JP2004528364A - CRHインヒビターとしての17−メチレンアンドロスタン−3α−オールアナログ - Google Patents
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Abstract
Description
(技術分野)
本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)インヒビターとしての、特に抗うつ病薬としての、ある17−メチレンアンドロスタン−3α−オールアナログの使用に関する。
【0002】
(背景技術)
米国特許第5,969,168号は、ボメロフェリン(vomeropherins)、すなわちヒトの鋤鼻器官に作用して視床下部機能または自律神経性機能を改変する化合物である、多数のアンドロスタン(これは、17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3−α−オールなどの17−メチレンアンドロスタノールを含む)を開示している。
【0003】
米国特許第5,563,131号および第6,057,439号は、ボメロフェリンとしての多数のプレグナン誘導体(これは、プレグナ−17(20)Z−エン−3α−オールおよびプレグナ−4,17(20)Z−ジエン−3α−オールなどのプレグナ−17−エン−3−オールを含む)を開示している。
【0004】
副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)(これはまた、コルチコトロピン放出因子(CRF)としても知られる)は、下垂体前葉由来の副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の産生を刺激し、その結果視床下部−下垂体−副腎皮質系(HPA)の機能を調節する視床下部放出ホルモンである。視床下部外脳領域において、CRHは、ストレスの自律神経上の影響、免疫上の影響または行動上の影響の主な生理学的制御因子であると考えられる。CRHは、主要うつ病を有する患者において分泌過多であると考えられる。この示唆を支持する証拠としては、(1)脳脊髄液CRHは、薬物なしのうつ病患者において増大し;(2)死後の脳組織の分析は、うつ病患者の視床下部においてCRHを発現する細胞数の増大を示し;(3)前頭皮質におけるCRH受容体部位の数は、コントロールと比べてうつ病の自殺犠牲者において減少し、このことはCRH分泌過多の結果であるようであり;そして、(4)おそらくCRH受容体の下方制御が原因で、CRHに対するACTH応答はうつ病患者において鈍る、ことを含む。実験動物において、CRHはうつ病原性性質および不安原性性質の両方を有すると考えられる。これらの発見に基づいて、CRH拮抗薬は新規なクラスの抗うつ病薬で且つ抗不安薬の化合物を含み得ると仮定した。
【0005】
脳におけるCRHの分泌過多は、例えばうつ病、不安関連異常症および神経性食欲不振などの神経精神医学的な異常症においてみられる総体症状(symptomatology)に寄与し得る。CRHの過剰産生はまた、例えば滑膜性の連結(synovial joints)などの部位における末梢性炎症を引き起こし得て、このものは自己免疫疾患(例えば、慢性関節リウマチ)に寄与する。
【0006】
動物において最近公開されたデータは、ストレスを媒介する際のCRHと、ストレスに対する応答とを関連付けている(例えば、過敏性大腸症候群)。高コルチゾール症が情動性の変化を誘起し得たり、また副腎皮質ステロイドの濃縮または受容体活性の低下がうつ病の処置の1方法であろうという長年にわたる仮説が存在しており、そしていくつかの研究はそれらの可能性を支持している。
【0007】
最後に、CRHおよび副腎皮質ステロイドは、睡眠に影響を有すると報告されている。コルチゾールは、徐波睡眠(SWS)を増大させ、そして急速眼球運動(REM)睡眠を抑制する。CRH分泌を制御することは、睡眠の質に重要な影響(これは、例えばうつ病および不安関連異常症において一般的である深い睡眠障害を処置することを含む)を有し得る。
【0008】
(発明の概要)
第1の態様において、本発明は、患っているヒトにおけるCRHの抑制によって処置可能な疾患の処置法であって、該方法は有効な量の式I:
【化1】
[式中、
R1は、水素またはメチルであり;
R2は水素、アルキルまたはR'COであって、R'はアルキルまたはフェニルであり;
破線は任意の二重結合を示し;そして、
波線は、ZまたはE異性体を示す]
の化合物をヒトの鋤鼻器官へ投与することを含む。
【0009】
第2の態様において、本発明は患っているヒトにおけるCRHの抑制によって処置可能な疾患、特にうつ病を処置するための組成物であって、該組成物は医薬的に許容し得る賦形剤および治療学的に有効な量の少なくとも1つの式Iの化合物を含有する。
【0010】
第3の態様において、本発明は患っているヒトにおけるCRHの抑制によって処置可能な疾患を処置するための薬物製品であって、該薬物製品は標識化されているかまたは該薬物製品が該疾患の処置のためであることを示す標識を伴った容器(ここで、該容器は鋤鼻投与のための用量単位を1つ以上含有する)を含有し、それぞれ活性成分として少なくとも1つの式Iの化合物を含有する。
【0011】
第4番目の態様において、本発明は17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−オールの改善された製造法である。
【0012】
(好ましい態様の詳細な記載)
(定義)
「アルキル」とは、炭素数が1〜4の炭化水素基、または炭素数が3〜4の分枝もしくは環状の炭化水素基を意味する。アルキル基は例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、tert−ブチルおよびシクロプロピルメチルを含む。
【0013】
「医薬的に許容し得る賦形剤」とは、通常安全で非毒性で且つ所望し得る医薬組成物を製造するのに有用である賦形剤を意味する。該賦形剤は、固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合にはガスであり得る。
【0014】
「治療学的に有効な量」とは、疾患(例えば、うつ病)を患っているヒトの鋤鼻器官に投与する場合に、該疾患に対する処置を有効とするのに十分な量を意味するが、該量は循環への吸収によって該疾患において全身性の効果を有するのには不十分である。
【0015】
疾患(例えば、うつ病)の「処置する」または「処置」とは、疾患の素因であり得るが、未だ該疾患の症状を受けたりまたは示していないヒトにおいて該疾患が生じることを防止すること(予防的処置)、該疾患を抑制すること(その発症を遅らせたりまたは抑止すること)、該疾患の症状からの軽減を提供すること(これは、待期的(palliative)処置を含む)および該疾患を軽減すること(これは、該疾患の後退を生じる)を含む。
【0016】
本発明の化合物は、1つ以上のキラル中心を有し得て、従って出発物質の個々の立体異性体または該立体異性体の混合物のいずれを使用するかにより、個々の立体異性体としてまたは該立体異性体の混合物として製造することができる。特に断らなければ、化合物または化合物の群についての記載または命名は、個々の立体異性体または該立体異性体の混合物(ラセミ体またはその他)の両方を含むと意図する。立体化学の決定および立体異性体の分離についての方法は、当該分野の当業者にとってよく知られる(例えば、MarchによるAdvanced Organic Chemistry, 4章, 4版, John Wiley and Sons, New York, NY, 1992の記載を参照)。
【0017】
便宜で、該式から内在する水素原子を省略するが、このものは存在すると理解すべきである。
【0018】
(本発明の好ましい化合物)
本発明の最も広い定義は本発明の概要中に記載するが、本発明のある化合物が特に(presently)好ましい。
【0019】
好ましい化合物は、
(1)R1がメチルである場合には、該化合物はZ−異性体であって;そして、
(2)R2は水素である、
化合物である。
【0020】
本発明に有用な特に好ましい化合物は、17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−オールおよびプレグナ−17(20)Z−エン−3α−オールを含む。
【0021】
(薬理学および有用性)
本発明の化合物は、VNOに投与する場合に、CRHインヒビターである。インビボでのCRHインヒビターとしてのそれらの活性は、実施例に記載する通り、CRHの抑制の測定によって直接的に、または他のホルモン(例えば、ACTHおよびCRHに関係するステロイド(例えば、コルチゾール)の測定によって間接的に、測定することができる。
【0022】
CRHインヒビターとしてのそれらの活性のために、本発明の化合物は、CRHの抑制が治療となる疾患の処置において有用性を示した。例えば、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)ニューロンシステムは成人で60〜100分の間の周期現象を有する拍動性様式でGnRHを放出するが、末梢投与したCRHはGnRHパルス発生装置(generator)の活性を抑制する。該VNOへの本発明の化合物の運搬は、CRHのレベルを低下させ、従ってGnRHパルス発生装置の活性を増大させ、このことにより、引き続いて下垂体−生殖腺の機能を活性化するであろう。従って処置可能な疾患としては、例えば思春期の遅れ、睾丸停留、機能的(functional)視床下部性無月経、性的ドライブの欠乏、オルガスムの欠乏、早熟思春期、子宮内膜症およびホルモン依存性腫瘍(例えば、子宮平滑筋腫、乳がんおよび前立腺がん)を含む。
【0023】
本発明の化合物は、抗うつ病薬として特に有用性を有する。特に、それらは通常の抗うつ病薬を超える以下の利点を有すると期待される。
(1)該化合物の鋤鼻器官受容体への直接的な局所運搬およびその結果の作用が理由の、作用の早い開始。現行の抗うつ病薬(典型的に経口投与される)は、得られる治療学的な有効性のために数日から典型的に数週間、摂取することが知られる。
(2)使用する非常に低い(ピコグラム〜ナノグラム)用量および投与の局所経路が理由の、全身性の効果または毒性の欠乏。
(3)CRH抑制はGnRHの増大およびその結果による下垂体生殖腺刺激ホルモンの放出の増大ことが理由の、性行動の抑制の欠乏。ほとんどの現行の抗うつ病薬は性行動に負の影響を及ぼす(性的ドライブ、勃起機能およびオルガスムの低下)。
【0024】
(医薬組成物および投与)
通常、本発明の化合物は、単独でまたは少なくとも1つの本発明の他の化合物と組み合わせて、治療学的に有効な量で鋤鼻器官に投与される。治療学的に有効な量は、疾患およびその激しさ、処置するヒトの年齢および相対的な健康、該化合物の効力、並びに他の因子によって、広く変わり得る。本発明の化合物の治療学的に有効な量は、約20ピコグラム(pg)〜20ナノグラム(ng)の範囲にわたり;鋤鼻器官に直接的に投与する場合には、200pg〜2ngである。該化合物を通常の鼻吸入によって投与したり、軟膏、クリーム剤もしくはゲル剤による鼻経路によって適用したり、またはパッド上に浸透させる場合に、対応する高用量を使用することができる。該技術および本開示に関心を有する当該分野の当業者は、過度の実験を行なうことなく、ある疾患に対する本発明の化合物の治療学的に有効な量を決定することが可能となるであろう。
【0025】
通常、本発明の化合物は、鋤鼻経路によって(すなわち、該投与する用量の少なくとも一部が該鋤鼻器官と接触するように鼻腔内投与によって)、医薬組成物として投与する。組成物は、液剤、懸濁剤、エアロゾル剤、またはいずれかの他の適当な組成物の形態をとることができ;そして、少なくとも1つの本発明の化合物を少なくとも1つの医薬的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含むことができる。適当な賦形剤は、当該分野の当業者にとってよく知られており、そしてそれらおよび該製剤化の方法は、例えばアルホンソ(Alfonso)によるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17版, Mack Publishing Company, Easton PA, 1985などの標準的な刊行物において知ることができる。該組成物中の本発明の化合物の量は、該組成物の種類、単位用量のサイズ、賦形剤の種類および当該分野の当業者にとってよく知られる他の因子に依存して広範囲に変えることができる。通常、最終組成物は、本発明の化合物の0.000001重量%(%W)〜〜10%W(好ましくは0.00001%W〜1%W)を含み得て、残りは賦形剤である。
【0026】
本発明の化合物または組成物はまた、処置する疾患の処置のために有用な少なくとも1つの他の薬物(例えば、別の抗うつ病薬、または該疾患を処置する際に本発明の化合物の効果を増強したりもしくはそれ以外には調節する薬物)と一緒に投与することができる。それら他の薬物は、別のボメロフェリンであり得て、このものは本発明の化合物と一緒に同時投与したり、またはより通常の使用(例えば、経口または非経口)によって投与する薬物であり得る。
【0027】
本発明の化合物の製造
これらの化合物を製造するのに使用する出発物質および試薬は、商業主(例えば、アルドリッチ社(Aldrich Chemical Company)(Milwaukee, WI)およびステロイド社(Steraloids, Inc.)(Newport, RI))から入手することができたり、または刊行物(例えば、Fieser and Fieserによる, Reagents for Organic Synthesis, vols. 1-17, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, vols. 1-5 および補遺, Elsevier Science Publishers, 1989; Organic Reactions, vols. 1-40, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991; MarchによるAdvanced Organic Chemistry, 4版, John Wiley and Sons, New York, NY, 1992; 並びに、LarockによるComprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989)中に記載の方法に従って、当該分野の当業者にとってよく知られる方法によって製造する。これらの反応式は、本発明の化合物を製造することができるいくつかの方法の単なる例示であって、そしてこれらの反応式についての様々な改変は実施することができ、またこの開示に関心を有する当該分野の当業者にとって支持されるであろう。
【0028】
本発明の出発物質、中間体および化合物を、通常の方法(例えば、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー法などを含む)を用いて単離および精製することができる。それらは、、例えば物理定数およびスペクトルデータを含めて、通常の方法を用いて確認することができる。
【0029】
反対に特に断らなければ、本明細書に記載の反応は、温度範囲が約0〜125℃の間で常圧下、起こる。
【0030】
本発明の化合物は、以下に記載したりまた実施例に示す方法によって製造することができる。
【0031】
2つの一般的な反応式を、以下に示す。反応式1は、R1がHである化合物を製造し、そして3−ヒドロキシ基の反転を示す。また、反応式2は、R1がメチルであって、3−ヒドロキシ基の反転を伴わない化合物を製造する。該2つの反応式を2つの商業的に入手可能な出発物質と組み合わせて使用することにより、本発明の化合物の製造が可能となる。
【化2】
【0032】
反応式1において、デヒドロエピアンドロステロンは、ウィッティヒ反応条件下で処理して、17−メチレンアンドロスタ−5−エン−3β−オールを与える。次いで、このものを酸化しそして異性化して、17−メチレンアンドロスタ−5−エン−3−オンを得る。還元(セリウム(III)塩を水素化ホウ素ナトリウムと一緒に使用することは、この工程において特に有益である)する。場合により、精製のためにエステルに変換して、次いで再び加水分解して、3β−ヒドロキシ化合物(これは、反応式中に示す)を得て、次いで光延反応条件下で処理して、3β−ヒドロキシ化合物をエピマー化して、17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−オールのエステルを得て、このものを次いで加水分解して17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−オールそのものを得る。
【0033】
【化3】
反応式2において、アンドロステロンをウィッティヒ反応条件下で処理して、プレグナ−17(20)Z−エン−3α−オールを、副生成物として入手可能なプレグナ−17(20)E−エン−3α−オールと一緒に得る。
【0034】
3−ヒドロキシ化合物のエーテルおよびエステルは、当該分野の当業者にとってよく知られる標準的な方法によって容易に製造することができる。
【0035】
該知識、本開示および本明細書中に引用する刊行物に関心を有する当該分野の当業者は、過度の実験を行なうことなく、本発明の所望の化合物を製造することができるであろう。
【0036】
(実施例)
以下の実施例は、本発明を例示するものであって、限定するものではない。全ての商業的に入手可能な物質は、入手したままで使用した。
【0037】
実施例1.17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−オール
工程1.17−メチレン−5−アンドロスタ−5−エン−3β−オール:
無水ジメチルスルホキシド(175mL)を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(54.76g、0.1533mol)およびtert−ブトキシカリウム(17.20g、0.1533mol)にアルゴン下で加え、そして該混合物を79〜85℃の浴中に1時間置いて、橙色懸濁液を得た。次いで、デヒドロエピアンドロステロン(8.84g、30.6mmol)の無水ジメチルスルホキシド(80mL)溶液を加えた。更に90分間撹拌後に、該混合物を氷−ブライン(440mL)中に注ぎ、そしてヘプタン(220mL部)を用いて3回抽出した。該抽出液を合わせてアセトニトリル(220mL)で洗浄し、次いでセライト(登録商標)503ろ過剤を通してろ過した。該残渣をヘプタン(25mL)で洗浄し、そして該ろ液を合わせて減圧下で濃縮した。得られた固体のメタノールからの結晶化により、白色粉末(4.68g、16.3mmol)を得た。m.p.134−135℃。(文献値:m.p.134−135℃、MacdonaldらによるSteroids,18, 753-766 (1971))。このものは、TLC(シリカゲル、25%酢酸エチル/ヘキサン;生成物:Rf 0.31;標準試料:Rf 0.32)について均一であった。
【0038】
工程2.17−メチレン−アンドロスタ−4−エン−3−オン:
17−メチレンアンドロスタ−5−エン−3β−オール(6.27g、21.9mmol)をトルエン(450mL)および1−メチル−4−ピペリドン(32mL、0.26mol)に懸濁した。溶媒(75mL)を留去後に、アルミニウムイソ−プロポキシド(5.36g、26.2mmol)を加え、そして該混合物を5時間還流した。次いで、該冷却混合物を0.5Mクエン酸(300mL)および水(100mL)で洗浄し、そしてセライト(登録商標)503ろ過剤を通してろ過した。該残渣をトルエン(25mL)で洗浄し、そして該ろ液を合わせて減圧下で濃縮して、黄色固体(6.18g、21.7mmol、99%)を得た。このものは、TLC(シリカゲル、25%酢酸エチル/ヘキサン;Rf 0.45)により、微量の出発物質(Rf 0.30)およびより極性の混入物(Rf 0.01)が混入していることを示した。
【0039】
工程3.17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3β−イルベンゾエート:
17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3−オン(3.06g、10.8mmol)および塩化セリウム・7水和物(40.8mg、0.110mmol)のメタノール(270、L)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.61g、16mmol)を加えた。20分間撹拌後に、該反応液を1N HCl(15mL)を用いてクエンチし、そしてメタノールを減圧下で除去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加え、そして得られた懸濁液をジクロロメタン(50mL部)を用いて3回抽出した。該抽出物を合わせて、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてセライト(登録商標)503ろ過剤を通してろ過した。該残渣をジクロロメタン(10mL)で洗浄し、そして該ろ液を合わせて減圧下で濃縮した。該残渣の白色固体を無水ピリジン(17mL、0.21mol)に溶かし、塩化ベンゾイル(6.2mL、53mmol)を加え、そして該混合物を16時間撹拌した。該混合物を1N HCl(200mL)中に注ぎ、次いでジクロロメタン(50mL部)中に3回抽出した。該抽出液を合わせて1N HCl(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてセライト(登録商標)503ろ過剤を通してろ過した。該残渣をジクロロメタン(25mL)で洗浄し、そして該ろ液を合わせて減圧下で濃縮した。該残渣を無水エタノールから2回再結晶を行ない、第1回目に活性炭(charcoal)処理することにより、微細で白色の針状晶(2.59g、6.63mmol、61%)を得た。m.p. 154−155℃。このものは、TLC(シリカゲル、5%酢酸エチル/ヘキサンを使用;生成物:Rf 0.52;1,3,5(10),16−エストラテトラエン−3−イルメチルエーテル:Rf 0.57)により均一であった。
【0040】
工程4:17−メチレン−アンドロスタ−4−エン−3β−オール:
水酸化ナトリウム水溶液(15重量%、16mL、60mmol)を、メタノール(320mL)中に懸濁した17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3β−イルベンゾエート(2.47g、6.32mmol)に加えた。1時間還流後に、水(160mL)を加え、そして該混合物を終夜冷却した。得られた懸濁液をろ過し、そして該残渣を水(35mLアリコート)で3回洗浄し、次いで終夜乾燥して非常に微細な白色板状晶(platelets)(1.70g、5.93mmol、94%)を得た。m.p. 120−121℃。このものは、TLC(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサンを使用;生成物:Rf 0.31;17−メチレンアンドロスタ−5−エン−3β−オール:Rf 0.27)により均一であった。
【0041】
工程5:17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−イルベンゾエート
アゾ二カルボン酸ジエチル(1.1mL、7.0mmol)を、17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3β−オール(1.00g、3.49mmol)、トリフェニルホスフィン(0.85g、7.0mmol)および安息香酸(1.83g、6.98mmol)の無水テトラヒドロフラン(7mL)溶液に2分間かけて加えた。1時間撹拌後に、溶媒を減圧下で除去し、そして該残渣をメチルtert−ブチルエーテル(150mL)中に溶かした。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてセライト(登録商標)503ろ過剤を通してろ過した。該残渣をメチルtert−ブチルエーテル(10mL)で洗浄し、そして該ろ液を合わせて減圧下で濃縮した。該残留固体についてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1%酢酸エチル/ヘキサンを使用)精製を行ない、続いて2回再結晶(無水エタノールから)を行ない、第1回目に活性炭処理することにより、白色針状晶(311.2mg、0.797mmol、23%)を得た。m.p. 117−118℃。このものは、TLC(シリカゲル、5%酢酸エチル/ヘキサンを使用;生成物:Rf 0.50;17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−イルベンゾエート:Rf 0.53)により均一であった。
【0042】
工程6:6 , 17−メチレン−4−アンドロステン−3α−オール
水酸化ナトリウム水溶液(15重量%、2.0mL、7.5mmol)を、メタノール(40ml)中に懸濁した17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−イルベンゾエート(295.0mg、0.7553mmol)に加えた。2時間還流後に、水(10mL)を該混合物に加え、メタノールを減圧下で除去し、そして該残渣をメチルtert−ブチルエーテル(10mL部)中に3回抽出した。該抽出液を合わせてブライン(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そしてセライト(登録商標)503ろ過剤を通してろ過した。該残渣をメチルtert−ブチルエーテル(5mL)で洗浄し、そして該ろ液を合わせて減圧下で濃縮して白色結晶性固体(210.5mg、0.7348mmol、97%)を得た。m.p. 104−105℃。このものは、TLC(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサンを使用;生成物:Rf 0.36;17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−オール:Rf 0.30)により均一であった。
【0043】
実施例2.17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−オールの研究
17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−オール(400pg)またはプラセボは、測定する量を(プロピレングリコール中の該活性成分の10-8M溶液またはプロピレングリコール単独の2つの2秒「パフ(puffs)」)、該鋤鼻器官の開口部(opening)へ該化合物を運搬する運搬装置を用いて、正常な成人の雄性および雌性のヒトボランティアの鋤鼻器官に投与した。該研究の評価は、睡眠の客観的な評価および主観的な評価、被験者の脳波のパワー(power)分光分析、および該被験者の有効な状態についての鉛筆と紙の(pencil-and paper)自己申告目録(DABS−70)を含めた。
【0044】
これらの研究からの結果は、17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−オールが抗うつ病性質を有することを支持する。
【0045】
以下の表は、市販の抗うつ病薬であるパロキセチン(パキシル(Paxil)(登録商標))の効果についての文献報告との、17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−オールに関する研究からの結果の比較を提示する。ここで、睡眠の変数はプラセボに対して、増大(↑))、低下(↓)または変化なし(=)として示す。
【0046】
正常な被験者の就寝時刻前に与えた、鋤鼻器官に投与した17−メチレン−4−アンドロステン−3α−オール(400pg)およびパロキセチン(30mg)の比較効果:雄性および雌性における組合せ効果
*サレツ(Saletu)らによる「Sleep Laboratory studies on the single-dose effects of the serotonin reuptake inhibitors paroxetine and flouxetine on human sleep and awakening qualities」, Sleep, 14(5), 439-447 (1991)由来。
【0047】
該表は、17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−オールおよびパロキセチンを用いて処置した被験者の睡眠プロフィルにおける大きな類似性を示す。REM潜伏期の増大および総REM睡眠時間の減少は、うつ病における潜在的な利点の典型的な指標である;実際、主要うつ病と診断された多数の患者は、年齢および性別が合致する正常者と比べて、REM睡眠潜伏期の減少およびREM睡眠の量の増大を示し得る。
【0048】
この研究に基づいて、17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−オールは、パロキセチンおよび他の選択的なセロトニン再取り込みインヒビターである抗うつ病薬と一緒に、抗うつ病薬性質および刺激薬性質を有する。17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−オールの抗うつ病活性はまた、我々のEEG測定(これは、β−およびθ−波の活性の増大を示す)によって支持され;同様な変化は、三環性抗うつ病薬であるアミトリプチリン(amitriptyline)およびイミプラミンによって生じる。17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−オールはまた、S3およびS4非REM睡眠期におけるδ−周波数活性の増大を生じ、このことは、そのものが雌性よりも雄性においてより大きな効果を有し得ることを示唆する。
【0049】
17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−オールはまた、ACTHおよびコルチゾールの血漿中濃度を低下させ、そしてまた尿中のコルチゾール濃度を低下させる。そのものはまた、プラセボと比べて、血中の神経伝達物質であるノルエピネフリンおよびセロトニンの濃度、並びに尿中のそれらの代謝産物の濃度を増大させる。これらの結果は更に、17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−オールの鋤鼻器官への運搬により、標準的な抗うつ病の効果と同様な効果を得るという示唆を支持する。
【0050】
プレグナ−17(20)Z−エン−3α−オールおよび本発明の他の化合物は、同様な結果を示す。
【0051】
本発明をある実施態様および実施例と組み合わせて記載するが、本開示に関心を有する当該分野の当業者にとって、具体的に開示する物質および方法の均等物もまた本発明に利用することができ;そして、該均等物は特許請求の範囲内に含まれると意図することは、明白であろう。
Claims (15)
- 疾患はうつ病である、請求項1に記載の使用。
- 化合物は17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−オールである、請求項1に記載の使用。
- 化合物はプレグナ−17(20)Z−エン−3α−オールである、請求項1に記載の使用。
- 有効な量は20pg〜20ngである、請求項1に記載の使用。
- 有効な量は200pg〜2ngである、請求項4に記載の使用。
- 疾患はうつ病である、請求項7に記載の薬物産物。
- 化合物は17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−オールである、請求項7に記載の薬物産物。
- 化合物はプレグナ−17(20)Z−エン−3α−オールである、請求項7に記載の薬物産物。
- 有効な量は20pg〜20ngである、請求項7に記載の薬物産物。
- 有効な量は200pg〜2ngである、請求項11に記載の薬物産物。
- 17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−オールの製造法であって、
(a)17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3β−オールを光延反応条件下で処理して17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−オールのエステルを得て;そして、
(b)該エステルを加水分解して、17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3α−オールを得る、
ことを含む、該製造法。 - 17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3β−オールを、
(a)デヒドロエピアンドロステロンをウィッティヒ反応条件下で処理して、17−メチレンアンドロスタ−5−エン−3β−オールを得て;
(b)該17−メチレンアンドロスタ−5−エン−3−β−オールを酸化および単離して、17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3−オンを得て;そして、該17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3−オンを還元して17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3−β−オールを得る、
ことによって製造する、請求項13に記載の製造法。 - 17−メチレンアンドロスタ−4−エン−3−オンを、セリウム(III)塩の存在下で水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元する、請求項14に記載の製造法。
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