期薬物が、前記G1および/もしくはS期薬物の投与後に投与される、請求項94に記載の方法。
- 前記G2/M期薬物が、前記G1および/もしくはS期薬物の投与後24時間以内に投与される、請求項94に記載の方法。
- 請求項94に記載の方法であって、ここで、前記G1および/もしくはS期薬物、またはその誘導体もしくはアナログの治療有効量が第1のバイアルに含まれ、そして前記G2/M期薬物、またはその誘導体もしくはアナログの治療有効量が第2のバイアルに含まれ、該第1のバイアルの内容物および該第2のバイアルの内容物が、前記患者に同時にかまたは連続して投与される、方法。
- 請求項105に記載の方法であって、ここで、前記第1のバイアル中の前記G1および/もしくはS期薬物が、β−ラパコンまたはその誘導体もしくはアナログであり、そして前記第2のバイアル中の前記G2/M期薬物がパクリタキセルである、方法。
- 前記G2/M期薬物が、約135mg/m2〜約300mg/m2の投薬量で静脈内投与される、請求項94に記載の方法。
- 前記G2/M期薬物が、約175mg/m2の投薬量で静脈内投与される、請求項107に記載の方法。
- 請求項94に記載の方法であって、前記G1および/もしくはS期薬物、またはその誘導体もしくはアナログ、ならびに前記G2/M期薬物、またはその誘導体もしくはアナログが、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、方法。
- 請求項109に記載の方法であって、前記薬学的に受容可能なキャリアが、Poloxamer、Povidone K17、Povidone K12、Tween 80、エタノール、Cremophor/エタノール、ポリエチレングリコール(PEG)400、プロピレングリコール、Trappsol、α−シクロデキストリンまたはそのアナログ、β−シクロデキストリンまたはそのアナログ、およびγ−シクロデキストリンまたはそのアナログからなる群より選択される水溶性キャリア分子である、方法。
- 前記被験体がヒトである、請求項94に記載の方法。
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