JP2004520335A - Excitatory amino acid receptor antagonist - Google Patents

Abstract

The present invention provides novel pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (I) and formula (Ia), as well as methods of using pharmaceutically acceptable salts, and also formula (I) and formula (Ia). ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds of formula (I) and formula (Ia) are useful for the treatment of neurological disorders, in particular migraine.

Description

により表される化合物またはその製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【０００８】
好ましい実施態様において、本発明は、式Ｉａ：
【化２】

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_２０）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ピロリジン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ピペリジン、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルモルホリンであるが、ただし、Ｒ^１およびＲ^２のうちの少なくとも１つは水素以外である］
により表される化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。
【０００９】
特に好ましい実施態様において、本発明は式Ｉまたは式Ｉａ（ここで、式Ｉおよび式Ｉａは上記定義に従う）のＤ−（−）−マンデル酸塩を提供する。
【００１０】
別の実施態様において、本発明は神経学的障害または神経変性状態の治療方法または予防方法を提供し、この方法はその治療を必要とする患者に式Ｉまたは式Ｉａの化合物、またはその製薬上許容される塩を有効量投与することを含む。このような神経学的障害または神経変性状態の例としては、次のものが挙げられる。心臓バイパス手術および移植の結果として生じる大脳欠損、卒中（stroke）、大脳虚血、外傷または炎症から生じる脊髄損傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性ニューロン損傷、アルツハイマー病、ハンティングトン舞踏病、遺伝性運動失調、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、筋萎縮側索硬化症、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、目の損傷および網膜症、振戦を含む筋肉痙攣、薬物耐性および退薬、脳浮腫、癲癇を含む痙攣性障害（ジスキネジー）、うつ病、不安および外傷後ストレス症候群のような不安関連障害、遅発性運動異状、うつ病、精神分裂病、双極性障害、躁病および薬物中毒および耽溺に関連した精神病、群発性頭痛、緊張型頭痛、および慢性日常性頭痛を含む頭痛、偏頭痛、急性および慢性疼痛状態（激しい頭痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後頭痛）。
【００１１】
具体的には、本発明は偏頭痛を治療または予防する方法を提供し、この方法はそのような治療を必要とする患者に有効量の式ＩまたはＩａの化合物、もしくはその製薬上許容される塩を投与することを含む。
【００１２】
より具体的には、本発明は偏頭痛を治療または予防する方法を提供し、この方法はそのような治療を必要とする患者に有効量の式ＩまたはＩａのＤ−（−）−マンデル酸塩を投与することを含む。
【００１３】
本発明はまた、式Ｉａの化合物を製造する方法を提供し、この方法は、構造式（２）：
【化３】

［式中、Ｒ^２は本明細書中の定義に従い、Ｐｇは適切な窒素保護基であり、ＬｇＯは適切な脱離基である］
により表される化合物を適切な溶媒中で適切な塩基と混合し、次いで構造式（３）：
【化４】

［式中、Ｒ^１は本明細書中の定義に従う］
により表される化合物を加え、次いで構造式（５）：
【化５】

により表される化合物へと酸化させた後、ハロゲン化および窒素保護基を除去する工程を含む。
【００１４】
さらに、本発明は、神経学的障害または神経変性状態の治療に有用な式Ｉおよび式Ｉａの化合物（製薬上許容される塩およびその水和物を含む）の医薬組成物を提供し、これは活性成分として式Ｉまたは式Ｉａの化合物を、製薬上許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤とともに含有する。また、本発明は式Ｉおよび式Ｉａの化合物の合成のための新規な中間体、および合成方法を包含する。
【００１５】
より具体的には、本発明は偏頭痛の治療または予防に有用な医薬組成物を提供し、活性成分として式Ｉおよび式ＩａのＤ−（−）−マンデル酸塩を１種以上の製薬上許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤と共に含有する。
【００１６】
また、本発明は、神経学的障害または神経変性状態を治療または予防するための医薬の製造のための、式Ｉまたは式Ｉａの化合物の使用を提供する。
【００１７】
より具体的には、本発明は、偏頭痛を治療または予防するための医薬の製造のための、式Ｉまたは式Ｉａの化合物の使用を提供する。
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、選択的ｉＧｌｕＲ_５受容体アンタゴニストとして機能的な化合物ならびにその製薬上許容される塩、プロドラッグおよび組成物を提供する。
【００１９】
さらに、本発明は、神経学的障害または神経変性状態の治療方法を提供する。特に、本発明は偏頭痛の治療方法を提供し、これは特定の作用機序である神経性硬膜タンパク質管外遊出の阻害により証明され得る。他の興奮性アミノ酸受容体と比較してｉＧｌｕＲ_５受容体に対する選択的アンタゴニストである化合物または組成物を用いて偏頭痛患者を治療することにより、スマトリプタンの５−ＨＴ_１様媒介型血管収縮活性を最適化するように設計されている薬剤に付随する副作用を伴うことなく偏頭痛を媒介する神経性管外遊出を阻害する。
【００２０】
当業者であれば、本発明の方法に有用な化合物は全て、プロドラッグ製剤に利用可能であることを理解する。本明細書中で用いる用語「プロドラッグ」は、式Ｉの化合物またはインビボでプロドラッグが式Ｉにより提供される親化合物へと（例えば、加水分解、酸化的、還元的または酵素的切断により）変換されるように構造的に修飾されている化合物を意味する（例えば、カルボン酸（薬物）または親ジカルボン酸であり得る場合）。このようなプロドラッグは、例えば、カルボン酸基を有する親化合物の代謝的に不安的なエステルまたはジエステル誘導体であり得る。本発明はこのようなプロドラッグ（例えば、代謝的に不安定なエステルまたはジエステルの式Ｉの化合物の誘導体）を含む。全ての場合において、本明細書中に記載の化合物のプロドラッグとしての使用が意図され、これはしばしば好ましく、それゆえ用いる化合物の全てのプロドラッグが本明細書中の化合物の名称中に含まれる。好ましいプロドラッグは式Ｉの化合物のジエステル誘導体を含む。適切なプロドラッグの選択および製造に便利な方法は、当業者に周知である。
【００２１】
より具体的には、本発明の範囲内に含まれると理解される式Ｉのプロドラッグの例は、以下の式Ｉａ：
【化６】

［Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素、（Ｃ_１−Ｃ_２０）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ピロリジン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ピペリジンまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルモルホリンを表すが、ただし、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも１方は水素以外である］
により表される化合物またはその製薬上許容される塩である。
【００２２】
本発明の選択的ｉＧｌｕＲ_５受容体アンタゴニストは製薬上許容される塩として存在し得ること、従って塩自体が本発明の範囲内に含まれることが理解される。本明細書中で使用される用語「製薬上許容される塩」は、本発明により提供されるまたは用いられ、生存生物に対して実質的に非毒性である、化合物の塩を意味する。代表的な製薬上許容される塩には、本発明の化合物と製薬上許容される無機もしくは有機酸との反応、または有機もしくは無機塩基との反応により製造される塩が挙げられる。このような塩は、酸付加塩および塩基付加塩として公知である。
【００２３】
当業者であれば、本発明で用いる化合物のほとんどまたは全てが塩を形成し得ること、および遊離塩基よりもしばしば容易に結晶化し精製されるので、塩形態の医薬が一般的に用いられることを理解する。全ての場合において、本明細書中に記載の医薬の塩としての使用は本明細書の説明において意図され、そしてしばしば好ましく、そして全ての化合物の製薬上許容される塩がその名称中に含まれる。
【００２４】
酸付加塩を形成するために通常使用される酸としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など）および有機酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、マンデル酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、琥珀酸、クエン酸、安息香酸、酢酸など）である。このような製薬上許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩（dioate）、ヘキシン−1, 6−二酸塩、安息香酸塩、、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、ナパジシル酸塩（ｎａｐａｄｙｓｉｌａｔｅ）などである。好ましい製薬上許容される酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸のような無機酸と形成される塩ならびにＤ−（−）−マンデル酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、マレイン酸およびメタンスルホン酸のような有機酸と形成される塩である。
【００２５】
塩基付加塩としては、無機塩基（例えば、アンモニウムまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）に由来する塩が挙げられる。従って、本発明の塩の製造に有用な塩機としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。カリウムおよびナトリウムの塩の形態が特に好ましい。本発明の任意の塩の一部を形成する特定の対イオンは、塩が全体として薬理学的に許容され、そして対イオンが全体として塩に望ましくない特性の一因とならない限り重要な性質のものではないことが認識されるべきである。このような塩は水和物として存在し得ることがさらに理解される。
【００２６】
本明細書中で使用する用語「立体異性体」は、同一の結合により結合された同一の原子から構成されているが、相互交換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物を意味する。三次元構造は、立体配置と称される。本明細書中で使用される用語「エナンチオマー」は、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を意味する。用語「キラル中心」とは、４つの異なる基が結合している炭素原子を意味する。本明細書中で使用する用語「ジアステレオマー」は、エナンチオマーではない立体異性体を意味する。さらに、１つのキラル中心のみで異なる立体配座を有する２つの立体異性体は、本明細書中で「エピマー」と称する。用語「ラセミ体」、「ラセミ混合物」または「ラセミ変形」は、エナンチオマーの等部の混合物を意味する。
【００２７】
本明細書中で用いる用語「エナンチオマー濃縮（ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）」は、一方のエナンチオマーが他方と比較して多量のにあることを意味する。達成されたエナンチオマー濃縮を表す簡便な方法は、エナンチオマー過剰、すなわち「ｅｅ」という概念であり、これは以下の等式を用いて見出される：
【数１】

（式中、Ｅ^１は第１のエナンチオマーの量であり、Ｅ^２は第２のエナンチオマーの量である）。従って、２つのエナンチオマーの最初の比が５０：５０（例えば、ラセミ混合物で存在する）であり、５０：３０の最終的な比を生じるに充分なエナンチオマー濃縮が達成されるならば、第１のエナンチオマーに関してのｅｅは２５％である。しかしながら、最終的な比が９０：１０であるならば、第１のエナンチオマーに関するｅｅは８０％である。ｅｅは、９０％より高いことが好ましく、９５％より高いｅｅが最も好ましく、９９％より高いｅｅが特に最も好ましい。エナンチオマー濃縮は、ガスまたはキラルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィーのような標準的な技術および手順を用いて当業者により簡単に決定される。エナンチオマー対の分離を果たすために必要な、適切なキラルカラム、溶離液および条件の選択は当業者の技術範囲内にある。さらに、式ＩまたはＩａの化合物のエナンチオマーは、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１に記載されるような当該分野において周知の標準的な技術を用いて当業者により分割され得る。
【００２８】
本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有し、種々の立体異性的な立体配座で存在し得る。これらのキラル中心の結果として、本発明の化合物はラセミ体、エナンチオマーの混合物および個々のエナンチオマーならびにジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物として生じる。このようなラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーは全て、本発明の範囲内にある。
【００２９】
用語「Ｒ」および「Ｓ」は、有機化学の分野で一般的に用いられるものを本明細書中において使用し、キラル中心の特定の立体配座を記載する。用語「Ｒ」（レクタス（右旋性））は、最も優先順位の低い基に向かう結合に沿って眺めた場合に基の優先順位（最も高いもの〜２番目に低いもの）が時計回りの関係にあるキラル中心の立体配置を意味する。用語「Ｓ」（シニスター（左旋性））は、最も優先順位の低い基に向かう結合に沿って眺めた場合に基の優先順位（最も高いもの〜２番目に低いもの）が逆時計回りの関係にあるキラル中心の立体配置を意味する。基の優先順位は、その原子番号（原子番号が減少する順番）に基づく。優先順位の部分的なリストおよび立体化学の議論は、「Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ」（Ｊ．Ｈ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒら編、１９７４、１０３−１２０頁）に含まれている。
【００３０】
式Ｉおよび式Ｉａの化合物の特定の立体異性体およびエナンチオマーは、ＥｌｉｅｌおよびＷｉｌｅｎ、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，Ｃｈａｐｔｅｒ ７、Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ．Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ．Ｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎ，ならびにＣｏｌｌｅｔおよびＷｉｌｅｎ、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１．に開示されるような周知の技術および方法を利用して当業者により製造され得る。例えば、特定の立体異性体およびエナンチオマーは、鏡像的および幾何学的に純粋、または鏡像的および幾何学的に濃縮された出発物質を用いて立体特異的合成により製造され得る。さらに、特定の立体異性体およびエナンチオマーは、この目的のために用いられる試薬により形成された付加塩のキラル固定相でのクロマトグラフィー、酵素的分割または分別再結晶化のような技術により分割および回収することができる。
【００３１】
本明細書中で用いる用語「Ｐｇ」は、適切な窒素保護基を意味する。本明細書中で用いる適切な窒素保護基の例は、合成手順の間、窒素基を望ましくない反応から保護するまたはブロックすることを意図する基を意味する。用いる適切な窒素保護基の選択は、保護が必要とされる続いての反応工程において用いられる条件に依存し、当業者に周知である。一般的に用いられる窒素保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１））に開示される。適切な窒素保護基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどのようなアシル基、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等のようなスルホニル基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメチルオキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンゾヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニチル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのようなカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのようなアルキル基、ならびにトリメチルシリルなどのようなシリル基が挙げられる。好ましい適切な窒素保護基は、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）を含む。
【００３２】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」は、１〜４個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等を含むがこれらに限定されない。
【００３３】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等を含むがこれらに限定されない。
【００３４】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル」は、１〜１０個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、２，２−ジメチル−３−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、オクチル、４−メチル−３−へプチル等を含むがこれらに限定されない。
【００３５】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ_１−Ｃ_２０）アルキル」は、１〜２０個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、３−メチルペンチル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−ノナデシル、ｎ−エイコシルなど等を含むがこれらに限定されない。用語「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」、「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」および「（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル」は、「（Ｃ_１−Ｃ_２０）アルキル」の定義内に含まれることが理解される。
【００３６】
本明細書中で用いられる用語「Ｍｅ」、「Ｅｔ」、「Ｐｒ」、「ｉＰｒ」、「Ｂｕ」および「ｔ−Ｂｕ」は、それぞれ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００３７】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ」は、酸素原子を保有する、１〜４個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ等を含むがこれらに限定されない。
【００３８】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ」は、酸素原子を保有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ等を含むがこれらに限定されない。
【００３９】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ」は、脂肪族鎖に結合した（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基を有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。
【００４０】
本明細書中で用いられる用語「ハロ（Ｈａｌｏ）」、「ハロゲン化物（Ｈａｌｉｄｅ）」または「Ｈａｌ」は、特記しない限り、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を意味する。
【００４１】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する１価の直鎖または分枝鎖の不飽和脂肪族鎖を意味する。代表的なＣ_２−Ｃ_６アルケニル基としては、エテニル（ビニルとしても公知）、１−メチルエテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、１−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニルなどが挙げられる。
【００４２】
本明細書中で用いられる用語「アリール」は、１つ以上の縮合または非縮合フェニル環を含む１価の炭素環式基を意味し、例えば、フェニル、１−または２−ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。用語「置換アリール」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、保護カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチルまたはトリフルオロメチルからなる群から選択された１または２個の部分で置換されているアリール基を意味する。
【００４３】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアリール」は、脂肪族鎖に結合したアリール基を有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアリール」には、以下の式：
【化７】

により表されるもの、などが含まれる。
【００４４】
本明細書中で用いられる用語「アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、アリール基に結合した、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を有するアリール基を意味する。用語「アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」には、以下の式：
【化８】

により表されるもの、などが含まれる。
【００４５】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子からなる１つ以上の縮合または非縮合環から構成される飽和炭化水素環構造を意味する。代表的なＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンタニルなどが挙げられる。
【００４６】
本明細書中で用いられる用語「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル」
は、脂肪族鎖に結合した（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキルを有する、１〜６個の炭素原子
の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（Ｃ_３
−Ｃ_１０）シクロアルキル」には、以下の式：
【化９】

により表されるもの、などが含まれる。
【００４７】
本明細書中で用いられる用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル」は、酸素原子を通じてカルボニル炭素に結合した（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を有するカルボニル基を意味する。この基の例にはｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルなどが挙げられる。
【００４８】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロ環」は、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される、１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員環を意味する。環の残りの原子は、当業者は炭素と認識する。環は、飽和または不飽和でありうる。ヘテロ環基の例としては、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリジアジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ピリミジニル、イミダゾリジミル、モルホリニル、ピラニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。用語「置換へテロ環」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、保護カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、アミノメチルまたはトリフルオロメチルからなる群から選択された１または２個の部分で置換されているヘテロ環基を意味する。
【００４９】
本明細書中で用いる用語「Ｎ，Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミン」は、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖２個で置換されている窒素原子を意味する。用語「Ｎ，Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミン」には、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２などが含まれれる。
【００５０】
本明細書中で用いる用語「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミン」は、脂肪族鎖に結合したＮ，Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミンを有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｎ，Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６ジアルキルアミン」には、以下の式：
【化１０】

により表されるもの、などが含まれる。
【００５１】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ピロリジン」は、脂肪族鎖に結合したピロリジンを有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ピロリジン」の範囲内には、以下の式：
【化１１】

により表されるもの、などが含まれる。
【００５２】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ピペリジン」は、脂肪族鎖に結合したピペリジンを有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ピペリジン」の範囲内には、以下の式：
【化１２】

により表されるもの、などが含まれる。
【００５３】
本明細書中で用いる用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−モルホリン」は、脂肪族鎖に結合したモルホリンを有する、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を意味する。用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−モルホリン」の範囲内には、以下の式：
【化１３】

により表されるもの、などが含まれる。
【００５４】
以下の記号
【化１４】

は、紙面から前方に突出している結合を意味する。
【００５５】
以下の記号
【化１５】

は、紙面から後方に突出している結合を意味する。
【００５６】
本明細書中で用いる用語「ｉＧｌｕＲ_５」は、興奮性アミノ酸受容体の大きいクラスの、カイニン酸イオンチャネル（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ）型グルタミン酸受容体サブタイプ５を意味する。
【００５７】
本明細書中で用いる用語「偏頭痛」は、再発性の頭痛（これは腫瘍または卒中から生じるもののように、構造的な脳の異状により引き起こされるものではない）、胃腸障害、および視覚障害のような神経学的症状の可能性により特徴付けられる神経系の障害を意味する。通常、偏頭痛の特徴的な頭痛は、１日持続し、一般的には吐き気、嘔吐、および羞明が付随する。
【００５８】
偏頭痛は、「慢性」状態または「急性」エピソードを示し得る。本明細書中で使用する用語「慢性」は、ゆっくりとした進行と長期持続の状態を意味する。そのような場合、診断され、治療が疾患の経過にわたって継続する場合に慢性状態は処置される。逆に、用語「急性」は、短期間の悪化した事象または発作、続いて軽減期間を意味する。従って、偏頭痛の治療は、急性事象および慢性状態の両方を意図する。急性事象では、化合物は症状の発症時に投与され、症状が消失した場合は中止される。上記のように、慢性状態は疾患の経過にわたって治療される。
【００５９】
本明細書中で使用する用語「患者」はマウス、アレチネズミ、モルモット、ラット、イヌまたはヒトのような哺乳動物を意味する。しかし、好ましい患者はヒトであることが理解される。
【００６０】
本明細書中で用いる用語「選択的ｉＧｌｕＲ_５受容体アンタゴニスト」には、ｉＧｌｕＲ_２ＡＭＰＡ受容体サブタイプと比較してｉＧｌｕＲ_５カイニン酸受容体サブタイプに選択的に結合する、興奮性アミノ酸受容体アンタゴニストが含まれることが理解される。好ましくは、本発明の方法に従って用いるための、選択的ｉＧｌｕＲ_５アンタゴニストは、ｉＧｌｕＲ_２に対するよりも、ｉＧｌｕＲ_５に対して少なくとも１０倍高い結合親和性を有し、好ましくは少なくとも１００倍高い。選択的ｉＧｌｕＲ_５受容体アンタゴニストは、公知の方法に従って当業者は入手可能であるか、または簡単に製造することができる。例えば、ＷＯ９８／４５２７０は、選択的ｉＧｌｕＲ_５受容体アンタゴニストの例を提供し、合成方法を開示する。
【００６１】
本明細書において用いられる用語「治療すること」、「治療」および「治療する」は、それぞれ、症状を緩和する、一過的または永久的のいずれかに基づく結果の徴候の原因を排除する、および記載の障害の結果の症状の発生を予防する、遅延させるまたはその進行もしくは重傷度を逆転させることを意味する。このように本発明の方法は治療的および予防的投与の両方を含む。
【００６２】
本明細書中で用いる用語「有効量」は、診断または治療において患者に所望の効果を提供する、１回または複数回の患者への投薬投与における化合物の量または投与量を意味する。有効量は、類似の状況下で得られる観察結果により公知の技術を用いることにより、当業者としての担当医により簡単に決定され得る。投与する化合物の有効量または投薬量を決定する際には、以下に記載のものを含む（しかしこれらに限定されるわけではない）多数の因子を担当医は考慮する：哺乳動物の種類、そのサイズ、年齢および全体的な健康、関連する偏頭痛の関与の程度または重篤度、個々の患者の反応、投与する特定の化合物、投与様式、投与製剤のバイオアベイラビリティ特性、選択した投与レジメ、付随する医療の使用および他の関連する状況。
【００６３】
代表的な日用量は、本発明の方法の治療に用いる各化合物を約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ含有する。好ましくは、日用量は約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇである。
【００６４】
経口投与は、選択的ｉＧｌｕＲ_５受容体アンタゴニストとして作用し得る化合物を単独で投与しようとも、または組合せとして投与投与しようとも、本発明で用いる化合物の投与に好ましい投与経路である。しかし、経口投与は唯一の経路ではなく、唯一の好ましい経路ですらない。他の好ましい投与経路としては、経真皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、経皮的（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、静脈内、筋肉内、鼻内、経頬粘膜または直腸内経路が挙げられる。選択的ｉＧｌｕＲ_５受容体アンタゴニストは、化合物の組合せとして投与され、化合物のうちの１つは１つの経路（例えば、経口）で投与され、他のものは特定の状況の必要に応じて、経真皮的、経皮的、静脈内、筋肉内、鼻内、肺内、経頬粘膜または直腸内経路により投与され得る。投与経路は、化合物の物理的特性および患者および介護者の都合により、多少なりとも変更され得る。
【００６５】
本発明で用いる化合物は医薬組成物として投与され得、それゆえ、式Ｉまたは式Ｉａの化合物を組み込む医薬組成物は本発明の重要な実施態様である。このような組成物は、製薬上許容される任意の物理形態を取り得るが、経口投与される医薬組成物が特に好ましい。このような医薬組成物は、活性成分として式Ｉまたは式Ｉａの化合物（製薬上許容される塩、プロドラッグ、およびその水和物を含む）を有効量含み、この有効量は投与され得る化合物の日用量と関連している。各投薬単位は、所定の化合物の日用量を含み得るか、または日用量の一部（例えば、用量の１／２または１／３）を含有し得る。各投薬単位に含まれる各化合物の量は、治療のために選択された特定の化合物の個性、および他の因子（例えば、与えられる指示）に依存する。本発明の医薬組成物は、周知の方法を用いることにより、患者への投与後の活性成分の即時、徐放または遅延放出を提供するように処方され得る。
【００６６】
好ましくは、組成物は単位投薬形態（各投薬量は、約１〜約５００ｍｇ、より好ましくは各化合物を個々に約５〜約３００ｍｇ（例えば、２５ｍｇ）含有する）または１つの単位投薬形態で処方される。用語「単位投薬形態」は、患者に対する集約した投薬として適する物理的に別個の単位を意味し、各単位は適切な医薬キャリア、希釈剤または賦形剤と共に所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含有する。
【００６７】
医薬組成物の不活性成分および製剤様式は、従来的なものである。薬学科学において使用される通常の製剤方法が本発明において使用され得る。通常のタイプの組成物のすべてが使用され得、これには錠剤、咀嚼錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、鼻内スプレーまたは散剤、トローチ、坐剤、経（真）皮パッチおよび懸濁剤が挙げられる。一般的に、組成物は合計約０．５％〜約５０％の化合物を含有し、これは所望の用量および使用される組成物のタイプに依存する。しかしながら、化合物の量は「有効量」として最も良く定義されている。すなわち、その処置を必要としている患者に望ましい用量を提供する各化合物の量である。本発明で使用される化合物の活性は組成物の性質に依存しないので、組成物は便利さおよび経済性のみに関して選択され、製剤化される。
【００６８】
カプセル剤は、化合物を適切な希釈剤と混合し、適当な量の混合物をカプセル中に充填することにより製造される。有用な希釈剤としては、不活性な粉末物質（デンプン、粉末セルロース、特に結晶性および微結晶性セルロース、フルクトース、マンニトーおよびスクロースのような糖、穀粉（ｇｒａｉｎ ｆｌｏｕｒｓ）および類似の食用粉末）が挙げられる。
【００６９】
錠剤は、直接圧縮、湿潤造粒または乾燥造粒により製造される。通常、これらの製剤は希釈剤、結合剤、滑沢剤および崩壊剤ならびに化合物をくみこむ。代表的な希釈剤としては、例えば、種々のタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、塩化ナトリウムのような無機塩および粉末糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体もまた有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチンおよび糖（例えば、ラクトース、フルクトース、グルコースなど）のような物質である。天然および合成のガムもまた好都合であり、これには、アカシア、アルギナート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよびワックスもまた、結合剤として使用され得る。
【００７０】
錠剤は、しばしば、矯味矯臭剤およびシーラントとしての糖と共にコーティングされる。化合物はまた、製剤中にマンニトールのような味の良い物質を大量に使用することにより咀嚼錠として製剤化され得、これは現在はよく確立されている方法である。即時溶解錠剤様製剤もまた、患者が投与形態を確実に摂取するため、および固体物質の嚥下に困る患者の困難性を避けるために、現在頻繁に使用されいている。
【００７１】
滑沢剤は、はがれる時の錠剤とパンチとのスティッキングを防ぐために錠剤製剤に必須である。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸および水素化植物油のような滑り易い固体から選択される。
【００７２】
錠剤崩壊剤は、湿潤した場合に膨張して錠剤を破壊し、化合物を放出させる物質である。これらには、デンプン、クレイ（ｃｌａｙ）、セルロース、アルギンおよびガムが挙げられる。より具体的には、例えば、トウモロコシおよびバレイショデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木質セルロース（ｗｏｏｄ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、粉末天然界面（ｐｏｗｄｅｒｅｄ ｎａｔｕｒａｌ ｓｐｏｎｇｅ）、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、オレンジパルプ（ｃｉｔｒｕｓ ｐｕｌｐ）およびカルボキシメチルセルロース、ならびにラウリル硫酸ナトリウムが使用され得る。
【００７３】
しばしば、腸溶性製剤が胃の強酸内容物から活性成分を保護するために使用される。このような製剤は、固体投薬形態を酸環境には不溶性であるが塩基性環境には可溶性であるポリマーフィルムでコーティングすることにより作製される。例示的なフィルムは、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。
【００７４】
坐剤として化合物が投与されることが望ましい場合、通常の基剤が使用され得る。カカオ脂は伝統的な坐剤基剤であり、これはワックスの添加により改変されてわずかに融点を上昇し得る。特に種々の分子量のポリエチレングリコールを含有する水混和性の坐剤基剤もまた、広範に使用されている。
【００７５】
経（真）皮パッチは近年、一般的になっている。代表的には、これらは薬物が溶解している、または部分的に溶解している樹脂構成部分を有し、これはこの構成部分を保護するフィルムにより皮膚と接触して保持されている。近年、当該分野において多数の特許があらわれた。また、他の、より複雑なパッチ組成物、特に浸透作用により薬物が汲み上げられる無数の孔があいているメンブレンを備えたものが使用されている。
【００７６】
以下の表は本発明で使用される化合物を用いるために適している製剤の代表的なリストを提供する。以下は、単に本発明を例示するためだけに提供され、いかなる意味においても本発明の範囲の限定は意図しない。
【００７７】
処方例１
ゼラチン硬カプセルを、以下の成分を使用して作製する。
【表１】

上記の成分を混合し、４６０ｍｇの量で硬ゲラチンカプセルに充填する。
【００７８】
処方例２
錠剤を、以下の成分を使用して作製する。
【表２】

構成成分をブレンドし、圧縮して各々６６５ｍｇの錠剤を成形する。
【００７９】
処方例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を作製する。
【表３】

活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に添加し、−３０℃まで冷却し、充填デバイスに移す。次いで、必要とされる量をステンレス鋼容器に充填し、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブユニットを容器に取りつける。
【００８０】
処方例４
各々６０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を以下のように作製する。
【表４】

活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた散剤と混合し、次いでＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。そのようにして作製した顆粒を５０℃で乾燥させ、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。次いで、予め、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、混合後、顆粒に添加し、打錠機で圧縮して、各々１５０ｍｇの重量の錠剤を得る。
【００８１】
処方例５
各々８０ｍｇの医薬を含有するカプセル剤を以下のように作製する。
【表５】

活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、２００ｍｇの量でゼラチン硬カプセルに充填する。
【００８２】
処方例６
各々２２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を以下のように作製する。
【表６】

活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、必要な最小限の熱を使用して予め融解した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、混合物を、公称２ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却させる。
【００８３】
処方例７
５ｍｌの投薬量あたり各々５０ｍｇの医薬を含有する坐剤を以下のように製造する。
【表７】

医薬をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、滑らかなペーストを形成するためにカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合する。安息香酸溶液、香料および着色料をいくらかの水で希釈し、攪拌しながら添加する。次いで、充分な水を添加して必要とされる体積を作製する。
【００８４】
処方例８
静脈内製剤を以下のように作製する。
【表８】

【００８５】
当業者であれば、上記の方法が、式Ｉまたは式Ｉａの化合物を有効量で患者に投与することを含む、神経性障害または神経変性状態（特に偏頭痛）の治療方法に簡単に適用されうることをも理解する。
【００８６】
式ＩおよびＩａの化合物は、例えば、以下の反応式Ｉの範囲に記載の方法により製造され得る。これらの反応式は、いかなる様式においても本発明を制限することは意図しない。特記しない限り、全ての置換基は先の定義に従う。試薬および出発物質は当業者は簡単に入手できる。例えば、特定の必須の出発物質は、当業者であれば、米国特許第５，３５６，９０２号（１９９４年１０月１８日発行）および同第５，４４６，０５１号（１９９５年８月２９日）に開示の方法に従って製造することができる。
【００８７】
【化１６】

反応式Ｉ、工程Ａにおいて、化合物（１）の６−（ヒドロキシメチル）−２−（メトキシカルボニル）デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（式中、Ｐｇは先に定義した適切な窒素保護基であり、メトキシカルボニルが好ましい）を標準条件下で、式Ｌｇ−Ｈａｌ（ここで、Ｌｇは適切な脱離基であり、Ｈａｌはクロロ、ブロモまたはヨード原子を表す）の化合物で処理して構造式（２）の化合物を得る。例えば、適切な有機塩基（例えば、ジクロロメタン）に溶解し、０℃まで冷却した化合物（１）の溶液を、過剰な適切な有機塩基（例えば、トリエチルアミン）、続いて約１〜２当量の式Ｌｇ−Ｈａｌの化合物で処理する。Ｌｇ−Ｈａｌの例には、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリドなどが挙げられる。（さらに、当業者であれば、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロ原子自体もまた、ＬｇＯの代わりに適切な脱離基として使用され得ることを理解する。）反応混合物を室温まで昇温させ、約５〜２０時間攪拌する。次いで、化合物（２）を、標準的手段を用いて単離する。例えば、反応混合物を水で洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗化合物（２）を得る。次いで、カラムクロマトグラフィーを、適切な溶離液（例えば、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いるシリカゲルで行って精製化合物（２）を得る。
【００８８】
反応式Ｉ、工程２において、化合物（２）を標準条件下で構造式（３）のピロリジンを用いて処理し、式（４）の化合物を得る。例えば、化合物（２）を、約１〜１．５当量の４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル（Ｒ^３はエチルである）および１〜１．５当量の炭酸カリウムと混合し、適切な溶媒（例えば、アセトニトリル）中で約６０〜７０時間、加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を取り除く。次いで、化合物（４）を、標準的手段（例えば、抽出技術）を用いて単離する。例えば、反応混合物を水および有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル）の間で分配し、水層をジエチルエーテルで２〜６回抽出する。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して化合物（４）を得る。次いで、化合物（４）を適切な溶離液（例えば、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンまたはメタノール／クロロホルム）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００８９】
あるいは、工程Ｂにおいて、構造式（３）のピロリジンを適切な樹脂ろ過ケークと合わせ、得られた混合物を構造式（２）の化合物で処理して構造式（４）の化合物を得る。例えば、アンバーライトＩＲＡ ６７樹脂を水で処理し、次いで攪拌し、ろ過し、ろ過ケークを適切な溶媒（例えば、アセトン）で、洗浄物の水含量が約５重量％未満になるまで洗浄する。ろ過ケークを４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエチルエステルヒドロクロリドおよびアセトンと合わせ、混合物を室温で約１〜２時間攪拌する。次いで、混合物をろ過し、ろ過ケークを再度、アセトンで洗浄する。次いで、ヒドロキシプロリンエチルエステルのろ過溶液を直接用いてもよい。アンバーライトＩＲＡ ６７樹脂の水中のスラリーを攪拌し、混合物をろ過する。ろ過ケークを適切な溶媒（例えば、アセトン）で、洗浄物の水含量が約５重量％未満になるまで洗浄する。次いで、この第２のろ過ケークを、上記由来のヒドロキシプロリンエチルエステル溶液および化合物（２）の溶液と合わせ、混合物を加熱還流する。約２４時間後、反応系を冷却し、ろ過する。ろ過ケークをジクロロメタン（約３００ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮する。ついで、残渣をジクロロメタンから数回濃縮して油状物として化合物（４）を得、これを次の工程に直接用いる。
【００９０】
反応式Ｉ、工程Ｃにおいて、化合物（４）を標準条件下で酸化して構造式（５）の化合物を得る。例えば、ジクロロメタン溶液を五酸化リンを用いて処理し、反応系を約−１０℃まで冷却させる。ジメチルスルホキシドを攪拌しながら添加し、次いで反応混合物をジクロロメタンに溶解した化合物（４）の溶液で処理する。反応系を、約４〜５時間かけて約２０〜２２℃まで昇温させ、約８〜２０時間攪拌し、約０℃まで冷却し、次いで、反応系の温度が約５℃未満を維持するような速度でトリエチルアミンを用いて処理する。反応系を室温まで昇温させ、約１時間攪拌し、次いで反応系の温度が約１０℃未満を維持するような速度で０．１Ｍ ＨＣｌの溶液に添加する。次いで、化合物（５）を、標準的な方法を用いて単離する。例えば、追加のジクロロメタンを反応混合物の一部（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ）に加える。次いで、水層をジクロロメタンで２〜６回抽出し、有機層を合わせ、１Ｍ ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して化合物（５）を得る。次いで、粗物質を適切な溶離液（例えば、トルエン中１０〜５０％酢酸エチルまたはメタノール／ジクロロメタン）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００９１】
反応式Ｉ、工程Ｄにおいて、化合物（５）をフッ素化（ｆｌｏｕｒｉｎａｔｅ）して構造式（６）の化合物を得る。例えば、化合物（５）のエタノール溶液を適切な有機溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）に溶解し、Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（［ビス−（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄三フッ化物）で処理し、室温で約２０〜２５時間攪拌する。次いで、反応混合物を濃ＮａＨＣＯ_３溶液で処理し、約１５分間攪拌する。層を分離し、水層をトルエンで２〜６回抽出する。層を分離し、有機層を合わせ、ろ過し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して構造式（６）の化合物を得る。次いで、粗物質を適切な溶離液（例えば、（５０：５０）トルエン／ヘプタンおよびまたはトルエン中１０〜５０％酢酸エチル）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００９２】
反応式Ｉ、工程Ｅにおいて、構造式（６）の化合物を当該分野において周知の標準条件下で脱保護して式Ｉａの化合物を得る。例えば、Ｐｇがメトキシカルボニル保護基である場合、窒素雰囲気下で化合物（６）を適切な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）に溶解し、トリメチルシリルヨウ化物を用いて処理する。反応混合物を室温まで昇温させ、１０〜２０時間、攪拌する。飽和水性ＮａＨＣＯ_３を加えることにより反応系をクエンチする。次いで、水層をジクロロメタンで２〜６回抽出する。次いで有機層を合わせ、１Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して式Ｉａの化合物を得る。次いで、物質を適切な溶離液（例えば、メタノール／ジクロロメタン）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、精製した式Ｉａの化合物を得ることができる。
【００９３】
反応式Ｉ、工程Ｆにおいて、場合により、式Ｉａの化合物を式Ｉの化合物へと当該分野において周知の条件下で加水分解することができる。例えば、式Ｉａの化合物を適切な有機溶媒（例えば、メタノール）中に溶解し、過剰な適切な塩基で処理する。適切な塩基の例としては、水性水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられるが、水酸化リチウムが好ましい。反応系を約１０〜２０時間攪拌する。次いで、１Ｎ ＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ６まで中性化し、減圧下で濃縮して精製していない式Ｉの化合物を得る。次いで、この物質を適切な溶離液を用いるクロマトグラフィーのような当該分野において周知の技術により精製することができる。
【００９４】
反応式Ｉ、工程Ｇにおいて、場合により、化合物（６）を同時に脱保護および加水分解して式Ｉの化合物を得る。例えば、６．０Ｎ ＨＣｌに溶解した化合物（６）の溶液を約１５〜２０時間、加熱還流する。次いで、反応混合物を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮して式Ｉの化合物を得る。次いで、式Ｉの化合物をカチオン交換クロマトグラフィー（メタノール／水、続いてメタノールまたはエタノール中２Ｎアンモニアで溶離）のような当該分野において周知の技術により精製して、精製した式Ｉの化合物を得ることができる。
【００９５】
さらに、当業者であれば、式Ｉの化合物を標準条件下でエステル化して式Ｉａの化合物を得ることができることを認識する。例えば、式Ｉの化合物を適切な有機溶媒（例えば、エタノール）中に溶解し、過剰な適切な酸で処置することができる。適切な酸の例としては、気体塩酸、水性硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられるが、気体塩酸が好ましい酸である。反応混合物を適切な時間、加熱還流する。次いで、反応混合物を、例えば減圧下で濃縮して精製していない式Ｉａの化合物を得る。次いで、この物質を、カチオン交換クロマトグラフィー（メタノール／水、続いてエタノール中２Ｎアンモニアで溶離）のような当該分野において周知の技術により精製して、精製した式Ｉａの化合物を得ることができる。
【００９６】
本発明の式Ｉおよび式Ｉａの化合物は、一般的な中間体である６−ヒドロキシメチル−２−メトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートから化学的に合成することができる。同様に、この中間体は、６−オキソ−２−メトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸中間体から化学的に合成することができ、この合成は米国特許第４，９０２，６９５号、同第５，４４６，０５１号および同第５，３５６，９０２号（この全内容を、参照により完全に本明細書中に組み込む）に記載されている。
【００９７】
本発明の化合物の合成に有用な６−（ヒドロキシメチル）−２−（メトキシカルボニル）デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート中間体の合成経路を、以下の反応式ＩＩａおよびＩＩｂに示す。
【化１７】

反応式ＩＩａ、工程Ａにおいて、６−オキソ−デカヒドロキノリン−３−カルボン酸を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドで処理して、６−メチリジン−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の化合物（ｉ−ａ）を得る。例えば、１当量の６−オキソ−２−メトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸および約１．４当量のメチルトリフェニルホスホニウムブロミドのＴＨＦおよびＤＭＦ中のスラリーを、窒素雰囲気下で機械的に攪拌し、−１０℃まで冷却する。ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム溶液（ＴＨＦ中２．４当量）を１０分間滴下する。スラリーを室温まで昇温させ、次いで２．５時間攪拌する（ＴＬＣによるとこの時点で完了）。反応系を水およびＥｔＯＡｃで分配し、層を分離する。有機相を水で２回抽出し、水性部分を合わせ、ジクロロメタンで２〜６回洗浄する。６Ｍ ＨＣｌ溶液の添加により水溶液を酸性にし、ジクロロメタンで２〜６回抽出する。これらの最後３回の有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して構造式（ｉ−ａ）の化合物を得る。
【００９８】
反応式ＩＩａ、工程Ｂにおいて、中間体６−メチリデン−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（化合物（ｉ−ａ））を、式Ｒ^２−Ｂｒ（式中、Ｒ^２は本明細書中の定義に従う）の化合物との反応によりエステル化して化合物（ｉｉ）の６−メチリジン−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート中間体を得る。例えば、６−メチリデン−２−メトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸をアセトニトリルに溶解し、トリエチルアミンおよびブロモエタンで処理する。反応系を５０℃で約３時間加熱し、冷却し、そして５０：５０酢酸エチル／ヘプタンおよび１Ｎ ＨＣＬの間で分配する。有機相を単離し、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して構造式（ｉｉ）の化合物を得る。この粗物質を１０％酢酸エチル／ヘプタンに溶解し、シリカゲルのプラグにかける（１０％酢酸エチル／ヘプタン中１０ｇ）。プラグを、１０％酢酸エチル／ヘプタン、１５％酢酸エチル／ヘプタンおよび２５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出する。溶出液を合わせ、減圧下で濃縮して精製した構造式（ｉｉ）の化合物を得る。
【００９９】
反応式ＩＩａ、工程Ｃにおいて、６−メチリジン−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート中間体（化合物（ｉｉ））をヒドロホウ素化、ついで酸化に供し、化合物（１）の６−ヒドロキシメチル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート中間体を得る。例えば、エチル−６−メチリジン−２−メトキシカルボニルデカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートをＴＨＦに溶解し、窒素雰囲気下で攪拌しながら約−１５℃に冷却する。１Ｍ ＢＨ_３・ＴＨＦ溶液を５〜７分かけて滴下し、反応混合物を−１０〜−１２℃で約２時間、攪拌する。次いで、反応系を適切な塩基（水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）でゆっくりと処理し、次いで１５分かけてゆっくりと３０％Ｈ_２Ｏ_２で処理する。反応混合物を室温まで昇温させ、次いで酢酸エチルおよび５０％飽和塩化ナトリウム溶液の間で分配する。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を重硫酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物（１）の中間体を得る。
【０１００】
あるいは、６−ヒドロキシメチル−２−メトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート中間体（化合物（１））は、反応式ＩＩｂに記載の合成経路に従って製造され得る。反応式ＩＩｂ、工程Ａにおいて、６−オキソ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸を、式Ｒ^２−Ｂｒ（式中、Ｒ^２は本明細書中に定義する通りである）の化合物との反応によりエステル化して６−オキソ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート中間体の化合物（ｉ−ｂ）を得る。例えば、６−オキソ−２−メトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸をアセトニトリルに溶解し、トリエチルアミンおよびブロモエタンで処理する。反応系を５０℃で約３時間加熱し、冷却し、そして５０：５０酢酸エチル／ヘプタンおよび１Ｎ ＨＣＬの間で分配する。有機相を単離し、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して構造式（ｉ−ｂ）の化合物を得る。この粗物質を１０％酢酸エチル／ヘプタンに溶解し、シリカゲルのプラグにかける（１０％酢酸エチル／ヘプタン中１０ｇ）。プラグを、１０％酢酸エチル／ヘプタン、１５％酢酸エチル／ヘプタンおよび２５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出する。溶出液を合わせ、減圧下で濃縮して精製した構造式（ｉ−ｂ）の化合物を得る
【０１０１】
反応式ＩＩｂ、工程Ｂにおいて、化合物（ｉ−ｂ）の６−オキソ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート中間体をメチルトリフェニルホスホニウムブロミドで処理して化合物（ｉｉ）の６−メチリジン−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートを得る。例えば、１当量の６−オキソ−２−メトキシカルボニル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（化合物（ｉ−ｂ））および約１．４当量のメチルトリフェニルホスホニウムブロミドのＴＨＦおよびＤＭＦ中のスラリーを窒素雰囲気下で機械的に攪拌し、−１０℃まで冷却する。ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム溶液（ＴＨＦ中２．４当量）を１０分かけて滴下する。スラリーを室温まで昇温させ、次いで２．５時間攪拌する（ＴＬＣによるとこの時点で完了）。反応系を水およびＥｔＯＡｃの間で分配し、層を分離する。有機相を水で２回抽出し、水性部分を合わせ、ジクロロメタンで２〜６回洗浄する。６Ｍ ＨＣｌ溶液の添加により水性溶液を酸性にし、ジクロロメタンで２〜６回抽出する。これらの最後３回の有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して構造式（ｉｉ）の化合物を得る。
【０１０２】
反応式ＩＩｂ、工程Ｃにおいて、上記の反応式ＩＩａ、工程Ｃに記載の方法に従って、６−メチリジン−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート中間体（化合物（ｉｉ））をヒドロホウ素化、ついで酸化に供し、化合物（１）の６−ヒドロキシメチル−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート中間体を得る。
【０１０３】
以下の製造例および実施例は、本発明の化合物及び方法を例示する。試薬および出発物質は当業者であれば簡単に入手できる。これらの実施例は単なる例示であり、決して本発明の範囲を制限することを意図しない。本明細書中で使用する場合、以下の用語は記載の意味を有する。「ｉ．ｖ．」は静脈内を意味する。「ｐ．ｏ．」は経口を意味する。「ｉ．ｐ．」は腹膜内を意味する。「ｅｑ」または「ｅｑｕｉｖ」は、当量を意味する。「ｇ」はグラムを意味する。「ｍｇ」はミリグラムを意味する。「Ｌ」はリットルを意味する。「ｍＬ」はミリリットルを意味する。「μＬ」はマイクロリットルを意味する。「ｍｏｌ」はモル濃度を意味する。「ｍｍｏｌ」はミリモル濃度を意味する。「ｐｓｉ」は１インチ平方あたりのポンドを意味する。「ｍｍＨｇ」は水銀柱ミリメートルを意味する。「ｍｉｎ」は分を意味する。「ｈ」または「ｈｒ」は、時間を意味する。「℃」は、摂氏度を意味する。「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味する。「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。「Ｒ_ｆ」は保持因子（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）を意味する。「Ｒｔ」は保持時間を意味する。「δ」はテトラメチルシランからの下部領域の１／１００万分の１を意味する。「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味する。「ａｑ」は水性を意味する。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味する。「ｉＰｒＯＡｃ」は酢酸イソプロピルを意味する。「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味する。「ＭＴＢＥ」はｔｅｒｔ−ブチルメチルエステルを意味する。「ＲＴ」は室温を意味する。「Ｋ_ｉ」は酵素−アンタゴニスト複合体の解離定数を意味し、リガンド結合の指標として役立つ。「ＩＤ_５０」および「ＩＤ_１００」、それぞれ、生理的応答において５０％および１００％の減少を生じる投与治療薬剤の用量を意味する。
【０１０４】
製造例１
［３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ］−６−メチリジン−２−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の製造
【化１８】

メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１２．４ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中のスラリーを、窒素雰囲気下で−１０〜−１２℃まで冷却し、攪拌しながらシリンジを用いてヘキサメチルジシラジドナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３５ｍＬ）で６〜８分間、処理する。次いで、反応混合物を−１０℃〜−１２℃で２０分間攪拌し、３〜４分かけてＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した［３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ］−６−オキソ−２−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（１０．０ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）［これは、予め、ヘキサメチルジシラジドナトリウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２７ｍＬ）で０℃〜３℃で処理されており、１０分間攪拌している］にカニューレを介して加え、窒素雰囲気下０〜３℃まで冷却する。続いて、ヴィティヒ試薬を入れたフラスコをＴＨＦ（３ｍＬ）でリンスし、これを反応混合物に加える。次いで、反応混合物を５分間０〜３℃で攪拌し、室温まで昇温させ、さらに３時間攪拌する。酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を攪拌しながら加え、次いで層を分離する。有機層を水（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた水性部分を塩化メチレン（５×７５ｍＬ）で洗浄する。次いで、水性部分を６Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理し、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を黄色油状物として得る（６．５９ｇ，９８％）。
【０１０５】
［３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ］−６−メチリデン−２−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸の別の製造方法
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）中［３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ］−６−オキソ−２−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（５０．０ｇ，０．１３３ｍｏｌ，１．０当量）およびメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６６．４ｇ，０．１８６ｍｏｌ，１．４当量）を窒素雰囲気下で機械的に攪拌し、−１０℃まで冷却する。ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム溶液（ＴＨＦ中１．７Ｍ、１８７ｍＬ、０．３１９ｍｏｌ、２．４当量）を１０分かけて滴下する。この添加の間、穏やかに発熱し、その結果、反応温度が６℃まで上昇する。スラリーを室温まで昇温させ、２．５時間攪拌する（ＴＬＣによるとこの時点で完了）。反応系を水（２５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）間で分配し、層を分離する。有機相を水（２×１００ｍＬ）で抽出し、水性部分を合わせ、ジクロロメタン（５×３００ｍＬ）で洗浄する。６Ｍ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）を加えることにより水溶液を酸性にし、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出する。この最後の３回の有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物を黄色フィルムとして得た（３６．１７ｇ）。プロトンＮＭＲによる生成物の推定有効量（ｐｏｔｅｎｃｙ）は、修正収率（３２．２ｇ）の８９ｗｔ％（残りは残留溶媒）である（９５．６％）。
【０１０６】
製造例２
［３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ］−エチル−６−メチリジン−２−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートの製造
【化１９】

［３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ］−６−メチリジン−２−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（６．５９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、製造例１で製造）をアセトニトリル（２６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７．２５ｍＬ，５２ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（５．８２ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）で処理する。反応系を５０℃で約３時間加熱し、冷却し、５０：５０ 酢酸エチル／ヘプタン（１００ｍｌ）および１Ｎ ＨＣＬ（７５ｍＬ）で分配する。有機相を単離し、水（３×３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗表題化合物を琥珀色の油状物として得、この粗物質を１０％酢酸エチル／ヘプタン（１５ｍＬ）に溶解し、シリカゲルのプラグ（１０％酢酸エチル／ヘプタン中１０ｇ）にかける。プラグを、１０％酢酸エチル／ヘプタン（１０ｍＬ）、１５％酢酸エチル、／ヘプタン（１５ｍＬ）および２５％酢酸エチル／ヘプタン（９０ｍＬ）で溶出する。溶出液を合わせ、減圧下で濃縮して精製表題化合物を無色の油状物として得る（６．８４ｇ，９１％）。
【０１０７】
製造例３
［３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ］−エチル−６−（ヒドロキシメチル）−２−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートの製造
【化２０】

［３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ］−エチル−６−メチリジン−２−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（２．０ｇ，７．１１ｍｍｏｌ、製造例２で製造）を、窒素雰囲気下で攪拌しながらＴＨＦ（１０ｍＬ）およびヘプタン（２ｍＬ）に溶解し、約−１５℃まで冷却する。１ＭＢＨ_３・ＴＨＦのＴＨＦ溶液（３．９１ｍＬ，３．９１ｍｍｏｌ）を５〜７分かけて滴下し、反応系を約２〜４時間、−１０〜―１４℃で攪拌する。反応系をエタノール（１．２５ｍＬ）で２分かけて処理し、次いで２０℃まで昇温させる。次いで、反応系を、１Ｍ ＬｉＯＨ溶液（３．９１ｍＬ）でゆっくりと処理し、続いて３０％Ｈ_２Ｏ_２をゆっくりと添加（反応系の温度が３０℃未満を維持するような速度で１．２ｍＬを添加）する。反応混合物を室温で３０〜４５分間攪拌し、ついで酢酸エチル（１２ｍＬ）と１０％重亜硫酸ナトリウム溶液（１４ｍＬ）の間で分配する。有機層を１０％重亜硫酸ナトリウム溶液（１６ｍＬ）、ブライン（８ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を無色油状物として得る（２．０１ｇ）。
【０１０８】
実施例１
３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲエチル ６−（（（２Ｓ）−２−（エトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジニル）メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート・Ｄ−（−）−マンデル酸
【化２１】

Ａ．以下の式：
【化２２】

により表される化合物の製造
［３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ］−エチル−６−（ヒドロキシメチル）−２−（メトキシカルボニル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（３７．５ｇ，０．１２５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．０ｍＬ，０．２５ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（９４ｍＬ）溶液を、０〜２℃に維持したｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２８．６ｇ，０．１２５ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（９４ｍＬ）溶液に滴下する（滴下時間：３０分）。反応系を室温まで昇温させ、約２．５時間攪拌し、次いで水（１００ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）の添加によりクエンチする。層を分離し、有機相を１Ｍ ＮａＨＣＯ_３溶液（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させる。減圧下での濃縮により表題化合物を油状物として得る（５８．９ｇ，９７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．４１（２Ｈ，ｄ），８．０５（２Ｈ，ｄ），４．３８（ｔ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９７ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｍ，５Ｈ）。
【０１０９】
Ｂ．以下の式：
【化２３】

により表される化合物の製造
アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ６７樹脂（３３４．７ｇ）を水（約６８０ｍＬ）で処理し、攪拌する。混合物をろ過し、ろ過ケークを、洗浄物中の水含量が５重量未満になるまでアセトンで洗浄する。このろ過ケークをヒドロキシプロリンエチルエステルＨＣｌ（７２．７ｇ，０．３７２ｍｏｌ）およびアセトン（７００ｍＬ）と合わせ、混合物を室温で約１〜２時間攪拌する。混合物をろ過し、ろ過ケークをアセトン（３００ｍＬ）で洗浄する。このヒドロキシプロリンエチルエステルのろ過溶液を直接用いる。アンバーライトＩＲＡ ６７樹脂（４６５ｇ）の水（約９００ｍＬ）中スラリーを攪拌し、次いで混合物をろ過する。ろ過ケークを、洗浄物中の水含量が５重量未満になるまでアセトンで洗浄する。このろ過ケークを、上記由来のヒドロキシプロリンエチルエステル溶液および上記工程Ａ由来の化合物（１００ｇ，０．２０６ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（約１５０ｍＬ）溶液と合わせ、混合物を加熱還流する。約２４時間後、反応物を冷却し、ろ過する。ろ過ケークをジクロロメタン（約３００ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮して残渣をジクロロメタンから数回濃縮して表題化合物を油状物として得、これを次の工程に直接用いる。
【０１１０】
Ｃ．以下の式：
【化２４】

により表される化合物の製造
ジクロロメタン（約２３０ｍＬ）を五酸化リン（１１７．２ｇ，０．８２５ｍｏｌ）で処理し、混合物を約−１０℃まで冷却する。ジメチルスルホキシド（９６．８ｇ，１．２４ｍｏｌ）を反応系の温度が約−１０℃を維持するような速度で混合物に加える。反応系を−１０℃で攪拌し、反応系の温度が約−１０℃未満を維持する速度で上記工程Ｂ由来の化合物のジクロロメタン（約２３０ｍＬ）溶液で処理する。反応系を、約２０〜２２℃まで、数（４〜５）時間かけて昇温させ、一晩攪拌し、次いで約０℃まで冷却し、反応系の温度が約５℃未満を維持するような速度でトリエチルアミン（８３．５ｇ，０．８２５ｍｏｌ）で処理する。反応系を室温まで昇温させ、１時間攪拌する。反応系を０．１Ｍ ＨＣｌ溶液（約４６０ｍＬ、予め約０〜５℃に冷却）に反応系の温度が約１０℃未満を維持するような速度で添加する。追加のジクロロメタン（約４６０ｍＬ）を加え、混合物を簡単に攪拌し、層を分離する。水性部分をジクロロメタン（約４６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を１Ｍ ＮａＨＣＯ_３（約４６０ｍＬ）で洗浄する。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲル６０およびトルエン中３５％ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を油状物として得る（３６．９ｇ，５０４４７６から４１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．３９（ｔ，１Ｈ），４．１８（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，３Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），２．４０−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．９５（ｍ，９Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０１１１】
Ｄ．以下の式：
【化２５】

により表される化合物の製造
上記工程Ｃ由来の化合物（８．９８ｇ，０．０２０５ｍｏｌ）およびエタノール（０．２２７ｍＬ，０．００３９ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４３ｍＬ）溶液をＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄三フッ化物，６．５ｍＬ，０．０３５３ｍｏｌ）で処理し、反応系を室温で約２１時間攪拌する。反応系をＮａＨＣＯ_３の飽和水（６０ｍＬ）溶液で処理し、次いで、混合物を１５分間攪拌する。層を分離し、水性部分をトルエン（約４５ｍＬ）で抽出する。層を分離し、トルエンおよび１，２−ジクロロエタン溶液を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。乾燥剤をろ過し、ろ過ケークをトルエン（約３０ｍＬ）で洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を５０：５０ トルエン：ヘプタン（約１７ｍＬ）に溶解し、次いで、溶液をシリカゲル６０カラム（５０：５０ トルエン：ヘプタン中４３ｇ）にかける。カラムを、５０：５０ トルエン：ヘプタン（約２３０ｍＬ）、トルエン（約４３０ｍＬ）、トルエン中１０％ＥｔＯＡｃ（約２４０ｍＬ）およびトルエン中２０％ＥｔＯＡｃ（約８６ｍＬ）で溶出する。純粋な化合物を含有する溶出物の画分を合わせ、減圧下で濃縮し、表題化合物をシロップとして得る（５．７９ｇ，６１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０１１２】
Ｅ．３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ エチル ６−（（（２Ｓ）−２−（エトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジニル）メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（遊離塩基）の製造
【化２６】

３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ エチル ６−（（（２Ｓ）−２−（エトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジニル）メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート・Ｄ−（−）−マンデル酸塩の製造
【化２７】

上記工程Ｄの化合物（９．７ｇ，０．０２１ｍｏｌ）の、ジクロロメタン（約７０ｍＬ）およびトルエン（約３０ｍＬ）の溶液を０〜５℃に冷却し、ヨードトリメチルシラン（１２．７ｇ，０．０６３ｍｏｌ）を滴下して処理する。反応系を室温まで昇温させ、約１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣をＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）から数回濃縮し、次いでＭＴＢＥ（約７０ｍＬ）およびトルエン（約３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３（約１００ｍＬ）、１Ｎチオ硫酸ナトリウム（約１００ｍＬ）および水（約１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をＭＴＢＥから数回濃縮し、次いでトルエン（約２２ｍＬ）に溶解し、次いでＤ−（−）−マンデル酸（２．７５ｇ，０．１８１ｍｏｌ）のＭＴＢＥ（約３３ｍＬ）溶液で処理する。混合物を室温で約２時間攪拌し、次いで約−１５℃まで冷却し、約２時間攪拌する。Ｄ−（−）−マンデル酸塩をろ過により回収し、冷ＭＴＢＥ（約−７３ｍＬ、約−１５℃）で洗浄し、結晶固体になるまで乾燥させる（８．２５ｇ，７１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）δ７．１６−７．３８（ｍ，５Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．９１（ｍ，８Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．１５−１．３８（ｍ，７Ｈ），０．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０１１３】
実施例２
３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ エチル ６−（（（２Ｓ）−２−（エトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジニル）メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート・１，５−ナフタレンジスルホン酸の製造
【化２８】

１，５−ナフタレンジスルホン酸テトラヒドレート（１．１ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）の還流エタノール（約５ｍＬ）溶液を、３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ エチル ６−（（（２Ｓ）−２−（エトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジニル）メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（上記実施例１工程Ｅ由来の遊離塩基ジエステル化合物）（１．２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（約５ｍＬ）溶液で処理し、混合物を結晶が形成し始めるまで加熱する（約５分）。反応系を冷却し、室温に約３日間静置する。生成物をろ過により回収し、エタノール（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させる（２．０ｇ，９６％）。生成物は、水またはメタノールから再結晶することができる。
【０１１４】
実施例３
３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ ６−（（（２Ｓ）−２−（カルボン酸）−４，４−ジフルオロピロリジニル）メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸２塩酸塩の製造
【化２９】

３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ ６−（（（２Ｓ）−２−（カルボン酸）−４，４−ジフルオロピロリジニル）メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（遊離塩基）の製造
【化３０】

上記実施例１工程Ｄ由来の化合物（１６．３ｇ，０．０３５３ｍｏｌ）および６Ｍ ＨＣｌ（１７０ｍＬ）の混合物を加熱還流し、反応系由来の蒸留物（約１５ｍＬ）を３時間かけて回収する。反応系を冷却し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで活性炭（約８ｇ）で処理し、次いで、６０℃で３０分間攪拌する。混合物を冷却し、Ｈｙｆｌｏのパッドでろ過する。ろ過ケークを水（約５０ｍＬ）で洗浄し、水性ろ液を合わせ、減圧下で固体になるまで濃縮する（１４．２ｇ）。この固体（８．６１ｇ，得た重量の６１％）を２−プロパノールから濃縮し、次いで２−プロパノール（約４３ｍＬ）で処理し、混合物を５０℃で１時間加熱する。混合物を約０℃まで冷却し、３０分間攪拌する。固体をろ過により回収し、冷２−プロパノール（２０ｍＬ）で洗浄し、白色粉末まで乾燥させる（７．５ｇ）。これは表題化合物の２塩酸塩である。この粉末（２．５ｇ，得た重量の３３．３％）を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１１．９ｍＬ）で処理し、次いで、溶液を減圧下で濃縮する。残渣をＥｔＯＨから濃縮し、次いで５０：５０ ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃで処理する。混合物を約３５℃まで昇温させ、次いで室温まで冷却し、１時間攪拌し、次いでろ過する。ろ過ケークを５０：５０ ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を泡状物まで濃縮する。泡状物をＥｔＯＡｃから濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で処理し、攪拌する。表題化合物の遊離塩基をろ過により回収し、粉末まで乾燥させる（１．９６ｇ、力価校正）。遊離塩基に関する収率計算値：１．９６ｇ÷０．３３３÷０．６１＝９．６５ｇまたは７９％。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ＋ＤＣｌ）δ４．５５（ｔ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｄ，１Ｈ），１．２０（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｍ，１Ｈ）。
【０１１５】
実施例４
ｉＧｌｕＲ_５受容体サブタイプが神経性タンパク質管外遊出（偏頭痛の機能的特徴）を媒介していることを確立するために、パネル化合物のｉＧｌｕＲ_５受容体に対する結合親和性を、標準的方法を用いて最初に測定する。例えば、ｉＧｌｕＲ_５受容体アンタゴニストに作用する化合物の活性は、クローニングし、発現させたヒトｉＧＩｕＲ_５受容体での放射標識リガンド結合研究（Ｋｏｒｃｚａｋら、１９９４，Ｒｅｃｅｐｔ．Ｃｈａｎｎｅｌｓ ３；４１−４９）、および単離したばかりの（ａｃｕｔｅｌｙ ｉｓｏｌａｔｅｄ）ラット後根神経節ニューロンでの電流の全細胞電位クランプ電気生理学的記録（Ｂｌｅａｋｍａｎら、１９９６，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９；５８１−５８５）により測定することができる。次いで、ｉＧｌｕＲ_５受容体サブタイプに作用する化合物の選択性を、ｉＧｌｕＲ_５受容体でのアンタゴニスト活性を他のＡＭＰＡおよびカイニン酸受容体でのアンタゴニスト活性と比較することにより決定することができる。このような比較研究に有用な方法としては、ヒトＧｌｕＲ_１、ＧｌｕＲ_２、ＧｌｕＲ_３およびＧｌｕＲ_４受容体での受容体−リガンド結合研究および機能的活性の全細胞電位クランプ電気生理学的記録（Ｆｌｅｔｃｈｅｒら、１９９５，Ｒｅｃｅｐｔ．Ｃｈａｎｎｅｌｓ ３；２１−３１）、ヒトＧｌｕＲ_６受容体での受容体−リガンド結合研究および機能的活性の全細胞電位クランプ電気生理学的記録（Ｈｏｏら、Ｒｅｃｅｐｔ．Ｃｈａｎｎｅｌｓ ２；３２７−３３８）ならびに単離したばかりの小脳プルキンエニューロンにおけるＡＭＰＡ受容体（Ｂｌｅａｋｍａｎら、１９９６，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９；５８１−５８５）および他のＡＭＰＡ受容体を発現する他の組織（ＦｌｅｔｃｈｅｒおよびＬｏｄｇｅ，１９９６，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．７０；６５−８９）での機能的活性の全細胞電位クランプ電気生理学的記録。
【０１１６】
Ａ．ｉＧｌｕＲ５アンタゴニスト結合親和性プロフィール
ヒトｉＧｌｕＲ受容体で安定にトランスフェクトした細胞株（ＨＥＫ２９３細胞）を用いる。高濃度のアンタゴニストによる^３［Ｈ］ＡＭＰＡの置換を、ｉＧｌｕＲ_１、ｉＧｌｕＲ_２、ｉＧｌｕＲ_３およびｉＧｌｕＲ_４発現細胞で測定し、他方、^３［Ｈ］カイニン酸（ＫＡ）の置換をｉＧｌｕＲ_５、ｉＧｌｕＲ_６、ｉＧｌｕＲ_７およびＫＡ２−発現細胞で測定する。推定アンタゴニスト結合活性（Ｋ_ｉ）（μＭ）を、例えば、式Ｉまたは式Ｉａの化合物に関して測定する。選択性に関するしるしとして、ｉＧｌｕＲ_２ ＡＭＰＡ受容体サブタイプへの結合親和性対ｉＧｌｕＲ_５カイニン酸受容体サブタイプへの結合親和性の比（ｉＧｌｕＲ_２でのＫ_ｉ／ｉＧｌｕＲ_５でのＫ_ｉ）もまた、測定される。本発明により提供される化合物は、ｉＧｌｕＲ_５に対して、ｉＧｌｕＲ_２に対するよりも高い結合親和性（より低いＫ_ｉ）をしめし、好ましくは、ｉＧｌｕＲ_２に対するよりもｉＧｌｕＲ_５に対して少なくとも１０倍高い、より好ましくは少なくとも１００倍高い結合親和性を示す。
【０１１７】
実施例５
以下の動物モデルを、式Ｉまたは式Ｉａの化合物のタンパク質管外遊出阻害能力を測定するために使用することができる（偏頭痛のニューロンメカニズムの代表的な機能アッセイ）。
硬膜タンパク質管外遊出の動物モデル
Ａ． Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜３２５ｇ）またはモルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓより）（２２５〜３２５ｇ）をペントバルビタール酸ナトリウムを腹膜内投与（それぞれ、６５ｍｇ／ｋｇまたは４５ｍｇ／ｋｇ）して麻酔し、ラットに関しては約３．５ｍｍまたはモルモットに関しては約４．０ｍｍに設定した切断バーを有する定位フレーム（Ｄａｖｉｄ Ｋｏｐｆ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に配置する。正中線矢状（ｓａｇｉｔａｌ）頭皮切開の後、頭蓋骨を通して両側に２対の穴をドリルで開ける（ラットにおいては後方６ｍｍ、側面２．０および４．０ｍｍ、モルモットにおいては後方４ｍｍ、側面３．２および５．２ｍｍ、全てブレグマを基準として座標付する）。１対のステンレス鋼刺激電極（先端部を除いて絶縁されている）（Ｒｈｏｄｅｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）を、硬膜から９ｍｍ（ラット）または１０．５ｍｍ（モルモット）の深さまで両方の大脳半球の穴を通して降下させる。
【０１１８】
Ｂ． 大腿静脈を露出させ、一定投与量の試験化合物を、１ｍｌ／Ｋｇの投与容量で静脈内（ｉ．ｖ．）注射するか、あるいは試験化合物を２．０ｍｌ／Ｋｇの容量で胃管栄養法により経口投与（ｐ．ｏ．）する。ｉ．ｖ．注射の約７分後、さらに、Ｅｖａｎｓ Ｂｌｕｅ（蛍光色素、用量５０ｍｇ／Ｋｇ）を静脈内注射する。Ｅｖａｎｓ Ｂｌｕｅは血液中のタンパク質と複合体を形成し、タンパク質管外遊出についてのマーカーとして機能する。試験化合物の注射から正確に１０分後、左三叉神経節を３分間、Ｍｏｄｅｌ ２７３ 定電圧（ｐｏｔｅｎｔｉｏｓｔａｔ）／定電流（ｇａｌｖａｎｏｓｔａｔ）（ＥＧ＆Ｇ Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を用いて１．０ｍＡの電流強度（５Ｈｚ，４ｍ秒の持続時間）で刺激する。
【０１１９】
Ｃ． 刺激１５分後、生理食塩水２０ｍＬを用いて動物を放血により安楽死させる。頭骨の頂点を取り除いて硬膜の回収を簡単にする。膜サンプルを両方の半球から取り出し、水でリンスし、顕微鏡スライド上で平らに広げる。一旦乾燥させ、組織を７０％グリセロール／水溶液とともにカバーガラスをかける。
【０１２０】
Ｄ． 回折格子モノクロメーター（ｇｒａｔｉｎｇ ｍｏｎｃｈｒｏｍａｔｏｒ）および分光光度計を備えた蛍光顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ）を用いて各サンプル中のＥｖａｎｓ Ｂｌｕｅ色素の量を定量する。約５３５ｎｍの励起波長を用い、６００ｎｍでの放出強度を測定する。顕微鏡に電動ステージを取り付け、そしてまたパーソナルコンピューターを連結する。これにより、各硬膜サンプルでの２５点（５００ｍｍステップ）での蛍光測定における、コンピューター制御による該ステージの動きが容易となる。測定値の平均及び標準偏差をコンピューターにより測定する。
【０１２１】
Ｅ． 三叉神経節の電気刺激により誘発される管外遊出は、同側性効果を有する（すなわち、三叉神経節が刺激された硬膜の側でのみ生じる）。それゆえ、硬膜の他方（刺激されていない）半分をコントロールとして使用することができる。刺激側からの硬膜への管外遊出量の、非刺激側での管外遊出量と比較しての割合（「管外遊出割合」）を計算する。生理食塩水のみを投与したコントロール動物は、ラットにおいて約２．０、およびモルモットにおいて約１．８の管外遊出割合を生じる。反対に、刺激側から硬膜への管外遊出を完全に阻害する化合物は約１．０の管外遊出割合を生じる。
【０１２２】
Ｆ． 式Ｉおよび式Ｉａの各化合物について用量応答曲線を作製することができ、次いで管外遊出を５０％（ＩＤ_５０）または１００％（ＩＤ_１００）阻害する用量を概算することができる。化合物３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ エチル ６−（（（２Ｓ）−２−（エトキシカルボニル）−４，４−ジフルオロピロリジニル）メチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート・二塩酸塩は、ラットに経口投与すると約０．０１ｎｇ／ＫｇのＩＤ_１００を生じる。[0001]
In the mammalian central nervous system (CNS), the transmission of nerve impulses is controlled by the interaction between neurotransmitters released by the sending neurons and surface receptors on the receiving neurons, which are the receiving neurons. Cause excitement. L-glutamate, the most abundant neurotransmitter in the CNS, mediates the major excitatory pathway in mammals and is called excitatory amino acid (EAA). Receptors that respond to glutamate are called excitatory amino acid receptors (EAA receptors). Watkins and Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges, and Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen, and See Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Excitatory amino acids are of great physiological importance and have various physiological properties such as long-term enhancement (learning and memory), development of synaptic plasticity, motor control, breathing, cardiovascular regulation, and sensory cognition Play a role in the process.
[0002]
Excitatory amino acid receptors are classified into two general types. Receptors that are coupled directly to the opening of a cation channel in the cell membrane of a neuron are termed “ionotropic”. This type of receptor is subdivided into at least three subtypes, which are selective agonists N-methyl-D-aspartate (NMDA), α-amino-3-hydroxy-5-methyliso Defined by the depolarizing action of oxazole-4-propionic acid (AMPA) and kainic acid (KA). Molecular biological studies have shown that AMPA receptors can assemble to form functional ion channels (GluR₁-GluR₄) Is established. Five kainate receptors have been identified, these are high affinity (KA1 and KA2) and low affinity (Glu₅, GluR₆And / or GluR₇(Consisting of subunits) (Bleakman et al., Molecular Pharmacology, 49, No. 4, 581 (1996)). The second general type of receptor is a “metabotropic” excitatory amino acid receptor to which a G-protein or second messenger is bound. This second type is associated with multiple second messenger systems that result in increased phosphoinositide hydrolysis, activation of phospholipase D, increase or decrease in c-AMP formation, and changes in ion channel function. . Schoepp and Conn, Trends in Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993). Both types of excitatory amino acid receptors probably not only mediate normal synaptic transmission along the excitatory pathway, but are also involved in changes in synaptic connections during development and throughout life. Schoepp, Bockaert, and Sladezek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald and Johson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).
[0003]
Excessive or inappropriate stimulation of excitatory amino acid receptors results in neuronal cell damage or loss by a mechanism known as excitotoxicity. This process has been suggested to mediate neuronal degeneration in a variety of neurological disorders and conditions. The medical consequences of such neuronal degeneration make the elimination of these degenerative neurological processes an important therapeutic goal. For example, excitatory amino acid receptor excitotoxicity is the pathophysiology of a number of neurological disorders (cerebral defects resulting from cardiac bypass surgery and transplantation, stroke, cerebral ischemia, spinal cord lesions resulting from trauma or inflammation, cycle Including the pathogenesis of hypoxia, cardiac arrest and hypoglycemic neuronal damage). In addition, excitotoxicity is a chronic neurodegenerative condition (Alzheimer's disease, Huntington's chorea, hereditary ataxia, AIDS-induced dementia, amyotrophic lateral sclerosis, idiopathic and drug-induced Parkinson's disease and eye damage. And retinopathy). Other neurological disorders associated with excitotoxicity and / or glutamate dysfunction include muscle spasms, including tremors, drug resistance and withdrawal, brain edema, convulsive disorders (mania, depression, anxiety and trauma) Including post-stress syndrome, delayed motor abnormalities and depression, schizophrenia, bipolar disorder, mania and anxiety-related disorders such as drug addiction and psychosis related to epilepsy See patents 5,446,051 and 5,670,516). Excitatory amino acid receptor antagonists can also be useful as allergic agents and in the treatment or prevention of various forms of headaches, including cluster headaches, tension headaches, and chronic daily headaches. Furthermore, published European patent application W098 / 45720 states that excitatory amino acid receptor excitotoxicity is involved in the pathogenesis of acute and chronic pain states (severe headache, refractory pain, neuropathic pain, posttraumatic headache) Has been reported.
[0004]
In addition, the trigeminal ganglia and their associated neural pathways are associated with the perception of head and facial pain such as headaches and especially migraines. Moskowitz (Cephalalgia, 12, 5-7, (1992)) found that unknown factors stimulate the trigeminal ganglia, and then the vasculature in the head tissue, thereby advancing the vasculature from the axon It has been proposed that the release of stimulating vasoactive neuropeptides occurs. These neuropeptides initiate a series of events that lead to neurogenic inflammation of the meninges, resulting in a headache. This neurogenic inflammation is blocked by sumatriptan at a dose similar to that required to treat human acute migraine. However, such doses of sumatriptan are associated with contraindications as a result of the accompanying vasoconstrictive properties of sumatriptan (MacIntyre, PD et al., British Journal of Clinical Pharmacology, 34, 541-546 ( 1992), Chester, AH et al., Cardiovascular Research, 24, 932-937 (1990), Conner, HE et al., European Journal of Pharmacology, 161, 91-94 (1990)). In recent years, all five members of the kainate subtype of the ion channel glutamate receptor have been expressed on rat trigeminal ganglion neurons, particularly high levels of GluR.₅And KA2 have been observed (Sahara et al., The Journal of Neuroscience, 17 (17), 6611 (1997)). Thus, migraine presents yet another neurological disorder that may be associated with glutamate receptor excitotoxicity.
[0005]
The use of neuroprotective agents such as excitatory amino acid receptor antagonists may be useful in treating or preventing all of the above disorders and / or reducing the amount of neurological damage associated with these disorders. It is done. For example, there are studies showing that AMPA receptor antagonists are neuroprotective in local and global ischemia models. The competitive AMPA receptor antagonist NBQX (2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoylbenzo [f] quinoxaline) has been reported to be effective in the prevention of global and local ischemic damage . Sheerdown et al., Science, 247, 571 (1900), Buchan et al., Neuroport, 2,473 (1991), LePeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). The non-competitive AMPA receptor antagonist GKYI52466 has been shown to be an effective neuroprotective agent in the rat global ischemia model. LaPeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). European Patent Application Publication No. 590789 A1 and US Pat. Nos. 5,446,051 and 5,670,516 describe that certain decahydroisoquinoline derivative compounds are AMPA receptor antagonists and are themselves pain and paradoxical. It is disclosed to be useful in the treatment of a number of disorder conditions including headaches. W098 / 45270 is a specific decahydroisoquinoline derivative compound iGluR₅It is a selective antagonist of the receptor and is disclosed to be useful in the treatment of various types of pain (severe, chronic, refractory and neuropathic pain).
[0006]
In accordance with the present invention, we have developed iGluR₅We have discovered novel compounds that are selective antagonists of receptor subtypes and therefore may be useful in the treatment of many of the neurological or neurodegenerative diseases described above. Such selective antagonists can address the long-felt need for safe and effective treatment for neurological disorders without the attendant side effects. Treatment of neurological and neurodegenerative diseases is facilitated by the present invention.
[0007]
Summary of the Invention
The present invention provides compounds of formula I:
[Chemical 1]

Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.
[0008]
In a preferred embodiment, the present invention provides compounds of formula Ia:
[Chemical formula 2]

[Wherein R¹And R²Are each independently hydrogen, (C₁-C₂₀) Alkyl, (C₂-C₆) Alkenyl, (C₁-C₆) Alkylaryl, (C₁-C₆) Alkyl (C₃-C₁₀) Cycloalkyl, (C₁-C₆) Alkyl-N, N-C₁-C₆Dialkylamines, (C₁-C₆) Alkyl-pyrrolidine, (C₁-C₆) Alkyl-piperidine, or (C₁-C₆) Alkylmorpholine, except that R¹And R²At least one of them is other than hydrogen]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0009]
In a particularly preferred embodiment, the present invention provides a D-(-)-mandelate salt of formula I or formula Ia, wherein formula I and formula Ia are as defined above.
[0010]
In another embodiment, the invention provides a method of treating or preventing a neurological disorder or neurodegenerative condition, wherein the method is used to treat a compound of formula I or formula Ia, or a pharmaceutical thereof, in a patient in need thereof. Administration of an effective amount of an acceptable salt. Examples of such neurological disorders or neurodegenerative conditions include the following. Cerebral defects resulting from cardiac bypass surgery and transplantation, stroke, cerebral ischemia, spinal cord injury resulting from trauma or inflammation, perinatal hypoxia, cardiac arrest, hypoglycemic neuron injury, Alzheimer's disease, Huntington Chorea, hereditary ataxia, AIDS-induced dementia, amyotrophic lateral sclerosis, idiopathic and drug-induced Parkinson's disease, eye damage and retinopathy, muscle spasms including tremor, drug resistance and withdrawal, brain Edema, convulsive disorders including dyskinesia (dyskinesia), depression, anxiety-related disorders such as anxiety and post-traumatic stress syndrome, late movement abnormalities, depression, schizophrenia, bipolar disorder, mania and drug addiction and Headache, migraine, acute and chronic pain conditions (severe headache, refractory pain, including epilepsy related psychosis, cluster headache, tension headache, and chronic daily headache Neuropathic pain, post-traumatic headache).
[0011]
Specifically, the present invention provides a method of treating or preventing migraine, wherein the method is effective for a patient in need of such treatment in an amount of a compound of Formula I or Ia, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Including administering a salt.
[0012]
More specifically, the present invention provides a method of treating or preventing migraine, wherein the method is effective for a patient in need of such treatment in an effective amount of D-(-)-mandelic acid of formula I or Ia. Including administering a salt.
[0013]
The present invention also provides a process for preparing a compound of formula Ia, which process is represented by structural formula (2):
[Chemical 3]

[Wherein R²Is a suitable nitrogen protecting group and LgO is a suitable leaving group according to the definitions herein.]
Is mixed with a suitable base in a suitable solvent and then structural formula (3):
[Formula 4]

[Wherein R¹Follows the definition in this specification]
And then the structural formula (5):
[Chemical formula 5]

Followed by a halogenation and nitrogen protecting group removal step.
[0014]
Furthermore, the present invention provides pharmaceutical compositions of compounds of formula I and formula Ia (including pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof) useful for the treatment of neurological disorders or neurodegenerative conditions. Contains the compound of formula I or formula Ia as an active ingredient together with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. The present invention also encompasses novel intermediates and synthetic methods for the synthesis of compounds of Formula I and Formula Ia.
[0015]
More specifically, the present invention provides a pharmaceutical composition useful for the treatment or prevention of migraine, wherein the active ingredient is D-(−)-mandelate salt of formula I and formula Ia in one or more pharmaceuticals. Contains with an acceptable carrier, diluent or excipient.
[0016]
The present invention also provides the use of a compound of formula I or formula Ia for the manufacture of a medicament for treating or preventing a neurological disorder or neurodegenerative condition.
[0017]
More specifically, the present invention provides the use of a compound of formula I or formula Ia for the manufacture of a medicament for treating or preventing migraine.
[0018]
Detailed Description of the Invention
The present invention provides selective iGluR₅Provided are compounds that are functional as receptor antagonists and pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and compositions thereof.
[0019]
Furthermore, the present invention provides a method for treating neurological disorders or neurodegenerative conditions. In particular, the present invention provides a method for the treatment of migraine, which can be demonstrated by the inhibition of neuronal dural protein extravasation, a specific mechanism of action. IGluR compared to other excitatory amino acid receptors₅By treating migraine patients with compounds or compositions that are selective antagonists to the receptor, sumatriptan 5-HT₁Inhibits neural extravasation that mediates migraine without the side effects associated with drugs designed to optimize like-like vasoconstrictor activity.
[0020]
One skilled in the art will appreciate that all compounds useful in the methods of the invention can be used in prodrug formulations. As used herein, the term “prodrug” refers to a compound of formula I or the parent compound in which the prodrug is provided by formula I in vivo (eg, by hydrolysis, oxidative, reductive or enzymatic cleavage). By a compound that is structurally modified to be converted (eg, where it can be a carboxylic acid (drug) or a parent dicarboxylic acid). Such prodrugs can be, for example, metabolically unstable ester or diester derivatives of the parent compound having a carboxylic acid group. The present invention includes such prodrugs (eg, derivatives of compounds of formula I of metabolically labile esters or diesters). In all cases, the use of the compounds described herein as prodrugs is contemplated, which is often preferred and therefore all prodrugs of the compounds used are included in the names of the compounds herein. . Preferred prodrugs include diester derivatives of compounds of formula I. Convenient methods for the selection and manufacture of suitable prodrugs are well known to those skilled in the art.
[0021]
More specifically, examples of prodrugs of formula I that are understood to be included within the scope of the present invention are the following formulas Ia:
[Chemical 6]

[R¹And R²Are each independently hydrogen, (C₁-C₂₀) Alkyl, (C₂-C₆) Alkenyl, (C₁-C₆) Alkylaryl, (C₁-C₆) Alkyl (C₃-C₁₀) Cycloalkyl, (C₁-C₆) Alkyl-N, N-C₁-C₆Dialkylamines, (C₁-C₆) Alkyl-pyrrolidine, (C₁-C₆) Alkyl-piperidine or (C₁-C₆) Represents alkylmorpholine, provided that R¹And R²Is at least one other than hydrogen]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
[0022]
Selective iGluR of the present invention₅It will be appreciated that the receptor antagonist may exist as a pharmaceutically acceptable salt, and thus the salt itself is within the scope of the present invention. As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” means a salt of a compound provided or used by the present invention that is substantially non-toxic to living organisms. Exemplary pharmaceutically acceptable salts include salts prepared by reaction of a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable inorganic or organic acid, or with an organic or inorganic base. Such salts are known as acid addition and base addition salts.
[0023]
Those skilled in the art will recognize that most or all of the compounds used in the present invention can form salts and that salt forms of drugs are commonly used because they are often easier to crystallize and purify than the free base. to understand. In all cases, use as a pharmaceutical salt described herein is contemplated in the description herein and is often preferred, and pharmaceutically acceptable salts of all compounds are included in the name. .
[0024]
Acids commonly used to form acid addition salts include inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) and organic acids (eg, p-toluenesulfonic acid). , Mandelic acid, 1,5-naphthalenedisulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, p-bromophenylsulfonic acid, carbonic acid, oxalic acid, citric acid, benzoic acid, acetic acid and the like. Examples of such pharmaceutically acceptable salts are sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate , Pyrophosphate, bromide, iodide, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, hydrochloride, dihydrochloride, isobutyrate, capronate, heptanoate , Propiolate, succinate, malonate, succinate, suberate, sebacic acid, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexyne-1, 6- Diacid salt, Benzoate, Chlorobenzoate, Methylbenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Xylenesulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate , Citrate, lactate, α-hydride Such as xylbutyrate, glycolate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, mandelate, napadysylate . Preferred pharmaceutically acceptable acid addition salts include those formed with inorganic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, and D-(-)-mandelic acid, 1,5-naphthalenedisulfonate, maleic acid and methane. A salt formed with an organic acid such as sulfonic acid.
[0025]
Base addition salts include salts derived from inorganic bases (eg, ammonium or alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates, bicarbonates, etc.). Therefore, salt machines useful for the production of the salt of the present invention include sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, calcium hydroxide, calcium carbonate and the like. Can be mentioned. The salt forms of potassium and sodium are particularly preferred. The particular counterion that forms part of any salt of the present invention is of critical nature as long as the salt is pharmacologically acceptable as a whole and the counterion does not contribute to the salt as a whole. It should be recognized that it is not. It is further understood that such salts can exist as hydrates.
[0026]
As used herein, the term “stereoisomer” means compounds having different three-dimensional structures that are made up of identical atoms joined by identical bonds, but that are not interchangeable. The three-dimensional structure is called a configuration. The term “enantiomer” as used herein refers to two stereoisomers in which the molecules are non-superimposable mirror images of each other. The term “chiral center” means a carbon atom to which four different groups are attached. The term “diastereomer” as used herein refers to a stereoisomer that is not an enantiomer. Furthermore, two stereoisomers having different conformations at only one chiral center are referred to herein as “epimers”. The terms “racemate”, “racemic mixture” or “racemic variant” mean a mixture of equal parts of enantiomers.
[0027]
As used herein, the term “enrichment” means that one enantiomer is present in greater amounts compared to the other. A convenient way to represent the achieved enantiomeric enrichment is the concept of enantiomeric excess, or “ee”, which is found using the following equation:
[Expression 1]

(Where E¹Is the amount of the first enantiomer and E²Is the amount of the second enantiomer). Thus, if the initial ratio of the two enantiomers is 50:50 (eg present in a racemic mixture) and sufficient enantiomeric enrichment is achieved to produce a final ratio of 50:30, the first The ee for the enantiomer is 25%. However, if the final ratio is 90:10, the ee for the first enantiomer is 80%. The ee is preferably higher than 90%, most preferably higher than 95%, and most preferably higher than 99%. Enantiomeric enrichment is readily determined by those skilled in the art using standard techniques and procedures such as high performance liquid chromatography using gas or chiral columns. The selection of the appropriate chiral column, eluent and conditions necessary to effect separation of enantiomeric pairs is within the skill of the art. In addition, enantiomers of compounds of formula I or Ia are described in J. Am. Jacques et al., “Enantiomers, Racemates, and Resolutions,” John Wiley and Sons, Inc. , 1981, and can be resolved by those skilled in the art using standard techniques well known in the art.
[0028]
The compounds of the present invention have one or more chiral centers and can exist in various stereoisomeric conformations. As a result of these chiral centers, the compounds of the invention occur as racemates, mixtures of enantiomers and individual enantiomers as well as diastereomers and mixtures of diastereomers. All such racemates, enantiomers and diastereomers are within the scope of the invention.
[0029]
The terms “R” and “S” are used herein as commonly used in the field of organic chemistry to describe a specific conformation of a chiral center. The term “R” (Lectus (dextrorotation)) is the relationship in which the base priorities (highest to second lowest) are clockwise when viewed along the bond towards the base with the lowest priority. Means the configuration of the chiral center in The term “S” (Sinister (Left)) means that the priority (highest to second lowest) of the bases is counterclockwise when viewed along the bond towards the lowest priority base. Means the configuration of the chiral center in The priority of a group is based on its atomic number (the order in which the atomic number decreases). A partial list of priorities and a discussion of stereochemistry are contained in “Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice” (edited by JH Fletcher et al., 1974, pages 103-120).
[0030]
Certain stereoisomers and enantiomers of compounds of Formula I and Formula Ia are described by Eliel and Wilen, “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc. , 1994, Chapter 7, Separation of Stereoisomers. Resolution. Racemization, and Collet and Wilen, “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley & Sons, Inc. 1981. Can be manufactured by those skilled in the art using well-known techniques and methods as disclosed in US Pat. For example, certain stereoisomers and enantiomers can be prepared by stereospecific synthesis using enantiomerically and geometrically pure or enantiomerically and geometrically enriched starting materials. In addition, certain stereoisomers and enantiomers can be resolved and recovered by techniques such as chromatography, enzymatic resolution or fractional recrystallization on chiral stationary phases of addition salts formed by the reagents used for this purpose. can do.
[0031]
The term “Pg” as used herein means a suitable nitrogen protecting group. Examples of suitable nitrogen protecting groups as used herein refer to groups that are intended to protect or block the nitrogen group from unwanted reactions during the synthesis procedure. The selection of the appropriate nitrogen protecting group to use depends on the conditions used in subsequent reaction steps where protection is required and is well known to those skilled in the art. Commonly used nitrogen protecting groups are disclosed in Greene, “Protective Groups In Organic Synthesis” (John Wiley & Sons, New York (1981)). Suitable nitrogen protecting groups are formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, t-butylacetyl, 2-chloroacetyl, 2-bromoacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, phthalyl, o-nitrophenoxyacetyl, α-chlorobutyryl, benzoyl Acyl groups such as 4-chlorobenzoyl, 4-bromobenzoyl, 4-nitrobenzoyl, sulfonyl groups such as benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, benzyloxycarbonyl, p-chlorobenzyloxycarbonyl, p-methoxy Benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, p-bromobenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethyloxybenzyloxycarbonyl, 3,5-dimethoxy Benzyloxycarbonyl, 2,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzyloxycarbonyl, 1- (p -Biphenylyl) -1-methylethoxycarbonyl, α, α-dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, benzohydryloxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl, diisopropylmethoxycarbonyl, diisopropylmethoxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 2,2,2, -trichloroethoxycarbonyl, phenoxycarbonyl, 4-nitrophenoxycarbonyl, fluorenityl Carbamate-forming groups such as 9-methoxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, phenylthiocarbonyl, alkyl groups such as benzyl, triphenylmethyl, benzyloxymethyl, and the like, as well as trimethylsilyl A silyl group is mentioned. Preferred suitable nitrogen protecting groups include formyl, acetyl, methoxycarbonyl, benzoyl, pivaloyl, t-butylacetyl, phenylsulfonyl, benzyl, t-butyloxycarbonyl (Boc) and benzyloxycarbonyl (Cbz).
[0032]
The term “(C₁-C₄") Alkyl" means a monovalent straight or branched saturated aliphatic chain of 1 to 4 carbon atoms, including methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and the like. It is not limited to these.
[0033]
The term “(C₁-C₆") Alkyl" means a monovalent straight or branched saturated aliphatic chain of 1 to 6 carbon atoms, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl , N-pentyl, n-hexyl and the like.
[0034]
The term “(C₁-C₁₀) Alkyl ”means a monovalent straight or branched saturated aliphatic chain of 1 to 10 carbon atoms, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl , Isopentyl, hexyl, 2,3-dimethyl-2-butyl, heptyl, 2,2-dimethyl-3-pentyl, 2-methyl-2-hexyl, octyl, 4-methyl-3-heptyl, etc. It is not limited to.
[0035]
The term “(C₁-C₂₀") Alkyl" means a monovalent straight or branched saturated aliphatic chain of 1 to 20 carbon atoms, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl Hexyl, 3-methylpentyl, 2-ethylbutyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-tridecyl, n-tetradecyl, n-pentadecyl, n- Examples include, but are not limited to, hexadecyl, n-heptadecyl, n-nonadecyl, n-eicosyl, and the like. The term “(C₁-C₄) Alkyl "," (C₁-C₆) Alkyl "and" (C₁-C₁₀) Alkyl ”means“ (C₁-C₂₀It is understood that it is included within the definition of “) alkyl”.
[0036]
The terms “Me”, “Et”, “Pr”, “iPr”, “Bu” and “t-Bu” as used herein are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and tert-butyl, respectively. Means.
[0037]
As used herein, the term “(C₁-C₄“) Alkoxy” means a monovalent straight or branched saturated aliphatic chain of 1 to 4 carbon atoms carrying an oxygen atom, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n- Including butoxy and the like, it is not limited to these.
[0038]
As used herein, the term “(C₁-C₆“) Alkoxy” means a monovalent straight or branched saturated aliphatic chain of 1 to 6 carbon atoms carrying an oxygen atom, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n- Including butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy and the like.
[0039]
As used herein, the term “(C₁-C₆) Alkyl (C₁-C₆) Alkoxy "is attached to an aliphatic chain (C₁-C₆) Means a monovalent straight or branched saturated aliphatic chain of 1 to 6 carbon atoms having an alkoxy group.
[0040]
The terms “halo”, “halide” or “Hal” as used herein, unless otherwise stated, mean a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom.
[0041]
As used herein, the term “(C₂-C₆") Alkenyl" means a monovalent straight or branched unsaturated aliphatic chain having 2 to 6 carbon atoms. Representative C₂-C₆Alkenyl groups include ethenyl (also known as vinyl), 1-methylethenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 1-hexenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2 -Butenyl, 2-pentenyl, etc. are mentioned.
[0042]
The term “aryl” as used herein refers to a monovalent carbocyclic group containing one or more fused or non-fused phenyl rings, for example phenyl, 1- or 2-naphthyl, 1,2, -Dihydronaphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl and the like. The term “substituted aryl” refers to halogen, hydroxy, cyano, nitro, (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₄) Alkoxy, (C₁-C₆) Alkyl (C₃-C₁₀) Cycloalkyl, (C₁-C₆) Alkylaryl, (C₁-C₆) Means an aryl group substituted with one or two moieties selected from the group consisting of alkoxycarbonyl, protected carboxy, carboxymethyl, hydroxymethyl, amino, aminomethyl or trifluoromethyl.
[0043]
As used herein, the term “(C₁-C₆“) Alkylaryl” means a monovalent straight or branched saturated aliphatic chain of 1 to 6 carbon atoms having an aryl group attached to the aliphatic chain. The term “C₁-C₆“Alkylaryl” includes the following formulae:
[Chemical 7]

And the like represented by
[0044]
The term “aryl (C₁-C₆“) Alkyl” means an aryl group having a monovalent straight or branched saturated aliphatic chain of 1 to 6 carbon atoms attached to the aryl group. The term “aryl (C₁-C₆) Alkyl ”has the following formula:
[Chemical 8]

And the like represented by
[0045]
As used herein, the term “(C₃-C₁₀") Cycloalkyl" means a saturated hydrocarbon ring structure composed of one or more fused or non-fused rings of 3 to 10 carbon atoms. Representative C₃-C₁₀Examples of the cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, adamantanyl and the like.
[0046]
As used herein, the term “C₁-C₆Alkyl (C₃-C₁₀) Cycloalkyl "
Bound to the aliphatic chain (C₃-C₁₀) 1 to 6 carbon atoms having cycloalkyl
A monovalent straight chain or branched saturated aliphatic chain. The term “C₁-C₆Alkyl (C₃
-C₁₀) "Cycloalkyl" has the following formula:
[Chemical 9]

And the like represented by
[0047]
As used herein, the term “(C₁-C₆) "Alkoxycarbonyl" bonded to the carbonyl carbon through an oxygen atom (C₁-C₆) Means a carbonyl group having an alkyl group. Examples of this group include t-butoxycarbonyl, methoxycarbonyl and the like.
[0048]
The term “heterocycle” as used herein means a 5- or 6-membered ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen. The remaining atoms in the ring will be recognized by those skilled in the art as carbon. The ring can be saturated or unsaturated. Examples of heterocyclic groups include thiophenyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyrdiazinyl, triazinyl, imidazolyl, Examples include midyl, tetrahydropyrimidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, pyrimidinyl, imidazolidimil, morpholinyl, pyranyl, thiomorpholinyl and the like. The term “substituted heterocycle” refers to halogen, hydroxy, cyano, nitro, oxo, (C₁-C₆) Alkyl, (C₁-C₄) Alkoxy, (C₁-C₆) Alkyl (C₃-C₁₀) Cycloalkyl, (C₁-C₆) Alkylaryl, (C₁-C₆) Means a heterocyclic group substituted with one or two moieties selected from the group consisting of alkoxycarbonyl, protected carboxy, carboxymethyl, hydroxymethyl, amino, aminomethyl or trifluoromethyl.
[0049]
As used herein, the term “N, N-C₁-C₆“Dialkylamine” means a nitrogen atom substituted with two monovalent straight or branched saturated aliphatic chains of 1 to 6 carbon atoms. The term “N, N-C₁-C₆“Dialkylamine” includes —N (CH₃)₂, -N (CH₂CH₃)₂, -N (CH₂CH₂CH₃)₂, -N (CH₂CH₂CH₂CH₃)₂Etc. are included.
[0050]
As used herein, the term “C₁-C₆Alkyl-N, N-C₁-C₆“Dialkylamine” means N, N—C attached to an aliphatic chain.₁-C₆Means a monovalent straight or branched saturated aliphatic chain of 1 to 6 carbon atoms having a dialkylamine. The term “C₁-C₆Alkyl-N, N-C₁-C₆“Dialkylamine” includes the following formula:
[Chemical Formula 10]

And the like represented by
[0051]
The term “(C₁-C₆“) Alkyl-pyrrolidine” means a monovalent straight or branched saturated aliphatic chain of 1 to 6 carbon atoms with pyrrolidine attached to the aliphatic chain. The term “(C₁-C₆Within the scope of “) alkyl-pyrrolidine” the following formula:
Embedded image

And the like represented by
[0052]
The term “(C₁-C₆“) Alkyl-piperidine” means a monovalent straight or branched saturated aliphatic chain of 1 to 6 carbon atoms with piperidine attached to the aliphatic chain. The term “(C₁-C₆Within the scope of “) alkyl-piperidine” the following formula:
Embedded image

And the like represented by
[0053]
The term “(C₁-C₆“) Alkyl-morpholine” means a monovalent straight or branched saturated aliphatic chain of 1 to 6 carbon atoms with morpholine attached to the aliphatic chain. The term “(C₁-C₆Within the scope of “) alkyl-morpholine” the following formula:
Embedded image

And the like represented by
[0054]
The following symbols
Embedded image

Means a bond protruding forward from the plane of the paper.
[0055]
The following symbols
Embedded image

Means a bond protruding rearward from the page.
[0056]
As used herein, the term “iGluR₅"Means the large class of excitatory amino acid receptors, kainate ion channel glutamate receptor subtype 5.
[0057]
As used herein, the term “migraine” refers to recurrent headache (which is not caused by structural brain abnormalities, such as those resulting from a tumor or stroke), gastrointestinal disorders, and visual impairment. It means a disorder of the nervous system characterized by the possibility of such neurological symptoms. The characteristic headache of migraine usually lasts for one day and is generally accompanied by nausea, vomiting, and dawn.
[0058]
Migraine can indicate a “chronic” condition or an “acute” episode. The term “chronic” as used herein means a state of slow progression and long duration. In such cases, the chronic condition is treated when diagnosed and therapy continues over the course of the disease. Conversely, the term “acute” means a short-term worsening event or seizure followed by a relief period. Thus, migraine treatment is intended for both acute events and chronic conditions. In acute events, the compound is administered at the onset of symptoms and is discontinued when symptoms disappear. As mentioned above, chronic conditions are treated over the course of the disease.
[0059]
As used herein, the term “patient” means a mammal such as a mouse, gerbil, guinea pig, rat, dog or human. However, it is understood that the preferred patient is a human.
[0060]
The term “selective iGluR” as used herein.₅Receptor antagonists include iGluR₂IGluR compared to AMPA receptor subtype₅It is understood that excitatory amino acid receptor antagonists are included that selectively bind to the kainate receptor subtype. Preferably, selective iGluR for use in accordance with the methods of the invention₅The antagonist is iGluR₂Than iGluR₅Has a binding affinity at least 10 times higher, preferably at least 100 times higher. Selective iGluR₅Receptor antagonists are available to those skilled in the art according to known methods or can be easily prepared. For example, WO 98/45270 describes selective iGluR₅Examples of receptor antagonists are provided and synthetic methods are disclosed.
[0061]
The terms “treating”, “treatment” and “treat” as used herein, respectively, alleviate symptoms, eliminate the cause of any signs of outcome based on either transient or permanent, And to prevent, delay or reverse the progression or severity of symptoms resulting from the described disorder. Thus, the methods of the present invention include both therapeutic and prophylactic administration.
[0062]
The term “effective amount” as used herein means the amount or dose of a compound in single or multiple dose administration to a patient that provides the desired effect to the patient in diagnosis or treatment. The effective amount can be easily determined by the attending physician as one skilled in the art by using known techniques with observations obtained under similar circumstances. In determining the effective amount or dosage of a compound to be administered, the attending physician will consider a number of factors, including but not limited to the following: the type of mammal, its Size, age and overall health, degree or severity of related migraine involvement, individual patient response, specific compound to be administered, mode of administration, bioavailability characteristics of the dosage formulation, selected dosage regimen, concomitant Medical use and other related situations.
[0063]
A typical daily dose contains from about 0.01 mg / kg to about 100 mg / kg of each compound used in the treatment of the methods of the invention. Preferably, the daily dose is from about 0.05 mg / kg to about 50 mg / kg, more preferably from about 0.1 mg / kg to about 25 mg / kg.
[0064]
Oral administration is selective iGluR₅Whether a compound capable of acting as a receptor antagonist is administered alone or in combination, it is the preferred route of administration for administration of the compounds used in the present invention. However, oral administration is not the only route and not the only preferred route. Other preferred routes of administration include transdermal, percutaneous, intravenous, intramuscular, intranasal, transbuccal or rectal routes. Selective iGluR₅Receptor antagonists are administered as a combination of compounds, one of the compounds being administered by one route (eg, oral) and the other being transdermal, transdermal as required by the particular situation. Administration, intravenous, intramuscular, intranasal, intrapulmonary, buccal mucosa or rectal route. The route of administration may be altered more or less depending on the physical properties of the compound and the convenience of the patient and caregiver.
[0065]
The compounds used in the present invention can be administered as pharmaceutical compositions, and therefore pharmaceutical compositions incorporating a compound of formula I or formula Ia are an important embodiment of the present invention. Such compositions can take any pharmaceutically acceptable physical form, but orally administered pharmaceutical compositions are particularly preferred. Such pharmaceutical compositions comprise an effective amount of a compound of Formula I or Formula Ia (including pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, and hydrates thereof) as an active ingredient, which effective amount can be administered Is associated with daily doses. Each dosage unit can contain a daily dose of a given compound, or can contain a portion of a daily dose (eg, 1/2 or 1/3 of the dose). The amount of each compound included in each dosage unit will depend on the identity of the particular compound selected for treatment and other factors (eg, the instructions given). The pharmaceutical compositions of the invention can be formulated to provide immediate, sustained or delayed release of the active ingredient after administration to a patient by using well-known methods.
[0066]
Preferably, the composition is formulated in unit dosage form (each dosage containing from about 1 to about 500 mg, more preferably each compound individually containing from about 5 to about 300 mg (eg, 25 mg)) or one unit dosage form. Is done. The term “unit dosage form” means a physically discrete unit suitable as an aggregate dosage for a patient, each unit being calculated to produce the desired therapeutic effect with an appropriate pharmaceutical carrier, diluent or excipient. A predetermined amount of active substance.
[0067]
The inactive ingredients and formulation of the pharmaceutical composition are conventional. Conventional formulation methods used in pharmaceutical science can be used in the present invention. All of the usual types of compositions can be used, including tablets, chewable tablets, capsules, solutions, parenteral solutions, nasal sprays or powders, troches, suppositories, transdermal patches and suspensions Agents. Generally, the composition contains a total of about 0.5% to about 50% of the compound, depending on the desired dose and the type of composition used. However, the amount of the compound is best defined as the “effective amount”. That is, the amount of each compound that provides the desired dose to the patient in need of the treatment. Since the activity of the compounds used in the present invention is independent of the nature of the composition, the composition is selected and formulated for convenience and economy only.
[0068]
Capsules are made by mixing the compound with a suitable diluent and filling the capsules with a suitable amount of the mixture. Useful diluents include inert powder materials (starch, powdered cellulose, especially crystalline and microcrystalline cellulose, sugars such as fructose, mannito and sucrose, grain flours and similar edible powders). It is done.
[0069]
Tablets are made by direct compression, wet granulation or dry granulation. Usually these formulations incorporate diluents, binders, lubricants and disintegrants as well as the compound. Representative diluents include, for example, various types of starch, lactose, mannitol, kaolin, calcium phosphate, calcium sulfate, inorganic salts such as sodium chloride and powdered sugar. Powdered cellulose derivatives are also useful. Typical tablet binders are substances such as starch, gelatin and sugars (eg lactose, fructose, glucose etc.). Natural and synthetic gums are also advantageous and include acacia, alginate, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like. Polyethylene glycol, ethyl cellulose and waxes can also be used as binders.
[0070]
Tablets are often coated with sugar as a flavoring and sealant. The compound can also be formulated as a chewable tablet by using a large amount of a palatable substance such as mannitol in the formulation, which is now a well-established method. Immediately dissolving tablet-like formulations are also currently used frequently to ensure that the patient takes the dosage form and to avoid the patient's difficulty in swallowing solid materials.
[0071]
Lubricants are essential in tablet formulations to prevent sticking between the tablet and punch when peeled. Lubricants are selected from slippery solids such as talc, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid and hydrogenated vegetable oils.
[0072]
Tablet disintegrants are substances that swell when wetted to break the tablet and release the compound. These include starch, clay, cellulose, algin and gum. More specifically, for example, corn and potato starch, methylcellulose, agar, bentonite, wood cellulose, powdered natural sponge, cation exchange resin, alginic acid, guar gum, orange pulp and Carboxymethylcellulose, as well as sodium lauryl sulfate can be used.
[0073]
Often enteric preparations are used to protect the active ingredient from the strong acid content of the stomach. Such formulations are made by coating a solid dosage form with a polymer film that is insoluble in an acidic environment but soluble in a basic environment. Exemplary films are cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, and hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate.
[0074]
When it is desired that the compound be administered as a suppository, the usual bases can be used. Cocoa butter is a traditional suppository base that can be modified by the addition of waxes to slightly increase the melting point. Water miscible suppository bases, particularly containing polyethylene glycols of various molecular weights, are also widely used.
[0075]
Trans (true) skin patches have become commonplace in recent years. Typically, they have a resin component in which the drug is dissolved or partially dissolved, which is held in contact with the skin by a film that protects the component. In recent years, numerous patents have appeared in the field. In addition, other more complex patch compositions, particularly those with membranes with innumerable pores through which the drug is pumped by osmotic action, are used.
[0076]
The following table provides a representative list of formulations suitable for using the compounds used in the present invention. The following are provided merely to illustrate the present invention and are not intended to limit the scope of the invention in any way.
[0077]
Formulation Example 1
Gelatin hard capsules are made using the following ingredients:
[Table 1]

The above ingredients are mixed and filled into hard gelatin capsules in an amount of 460 mg.
[0078]
Formulation example 2
Tablets are made using the following ingredients:
[Table 2]

The components are blended and compressed to form 665 mg tablets each.
[0079]
Formulation Example 3
An aerosol solution containing the following components is prepared.
[Table 3]

The active compound is mixed with ethanol and the mixture is added to a portion of propellant 22, cooled to -30 ° C and transferred to a filling device. The required amount is then filled into a stainless steel container and diluted with the remaining propellant. The valve unit is then attached to the container.
[0080]
Formulation Example 4
Tablets each containing 60 mg of active ingredient are made as follows.
[Table 4]

The active ingredients starch and cellulose are no. 45 mesh U.F. S. Pass through sieve and mix thoroughly. A polyvinylpyrrolidone solution was mixed with the obtained powder, 14 mesh U.S. S. Pass through a sieve. The granules so produced were dried at 50 ° C. 18 mesh U.F. S. Pass through a sieve. Then, in advance, No. 60 mesh U.S. S. Sieve sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate and talc that have been passed through a sieve are added to the granules after mixing and compressed in a tablet press to obtain tablets weighing 150 mg each.
[0081]
Formulation Example 5
Capsules each containing 80 mg of medicament are made as follows.
[Table 5]

Blend active ingredient, cellulose, starch and magnesium stearate; 45 mesh U.F. S. Pass through a sieve and fill hard gelatin capsules in an amount of 200 mg.
[0082]
Formulation Example 6
Suppositories, each containing 225 mg of active ingredient, are made as follows.
[Table 6]

The active ingredient is No. 60 mesh U.S. S. Pass through a sieve and suspend in pre-melted saturated fatty acid glycerides using the minimum heat required. The mixture is then poured into a nominal 2 g volume suppository mold and allowed to cool.
[0083]
Formulation Example 7
Suppositories containing 50 mg of medicament each per 5 ml dose are prepared as follows.
[Table 7]

No. of medicine 45 mesh U.F. S. Pass through a sieve and mix with sodium carboxymethylcellulose and syrup to form a smooth paste. Dilute the benzoic acid solution, flavor and color with some water and add with stirring. Sufficient water is then added to make the required volume.
[0084]
Formulation Example 8
An intravenous formulation is made as follows.
[Table 8]

[0085]
One skilled in the art can readily apply the above methods to a method of treating a neurological disorder or neurodegenerative condition (particularly migraine) comprising administering to a patient an effective amount of a compound of Formula I or Formula Ia. I understand that.
[0086]
Compounds of formula I and Ia can be prepared, for example, by the methods described in the scope of Scheme I below. These reaction schemes are not intended to limit the invention in any manner. Unless otherwise specified, all substituents are as defined above. Reagents and starting materials are readily available to those skilled in the art. For example, certain essential starting materials are known to those skilled in the art from US Pat. Nos. 5,356,902 (issued Oct. 18, 1994) and 5,446,051 (August 29, 1995). ) In accordance with the method disclosed in (1).
[0087]
Embedded image

In Scheme I, Step A, 6- (hydroxymethyl) -2- (methoxycarbonyl) decahydroisoquinoline-3-carboxylate of compound (1) wherein Pg is a suitable nitrogen protecting group as defined above. And methoxycarbonyl is preferred) under standard conditions by treatment with a compound of formula Lg-Hal, where Lg is a suitable leaving group and Hal represents a chloro, bromo or iodo atom. The compound (2) is obtained. For example, a solution of compound (1) dissolved in a suitable organic base (eg, dichloromethane) and cooled to 0 ° C. is added to an excess of the appropriate organic base (eg, triethylamine) followed by about 1-2 equivalents of Formula Lg Treat with a compound of Hal. Examples of Lg-Hal include m-nitrobenzenesulfonyl chloride, p-nitrobenzenesulfonyl chloride, p-bromobenzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride and the like. (In addition, those skilled in the art will appreciate that halo atoms such as chloro, bromo or iodo themselves can also be used as suitable leaving groups instead of LgO.) The reaction mixture is allowed to warm to room temperature. , Stir for about 5 to 20 hours. Compound (2) is then isolated using standard means. For example, the reaction mixture is washed with water, the organic layer is separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude compound (2). Column chromatography is then performed on silica gel using an appropriate eluent (eg, 10-50% ethyl acetate / hexane) to give the purified compound (2).
[0088]
In Scheme I, Step 2, compound (2) is treated with pyrrolidine of structural formula (3) under standard conditions to give a compound of formula (4). For example, compound (2) is converted to about 1 to 1.5 equivalents of 4-hydroxy-L-proline ethyl ester (R³Is ethyl) and 1-1.5 equivalents of potassium carbonate and heated to reflux in a suitable solvent (eg, acetonitrile) for about 60-70 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and the solvent is removed under reduced pressure. Compound (4) is then isolated using standard means (eg extraction techniques). For example, the reaction mixture is partitioned between water and an organic solvent (eg, diethyl ether) and the aqueous layer is extracted 2-6 times with diethyl ether. The organic layers are combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give compound (4). Compound (4) can then be purified by chromatography on silica gel using a suitable eluent (eg, 10-50% ethyl acetate / hexane or methanol / chloroform).
[0089]
Alternatively, in step B, the pyrrolidine of structural formula (3) is combined with an appropriate resin filter cake and the resulting mixture is treated with the compound of structural formula (2) to obtain the compound of structural formula (4). For example, Amberlite IRA 67 resin is treated with water, then stirred, filtered, and the filter cake is washed with a suitable solvent (eg, acetone) until the water content of the wash is less than about 5% by weight. The filter cake is combined with 4-hydroxy-L-proline ethyl ester hydrochloride and acetone and the mixture is stirred at room temperature for about 1-2 hours. The mixture is then filtered and the filter cake is again washed with acetone. The filtered solution of hydroxyproline ethyl ester may then be used directly. Stir a slurry of Amberlite IRA 67 resin in water and filter the mixture. The filter cake is washed with a suitable solvent (eg, acetone) until the water content of the wash is less than about 5% by weight. This second filter cake is then combined with the hydroxyproline ethyl ester solution derived from above and a solution of compound (2) and the mixture is heated to reflux. After about 24 hours, the reaction is cooled and filtered. The filter cake is washed with dichloromethane (ca. 300 mL) and the combined filtrates are concentrated under reduced pressure. The residue is then concentrated several times from dichloromethane to give compound (4) as an oil which is used directly in the next step.
[0090]
In Reaction Scheme I, Step C, compound (4) is oxidized under standard conditions to give the compound of structural formula (5). For example, a dichloromethane solution is treated with phosphorus pentoxide, and the reaction system is cooled to about −10 ° C. Dimethyl sulfoxide is added with stirring and the reaction mixture is then treated with a solution of compound (4) dissolved in dichloromethane. The reaction is warmed to about 20-22 ° C. over about 4-5 hours, stirred for about 8-20 hours, cooled to about 0 ° C., and then the temperature of the reaction is maintained below about 5 ° C. Treat with triethylamine at such a rate. The reaction is allowed to warm to room temperature and stirred for about 1 hour, then added to a solution of 0.1M HCl at a rate such that the temperature of the reaction remains below about 10 ° C. Compound (5) is then isolated using standard methods. For example, additional dichloromethane is added to a portion of the reaction mixture. The aqueous layer was then extracted 2-6 times with dichloromethane and the organic layers combined and 1M NaHCO 3.₃, Dried over magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure to give compound (5). The crude material can then be purified by chromatography on silica gel using an appropriate eluent (eg, 10-50% ethyl acetate in toluene or methanol / dichloromethane).
[0091]
In reaction formula I, step D, compound (5) is fluorinated to give compound of structural formula (6). For example, an ethanol solution of compound (5) is dissolved in a suitable organic solvent (eg, 1,2-dichloroethane) and treated with Deoxofluor ([bis- (2-methoxyethyl) amino] sulfur trifluoride) at room temperature. For about 20-25 hours. The reaction mixture is then concentrated NaHCO3.₃Treat with solution and stir for about 15 minutes. The layers are separated and the aqueous layer is extracted 2-6 times with toluene. The layers are separated and the organic layers are combined, filtered and Na₂SO₄And then concentrated under reduced pressure to give the compound of structural formula (6). The crude material can then be purified by chromatography on silica gel using a suitable eluent (eg, (50:50) toluene / heptane and or 10-50% ethyl acetate in toluene).
[0092]
In Scheme I, Step E, the compound of structural formula (6) is deprotected under standard conditions well known in the art to give the compound of formula Ia. For example, when Pg is a methoxycarbonyl protecting group, compound (6) is dissolved in a suitable organic solvent (eg, dichloromethane) under a nitrogen atmosphere and treated with trimethylsilyl iodide. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature and stirred for 10-20 hours. Saturated aqueous NaHCO₃Quench the reaction system by adding. The aqueous layer is then extracted 2-6 times with dichloromethane. The organic layers are then combined, washed with 1N sodium thiosulfate solution, dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to provide a compound of formula Ia. The material can then be purified by chromatography on silica gel using an appropriate eluent (eg, methanol / dichloromethane) to provide the purified compound of formula Ia.
[0093]
In Scheme I, Step F, optionally, a compound of formula Ia can be hydrolyzed to a compound of formula I under conditions well known in the art. For example, the compound of formula Ia is dissolved in a suitable organic solvent (eg, methanol) and treated with an excess of a suitable base. Examples of suitable bases include aqueous lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, with lithium hydroxide being preferred. The reaction is stirred for about 10-20 hours. The reaction mixture is then neutralized to pH 6 using 1N HCl and concentrated under reduced pressure to give the unpurified compound of formula I. This material can then be purified by techniques well known in the art, such as chromatography with an appropriate eluent.
[0094]
In Reaction Scheme I, Step G, optionally, compound (6) is simultaneously deprotected and hydrolyzed to provide a compound of Formula I. For example, a solution of compound (6) dissolved in 6.0 N HCl is heated to reflux for about 15-20 hours. The reaction mixture is then allowed to cool to room temperature and concentrated under reduced pressure to give a compound of formula I. The compound of formula I is then purified by techniques well known in the art such as cation exchange chromatography (eluting with methanol / water followed by methanol or 2N ammonia in ethanol) to provide purified formula I compound Can do.
[0095]
Furthermore, one skilled in the art will recognize that compounds of formula I can be esterified under standard conditions to give compounds of formula Ia. For example, a compound of formula I can be dissolved in a suitable organic solvent (eg, ethanol) and treated with excess suitable acid. Examples of suitable acids include gaseous hydrochloric acid, aqueous sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid and the like, with gaseous hydrochloric acid being the preferred acid. The reaction mixture is heated to reflux for an appropriate time. The reaction mixture is then concentrated, for example under reduced pressure, to give the unpurified compound of formula Ia. This material can then be purified by techniques well known in the art, such as cation exchange chromatography (eluting with methanol / water followed by 2N ammonia in ethanol) to provide purified formula Ia compounds.
[0096]
The compounds of Formula I and Formula Ia of the present invention can be chemically synthesized from the common intermediate 6-hydroxymethyl-2-methoxycarbonyl-decahydroisoquinoline-3-carboxylate. Similarly, this intermediate can be chemically synthesized from the 6-oxo-2-methoxycarbonyl-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid intermediate, which synthesis is described in US Pat. No. 4,902,695, Nos. 5,446,051 and 5,356,902, the entire contents of which are fully incorporated herein by reference.
[0097]
Synthetic pathways for 6- (hydroxymethyl) -2- (methoxycarbonyl) decahydroisoquinoline-3-carboxylate intermediates useful for the synthesis of the compounds of the invention are shown in Schemes IIa and IIb below.
Embedded image

In Scheme IIa, Step A, 6-oxo-decahydroquinoline-3-carboxylic acid is treated with methyltriphenylphosphonium bromide to give a compound of 6-methylidyne-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (i-a ) For example, a slurry of 1 equivalent of 6-oxo-2-methoxycarbonyl-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and about 1.4 equivalents of methyltriphenylphosphonium bromide in THF and DMF is mechanically stirred under a nitrogen atmosphere. Stir and cool to -10 ° C. Tert-butoxide potassium solution (2.4 equivalents in THF) is added dropwise for 10 minutes. Allow the slurry to warm to room temperature and then stir for 2.5 hours (complete at this point according to TLC). The reaction is partitioned with water and EtOAc and the layers are separated. The organic phase is extracted twice with water, the aqueous portions are combined and washed 2-6 times with dichloromethane. The aqueous solution is acidified by the addition of 6M HCl solution and extracted 2-6 times with dichloromethane. These last three organic extracts are combined, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the compound of structural formula (ia).
[0098]
In Scheme IIa, Step B, the intermediate 6-methylidene-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (compound (ia)) is converted to the formula R²-Br (wherein R²Is esterified by reaction with a compound according to the definition herein to give the 6-methylidyne-decahydroisoquinoline-3-carboxylate intermediate of compound (ii). For example, 6-methylidene-2-methoxycarbonyl-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid is dissolved in acetonitrile and treated with triethylamine and bromoethane. The reaction is heated at 50 ° C. for about 3 hours, cooled, and partitioned between 50:50 ethyl acetate / heptane and 1N HCL. The organic phase is isolated, washed three times with water, saturated sodium bicarbonate, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the compound of structural formula (ii). This crude material is dissolved in 10% ethyl acetate / heptane and applied to a plug of silica gel (10 g in 10% ethyl acetate / heptane). The plug is eluted with 10% ethyl acetate / heptane, 15% ethyl acetate / heptane and 25% ethyl acetate / heptane. The eluates are combined and concentrated under reduced pressure to obtain the purified compound of structural formula (ii).
[0099]
In Scheme IIa, Step C, the 6-methylidyne-decahydroisoquinoline-3-carboxylate intermediate (compound (ii)) is subjected to hydroboration followed by oxidation to give 6-hydroxymethyl-decahydro of compound (1). An isoquinoline-3-carboxylate intermediate is obtained. For example, ethyl-6-methylidyne-2-methoxycarbonyldecahydroisoquinoline-3-carboxylate is dissolved in THF and cooled to about −15 ° C. with stirring under a nitrogen atmosphere. 1M BH₃-The THF solution is added dropwise over 5-7 minutes and the reaction mixture is stirred at -10-12 ° C for about 2 hours. The reaction is then slowly treated with a suitable base (lithium hydroxide or sodium hydroxide) and then slowly 30% H over 15 minutes.₂O₂Process with. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature and then partitioned between ethyl acetate and 50% saturated sodium chloride solution. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate and the combined organic layers are washed with sodium bisulfate solution, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the intermediate of compound (1).
[0100]
Alternatively, the 6-hydroxymethyl-2-methoxycarbonyl-decahydroisoquinoline-3-carboxylate intermediate (compound (1)) can be prepared according to the synthetic route described in Scheme IIb. In Scheme IIb, Step A, 6-oxo-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid is reacted with Formula R²-Br (wherein R²Esterification by reaction with a compound of formula (ib) as defined herein to obtain the compound (ib) of the 6-oxo-decahydroisoquinoline-3-carboxylate intermediate. For example, 6-oxo-2-methoxycarbonyl-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid is dissolved in acetonitrile and treated with triethylamine and bromoethane. The reaction is heated at 50 ° C. for about 3 hours, cooled, and partitioned between 50:50 ethyl acetate / heptane and 1N HCL. The organic phase is isolated, washed three times with water, saturated sodium bicarbonate, brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the compound of structural formula (ib). This crude material is dissolved in 10% ethyl acetate / heptane and applied to a plug of silica gel (10 g in 10% ethyl acetate / heptane). The plug is eluted with 10% ethyl acetate / heptane, 15% ethyl acetate / heptane and 25% ethyl acetate / heptane. Combine the eluates and concentrate under reduced pressure to obtain the purified compound of structural formula (ib)
[0101]
In Scheme IIb, Step B, the 6-oxo-decahydroisoquinoline-3-carboxylate intermediate of compound (ib) is treated with methyltriphenylphosphonium bromide to give 6-methylidyne-decahydro of compound (ii). Isoquinoline-3-carboxylate is obtained. For example, a slurry of 1 equivalent of 6-oxo-2-methoxycarbonyl-decahydroisoquinoline-3-carboxylate (compound (ib)) and about 1.4 equivalents of methyltriphenylphosphonium bromide in THF and DMF. Stir mechanically under a nitrogen atmosphere and cool to -10 ° C. Tert-butoxide potassium solution (2.4 equivalents in THF) is added dropwise over 10 minutes. Allow the slurry to warm to room temperature and then stir for 2.5 hours (complete at this point according to TLC). The reaction is partitioned between water and EtOAc and the layers are separated. The organic phase is extracted twice with water, the aqueous portions are combined and washed 2-6 times with dichloromethane. The aqueous solution is acidified by the addition of 6M HCl solution and extracted 2-6 times with dichloromethane. These last three organic extracts are combined, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the compound of structural formula (ii).
[0102]
In Scheme IIb, Step C, the 6-methylidyne-decahydroisoquinoline-3-carboxylate intermediate (compound (ii)) is hydroborated and then oxidized according to the method described in Scheme IIa, Step C above. To give 6-hydroxymethyl-decahydroisoquinoline-3-carboxylate intermediate of compound (1).
[0103]
The following preparation examples and examples illustrate the compounds and methods of the invention. Reagents and starting materials are readily available to those skilled in the art. These examples are illustrative only and are not intended to limit the scope of the invention in any way. As used herein, the following terms have the meanings given: “Iv” means intravenous. “Po” means oral. “Ip” means within the peritoneum. “Eq” or “equiv” means equivalent. “G” means grams. “Mg” means milligrams. “L” means liters. “ML” means milliliters. “ΜL” means microliters. “Mol” means molar concentration. “Mmol” means millimolar concentration. “Psi” means pounds per square inch. “MmHg” means millimeters of mercury. “Min” means minutes. “H” or “hr” means time. “° C.” means degrees Celsius. “TLC” means thin layer chromatography. “HPLC” means high performance liquid chromatography. "R_f"Means a retention factor. “Rt” means retention time. “Δ” means 1/1 millionth of the lower region from tetramethylsilane. “THF” means tetrahydrofuran. “DMF” means N, N-dimethylformamide. “DMSO” means dimethyl sulfoxide. “Aq” means aqueous. “EtOAc” means ethyl acetate. “IPrOAc” means isopropyl acetate. “MeOH” means methanol. “MTBE” means tert-butyl methyl ester. “RT” means room temperature. "K_i"Means the dissociation constant of the enzyme-antagonist complex and serves as an indicator of ligand binding. "ID₅₀"And" ID₁₀₀"Refers to the dose of the administered therapeutic agent that results in a 50% and 100% reduction in physiological response, respectively.
[0104]
Production Example 1
[3S, 4aR, 6S, 8aR] -6-methylidyne-2- (methoxycarbonyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Manufacturing
Embedded image

A slurry of methyltriphenylphosphonium bromide (12.4 g, 34.6 mmol) in THF (25 mL) was cooled to −10 to −12 ° C. under a nitrogen atmosphere and hexamethyldisilazide using a syringe with stirring. Treat with sodium hexyldisilide (1M solution in THF, 35 mL) for 6-8 minutes. The reaction mixture was then stirred at −10 ° C. to −12 ° C. for 20 minutes and dissolved in DMF (20 mL) over 3-4 minutes [3S, 4aR, 6S, 8aR] -6-oxo-2- (methoxy Carbonyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (10.0 g, 26.6 mmol) [this is pre-hexamethyldisila Treated with sodium zido (1M solution in THF, 27 mL) at 0 ° C. to 3 ° C. and stirred for 10 minutes] via cannula and cooled to 0-3 ° C. under nitrogen atmosphere. Subsequently, the flask containing the Wittig reagent is rinsed with THF (3 mL), which is added to the reaction mixture. The reaction mixture is then stirred for 5 minutes at 0-3 ° C., allowed to warm to room temperature and stirred for a further 3 hours. Ethyl acetate (100 mL) and water (50 mL) are added with stirring and the layers are then separated. The organic layer is extracted with water (50 mL) and the combined aqueous portions are washed with methylene chloride (5 × 75 mL). The aqueous portion is then treated with 6M HCl (15 mL) and extracted with methylene chloride (3 × 50 mL). The organic extract is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow oil (6.59 g, 98%).
[0105]
[3S, 4aR, 6S, 8aR] -6-methylidene-2- (methoxycarbonyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Another manufacturing method
[3S, 4aR, 6S, 8aR] -6-oxo-2- (methoxycarbonyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a in THF (150 mL) and DMF (25 mL) -Decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (50.0 g, 0.133 mol, 1.0 equiv) and methyltriphenylphosphonium bromide (66.4 g, 0.186 mol, 1.4 equiv) mechanically under nitrogen atmosphere And cool to -10 ° C. Tert-butoxide potassium solution (1.7 M in THF, 187 mL, 0.319 mol, 2.4 eq) is added dropwise over 10 minutes. During this addition, there is a mild exotherm resulting in the reaction temperature rising to 6 ° C. Allow the slurry to warm to room temperature and stir for 2.5 hours (complete at this point according to TLC). The reaction is partitioned between water (250 mL) and EtOAc (250 mL) and the layers are separated. The organic phase is extracted with water (2 × 100 mL) and the aqueous portions are combined and washed with dichloromethane (5 × 300 mL). Acidify the aqueous solution by adding 6M HCl solution (50 mL) and extract with dichloromethane (3 × 150 mL). The last three organic extracts were combined, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a yellow film (36.17 g). The estimated effective amount (potency) of the product by proton NMR is 89 wt% (95.6%) of the modified yield (32.2 g) with the remainder being the residual solvent.
[0106]
Production Example 2
[3S, 4aR, 6S, 8aR] -ethyl-6-methylidyne-2- (methoxycarbonyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxy Rate manufacturing
Embedded image

[3S, 4aR, 6S, 8aR] -6-methylidyne-2- (methoxycarbonyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid ( 6.59 g, 26.0 mmol, prepared in Preparation Example 1) is dissolved in acetonitrile (26 mL) and treated with triethylamine (7.25 mL, 52 mmol) and bromoethane (5.82 mL, 78 mmol). The reaction is heated at 50 ° C. for about 3 hours, cooled, and partitioned between 50:50 ethyl acetate / heptane (100 ml) and 1N HCL (75 mL). The organic phase is isolated and washed with water (3 × 30 mL), saturated sodium bicarbonate (30 mL), brine (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the crude title compound. Obtained as a colored oil, the crude material is dissolved in 10% ethyl acetate / heptane (15 mL) and applied to a plug of silica gel (10 g in 10% ethyl acetate / heptane). The plug is eluted with 10% ethyl acetate / heptane (10 mL), 15% ethyl acetate, / heptane (15 mL) and 25% ethyl acetate / heptane (90 mL). Combine the eluates and concentrate under reduced pressure to give the purified title compound as a colorless oil (6.84 g, 91%).
[0107]
Production Example 3
[3S, 4aR, 6S, 8aR] -ethyl-6- (hydroxymethyl) -2- (methoxycarbonyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline- 3-carboxylate production
Embedded image

[3S, 4aR, 6S, 8aR] -ethyl-6-methylidyne-2- (methoxycarbonyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxy The rate (2.0 g, 7.11 mmol, prepared in Preparation Example 2) is dissolved in THF (10 mL) and heptane (2 mL) with stirring under a nitrogen atmosphere and cooled to about −15 ° C. 1MBH₃A THF solution of THF (3.91 mL, 3.91 mmol) is added dropwise over 5 to 7 minutes, and the reaction system is stirred at −10 to −14 ° C. for about 2 to 4 hours. The reaction is treated with ethanol (1.25 mL) over 2 minutes and then warmed to 20 ° C. The reaction was then slowly treated with 1M LiOH solution (3.91 mL) followed by 30% H₂O₂Is slowly added (1.2 mL is added at such a rate as to keep the temperature of the reaction system below 30 ° C.). The reaction mixture is stirred at room temperature for 30-45 minutes and then partitioned between ethyl acetate (12 mL) and 10% sodium bisulfite solution (14 mL). The organic layer is washed with 10% sodium bisulfite solution (16 mL), brine (8 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a colorless oil (2.01 g). .
[0108]
Example 1
3S, 4aR, 6S, 8aR ethyl 6-(((2S) -2- (ethoxycarbonyl) -4,4-difluoropyrrolidinyl) methyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7 , 8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylate D-(-)-mandelic acid
Embedded image

A. The following formula:
Embedded image

Of the compound represented by
[3S, 4aR, 6S, 8aR] -ethyl-6- (hydroxymethyl) -2- (methoxycarbonyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline- A solution of 3-carboxylate (37.5 g, 0.125 mol) and triethylamine (35.0 mL, 0.25 mol) in EtOAc (94 mL) was added to p-nitrobenzenesulfonyl chloride (28.6 g, 0) maintained at 0-2 ° C. .125 mol) in EtOAc (94 mL) (drop time: 30 min). The reaction is allowed to warm to room temperature and stirred for about 2.5 hours, then quenched by the addition of water (100 mL), 1M HCl (100 mL) and brine (20 mL). The layers are separated and the organic phase is washed with 1M NaHCO 3.₃Wash with solution (150 mL), brine (150 mL), MgSO₄Dry with. Concentration under reduced pressure gives the title compound as an oil (58.9 g, 97%).¹1 H NMR (CDCl₃) Δ 8.41 (2H, d), 8.05 (2H, d), 4.38 (t, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.97 m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.85 (m, 3H), 1.55 (m, 5H), 1.25 (m, 5H).
[0109]
B. The following formula:
Embedded image

Of the compound represented by
Amberlite IRA67 resin (334.7 g) is treated with water (about 680 mL) and stirred. The mixture is filtered and the filter cake is washed with acetone until the water content in the wash is less than 5 wt. The filter cake is combined with hydroxyproline ethyl ester HCl (72.7 g, 0.372 mol) and acetone (700 mL) and the mixture is stirred at room temperature for about 1-2 hours. The mixture is filtered and the filter cake is washed with acetone (300 mL). This filtered solution of hydroxyproline ethyl ester is used directly. Stir a slurry of Amberlite IRA 67 resin (465 g) in water (about 900 mL) and then filter the mixture. The filter cake is washed with acetone until the water content in the wash is less than 5 wt. Combine this filter cake with the hydroxyproline ethyl ester solution from above and the solution from step A above (100 g, 0.206 mol) in EtOAc (ca. 150 mL) and heat the mixture to reflux. After about 24 hours, the reaction is cooled and filtered. The filter cake is washed with dichloromethane (ca. 300 mL), the combined filtrates are concentrated under reduced pressure and the residue is concentrated several times from dichloromethane to give the title compound as an oil that is used directly in the next step.
[0110]
C. The following formula:
Embedded image

Of the compound represented by
Treat dichloromethane (ca. 230 mL) with phosphorus pentoxide (117.2 g, 0.825 mol) and cool the mixture to ca. Dimethyl sulfoxide (96.8 g, 1.24 mol) is added to the mixture at a rate such that the temperature of the reaction system maintains about -10 ° C. The reaction system is stirred at −10 ° C. and treated with a solution of the compound from Step B above in dichloromethane (about 230 mL) at a rate that maintains the temperature of the reaction system below about −10 ° C. The reaction is warmed to about 20-22 ° C. over several (4-5) hours, stirred overnight, then cooled to about 0 ° C. so that the temperature of the reaction system remains below about 5 ° C. Treat with triethylamine (83.5 g, 0.825 mol) at a moderate rate. The reaction system is warmed to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction is added to a 0.1 M HCl solution (about 460 mL, pre-cooled to about 0-5 ° C.) at a rate such that the temperature of the reaction is maintained below about 10 ° C. Additional dichloromethane (ca. 460 mL) is added, the mixture is briefly stirred and the layers are separated. Extract the aqueous portion with dichloromethane (ca. 460 mL) and combine the combined organic extracts with 1 M NaHCO 3.₃Wash with (about 460 mL). The layers are separated and the organic layer is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by chromatography using silica gel 60 and 35% EtOAc in toluene to give the title compound as an oil (36.9 g, 504476 to 41%).¹1 H NMR (CDCl₃) Δ 4.39 (t, 1H), 4.18 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.00 ( d, 1H), 2.40-2.69 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 1.45-1.95 (m, 9H), 1.30 (m, 6H), 1 .10 (m, 1H).
[0111]
D. The following formula:
Embedded image

Of the compound represented by
A solution of the compound from Step C (8.98 g, 0.0205 mol) and ethanol (0.227 mL, 0.0039 mol) in 1,2-dichloroethane (43 mL) was added to Deoxofluor ([bis (2-methoxyethyl) amino] sulfur). Trifluoride, 6.5 mL, 0.0353 mol) and the reaction is stirred at room temperature for about 21 hours. NaHCO 3 reaction system₃Is treated with a saturated water (60 mL) solution and the mixture is then stirred for 15 minutes. The layers are separated and the aqueous portion is extracted with toluene (ca. 45 mL). The layers are separated and the toluene and 1,2-dichloroethane solutions are combined and Na₂SO₄Dry with. The desiccant is filtered and the filter cake is washed with toluene (about 30 mL). The filtrate is concentrated under reduced pressure, the residue is dissolved in 50:50 toluene: heptane (ca. 17 mL) and the solution is then applied to a silica gel 60 column (43 g in 50:50 toluene: heptane). The column is eluted with 50:50 toluene: heptane (about 230 mL), toluene (about 430 mL), 10% EtOAc in toluene (about 240 mL) and 20% EtOAc in toluene (about 86 mL). Fractions of eluate containing pure compound are combined and concentrated under reduced pressure to give the title compound as a syrup (5.79 g, 61%).¹1 H NMR (CDCl₃) 4.35 (m, 1H), 4.20 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 2.78 (m, 1H), 2.40- 2.65 (m, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.70-1.95 (m, 4H), 1.45 to 1.65 (m, 4H), 1.30 (m, 6H), 1.10 (m, 2H).
[0112]
E. 3S, 4aR, 6S, 8aR ethyl 6-(((2S) -2- (ethoxycarbonyl) -4,4-difluoropyrrolidinyl) methyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7 , 8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylate (free base)
Embedded image

3S, 4aR, 6S, 8aR ethyl 6-(((2S) -2- (ethoxycarbonyl) -4,4-difluoropyrrolidinyl) methyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7 , 8,8a-Decahydroisoquinoline-3-carboxylate D-(-)-mandelate
Embedded image

A solution of the compound of Step D (9.7 g, 0.021 mol) in dichloromethane (about 70 mL) and toluene (about 30 mL) was cooled to 0-5 ° C. and iodotrimethylsilane (12.7 g, 0.063 mol). Is treated dropwise. The reaction is allowed to warm to room temperature, stirred for about 16 hours, and then concentrated under reduced pressure. The residue is concentrated several times from MTBE (methyl t-butyl ether) and then dissolved in MTBE (about 70 mL) and toluene (about 30 mL) and saturated NaHCO 3.₃Wash (about 100 mL), 1N sodium thiosulfate (about 100 mL) and water (about 100 mL). The organic layer is concentrated under reduced pressure and the residue is concentrated several times from MTBE, then dissolved in toluene (ca. 22 mL) and then D-(−)-mandelic acid (2.75 g, 0.181 mol) of MTBE (ca. 33 mL) solution. The mixture is stirred at room temperature for about 2 hours, then cooled to about −15 ° C. and stirred for about 2 hours. The D-(−)-mandelate is collected by filtration, washed with cold MTBE (about −73 mL, about −15 ° C.) and dried to a crystalline solid (8.25 g, 71%).¹1 H NMR (DMSOd₆) Δ 7.16-7.38 (m, 5H), 4.72 (s, 1H), 4.12 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.25-2.91 (m, 8H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.34-1.86 (m, 5H), 1.15-1.38 (m, 7H), 0.81 (m, 1H).
[0113]
Example 2
3S, 4aR, 6S, 8aR ethyl 6-(((2S) -2- (ethoxycarbonyl) -4,4-difluoropyrrolidinyl) methyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7 , 8,8a-Decahydroisoquinoline-3-carboxylate 1,5-naphthalenedisulfonic acid
Embedded image

A solution of 1,5-naphthalenedisulfonic acid tetrahydrate (1.1 g, 3.05 mmol) in refluxing ethanol (about 5 mL) was added to 3S, 4aR, 6S, 8aR ethyl 6-(((2S) -2- (ethoxycarbonyl). ) -4,4-difluoropyrrolidinyl) methyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylate (from Example 1, Step E above) Of the free base diester compound) (1.2 g, 3.0 mmol) in ethanol (ca. 5 mL) and the mixture is heated until crystals begin to form (ca. 5 min). The reaction system is cooled and left at room temperature for about 3 days. The product is collected by filtration, washed with ethanol (3 × 5 mL) and dried (2.0 g, 96%). The product can be recrystallized from water or methanol.
[0114]
Example 3
3S, 4aR, 6S, 8aR 6-(((2S) -2- (carboxylic acid) -4,4-difluoropyrrolidinyl) methyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7, Preparation of 8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid dihydrochloride
Embedded image

3S, 4aR, 6S, 8aR 6-(((2S) -2- (carboxylic acid) -4,4-difluoropyrrolidinyl) methyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7, Preparation of 8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid (free base)
Embedded image

A mixture of the compound from Example 1 Step D (16.3 g, 0.0353 mol) and 6M HCl (170 mL) is heated to reflux, and the distillate from the reaction system (about 15 mL) is collected over 3 hours. Cool the reaction, wash with dichloromethane (2 × 50 mL), then treat with activated carbon (˜8 g) and then stir at 60 ° C. for 30 minutes. Cool the mixture and filter through a pad of Hyflo. Wash the filter cake with water (ca. 50 mL), combine the aqueous filtrates and concentrate to a solid under reduced pressure (14.2 g). This solid (8.61 g, 61% of the weight obtained) is concentrated from 2-propanol and then treated with 2-propanol (ca. 43 mL) and the mixture is heated at 50 ° C. for 1 h. Cool the mixture to about 0 ° C. and stir for 30 minutes. The solid is collected by filtration, washed with cold 2-propanol (20 mL) and dried to a white powder (7.5 g). This is the dihydrochloride salt of the title compound. This powder (2.5 g, 33.3% of the weight obtained) is treated with 1N NaOH solution (11.9 mL) and then the solution is concentrated under reduced pressure. The residue is concentrated from EtOH and then treated with 50:50 EtOH: EtOAc. The mixture is warmed to about 35 ° C., then cooled to room temperature, stirred for 1 hour and then filtered. The filter cake is washed with 50:50 EtOH: EtOAc (5 mL) and the combined filtrate is concentrated to a foam. Concentrate the foam from EtOAc, then treat with EtOAc (10 mL) and stir. The free base of the title compound is collected by filtration and dried to a powder (1.96 g, titer calibration). Yield calculated for the free base: 1.96 g / 0.333 / 0.61 = 9.65 g or 79%.¹H NMR (D₂O + DCl) δ 4.55 (t, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.95 (M, 4H), 2.59 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.46 (m, 3H) 1.35 (d, 1H), 1.20 (m, 1H), 0.84 (m, 1H).
[0115]
Example 4
iGluR₅To establish that the receptor subtype mediates neuronal protein extravasation (a functional feature of migraine), the panel compound iGluR₅The binding affinity for the receptor is first determined using standard methods. For example, iGluR₅The activity of compounds acting on receptor antagonists has been demonstrated by cloning and expressing human iGIuR₅Radiolabeled ligand binding studies at the receptor (Korczak et al., 1994, Recept. Channels 3; 41-49) and whole cell potential clamp electrophysiology of currents in rat isolated root dorsal root ganglion neurons Measurement (Bleakman et al., 1996, Mol. Pharmacol. 49; 581-585). Then iGluR₅The selectivity of compounds acting on receptor subtypes can be determined using iGluR₅Antagonist activity at the receptor can be determined by comparison with antagonist activity at other AMPA and kainate receptors. A useful method for such comparative studies includes human GluR.₁, GluR₂, GluR₃And GluR₄Receptor-ligand binding studies at receptors and whole cell potential clamp electrophysiological recording of functional activity (Fletcher et al., 1995, Receive. Channels 3; 21-31), human GluR₆Receptor-ligand binding studies at receptors and whole cell potential clamp electrophysiological recordings of functional activity (Hoo et al., Receive. Channels 2; 327-338) and AMPA receptors (Bleakman) in freshly isolated cerebellar Purkinje neurons 1996, Mol. Pharmacol. 49; 581-585) and other functional tissues that express other AMPA receptors (Fletcher and Rodge, 1996, Pharmacol. Ther. 70; 65-89). Cell potential clamp electrophysiological recording.
[0116]
A. iGluR5 antagonist binding affinity profile
A cell line (HEK293 cells) stably transfected with the human iGluR receptor is used. High concentration of antagonist³[H] Replace AMPA with iGluR₁, IGluR₂, IGluR₃And iGluR₄Measured in expressing cells, while³[H] Kainic acid (KA) substitution is replaced by iGluR₅, IGluR₆, IGluR₇And measured in KA2-expressing cells. Putative antagonist binding activity (K_i) (ΜM) is measured, for example, for compounds of formula I or formula Ia. IGluR as an indication of selectivity₂  Binding affinity to AMPA receptor subtype versus iGluR₅Ratio of binding affinity to kainate receptor subtype (iGluR₂K at_i/ IGluR₅K at_i) Is also measured. The compounds provided by the present invention are iGluR₅IGluR₂Higher binding affinity than for (lower K_i), Preferably iGluR₂Than iGluR₅Exhibit a binding affinity that is at least 10 times higher, more preferably at least 100 times higher.
[0117]
Example 5
The following animal models can be used to measure the ability of compounds of Formula I or Formula Ia to inhibit protein extravasation (a representative functional assay of the neuronal mechanism of migraine).
Animal model of dura mater protein extravasation
A. Harlan Sprague-Dawley rats (225-325 g) or guinea pigs (from Charles River Laboratories) (225-325 g) were anesthetized by intraperitoneal administration of sodium pentobarbitate (65 mg / kg or 45 mg / kg, respectively) Is placed in a stereotaxic frame (David Kopf Instruments) with a cutting bar set to about 3.5 mm or about 4.0 mm for guinea pigs. After a midline sagittal scalp incision, two pairs of holes are drilled on both sides through the skull (posterior 6 mm for rats, 2.0 and 4.0 mm lateral, 4 mm posterior for guinea pigs, lateral 3.2) And 5.2 mm, all coordinated with respect to Bregma). A pair of stainless steel stimulation electrodes (insulated except at the tip) (Rhodes Medical Systems, Inc.) were used to measure both cerebral hemispheres from the dura mater to a depth of 9 mm (rat) or 10.5 mm (guinea pig). Descent through the hole.
[0118]
B. The femoral vein is exposed and a fixed dose of test compound is injected intravenously (iv) at a dose volume of 1 ml / Kg, or the test compound is injected by gavage at a volume of 2.0 ml / Kg. Oral administration (po). i. v. Approximately 7 minutes after injection, further Evans Blue (fluorescent dye, dose 50 mg / Kg) is injected intravenously. Evans Blue forms a complex with proteins in the blood and functions as a marker for protein extravasation. Exactly 10 minutes after injection of the test compound, the left trigeminal ganglion was subjected to a current intensity of 1.0 mA using a Model 273 potentiostat / galvanostat (EG & G Princeton Applied Research) (5 Hz, Stimulate with a duration of 4 ms).
[0119]
C. 15 minutes after stimulation, animals are euthanized by exsanguination using 20 mL of saline. Removes the apex of the skull and simplifies dura mater recovery. Membrane samples are removed from both hemispheres, rinsed with water and spread flat on a microscope slide. Once dry, the tissue is covered with a 70% glycerol / water solution.
[0120]
D. The amount of Evans Blue dye in each sample is quantified using a fluorescence microscope (Zeiss) equipped with a grating monochromator and a spectrophotometer. Using an excitation wavelength of about 535 nm, the emission intensity at 600 nm is measured. A motorized stage is attached to the microscope, and a personal computer is also connected. This facilitates the movement of the stage under computer control in fluorescence measurement at 25 points (500 mm steps) in each dura mater sample. The average and standard deviation of the measured values are measured with a computer.
[0121]
E. Extravasation induced by electrical stimulation of the trigeminal ganglion has an ipsilateral effect (ie occurs only on the side of the dura mater where the trigeminal ganglion is stimulated). Therefore, the other (unstimulated) half of the dura can be used as a control. The ratio of the extravasation amount from the stimulation side to the dura mater compared to the extravasation amount on the non-stimulation side (“extravasation rate”) is calculated. Control animals receiving saline alone produce an extravasation rate of about 2.0 in rats and about 1.8 in guinea pigs. Conversely, a compound that completely inhibits extravasation from the stimulating side to the dura mater produces an extravasation rate of about 1.0.
[0122]
F. Dose response curves can be generated for each compound of Formula I and Formula Ia, and then extravasation is 50% (ID₅₀) Or 100% (ID₁₀₀) The dose to inhibit can be estimated. Compound 3S, 4aR, 6S, 8aR Ethyl 6-(((2S) -2- (ethoxycarbonyl) -4,4-difluoropyrrolidinyl) methyl) -1,2,3,4,4a, 5,6 7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylate dihydrochloride has an ID of about 0.01 ng / Kg when administered orally to rats.₁₀₀Produce.

Claims (27)

formula:

Or a prodrug thereof, wherein the pharmaceutically acceptable salt is selected from the group consisting of D-(-) mandelate or 1,5-naphthalene disulfonate. Selected salt or prodrug. The pharmaceutically acceptable salt of claim 1, wherein the salt is D-(−)-mandelate. The pharmaceutically acceptable salt of claim 1, wherein the salt is 1,5-naphthalene disulfonate. 3S, 4aR, 6S, 8aR 6-(((2S) -2- (carboxylic acid) -4,4-difluoropyrrolidinyl) methyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7, A compound which is 8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid · D-(−)-mandelic acid. 3S, 4aR, 6S, 8aR 6-(((2S) -2- (carboxylic acid) -4,4-difluoropyrrolidinyl) methyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7, A compound which is 8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid · 1,5-naphthalene disulfonic acid. formula:

Wherein R ¹ and R ² are each independently hydrogen, (C ₁ -C ₂₀ ) alkyl, (C ₂ -C ₆ ) alkenyl, (C ₁ -C ₆ ) alkylaryl, (C _1- C ₆₎ alkyl _(C 3 _{-C 10) cycloalkyl, (C} 1 -C ₆₎ alkyl -N, _N-C 1 -C _{6 dialkylamine, (C} 1 -C ₆₎ alkyl - pyrrolidine, _{(C 1} - C ₆ ) represents alkyl-piperidine, or (C ₁ -C ₆ ) alkyl-morpholine. However, at least one of R ¹ and R ² is other than hydrogen. ]
Wherein the pharmaceutically acceptable salt is selected from the group consisting of D-(-) mandelate or 1,5-naphthalene disulfonate. Top acceptable salt. And R ¹ and ^{R 2} are each independently a _(C 1 _{-C 20)} alkyl, a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 6. The pharmaceutically acceptable salt according to claim 7, wherein R ¹ and R ² are each independently (C ₁ -C ₆ ) alkyl. 9. A pharmaceutically acceptable salt according to claim 8, wherein the salt is D-(-)-mandelate. The pharmaceutically acceptable salt according to claim 8, wherein the salt is 1,5-naphthalene disulfonate. 3S, 4aR, 6S, 8aR ethyl 6-(((2S) -2- (ethoxycarbonyl) -4,4-difluoropyrrolidinyl) methyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7 , 8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylate-D-(-)-mandelic acid. 3S, 4aR, 6S, 8aR ethyl 6-(((2S) -2- (ethoxycarbonyl) -4,4-difluoropyrrolidinyl) methyl) -1,2,3,4,4a, 5,6,7 , 8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylate.1,5-naphthalene disulfonic acid compound. A method for treating neurological disorders and neurodegenerative diseases, comprising administering an effective amount of the pharmaceutically acceptable salt of claim 1 to a patient in need thereof. 14. The method of claim 13, wherein the neurological disorder is migraine. The pharmaceutically acceptable salt is 3S, 4aR, 6S, 8aR 6-(((2S) -2- (carboxylic acid) -4,4-difluoropyrrolidinyl) methyl) -1,2,3,4,4a , 5, 6, 7, 8, 8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid. D-(-)-mandelic acid. The pharmaceutically acceptable salt is 3S, 4aR, 6S, 8aR ethyl 6-(((2S) -2- (ethoxycarbonyl) -4,4-difluoropyrrolidinyl) methyl) -1,2,3,4, The process according to claim 14, which is 4a, 5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylate-1,5-naphthalene disulfonic acid. A method of treating a neurological disorder or neurodegenerative disease comprising administering an effective amount of the pharmaceutically acceptable salt of claim 6 to a patient in need thereof. The method of claim 17, wherein the neurological disorder is migraine. The pharmaceutically acceptable salt is 3S, 4aR, 6S, 8aR 6-(((2S) -2- (carboxylic acid) -4,4-difluoropyrrolidinyl) methyl) -1,2,3,4,4a , 5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid.D-(-)-mandelic acid. The pharmaceutically acceptable salt is 3S, 4aR, 6S, 8aR ethyl 6-(((2S) -2- (ethoxycarbonyl) -4,4-difluoropyrrolidinyl) methyl) -1,2,3,4, The method of claim 17, which is 4a, 5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylate · 1,5-naphthalene disulfonic acid. A pharmaceutical composition comprising an effective amount of the pharmaceutically acceptable salt of claim 1 together with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. A pharmaceutical composition comprising an effective amount of the pharmaceutically acceptable salt of claim 6 together with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. Use of a compound according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of migraine. Use of a compound according to claim 6 for the manufacture of a medicament for the treatment of migraine. Use of a compound according to claim 1 for the treatment of migraine. Use of a compound according to claim 6 for the treatment of migraine. The following formula:

Wherein R ¹ and R ² are each independently hydrogen, (C ₁ -C ₂₀ ) alkyl, (C ₂ -C ₆ ) alkenyl, (C ₁ -C ₆ ) alkylaryl, (C _1- C ₆₎ alkyl _(C 3 _{-C 10) cycloalkyl, (C} 1 -C ₆₎ alkyl -N, _N-C 1 -C _{6 dialkylamine, (C} 1 -C ₆₎ alkyl - pyrrolidine, _{(C 1} - C ₆ ) alkyl-piperidine, or (C ₁ -C ₆ ) alkylmorpholine, provided that at least one of R ¹ and R ² is other than hydrogen]
A process for producing a compound represented by the structural formula (2):

[Wherein R ² is a suitable nitrogen protecting group and LgO is a suitable leaving group according to the above definition.]
Is combined with an appropriate base in an appropriate solubilization, followed by structural formula (3):

[Wherein R ¹ is as defined above]
Followed by structural formula (5):

Oxidation to a compound represented by the following, followed by halogenation to remove the nitrogen protecting group.