JP2004529117A

JP2004529117A - 認知欠陥障害の処置における二重のｈ３／ｍ２アンタゴニストの使用

Info

Publication number: JP2004529117A
Application number: JP2002571052A
Authority: JP
Inventors: ジョンエイ．ヘイ，; アスラニアン，　ロバート　ジー．
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2001-02-08
Filing date: 2002-02-06
Publication date: 2004-09-24
Also published as: AU2002253929A1; EP1408965A2; WO2002072093A2; WO2002072093A3; US20020151565A1; CA2436083A1; US6906081B2

Abstract

本発明は、認知欠陥障害の処置のための医薬の調製のための二重のヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニスト／ｍ_２ムスカリン性アンタゴニスト、またはヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニストとｍ_２ムスカリン性アンタゴニスとの組み合わせの使用に関する。特に、本発明は、アルツハイマー病、注意欠陥障害または自閉症の処置における二重のアンタゴニストまたはアンタゴニストの組合せの使用に関する。本発明の二重のＨ_３／ｍ_２アンタゴニスト化合物は、好ましくは、二重のアンタゴニストおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物として投与される。別々のＨ_３アンタゴニストおよびｍ_２アンタゴニストが組合せて使用される場合、有効量のＨ_３アンタゴニストとｍ_２アンタゴニストとの組合せは、単一の薬学的組成物中の薬学的に受容可能なキャリアと併用され得る。

Description

【技術分野】
【０００１】
（背景）
本発明は、二重のヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニスト／ｍ_２ムスカリン性アンタゴニスト、またはヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニストとｍ_２ムスカリン性アンタゴニストとの組合せを投与することによる認知欠陥障害の処置に関する。特に、本発明は、認知欠陥障害（例えば、アルツハイマー病（ＡＤ））または他のＣＮＳ学習障害（例えば、注意欠陥障害および自閉症）の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
欧州特許出願番号第０４２０３９６Ａ２号およびＨｏｗｓｏｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．２Ｎｏ．１（１９９２），ｐｐ．７７〜７８は、Ｈ_３アゴニストとしてアミジン基を有するイミダゾール誘導体を記載する。ＶａｎｄｅｒＧｒｏｏｔら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）Ｖｏｌ．２７，ｐｐ５１１〜５１７）は、ヒスタミンＨ_３レセプターの強力なアゴニストまたはアンタゴニストとしてヒスタミンのイソチオウレアアナログを記載し、そしてこれらのヒスタミンのイソチオウレアアナログは、上記で引用された２つの参考文献と一部重複する。Ｃｌａｐｈａｍら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．（ＢｒｉｔｉｓｈＡｓｓｎ．ｆｏｒＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｕｌｙ２５〜２８１９９３，Ａｂｓｔｒ．Ｂｏｏｋ），Ａ１７）は、ラットにおいて認知を向上し、そしてインビボでのアセチルコリンの放出を増加するヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニストの能力を記載する。Ｃｌａｐｈａｍら，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．補遺，１９９３，１１０，要約６５Ｐは、チオペラミドが、ラットにおける短期間の記憶および逆転学習を向上し得、そして認知機能の調節におけるＨ_３レセプターの関与に結び付け得ることを示す結果を表す。Ｙｏｋｏｙａｍａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．２３４（１９９３）、ｐｐ１２９〜１３３は、いかにしてチオペラミドが、痙攣の各局面の持続時間を減少させ、そして電気性痙攣の閾値を上昇させるかを報告し、そしてこれらの発見および他の発見が、中枢のヒスタミン作動性システムが、発作の阻害に関与するという仮説を支持することを示唆する。ＷＯ９３０１８１２−Ａ１は、特に認知障害（例えば、アルツハイマー病および加齢性記憶障害）の処置のためのヒスタミンＨ_３アンタゴニストとしてのＳ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］−イソチオウレアの使用を記載する。Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒらは、多数のイミダゾリルアルキル化合物を記載し、ここでイミダゾリルアルキル基は、グアニジン基、エステル基またはアミド基（チオアミドおよび尿素を含む）に結合し、そしてこれらをチオペラミドと比較する。Ｌｅｕｒｓら、Ｐｒｏｇｒ．ＤｒｕｇＲｅｓ．（１９９２）ｖｏｌ．３９，ｐｐ．１２７〜１６５、およびＬｉｐｐら、ＴｈｅＨｉｓｔａｍｉｎｅＲｅｃｅｐｔｏｒ，ｅｄｓ．：ＳｃｈｗａｒｔｚおよびＨａａｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９２），ｐｐ．５７〜７２は、種々の合成Ｈ_３レセプターアンタゴニストを再検討し、そしてＬｉｐｐら（同書）は、Ｈ_３レセプターアンタゴニストのために必要な構造的所要量を定義する。
【０００３】
様々なムスカリン性レセプターのサブタイプ（すなわち、ｍ_１、ｍ_２、ｍ_３、ｍ_４、およびｍ_５）が同定されており、そして種々のサブタイプの潜在的な治療効果が、多くの刊行物の対象である。例えば、米国特許第５，４４６，０５７号を参照のこと：ここで、ｍ_１レセプターは、胃液分泌を媒介するとして同定され；ｍ_２およびｍ_３レセプターは、鼻粘膜分泌を媒介するとして同定され；そしてｍ_２は、心臓血管状態およびアセチルコリンの放出に関連するＣＮＳ状態（例えば、アルツハイマー病および他の痴呆）を媒介するとして同定された。一般に、ムスカリン性レセプターは、コリン作動性神経伝達の媒介物であると報告された。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、認知欠陥障害の処置のための医薬の調製のための二重のヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニスト／ｍ_２ムスカリン性アンタゴニスト、またはヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニストとｍ_２ムスカリン性アンタゴニスとの組み合わせの使用に関する。特に、本発明は、アルツハイマー病、注意欠陥障害または自閉症の処置における二重のアンタゴニストまたはアンタゴニストの組合せの使用に関する。
【０００５】
本発明の二重のＨ_３／ｍ_２アンタゴニスト化合物は、好ましくは、二重のアンタゴニストおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物として投与される。別々のＨ_３アンタゴニストおよびｍ_２アンタゴニストが組合せて使用される場合、有効量のＨ_３アンタゴニストとｍ_２アンタゴニストとの組合せは、単一の薬学的組成物中の薬学的に受容可能なキャリアと併用され得る。あるいは、Ｈ_３アンタゴニストを含む薬学的組成物およびｍ_２アンタゴニストを含む別の薬学的組成物が、同時または経時的に投与され得、ここで、個々のアンタゴニストは、組合せが認知欠陥障害を処置するために有効であるように選択された量で投与される。単一の容器中に別々のＨ_３薬学的組成物およびｍ_２薬学的組成物を含むキットもまた、企図される。
【０００６】
なお別の局面において、本発明は、認知欠陥障害または神経変性疾患の処置のための医薬の調製のために、アセチルコリンエステラーゼインヒビターとさらに組合わされた、二重のヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニスト／ｍ_２ムスカリン性アンタゴニスト、またはヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニストとｍ_２ムスカチン性アンタゴニストとの組み合わせの使用に関する。薬学的に受容可能なキャリア中にヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニスト／ｍ_２ムスカリン性アンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビター、または薬学的に受容可能なキャリア中に別々のＨ_３アンタゴニストおよびｍ_２アンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビターを含む薬学的組成物が、企図される。単一の容器中に、別々の二重のＨ_３／ｍ_２アンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビター薬学的組成物、ならびに別々のＨ_３、ｍ_２およびアセチルコリンエステラーゼインヒビター薬学的組成物を含むキットもまた企図される。
【０００７】
本発明はまた、処置を必要とする哺乳動物に、有効量の二重のヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニスト／ｍ_２ムスカリン性アンタゴニスト、またはヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニストとｍ_２ムスカリン性アンタゴニストとの組み合わせを投与する工程を包含する認知欠陥障害を処置する方法に関する。
【０００８】
なお別の局面において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼインヒビターとのさらなる組合せにおいて、処置を必要とする哺乳動物に、有効量の二重のヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニスト／ｍ_２ムスカリン性アンタゴニスト、またはヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニストとｍ_２ムスカリン性アンタゴニストとの組み合わせを投与する工程を包含する認知疾患もしくは神経変性疾患を処置する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
（詳細な説明）
本発明の二重のＨ_３／ｍ_２アンタゴニストは、以下の表に示される化合物によって例示される：
【００１０】
【化４−１】

【００１１】
【化４−２】

二重のＨ_３／ｍ_２アンタゴニスト活性を有する他の化合物は、以下に記載される試験方法を用いて、Ｈ_３レセプターでの活性およびｍ_２レセプターでの活性について化合物を評価することによって同定され得る。
【００１２】
一般に公知であるヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニストは、化学的に容易に分類され得ないが、限定なしで以下が挙げられる：チオペラミド、イムプロミジン、ブリマミド、クロベンプロピット、イムペンタミン（ｉｍｐｅｎｔａｍｉｎｅ）、ミフェチジン、クロザピン、Ｓ−ソプロミジン（ｓｏｐｒｏｍｉｄｉｎｅ）、Ｒ−ソプロミジン（ｓｏｐｒｏｍｉｄｉｎｅ）、シプロキシファン（ｃｉｐｒｏｘｉｆａｍ）、ＳＫＦ−９１４８６、ＧＲ−１７５７３７、ＧＴ−２０１６、ＧＴ−２３３１およびＵＣＬ−１１９９。
【００１３】
特定のＨ_３アンタゴニストが、様々な米国特許に開示される。米国特許第５，４６３，０７４号は、以下の化合物：
【００１４】
【化５】

またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで：
（Ａ）ｍは、０、１および２からなる群から選択される整数であり；
（Ｂ）ｎおよびｐは、整数であり、そしてｎとｐとの合計が２もしくは３であるように、０、１、２および３からなる群からそれぞれ独立して選択され；
（Ｃ）各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、以下からなる群から独立して選択され：
（１）Ｈ；
（２）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；
（３）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル；および
（４）−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^９、ここでｑは、１〜７の整数であり、そしてＲ^９は、フェニル、置換フェニル、−ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＣＮおよび−ＳＲ^１０からなる群から選択され、ここでＲ^１０およびＲ^１１は、以下のように定義され、そしてここで前記置換フェニル上の置換基は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、および−ＮＯ_２からなる群からそれぞれ独立して選択され、そしてここで、前記置換フェニルは、１〜３の置換基を含み；
（Ｄ）Ｒ^５は、以下からなる群から選択され：
（１）Ｈ；
（２）Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル；
（３）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル；
（４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０’；ここでＲ^１０’は、Ｒ^１０’がＨでないことを除き以下に定義されるＲ^１０と同様であり；
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０；
（６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１；
（７）アリル；
（８）プロパギル；および
（９）−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^９、ここで、ｑおよびＲ^９は、上記に定義されるとおりであるが、但しｑが１である場合、Ｒ^９は−ＯＨまたは−ＳＨでなく；
（Ｅ）Ｒ^１０およびＲ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；そして置換基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１について、Ｒ^１０およびＲ^１１は、これらが結合する窒素と一緒になって、５、６、もしくは７個の原子を有する環を形成し得；
（Ｆ）点線（・・・・）は、ｍが１であり、そしてＴが５員環であり、そしてｎが０でなく、そしてｐが０でない場合、必要に応じて存在する二重結合を表し、そして前記二重結合が存在する場合、Ｒ^２およびＲ^８は存在せず；
（Ｇ）ｍが２である場合、各Ｒ^１は、各ｍについて同じか、または異なる置換基であり、そして各Ｒ^２は、各ｍについて同じか、または異なる置換基であり；
（Ｈ）ｎが、２または３である場合、各Ｒ^３は、各ｎについて同じか、または異なる置換基であり、そして各Ｒ^４は、各ｎについて同じか、または異なる置換基であり；そして
（Ｉ）ｐが、２または３である場合、各Ｒ^６は、各ｐについて同じか、または異なる置換基であり、そして各Ｒ^７は、各ｐについて同じか、または異なる置換基である。
【００１５】
米国特許第５，８０７，８７２号は、以下の化合物：
【００１６】
【化６】

またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで：
（Ａ）ｍは、１または２であり；
（Ｂ）ｎおよびｐは、ｎとｐとの合計が４であり、そしてＴが６員環であるように０、１、２、３および４から独立して選択され；
（Ｃ）Ｒ^３およびＲ^４は、環Ｔにおいて１つのＲ^３基および１つのＲ^４基のみがあるように同じか、または異なる環Ｔの炭素原子にそれぞれ独立して結合され、そして各Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は、以下からなる群から独立して選択され：
（１）Ｈ；
（２）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；および
（３）−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^６、ここでｑは、１〜７の整数であり、そしてＲ^６は、フェニル、置換フェニル、−ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＮおよび−ＳＲ^７からなる群から選択され、ここで、Ｒ^７およびＲ^８は、以下のように定義され、そしてここで、前記置換フェニル上の置換基は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮおよび−ＮＯ_２からなる群からそれぞれ独立して選択され、そしてここで、前記置換フェニルは、１〜３の置換基を含み；
（Ｄ）Ｒ^５は、以下からなる群から選択され：
（１）Ｈ；
（２）Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル；
（３）Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル；
（４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７’；ここでＲ^７’は、Ｒ^７’がＨでないことを除き以下に定義されるＲ^７と同様であり；
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７；
（６）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７Ｒ^８；
（７）アリル；
（８）プロパギル；および
（９）−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^６、ここで、ｑおよびＲ^６は、上記に定義されるとおりであるが、但しｑが１である場合、Ｒ^６はＯＨまたはＳＨでなく；
（Ｅ）Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、およびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；
（Ｆ）点線（・・・・）は、ｍが１であり、そしてｎが０でなく、そしてｐが０でない場合、必要に応じて存在する二重結合を表し、そして前記二重結合が存在する場合、Ｒ^２は存在せず；そして
（Ｇ）ｍが２である場合、各Ｒ^１は、各ｍについて同じか、または異なる置換基であり、そして各Ｒ^２は、各ｍについて同じか、または異なる置換基であり、そして少なくとも２つの置換基Ｒ^１および／またはＲ^２がＨである。
【００１７】
米国特許第５，６３３，２５０号は、以下の化合物：
【００１８】
【化７】

またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで：
（Ａ）ｎは、１または２であり；
（Ｂ）Ｒ^１は、以下からなる群から選択され：
（１）Ｈ；
（２）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；
（３）アリル；および
（４）プロパギル；
（Ｃ）Ｒ^３およびＲ^４は、以下からなる群から独立して選択され：
（１）Ｈ；
（２）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；
（３）アリル；
（４）プロパギル；および
（５）−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^５、ここでｑは、１〜７の整数であり、そしてＲ^５は、フェニル、置換フェニル、−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＣＮおよび−ＳＲ^６からなる群から選択され、ここでＲ^６およびＲ^７は、以下のように定義され、そしてここで、前記置換フェニル上の置換基は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＦ_３、−ＣＮ、および−ＮＯ_２からなる群からそれぞれ独立して選択され、そしてここで、前記置換フェニルは、１〜３個の置換基を含み；
（Ｄ）Ｒ^６およびＲ^７は、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され；そして
（Ｅ）Ｒ^３およびＲ^４は、同じか、または異なる環Ｔの炭素原子にそれぞれ独立して結合される。
【００１９】
米国特許第５，５７８，６１６号は、以下の後変性型を含む化合物：
【００２０】
【化８】

あるいは、その薬学的に受容可能な酸付加塩；
あるいは、ＧがＣＯ_２Ｈである場合に塩基を有するその薬学的に受容可能な塩を開示し、ここで：
Ａは、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ^１−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ^１−ＣＯ−ＮＲ^１−、−ＮＲ^１−ＣＯ−、−ＮＲ^１−、−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ^１−、−ＣＯ−Ｏ−、および−Ｃ（：ＮＲ^１）−ＮＲ^１−から選択され；
上記で示された分子に２または３個のこのような基がある場合、同じであってもよく、または異なってもよいＲ^１基は、Ｈ、および低級アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環式基およびヘテロ環式アリキル基、ならびに式−（ＣＨ_２）_ｙ−Ｇの基から選択され、ここでＧは、ＣＯ_２Ｒ^３、ＣＯＲ^３、ＣＯＮＲ^３Ｒ^４、ＯＲ^３、ＳＲ^３、ＮＲ^３Ｒ^４、ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、このフェニルは、必要に応じてハロゲン、低級アルコキシまたはポリハロ低級アルキルによって置換され、そしてｙは、１〜３の整数であり；
Ｒ^２は、Ｈ原子およびハロゲン原子、ならびにアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびトリフルオロメチル基、ならびに式ＯＲ^３、ＳＲ^３およびＮＲ^３Ｒ^４の基から選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈ、ならびに低級アルキル基およびシクロアルキル基から独立して選択されるか、またはＲ^３とＲ^４は、介入窒素原子と一緒になって、１または２個の低級アルキル基で置換され得る４〜６個の炭素原子を含む飽和環を形成し得；
ただし、ｙが１であり、そしてＧがＯＲ^３、ＳＲ^３またはＮＲ^３Ｒ^４である場合、Ｒ^３またはＲ^４のいずれもＨでなく；
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａ−Ｒ^１基は、３位または４位であり、そしてＲ^２基は、任意のフリーポジションにあり；
ｍは、１〜３の整数であり；そして
ｎは、０または１〜３の整数である。
米国特許第６，１００，２７９号は、以下の化合物：
【００２１】
【化９】

またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで：
Ｘは、１〜７個の炭素原子を有する直鎖アルキル基または２〜４個の炭素原子を有するアルケン基もしくはアルキン基であり；ここでこのアルキル基またはアルケン基は、必要に応じて２つまでのＲ^７基で置換されており；
ｎは、０、１、または２であり、
ｍおよびｐは０〜４であり；
ｍが０〜４である場合、Ｙは、−ＳＯ_２−；−ＣＳ−；−ＣＯ−；−ＣＯＮＲ^５−；−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｗＯ−（ｗは、１〜４である）；−ＣＯＯ−；−ＣＯＮ（ＯＲ^５）−；−Ｃ（ＮＲ^５）ＮＲ^５−；−ＳＯ_２ＮＲ^５−または−ＣＳＮＲ^５−を示し；
ｍが２〜４である場合、Ｙは、上記のｍが０〜４である場合の全ての基を示し、さらに、Ｙは、−ＣＨＯＲ^５−；−Ｏ−；ＮＲ^５ＣＯＮＲ^５−；−ＮＲ^５ＣＯ−；−ＮＲ^５−；−ＯＣＯＮＲ^５−；−ＮＲ^５Ｃ（ＮＲ^５）ＮＲ^５−；−ＮＲ^５ＣＳＮＲ^５；−ＮＲ^５ＣＳ−または−ＮＲ^５ＳＯ_２−；−ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｏ−；あるいは−ＣＳＮＲ^５−を示し；
各々のＲ^５は、独立して、Ｈ、アルキルまたはベンジルを示し；
Ｒ^６は、アリール、ヘテロアリール、またはこの環中に１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環式基を示し、ここでこのヘテロ原子は、Ｎ、ＳおよびＯより選択され、そしてここでこのＲ^６基が、必要に応じて、以下に規定されるような置換基の１〜３つによって置換されており；
Ｙが−ＳＯ_２−である場合、Ｒ^６は、上記の基に加えて、１個〜７個の炭素原子を有するアルキルまたは−ＮＲ^１０Ｒ^１１基（ここでＲ^１０およびＲ^１１は、独立して、Ｈ、アルキルまたはトリハロメチルより選択される）も表し；
各々のＲ^１は、独立して、Ｈ、アルキルまたはトリハロメチルであり；
各々のＲ^７は、独立して、Ｈ、アルキル、トリハロメチル、フェニルまたはベンジルより選択され、ここでこのフェニルおよびベンジルは、必要に応じて、アルキル、ハロゲン、トリハロメチル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^１０またはＮＲ^１０Ｒ^１１より独立して選択される置換基の１〜３つによって置換され、ここでＲ^１０およびＲ^１１は、上で規定されるような基である。
【００２２】
米国特許第６，０３４，２５１号は、以下の化合物：
【００２３】
【化１０】

またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで：
二重結合（ａ）は、ＥまたはＺであり；
各々のＲ^１は、独立して、Ｈ、低級アルキル、トリハロメチル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され；
各々のＲ^７は、独立して、Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、トリハロメチル、ＮＲ^１０Ｒ^１１、または基ＯＲ^１０からなる群より選択され、これによりＲ^１０およびＲ^１１は、独立して、Ｈ、低級アルキルまたはトリハロメチルより選択され；
Ｘは、−ＣＯＮＲ^５−；−ＳＯ_２−、−Ｓ−；−ＣＯ−；−ＣＯＯ−；−ＣＮ（ＯＲ^５）ＮＲ^５−；−Ｃ（ＮＲ^５）ＮＲ^５−；−ＳＯＮＲ^５−；−ＳＯ_２ＮＲ^５−であり；ただしｐが０でなく、Ｘはまた−Ｏ−；−ＮＲ^５−；−ＮＲ^５ＣＯＮＲ^５−；−ＯＣＯＮＲ^５−；−Ｏ−ＣＯ−または−ＮＲ^５ＣＯ−であり得；
Ｙは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり、１つの置換基Ｒ^５によってこの基の任意の炭素原子で必要に応じて置換された；
Ｚは、Ｃ（Ｒ^１）_２であり；ここで２つ以下のＲ^１基は、Ｈ以外であり；
ｎは、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ｐは、０または１であり；
ｑは、０または１であり；
Ｒは、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、複素環式基、アリールまたはヘテロアリールより選択され、ここでこのＲ基は、必要に応じて、１〜３つの置換基により置換されており；
各々のＲ^５は、独立して、Ｈ、低級アルキルまたはポリ−ハロ低級アルキルを示し；そしてＲ^１５は、Ｈまたは低級アルキル（例えば、メチル）を示す。
【００２４】
米国特許第５，９９０，１４７号は、以下の化合物：
【００２５】
【化１１】

またはそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩もしくは溶媒和物（またはそれらの互換異性体）を開示し、ここで：
Ａは、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−または−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−であり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｒは、基
【００２６】
【化１２】

であり、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４のうちの少なくとも２つが、Ｈでありそして他の２つが、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３またはＣＮより選択され；ただし、Ａが−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−でありそしてＲ^１、Ｒ^３、およびＲ^４が全てＨである場合、Ｒ^２は、Ｃｌであり得ない。
【００２７】
米国特許出願第０９／９７８，２６７号は、以下の化合物：
【００２８】
【化１３】

またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで：
（１）Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル、シクロアルキル、またはアルキルアリールより選択され；ここでこのＲ^１基は、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、−ＣＦ_３−、ＣＦ_３Ｏ−、−ＮＲ^４Ｒ^５、フェニル、ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２（ここで各々のＲ^４は、同じかまたは異なる）、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮ（Ｒ^２０）_２、（ここで各々のＲ^２０は、同じかまたは異なるＨもしくはアルキル基である）、または−ＣＮより独立して選択される置換基の１〜４つにより置換されており；あるいは、
（２）Ｒ^１およびＸは、一緒になって、以下より選択される基を形成し：
【００２９】
【化１４】

（３）Ｘは、＝Ｃ（Ｏ）、＝Ｃ（ＮＯＲ^３）、＝Ｃ（ＮＮＲ^４Ｒ^５）、
【００３０】
【化１５】

より選択され；
（４）Ｍ^１およびＭ^２は、独立して、ＣまたはＮより選択され；
（５）Ｍ^３およびＭ^４は、独立して、ＣまたはＮより選択され；
（６）Ｙは、−ＣＨ_２−、＝Ｃ（Ｏ）、＝Ｃ（ＮＯＲ^２０）、または＝Ｃ（Ｓ）より選択され；
（７）Ｚは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基であり；
（８）Ｒ^２は、５員または６員のヘテロアリール環であり、このヘテロアリール環は、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ−、−ＮＲ^４Ｒ^５、フェニル、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２（ここで、各々のＲ^４は、同じかまたは異なる）、−ＣＨ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−（Ｎ）Ｃ（ＮＲ^４Ｒ^５）_２、または−ＣＮより独立して選択される置換基の１〜３つにより置換されており；
（９）Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、−（ＣＨ_２）_ｅ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２（ここで、各々のＲ^４は、同じかまたは異なる）、−（ＣＨ_２）_ｅ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、−（ＣＨ_２）_ｅ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３０（ここでＲ^３０は、
【００３１】
【化１６】

を含むヘテロシクロアルキル基である）、−ＣＦ_３、または−ＣＨ_２ＣＦ_３より選択され、ここでこのアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびこのアリールアルキルのアルキル部分は、必要に応じて、以下より選択される置換基の１〜３つにより置換されており：ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^４５）_２、−ＣＯ_２Ｒ^４５、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４５）_２、ここで、各々のＲ^４５は、独立して、以下より選択される：Ｈ、アルキル、アルキルアリール、またはアルキルアリール（ここでこのアリール部分は、独立して、−ＣＦ_３、−ＯＨ、ハロゲン、アルキル、−ＮＯ_２、または−ＣＮより選択される置換基の１〜３つにより置換されている）；
（１０）Ｒ^４は、以下より選択され：Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール、アルキルアリール（このアリール基およびアルキルアリール基は、必要に応じて、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＨ，−Ｎ（Ｒ^４５）_２、−ＣＯ_２Ｒ^４５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４５）_２、または−ＣＮより選択される置換基の１〜３つにより置換されており；ここで、Ｒ^４５は、上に規定される通りである）；
（１１）Ｒ^５は、以下より選択され：Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２（ここで各々のＲ^４は、独立して、選択され、そしてＲ^４は、上に規定される通りである；
（１２）または、Ｒ^４およびＲ^５は、これらが結合される窒素原子と一緒になって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成する；
（１３）Ｒ^６は、以下より選択され：アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、−ＣＦ_３、ＣＦ_３Ｏ−、−ＮＲ^４Ｒ^５、フェニル、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２（ここで各々のＲ^４は、同じ化合物または異なる）、または−ＣＮ；
（１４）Ｒ^１２は、以下より選択され：アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロ；
（１５）Ｒ^１３は、以下より選択され：アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、またはフルオロ；
（１６）ａは、０〜２であり；
（１７）ｂは、０〜２であり；
（１８）ｃは、０〜２であり；
（１９）ｅは、０〜５であり；
（２０）ｍは、１または２であり；
（２１）ｎは、１、２または３であり、ただしＭ^１およびＭ^２が両方窒素である場合、ｎは２または３であり；
（２２）ｐは、１、２または３であり、ただしＭ^３およびＭ^４が両方窒素である場合、ｐは２または３である。
【００３２】
米国特許仮出願第６０／２７５，４１７号は、以下の化合物：
【００３３】
【化１７】

またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで：
（Ａ）Ｒ^１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４Ｂ）_２、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアリールまたは以下より選択される基であり：
【００３４】
【化１８】

このアリール、ヘテロアリール、アリールアルキルのアリール部分、式ＩＩ^ａのフェニル環、式ＩＩＩ^ａのフェニル環、式ＩＶＢ^ａのフェニル環、または式ＩＶＤ^ａのフェニル環は、ハロゲン；ヒドロキシル；低級アルコキシ；−Ｏアリール；−ＳＲ^２２；−ＣＦ_３；−ＯＣＦ_３；−ＯＣＨＦ_２；−ＮＲ^４Ｒ^５；フェニル；ＮＯ_２；−ＣＯ_２Ｒ^４；−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２（ここで、各々のＲ^４は、同じか異なる）；−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２；−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２０）_２（ここで各々のＲ^２０は、同じか異なる）；−Ｎ（Ｒ^２４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２；−ＣＮ；−ＣＨ_２ＯＨ；−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^２２；アルキル；置換されたフェニル（ここでこのフェニルは、アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＣＨＦ_２、−Ｏアルキルより独立して選択される置換基の１〜３つを有する）；−Ｏアルキル；−Ｏアルキルアリール（ここでこのアリール基は、１〜３つの独立して選択されるハロゲンを用いて必要に応じて置換されている）；またはフェニルより独立して選択される置換基の１〜３つにより必要に応じて置換されており；
（Ｂ）Ｘは、アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）_２−より選択され；
（Ｃ）Ｙは、単結合を示すか：またはＹは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−（ＣＨ_２）_ｑ−、または−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−より選択され；ただし、Ｍ^１がＮの場合、Ｙは−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−ではなく；そしてＹが結合の場合、Ｍ^１およびＭ^２は、両方炭素であり；
（Ｄ）Ｍ^１およびＭ^２は、独立して、ＣまたはＮより選択され；
（Ｅ）Ｚは、以下より選択され：Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４−；
（Ｆ）Ｒ^２は、以下より選択され：ＮまたはＮ−Ｏより独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有する６員のヘテロアリール環（残りの環原子は、炭素である）；窒素、酸素、または硫黄より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環（残りの環原子は、炭素である）；アルキル基；アリール基（ここでこの置換フェニルが、ハロゲン、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、または−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^１０Ａ）_２より選択される置換基の１〜３つにより置換されている）；−Ｎ（Ｒ^１１Ａ）_２（ここで各々のＲ^１１Ａは、独立して、Ｈ、アルキルまたはアリールより選択される）；式
【００３５】
【化１９】

の基またはヘテロアリールヘテロアリール基；
この５員のヘテロアリール環または６員のヘテロアリール環は、必要に応じて、ハロゲン；ヒドロキシル；低級アルキル；低級アルコキシ；−ＣＦ_３；−ＮＲ^４Ｒ^５；フェニル；−ＮＯ_２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２（ここで各々のＲ^４は、同じか異なる）；−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４；またはハロゲン、Ｏアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２もしくは−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^１０Ａ）_２より独立して選択される置換基の１〜３つにより置換されているフェニル、より選択される置換基の１〜３つにより置換されており；
（Ｇ）Ｒ^３は、アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；アルキル；またはシクロアルキルより選択され；ここでこのアリールまたはヘテロアリールＲ^３基は、ハロゲン；ヒドロキシル；低級アルコキシ；−Ｏアリール；−ＳＲ^２２；−ＣＦ_３；−ＯＣＦ_３；−ＯＣＨＦ_２；−ＮＲ^４Ｒ^５；フェニル；−ＮＯ_２；−ＣＯ_２Ｒ^４；−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２（ここで、各々のＲ^４は、同じか異なる）；−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２；−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２０）_２（ここで各々のＲ^２０は、同じか異なる）；−Ｎ（Ｒ^２４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２；−ＣＮ；−ＣＨ_２ＯＨ；−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^２２；またはアルキルより独立して選択される置換基の１〜３つにより必要に応じて置換されており；
（Ｈ）Ｒ^４は、水素；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；シクロアルキル；シクロアルキルアルキル；ヘテロシクロアルキルアルキ；架橋二環式シクロアルキル環；アリール環に結合する縮合へテロシクロアルキル環を有するアリール；アリール；アリールアルキル；アルキルアリール；−（ＣＨ_２）_ｄＣＨ（Ｒ^１２Ａ）_２（ここでｄは、１〜３であり、そして各々のＲ^１２Ａは、独立して、フェニルまたは置換フェニルより選択され、この置換フェニルは、独立して、以下の置換基の１〜３つにより選択される：ハロゲン、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、または−ＮＯ_２）；ヘテロシクロアルキルへテロアリール；または−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン−Ｏ−Ｒ^２２より選択され；
ここでアリールＲ^４基、アリールアルキルＲ^４基のアリール部分、またはアルキルアリールＲ^４基のアリール部分は、必要に応じて、ハロゲン；ヒドロキシル；低級アルキル；低級アルコキシ；−ＣＦ_３；−Ｎ（Ｒ^２０）（Ｒ^２４）；フェニル；−ＮＯ_２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２（ここで各々のＲ^２０は、同じか異なる）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２２；−（ＣＨ_２）_ｋ−シクロアルキル；−（ＣＨ_２）_ｑ−アリール；または−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ^２２より独立して選択される置換基の１〜３つにより必要に応じて置換されており；
（Ｉ）各々のＲ^４Ｂは、Ｈ、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、式
【００３６】
【化２０】

の基、アリールアルキルまたはアリールアルキル（ここでアリール部分は独立して：ハロゲンより選択される置換基の１〜３つにより置換されている）より独立して選択され；
（Ｊ）Ｒ^５は、以下：水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２より選択され（ここで、各々のＲ^２０は、同じか異なる）；
（Ｋ）各々のＲ^１０Ａは、独立して、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルより選択されるか、または各々のＲ^１０Ａは、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
（Ｌ）Ｒ^１２は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロより選択され、ただしＲ^１２がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ^１２が、窒素に隣接する炭素に結合していないか；またはＲ^１２は、一方の環炭素から他方の環炭素へとアルキル架橋を形成し；
（Ｍ）Ｒ^１３は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、またはフルオロより選択され、ただしＲ^１３がヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ^１３が、窒素に隣接する炭素に結合していないか；またはＲ^１３は、一方の環炭素から他方の環炭素へとアルキル架橋を形成し；
（Ｎ）Ｒ^２０は、水素、アルキル、またはアリールより選択され、ここでこのアリール基は、必要に応じて、以下：ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ヒドロキシル、またはメトキシより独立して選択される１〜３つの基により置換されているか；または２つのＲ^２０基が、存在する場合、この２つのＲ^２０基は、それらが結合する窒素と一緒になって、５員または６員のヘテロ環式環を形成し；
（Ｏ）Ｒ^２２は、ヘテロシクロアルキル、アルキルまたはアリールより選択され、ここでこのアリール基は、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ヒドロキシル、またはメトキシより独立して選択される１〜３つの基により必要に応じて置換されており；
（Ｐ）Ｒ^２４は、水素、アルキル、−ＳＯ_２Ｒ^２２、またはアリールより選択され、ここでこのアリール基は、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ヒドロキシル、またはメトキシより独立して選択される１〜３つの基により必要に応じて置換されており；
（Ｑ）ａは、０〜２であり；
（Ｒ）ｂは、０〜２であり；
（Ｓ）ｋは、１〜５であり；
（Ｔ）ｍは、２〜５であり；
（Ｕ）ｎは、１、２、または３であり、ただしＭ^１がＮである場合、ｎは１でなく；
（Ｖ）ｐは、１、２、または３であり、ただしＭ^２がＮである場合、ｐは１でなく；
（Ｗ）ｑは、１〜５であり；そして
（Ｘ）ｒは、１、２、または３であり、ただしｒが２または３である場合、Ｍ^２は、Ｃであり、ｐは１である。
【００３７】
他のＨ_３レセプターアンタゴニストは、以下に記載される試験方法により同定され得る。
【００３８】
好ましいＨ_３アンタゴニストは、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、インプロミジン（ｉｍｐｒｏｍｉｄｉｎｅ）、ＧＴ−２３３１、ＧＲ−１７５７３７、ＵＣＬ−１１９９、および米国特許第５，９９０，１４７号、米国特許出願第０９／９７８，２６７号および米国特許仮出願第６０／２７５，４１７号に開示されるアンタゴニストである。
【００３９】
ムスカリン様アンタゴニスト（特にｍ_２活性を有するムスカリン様アンタゴニスト）は、いくつかの米国特許において開示される。米国特許第５，８８３，０９６号およびその分割である、米国特許第６，０３７，３５２号は、以下の化合物：
【００４０】
【化２１】

（その全ての異性体および薬学的に受容可能な塩、エステル、および溶媒和物を含む）を開示し、
ここでＹおよびＺの一方が、Ｎであり、そして他方がＮ、ＣＨ、またはＣ−アルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^６−、−ＣＯ−、−ＣＨ_２−、−ＣＳ−、−Ｃ（ＯＲ^５）_２−、−Ｃ（ＳＲ^５）_２−、−ＣＯＮＲ^２０−、−Ｃ（アルキル）_２−、−Ｃ（Ｈ）（アルキル）−、−ＮＲ^２０−ＳＯ_２−、ＮＲ^２０ＣＯ−、
【００４１】
【化２２】

であり；
Ｒは、
【００４２】
【化２３−１】

【００４３】
【化２３−２】

、水素、アシル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、２つまでのアルキル基で置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、アリールアルケニル、ベンジル、独立して選択される３つまでのＲ^３基により置換されているベンジル、シクロアルキルアルキル、ポリハロアシル、ベンジルオキシアルキル、ヒドロキシＣ_２〜Ｃ_２０アルキル、アルケニルカルボニル、アルキルアリールスルホニル、アルコキシカルボニルアミノアシル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルであり、さらに、Ｘが−ＣＨ_２−である場合、Ｒはまた、−ＯＨであり得；さらに、ＸがＮでない場合、Ｒはまた、ヒドロキシメチルであり得、さらに、ＲおよびＸは結合して、基Ｐｒｏｔ−（ＮＯＡＡ）_ｒＮＨ−を形成し得、ここでｒは、１〜４の整数であり、Ｐｒｏｔは、窒素保護基であり、そしてｒが１である場合、ＮＯＡＡは、天然に存在するアミノ酸またそのエナンチオマーであるか、またはｒが２〜４の場合、各々のＮＯＡＡは、独立して選択される天然に存在するアミノ酸のペプチドまたはそのエナンチオマーであり；
Ｒ^１およびＲ^２１は、独立して、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、アルキニル、シアノ、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシグアニジノ、アルコキシカルボニルアルキル、フェニルアルキル、アルキルカルボニロキシアルキル、
【００４４】
【化２４】

、Ｈ、−ＯＨ、（ただしＲ^１およびＲ^２１が両方とも−ＯＨであることはなく、そしてＹはＮでない）、ホルミル、−ＣＯアルキル、−ＣＯアシル、−ＣＯアリール、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択され；さらに、Ｒ^１およびＲ^２１は、一緒になって基
【００４５】
【化２５】

を形成し得、さらに、Ｒ^１およびＲ^２１は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、基
【００４６】
【化２６】

を形成し得るか、またはＲ^１およびＲ^２１は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜７個の炭素原子およびＳ、Ｏ、およびＮＨより選択される１つの基を含む飽和へテロ環式環を形成し得；
Ｒ^２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、独立して選択されるＲ^３基の１〜３つにより置換されているシクロアルキル、シクロアルケニル、ヒドロキシＣ_２〜Ｃ_２０アルキル、アルキニル、アルキルアミド、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、ビシクロアルキル、アルキニル、アシルアミノアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アザビシクロ、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ（アルキル）アルキル；アルキルカルボニルオキシアルキル、アリールヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルアミノ（アルキル）アルキル、ジアルキルアミノ、
【００４７】
【化２７−１】

【００４８】
【化２７−２】

であるか、またはＺが−ＣＨ−である場合、Ｒ^２はまた、アルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、−Ｎ（Ｒ^８）_２であり；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^２２、Ｒ^２４、およびＲ^２５は、独立して、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロまたはアミノアルキルにより置換されたベンジルオキシ、ハロアルキル、ポリハロアルキル、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ホルミル、アルキルチオ、ポリハロアルコキシ、アシルオキシ、トリアルキルシリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシル、アルコキシカルボニルアルキルスルフィニル；−ＯＣＯＮＨ_２、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮ（アルキル）_２、−ＮＨＣＯＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アルキル、フェニル、ヒドロキシアルキル、またはモルホリノからなる群より選択され；
各々のＲ^５およびＲ^６は、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群より選択され、ただしＸが、Ｃ（ＯＲ^５）_２またはＣ（ＳＲ^５）_２である場合、両方のＲ^５基は、Ｈであり得ず、さらに、Ｘが、Ｃ（ＯＲ^５）_２またはＣ（ＳＲ^５）_２である場合、Ｘの中のこの２つのＲ^５基は、結合して−（ＣＨ）_ｐ−（ここでｐは、２〜４の整数である）を形成し得；
Ｒ^７は、独立して、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アリール、ならびに本明細書中に定義されるようなＲ^３およびＲ^４により置換されているアリールからなる群より選択され；
各々のＲ^８は、独立して、Ｈ、ヒドロキシアルキル、もしくはアルキルからなる群より選択されるか、または２つのＲ^８基は、結合されて、アルキレン基を形成し得；
Ｒ^９は、Ｈ、アルキル、またはアシルであり；
Ｒ^２０は、Ｈ、フェニルまたはアルキルであり；そして
Ｒ^２７およびＲ^２８は独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、イミダゾリアルキル、およびインドリアルキルからなる群より選択され、さらにＲ^２７およびＲ^２８は、結合して、アルキレン基を形成し得る。
【００４９】
米国特許第５，８８９，００６号およびその分割出願の米国特許第６，０４３，２５５号は、以下の式の化合物：
【００５０】
【化２８】

を開示し、ここで、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^２１、Ｒ^２７、およびＲ^２８は、米国特許第５，８８３，０９６号に記載されるが、Ｒ^２は、以下：
【００５１】
【化２９】

であり、ここで、
Ｒ^２９は、Ｈ、アルキル、−ＣＯ−アルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールオキシカルボニルアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルであり；
Ｒ^３０は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、−ＣＯＯＲ^２０、−ＣＯＮ（Ｒ^２０）_２またはシアノであり；
Ｒ^３１およびＲ^３２は、Ｒ^３０と同様であり、そしてさらに、２つのＲ^３０、Ｒ^３１およびＲ^３２基は、基−（ＣＨ_２）_ｒ−（ここで、ｒは、１〜６である）を形成し得、さらに加えて、Ｒ^３１およびＲ^３２はまた、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ^２０）_２、−Ｏ−アシル、−Ｎ（Ｒ^２０）アシル、−ＯＣＯＯＲ^２０、または−ＯＣＯＮ（Ｒ^２０）_２であり得；
Ｒ^３３は、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、Ｒ^３３がヘテロアリールである場合、ＣＯ−Ｒ^３３結合は、Ｒ^３３基中の炭素原子に対してであり；そして
Ｒ^３４は、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、さらに、Ｒ^１およびＲ^２１が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３〜７炭素原子およびＳ、Ｏ、およびＮ−Ｒ^２０から独立して選択される２つの基を含有する飽和複素環式環を形成する場合、Ｒ^３４はまた、Ｈであり得る。
【００５２】
米国特許第５，９５２，３４９号は、以下の化合物：
【００５３】
【化３０】

またはその異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルもしくは溶媒和物を開示し、ここで、
Ｘは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＲ^７）_２、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、−Ｃ(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２−、−ＣＯＮＲ^１７、−ＮＲ^１７ＣＯ−、−ＳＯ_２ＮＲ^１７−または−ＮＲ^１７ＳＯ_２−であり；
Ｒは、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
【００５４】
【化３１】

であり；
Ｒ^１は、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６アルケニル、−ＣＯＲ^１５、−ＣＯＯ(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＣＯＯ（アリール）、−ＣＯＯ（ヘテロアリール）、−ＣＯＯ（(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アリール）、−ＣＯＯ（(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ヘテロアリール）、−(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アリール、−(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ヘテロアリールまたは−ＣＯＮ（Ｒ^１３）_２であり；
Ｒ^２は、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルケニル、ｔ−ブトキシカルボニル、または
【００５５】
【化３２】

であり；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよび−ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｒ^１３ＣＯＮＨ−、Ｒ^１４ＯＣＯＮＨ−、Ｒ^１３ＮＨＣＯＮＨ−およびＮＨ_２ＣＯＮＲ^１３−からなる群より選択され；
Ｒ^７は、両方のＲ^７基がＨでないという条件で、独立して、Ｈおよびアルキルからなる群より選択されるか；または２つのＲ^７基が連結されて−（ＣＨ_２）_ｐ−を形成し得、ここで、ｐは、２〜４の整数であり；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ベンジルオキシ、−ＮＯ_２もしくは−Ｎ（Ｒ^１４）により置換されたベンジルオキシ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ポリハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＳＯ_２、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^１４）_２、−ＨＣＯ、ポリハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、アシルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_３Ｓｉ−、(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＳＯ_０−２、アリールスルホニル、ヘテロアリール−スルホニル、アシル、(Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）ＣＯ−、−ＯＣＯＮ（Ｒ^１４）_２、−ＮＨＣＯＯ−(Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＮＨＣＯ−(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、フェニル、ヒドロキシ(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）またはモルホリノからなる群より選択され；
Ｒ^１３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＣＯＯＲ^１５、アリール、ヘテロアリール、−(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アリール、−(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ヘテロアリールおよびアダマンチルからなる群より選択され；
Ｒ^１４は、独立して、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＯＲ^１５、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、（Ｒ^１４）_２ＮＣＯ−または−ＳＯ_１−２−Ｒ^１５であり；そして
Ｒ^１７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００５６】
米国特許第５，９３５，９５８号は、以下の化合物：
【００５７】
【化３３】

を開示し、全ての立体異性体ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、エステル、および溶媒和物を含み、ここで：
Ｚは、Ｎ、ＣＨまたはＣ−アルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、−ＣＨ_２−、−ＣＯＮＲ^２０−、−ＮＲ^２０−ＳＯ_２−、−ＮＲ^２０ＣＯ−、または−ＳＯ_２−ＮＲ^２０−であり；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、または−ＣＨ_２−であり；
Ｒは、
【００５８】
【化３４】

であり：
Ｒ^１およびＲ^２１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、フェニルアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ^２は、シクロアルキル、１〜３個の独立して選択されるＲ^３基で置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、
【００５９】
【化３５】

（ここで、Ｒ^ｙは、Ｈ、アルキル、アルケニル、ＳＯ_２Ｒ^ｚ、またはＣＯＲ^ｚであり、ここで、Ｒ^ｚは、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルである）であり、ただし、Ｚが、ＣＨまたはＣ−アルキルである場合にのみ、Ｒ^２は、Ｒ^３置換１−ピペリジニルであるか、またはＺが、ＣＨである場合、Ｒ^２はまた、アルコキシカルボニル、−Ｎ（Ｒ^９）（ヒドロキシアルキル）（ここで、Ｒ^９は、Ｈ、ヒドロキシアルキル、もしくはアルキルである）、もしくは−Ｎ（Ｒ^９）_２（ここで、２つのＲ^９基は、結合されてアルキレン基を形成し得る）であり得；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^２２、Ｒ^２４、およびＲ^２５は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロまたはアミノアルキルにより置換されたベンジルオキシ、ポリハロアルキル、ニトロ、スルホニル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ホルミル、アルキルチオ、アシルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルスルフィニル、−ＯＣＯＮＨ_２、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮ（アルキル）_２、−ＮＨＣＯＯ−アルキル、−ＮＨＣＯ−アルキル、フェニル、ヒドロキシアルキル、および１−モルホリニルからなる群より選択され；
Ｒ^８は、水素、低級アルキルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ^２０は、Ｈ、フェニルまたはアルキルであり；
Ｒ^２７およびＲ^２８は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、メルカプトアルキル、アルキルチオアルキル、およびカルボキシアルキルからなる群より選択され、さらに、Ｒ^２７およびＲ^２８は、結合されて、アルキレン基を形成し得；そして
ｎは、０または１〜３の整数である。
【００６０】
米国特許第６，０６６，６３６号は、以下の化合物：
【００６１】
【化３６】

を開示し、全ての立体異性体ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物を含み、
ここで、ＹおよびＺの１つは、−Ｎ−であり、他方は、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、または−ＣＨ_２−であり；
Ｑは、
【００６２】
【化３７】

であり；
Ｒは、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキル、アリール、Ｒ^８−アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、独立して、Ｈおよび（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^４は、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１２）シクロアルキルまたは
【００６３】
【化３８】

であり；
Ｒ^５は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル、Ｒ^９−アリールカルボニル、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル、Ｒ^９−アリールスルホニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル、Ｒ^９−アリールオキシ−カルボニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキルまたはＲ^９−アリールアミノカルボニルであり；
Ｒ^６は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキルであり；
Ｒ^７は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_２０）−アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキルであり；
Ｒ^８は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルコキシもしくはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基であるか、または２つの隣接するＲ^８基は、結合されて、（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキレンジオキシ基を形成し；そして
Ｒ^９は、独立して、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキル、ハロゲン、アミノまたは（Ｃ_１〜Ｃ_２０）アルキルアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基である。
【００６４】
米国特許第５，９７７，１３８号は、以下の化合物：
【００６５】
【化３９】

またはその異性体、薬学的に受容可能な塩、エステルもしくは溶媒和物を開示し、ここで、
Ｘは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＲ^７）_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、−Ｃ(Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２−、−ＣＯＮＲ^１７−、−ＮＲ^１７ＣＯ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７−、−ＮＲ^１７Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＲ^１７−または−ＮＲ^１７ＳＯ_２−であり；
Ｒは、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、
【００６６】
【化４０】

であり；
ｎは、１、２または３であり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｒ^１８から独立して選択される１〜４個の基によって置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルケニル、ｔ−ブトキシカルボニルまたは
【００６７】
【化４１】

であり；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよび−ＯＨかならなる群より選択され；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、Ｒ^１３ＣＯＮＨ−、（Ｒ^１３）_２ＮＣＯ−、Ｒ^１３ＯＣＯＮＨ−、Ｒ^１３ＮＨＣＯＮＨ−およびＮＨ_２ＣＯＮＲ^１３−からなる群より選択され；
Ｒ^７は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群より選択されるか；または２つのＲ^７基は、結合されて、−（Ｃ（Ｒ^１４）_２）_ｐ−を形成し得、ここで、ｐは、２〜４の整数であり；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ベンジルオキシ、−ＮＯ_２もしくは−Ｎ（Ｒ^１４）により置換されたベンジルオキシ、ハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ポリハロＣ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＳＯ_２、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ^１４）_２、−ＣＨＯ、ポリハロＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ、アシルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_３Ｓｉ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＳＯ_０−２、アリールスルホニル、ヘテロアリール−スルホニル、アシル、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）ＣＯ−、−ＯＣＯＮ（Ｒ^１４）_２、−ＮＨＣＯＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、−ＮＨＣＯ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、フェニル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）またはモルホリノからなる群より選択され；
Ｒ^１３は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＣＯＯＲ^１５、アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）アリール、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ヘテロアリールおよびアダマンチルからなる群より選択され；
Ｒ^１４は、独立して、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^１５は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｒ^３から独立して選択される１〜３個の基によって置換されるアリールおよびＲ^３から独立して選択される１〜３個の基によって置換されるヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＯＲ^２０、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｒ^１４）_２、−ＣＯＮＨ（Ｒ^３−アリール）、−ＳＯ_１−２−Ｒ^１５、−ＳＯ_１−２−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^２１、−ＳＯＮ（Ｒ^１４）_２、−ＣＯＳＲ^１４または
【００６８】
【化４２】

であり；
Ｒ^１７は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^１８は、独立して、ハロ、−ＣＦ_３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＯＮ（Ｒ^１４）_２および−Ｎ（Ｒ^１４）ＣＯＲ^１５からなる群より選択され；
Ｒ^１９は、Ｈ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、Ｒ^３から独立して選択される１〜３個の基によって置換されるアリールまたはＲ^３から独立して選択される１〜３個の基によって置換されるヘテロアリールであり；
Ｒ^２０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、アリールオキシ、アリールオキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−、テトラヒドロフラニルまたはヘテロアリールであり、ここで、このアリール基またはヘテロアリール基は、Ｒ^３から独立して選択される１〜３個の基によって置換され；
ｍは、０〜３であり；そして
Ｒ^２１は、Ｃ_７〜Ｃ_１０の架橋シクロアルキルまたはＣ_７〜Ｃ_１０の架橋シクロアルキルであり、ここで、このシクロアルキル部分は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは＝Ｏからなる群より選択される１または２個の置換基により置換される。
【００６９】
米国６，２９４，５５４Ｂ１に開示される選択性ｍ_２ムスカリン性アンタゴニストの属は、以下の構造式：
【００７０】
【化４３】

またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくは溶媒和物を有し、ここで、
ＱおよびＱ^１は、それぞれ−ＣＨ＝であるか、ＱおよびＱ^１の１つは、−ＣＨ＝であり、そして他方は、−Ｎ＝であり；
Ｘは、−ＣＨ_２−または
【００７１】
【化４４】

であり；
ＹおよびＺは、独立して、−Ｃ（Ｒ^５）＝からなる群より選択されるか、またはＹおよびＺの１つは、−Ｃ（Ｒ^５）＝であり、そして他方は、−Ｎ＝であり；
Ｒ^１は、独立して、Ｈ、ハロゲンおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基であり；
Ｒ^２およびＲ^５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシからなる群より選択される独立した１〜３個の置換基であり；そして
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して、Ｈおよび（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルからなる群より選択される。
【００７２】
これらの化合物の好ましいものは、ＹおよびＺの両方が、−Ｃ（Ｒ^５）＝であり、そしてＲ^５が、好ましくは、Ｈ、メチルまたはハロゲンである化合物である。さらに好ましいものは、Ｙが、−ＣＨ＝であり、Ｚが、−Ｎ＝であり、そしてＲ^２が、水素である化合物である。Ｒ^１は、好ましくは、ハロゲン、より好ましくは、クロロ、またはメトキシであり、そして特には、Ｒ^１は、３−クロロまたは４−メトキシである。ＱおよびＱ^１は、好ましくはそれぞれ−ＣＨ＝である。好ましいＲ^２置換基は、Ｃｌ、Ｆおよびメチルであり、３−メチルがより好ましい。Ｒ^３およびＲ^４は、好ましくは、それぞれＨである。
【００７３】
２０００年１２月２２日に出願された米国仮出願６０／２５７，８５３は、以下の構造を有する化合物：
【００７４】
【化４５】

またはその薬学的に受容可能な塩、エステルもしくは溶媒和物を開示し、ここで、
Ｒ^１は、Ｒ^５−（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、Ｒ^５−（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^５−アリール、Ｒ^５−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルまたはＲ^５−ヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^６−（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル、Ｒ^６−（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、Ｒ^６−ヘテロシクロアルキル、Ｒ^６−（Ｃ_６〜Ｃ_１０）架橋シクロアルキル、またはＲ^６−架橋ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたは−ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^４は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^５は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮＨＲ^４、−ＳＯ_２ＮＨＲ^４、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^４および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４からなる群より選択される１〜４個の置換基であり；そして
Ｒ^６は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＦ_３、−ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、フェニル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキレンジオキシ、および（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニルからなる群より選択される１〜４個の置換基である。
【００７５】
２００１年１０月１０日に出願された米国仮出願番号６０／３２８，３５６は、以下の構造を有する化合物：
【００７６】
【化４６】

を開示し、この化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびプロドラッグ、またはこの化合物もしくはこのプロドラッグの薬学的に受容可能な塩、エステルもしくは溶媒和物を含み、ここで：
Ｚは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ−アルキルであり；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、−ＣＨ_２−、または−ＣＳであり；
Ｒは、
【００７７】
【化４７】

であり；
Ｒ^２は、
【００７８】
【化４８】

であり；
Ｒ^３は、アルコキシまたはハロであり；
Ｒ^４は、水素、アルキルまたはアルキルハライドであり；
Ｒ^２７およびＲ^２８は、独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、イミダゾリアルキル、およびインドリアルキルからなる群より選択されるか；またはＲ^２７およびＲ^２８は、結合してアルキレン基を形成し得；
Ｒ^２９は、Ｈ、アルキル、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ−シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ−カルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、または−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｒ^３５であり；
Ｒ^３１およびＲ^３２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアミノアルキルであり、そしてさらに、Ｒ^３１およびＲ^３２は、基−（ＣＨ_２）_ｒ−を形成し得（ここで、ｒは、１〜６である）、さらに加えて、Ｒ^３１およびＲ^３２はまた、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ^３５）_２、−Ｏ−アシル、−Ｎ（Ｒ^３５）アシル、−ＯＣＯＯＲ^３５、または−ＯＣＯＮ（Ｒ^３５）_２であり得；
Ｒ^３３は、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、Ｒ^３３がヘテロアリールである場合、このＣＯ−Ｒ^３３結合は、Ｒ^３３基中の炭素原子に対してであり；そして
Ｒ^３５は、Ｈ、アリールまたはアルキルである。
【００７９】
好ましいｍ_２アンタゴニストは、米国特許第６，０４３，２５５号において主張されるものである。
【００８０】
特に好ましいｍ_２アンタゴニストは、構造：
【００８１】
【化４９】

を有する。
【００８２】
本明細書中に引用される米国特許および米国出願は、本明細書中に参考として援用される。
【００８３】
他のｍ_２アンタゴニストは、以下に記載される試験方法によって同定され得る。
【００８４】
Ｈ_３アンタゴニスト化合物およびｍ_２アンタゴニスト化合物は、公知の方法によって調製される。上記に収載される二重のＨ_３／ｍ_２アンタゴニストは、上記に収載されるｍ_２アンタゴニストの特許において記載される方法によって調製される。
【００８５】
Ｈ_３アンタゴニストおよびｍ_２アンタゴニストの組合わせはまた、１よりも多いＨ_３アンタゴニスト（例えば、２〜３）および／または１よりも多いｍ_２アンタゴニスト（例えば、２〜３）を含み得る。
【００８６】
アセチルコリンエステラーゼインヒビターと組合わせた二重のＨ_３／ｍ_２アンタゴニストの組合わせ、またはアセチルコリンエステラーゼインヒビターとＨ_３アンタゴニストおよびｍ_２アンタゴニストの組合わせに関する本発明の局面において、アセチルコリンエステラーゼインヒビターの例としては、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、ヘプチルフィソスチグミン（ｈｅｐｔｙｌｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）、タクリン、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）およびガランタミンが挙げられる。
【００８７】
（試験方法）
化合物は、モルモットの脳膜アッセイおよびモルモットの神経性回腸収縮アッセイを含む（これらの両方は、米国特許第５，３５２，７０７号に記載される）公知の方法によってＨ_３レセプターでの活性を決定するために容易に評価され得る。別の有用なアッセイは、ラットの脳膜を利用し、そしてＷｅｓｔら、「ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＴｗｏＨ_３−ＨｉｓｔａｍｉｎｅＲｅｃｅｐｔｏｒＳｕｂｔｙｐｅｓ」、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３８巻、６１０−６１３頁（１９９０）によって記載される。
【００８８】
特に有用なスクリーニングアッセイは、モルモットの脳膜における部位に対する結合を測定する。この試験は、Ｋｏｒｔｅら、「ＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎａｎｄＴｉｓｓｕｅＤｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆＨ_３ＨｉｓｔａｍｉｎｅＲｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎＧｕｉｎｅａＰｉｇｓｂｙＮ^α−Ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ」、ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１６８巻、９７９−９８６頁（１９９０）によって詳細に記載され、そして組織由来の結合した放射標識したＮ^α−メチルヒスタミンの候補化合物による置換を定量化する。結果は、ナノモーラー（ｎＭ）単位の「Ｋ_ｉ」値として示され、この値は、Ｈ_３レセプターシステムに関するＨ_３アンタゴニストについての解離定数、またはこのレセプターについてのアンタゴニストの親和性の指標として考えられ得る。一般的には、薬剤が本発明におけるＨ_３アンタゴニストとして有用であるためには、約２００ｎＭ未満のＫ_ｉ値が必要と考えられる。より好ましくは、薬剤は、１００ｎＭ以下のＫ_ｉ値を示す。
【００８９】
目的の化合物はまた、クローン化したヒトのｍ_１、ｍ_２およびｍ_４のムスカリン性レセプターサブタイプに対する結合を阻害するその能力について試験される。これらの研究におけるレセプターの供給源は、それぞれのレセプターサブタイプを発現する、安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞株由来の膜であった。増殖に続いて、この細胞は、ペレットにされ、引き続いて５０容量の冷やした１０ｍＭＮａ／Ｋリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）（バッファーＢ）中でＰｏｌｙｔｒｏｎを用いてホモジネートした。このホモジネートは、４℃で２０分間４０，０００×ｇで遠心分離した。得られた上清は、廃棄され、そしてペレットは、１ｍｌあたり２０ｍｇの湿性組織の最終濃度でバッファーＢ中に再懸濁した。これらの膜は、以下に記載される結合アッセイにおいて使用されるまで−８０℃で貯蔵された。
【００９０】
クローン化ヒトムスカリン性レセプターに対する結合は、^３Ｈ−キヌクリジニルベンジレート（ＱＮＢ）を用いて実施された（Ｗａｔｓｏｎら、１９８６）。簡単には、膜（ｍ_１、ｍ_２およびｍ_４を含有する膜それぞれについて、約８μｇ、２０μｇ、および１４μｇのタンパク質アッセイ）は、^３Ｈ−ＱＮＢ（１００〜２００ｐＭの最終濃度）および２ｍｌの最終容量中の増加濃度の非標識薬物と共に、２５℃で９０分間インキュベートされた。非特異的結合は、１μＭアトロピンの存在下でアッセイされた。このインキュベーションは、Ｓｋａｔｒｏｎ濾過装置を使用するＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを通す減圧濾過によって終結され、そしてこのフィルターは、冷やした１０ｍＭＮａ／Ｋリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄された。シンチレーションカクテルは、フィルターに添加され、そしてこのバイアルは、一晩インキュベートされた。結合した放射リガンドは、液体シンチレーションカウンター（５０％効率）において定量化された。得られたデータは、ＥＢＤＡコンピュータープログラムを用いてＩＣ_５０値（すなわち、５０％で結合を阻害するために必要な化合物の濃度）について分析された（ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ、１９８５）。
【００９１】
親和性値（Ｋ_ｉ）は、以下の式；
【００９２】
【数１】

を用いて決定される。従って、より低い値のＫ_ｉは、より大きな結合親和性を示す。
【００９３】
ｍ_２レセプターを結合するための化合物の選択性の程度を決定するために、ｍ_１レセプターについてのＫ_ｉ値は、ｍ_２レセプター（またはｍ_４レセプター）についてのＫ_ｉ値によって割られた。より高い比率は、ｍ_２ムスカリン性レセプターを結合するより大きな選択性を示す。
【００９４】
以下の手順は、化合物が、ｍ_２アンタゴニストとして機能することを示すために使用される。
【００９５】
（外科処置）
これらの研究のために、雄性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３５０ｇ）を、ペントバルビタールナトリウム（５４ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を使用して麻酔し、そしてＫｏｐｆ定位装置（ｓｔｅｒｏｔａｘｉｃａｐｐａｒａｔｕｓ）上に配置した。頭蓋を曝し、そして硬膜の０．２ｍｍ前方でかつブレグマの３．０ｍｍ側方を通る孔を空けた。これらの配置において、ガイドカニューレを、穿孔した開口部を通して硬膜の外縁に配置し、垂直に２．５ｍｍの深さまで下げ、そして歯科用セメントを用いて骨ネジ（ｂｏｎｅｓｃｒｅｗ）に対し持続的に固定した。外科処置に続き、ラットに、アンピシリン（４０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）を与え、そして改造したケージに個々に収容した。微小透析が行われる前に、約３〜７日の回復期間を与えた。
【００９６】
（微小透析：）
インビボ微小透析を行うために使用される設備および計測器のすべてを、ＢｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（ＢＡＣ）より得た。微小透析手順は、薄い、針のような灌流可能なプローブのガイドカニューレ（ＣＭＡ／１２，３ｍｍ×０．５ｍｍ）を、ガイドの端部を越えて、線状体に深さ３ｍｍ挿入する工程を含んだプローブを、管状材料を用いて、微量注入ポンプ（ＣＭＡ／１００）に前もって連結した。ラットを固定し、束縛し、そしてプローブの挿入の後に、ラットを床材を有する大きく透明なプレキシガラスボールに入れ、食料および水に接触できるようにした。このプローブを、リンガー緩衝液（（ＮａＣｌ１４７ｍＭ；ＫＣｌ３．０ｍＭ；ＣａＣｌ_２１．２ｍＭ；ＭｇＣｌ_２１．０ｍＭ）５．５ｍＭグルコース、０．２ｍＭＬ−アスコルビン酸、および１μＭネオスチグミンブロミドを含み、ｐＨ７．４）を２μｌ／分で灌流した。安定なベースラインを達成するために、分画の回収に先立って、微小透析を、９０分間行った。分画（２０μｌ）を、冷却回収機（ＣＭＡ／１７０または２００）を使用して、１０分間隔で３時間にわたって得た。４〜５のベースライン分画を回収し、引き続いて、これを試験される薬物または薬物の組み合わせとして、動物に投与した。回収の終了時に、ラットの各々を、プローブの配置の正確さを決定するために剖検した。
【００９７】
（アセチルコリン（ＡＣｈ）分析：）
回収した微量透析のサンプルにおけるＡＣｈ濃度を、ＨＰＬＣ／電気化学検出を使用して決定した。サンプルを、重合体分析ＨＰＬＣカラム（ＢＡＳ、ＭＦ−６１５０）中に自動注入（Ｗａｔｅｒｓ７１２ＲｅｆｒｉｇｅｒａｔｅｄＳａｍｐｌｅＰｒｏｃｅｓｓｏｒ）し、そして、５０ｍＭＮａ_２ＨＰＯ_４、ｐＨ８．５を使用して溶出した。細菌の増殖を阻止するため、ＫａｔｈｏｎＣＧ試薬（０．００５％）（ＢＡＳ）を、移動相に入れた。次いで、分離されたＡＣｈおよびコリンを含む、分析カラムからの溶離液を、カラムの出口に連結された固定化酵素反応器のカートリッジ（ＢＡＳ、ＭＦ−６１５１）に直ちに通した。この反応器は、ポリマー骨格に共有結合したアセチルコリンエステラーゼおよびコリンオキシダーゼの両方を含んだ。これらの酵素のＡＣｈおよびコリンへの作用は、化学量論的な収量の過酸化水素を与え、これを、作業電圧（ｗｏｒｋｉｎｇｐｏｔｅｎｔｉａｌ）５００ｍボルトのプラチナ電極を備える、Ｗａｔｅｒｓ４６０検出器を使用して電気化学的に検出した。データの取得を、マイクロチャンネルＩＥＥＥボードを備える、ＩＢＭモデル７０コンピュータを使用して行った。ピークの積分および定量を、「Ｍａｘｉｍａ」クロマトグラフィーソフトウェア（ＷａｔｅｒｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して行った。１サンプルあたりの全実行時間は、流速１ｍｌ／分で１１分であった。アセチルコリンおよびコリンの保持時間は、それぞれ６．５分および７．８分であった。クロマトグラフィーの間における検出器の感度の考えられる変化を検出および補正するために、標準ＡＣｈを、サンプルキュー（ｑｕｅｕｅ）の各々のはじめ、中間および最後に入れた。
【００９８】
ＡＣｈレベルの増加は、シナプス前ｍ_２レセプターの拮抗作用と一致する。
【００９９】
Ｈ_３レセプターおよびｍ_２レセプターについての親和力値を上記で特定された２つの部分からなるアンタゴニストについて決定した。この試験手順の結果を、以下に示す：
【０１００】
【表１】

本発明により記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体かまたは液体のどちらかであり得る。固体形態の調製物として、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分を含み得る。適切な固体のキャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与のために適切な、固体の投薬形態として使用され得る。
【０１０１】
坐剤の調製のために、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物のような低融点ろうを、はじめに解かし、そして活性成分を、例えば攪拌によって均一に分散する。次いで、融解した均質な混合物を、都合のよい大きさの型に注ぎ、冷却し、それによって凝固させる。
【０１０２】
液体形態の調製物として、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例としては、非経口的な注入のための水または水−プロピレングリコール溶液が言及される。
【０１０３】
液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液も含み得る。
【０１０４】
吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および散剤形態の固体を含み得、これらは、不活性な圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせられ得る。
【０１０５】
さらに、経口または非経口投与のいずれかのために、使用の直前に、液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物が、挙げられる。このような液体形態として、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１０６】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮用の組成物は、クリーム、ローション剤、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、そして、この目的のために従来の当該分野と同様に、基剤の経皮パッチまたはレザバ型に含まれ得る。
【０１０７】
好ましくは、化合物または組み合わせは、経口的に投与される。
【０１０８】
好ましくは、２つの成分からなるＨ_３／ｍ_２アンタゴニストを含む薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、この調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）に細分される。
【０１０９】
単位用量の調製物中の活性な２つの部分からなるＨ_３／ｍ_２アンタゴニスト化合物の量は、特定の用途に従って約１ｍｇ〜１００ｍｇで、好ましくは約１ｍｇ〜５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜２５ｍｇで変化し得るかまたは調整され得る。
【０１１０】
実際に使用される投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変わり得る。個別の場合についての適切な投薬量の決定は、当該分野の技術の範囲内である。一般的に、処置は、化合物の適量に満たない、少ない投薬量を用いて始められる。その後、その状況下で最適な効果が達成されるまで、投薬量を、少しずつ増加する。便宜上、１日あたりの総投薬量は、分けられ得、そして所望の場合、１日の間に分けて投与され得る。
【０１１１】
本発明の２つの部分からなる化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格ならびに処置される症状の重篤度のような要因を考慮する主治医の判断に基づいて調節され得る。代表的に推薦される２つの部分からなるＨ_３／ｍ_２アンタゴニストについての投薬量レジメンは、経口投与で１〜３００ｍｇ／１日であり、好ましくは、１〜５０ｍｇ／１日であり、アルツマイマー病のような認識欠陥障害の軽減を提供するため２〜４に分割された用量が使用される。
【０１１２】
本発明が、別個のＨ_３アンタゴニスト化合物およびｍ_２アンタゴニスト化合物の組み合わせを含む場合、２つの活性成分は、同時にまたは引き続いて同時投与されるか、あるいは薬学的に受容可能なキャリアの中にＨ_３アンタゴニストおよびｍ_２アンタゴニストを含む、単独の薬学的組成物として投与され得る。組み合わせの構成成分は、カプセル、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、点鼻薬などのような、任意の従来的な投薬形態として、個別にまたは一緒に投与され得る。Ｈ_３アンタゴニストの投薬量は、公表された材料から決定され得、そして１用量当たり１〜１０００ｍｇにわたり得る。ｍ_２アンタゴニストは、１ｍｇ〜約１００ｍｇの投薬範囲で投与され得、好ましくは約１ｍｇ〜５０ｍｇ、そしてより好ましくは約１ｍｇ〜２５ｍｇである。組み合わせて使用される場合、組み合わせによる有利な効果のために、個々の構成要素の投薬量レベルは、好ましくは推薦される個々の投薬量より低い。
【０１１３】
組み合わせにおいて使用されるアセチルコリンエステラーゼインヒビターの投薬量は、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重にわたり得る。
【０１１４】
別個のＨ_３およびｍ_２薬学的組成物が投与される場合、これらは、キットとして提供され得、このキットは、単一のパッケージ中に、薬学的に受容可能なキャリア中にＨ_３アンタゴニストを含む１つの容器、および薬学的に受容可能なキャリア中にｍ_２アンタゴニストを含む別個の容器を含み、Ｈ_３アンタゴニストおよびｍ_２アンタゴニストは、その組み合わせが認識欠損障害を処置するために有効である量で存在する。アセチルコリンエステラーゼインヒビターもまた投与される場合、薬学的に受容可能なキャリア中のアセチルコリンインヒビターを含む個別の容器はまた、このキットに加えられ得る。例えば、成分が、異なる時間間隔で投与されなければならない場合、または異なる投薬形態である場合、キットは、組み合わせを投与するために有利である。
【０１１５】
この投薬量範囲内で投与される場合、この化合物は、非毒性である。
【０１１６】
以下は、本発明の２つの部分からなる化合物を含む、薬学的投薬形態の実施例であるが、当業者は、類似の投薬形態が別個のＨ_３およびｍ_２アンタゴニストに対して、または別個の活性成分（ａｃｔｉｖｅ）の組み合わせに対して適切であることを認識する。その薬学的組成物の局面における本発明の範囲は、提供される実施例によっては限定されない。
【０１１７】
（薬学的投与形態の実施例）
（実施例Ａ−錠剤）
【０１１８】
【表２】

（製造方法）
品目第１番および第２番を、適切な混合機中で１０〜１５分間混ぜる。この混合物を品目第３番と共に、顆粒化する。必要であれば、湿った顆粒を、粗目篩（ｃｏａｒｓｅｓｃｒｅｅｎ）（例えば、１／４”、０．６３ｃｍ）に通して製粉する。湿った顆粒を、乾かす。必要であれば、乾いた顆粒をふるいに掛け、そして品目第４番と１０〜１５分間混ぜる。品目第５番を加え、１〜３分間混ぜる。適切な大きさにするために混合物を圧縮し、そして適切な錠剤機で秤量する。
【０１１９】
（実施例Ｂ−カプセル）
【０１２０】
【表３】

（製造方法）
品目第１番、第２番および第３番を、適切な混合機中で１０〜１５分間混ぜる。品目第４番を加え、１〜３分間混ぜる。混合物を、適切なカプセル化機器によって、適切なツーピースの硬質ゼラチンカプセル中に満たす。
【０１２１】
本発明は、上記の特定の実施形態に関連して記載してきたが、その多くの代替法、修正および改変は、当業者に明らかである。このような代替法、修正および改変の全ては、本発明の精神および範囲内に収まることが意図される。

Claims

認識欠損障害の処置のための医薬の調製のための、２つの部分からなるヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニスト／ｍ_２ムスカリン様アンタゴニストの使用。
前記２つの部分からなるＨ_３／ｍ_２アンタゴニストが、以下からなる群：

から選択される請求項１に記載の使用。
認識欠損障害の処置のための医薬の調製のための、ヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニストおよびｍ_２ムスカリン性アンタゴニストの組み合わせの処置のための使用。
前記ヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニストが、チオペラミド、インプロミジン、ブリミイド（ｂｕｒｉｍａｍｉｄｅ）、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、インペンタミン（ｉｍｐｅｎｔａｍｉｎｅ）、ミフェチジン（ｍｉｆｅｔｉｄｉｎｅ）、Ｓ−ソプロミジン（ｓｏｐｒｏｍｉｄｉｎｅ）、Ｒ−ソプロミジン、シプロキシファム（ｃｉｐｒｏｘｉｆａｍ）、ＳＫＦ−９１４８６、ＧＲ−１７５７３７、ＧＴ−２０１６、ＧＴ−２３３１、ＵＣＬ−１１９９、クロザピンおよび式ＶＩＩＩまたは式ＩＸの化合物からなる群より選択され、そして前記ｍ_２ムスカリン様アンタゴニストが、式ＩＡ−１の化合物から選択される、請求項３に記載の使用。
前記ｍ_２ムスカリン様アンタゴニストが、

である請求項３または４に記載の使用。
有効量のヒスタミンＨ_３アンタゴニストおよびｍ_２ムスカリン様アンタゴニストの組み合わせ、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的組成物。
前記ヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニストが、チオペラミド、インプロミジン、ブリマミド、クロベンプロピット、インペンタミン、ミフェチジン、Ｓ−ソプロミジン、Ｒ−ソプロミジン、シプロキシファム、ＳＫＦ−９１４８６、ＧＲ−１７５７３７、ＧＴ−２０１６、ＧＴ−２３３１、ＵＣＬ−１１９９、クロザピンおよび式ＶＩＩＩまたは式ＩＸの化合物からなる群より選択され、そして前記ｍ_２ムスカリン様アンタゴニストが、式ＩＡ−１の化合物から選択される、請求項６に記載の組成物。
前記ｍ_２ムスカリン様アンタゴニストが、

である、請求項７に記載の組成物。
単一のパッケージ中に、薬学的に受容可能なキャリア中にＨ_３アンタゴニストを含む１つの容器、および薬学的に受容可能なキャリア中にｍ_２ムスカリン様アンタゴニストを含む別個の容器を含み、該Ｈ_３アンタゴニストおよびｍ_２アンタゴニストが、その組み合わせが認識欠損障害を処置するために有効である量で存在する、キット。
認識欠損障害の処置のための医薬の調製ための、アセチルコリンエステラーゼインヒビターの有効量と組みあわせた、２つの成分からなるヒスタミンＨ_３アンタゴニスト／ｍ_２ムスカリン様アンタゴニストまたは有効量のヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニストおよびｍ_２ムスカリン様アンタゴニストの組合せの使用。
有効量の２つの成分からなるヒスタミンＨ_３アンタゴニスト／ｍ_２ムスカリン様アンタゴニストまたはヒスタミンＨ_３アンタゴニストおよびｍ_２ムスカリン様アンタゴニストの組み合わせを、アセチルコリンエステラーゼインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアとさらに組み合わせて含む薬学的組成物。
単一のパッケージ中に、２つの成分からなるヒスタミンＨ_３アンタゴニスト／ｍ_２ムスカリン様アンタゴニストを薬学的に受容可能なキャリア中に含む１つの容器、または薬学的に受容可能なキャリア中にヒスタミンＨ_３アンタゴニストを含む別個の容器および薬学的に受容可能なキャリア中にｍ_２ムスカリン様アンタゴニスト、ならびに薬学的に受容可能なキャリアの中にアセチルコリンエステラーゼインヒビター含む別の容器を含む、キット。