JP2004518015A - Trace-free N-carbamyl-N'-dimethylsilylmethyl-piperazine linker for solid-phase synthesis of phenyl-based libraries - Google Patents

Abstract

The present invention relates to polymers featuring novel silicon linkers based on carbamyl piperazine moieties, methods for preparing those polymers, and their use in the solid-phase synthesis of compounds or compound libraries containing a phenyl ring in the structure.

Description

（Ｉ）
【０００７】
式中、
レジンは、ジビニルベンゼンまたはポリエチレングリコールと架橋していても良いポリスチレンであり；
Ｒ^１は水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニルＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ_２またはＣＦ_３を表し；
Ｒ^２は、ヒドロキシ、アミノ、好ましくはＮ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノおよびホルミルからなる群より選ばれ、これらの基は場合によって適切な保護基で保護されていても良く、または、酸素、窒素および硫黄からなる群より選ばれる１または２個の更なるヘテロ原子を含んでいても良い飽和または不飽和の５員若しくは６員の窒素ヘテロ環を表し、場合により前記ヘテロ環はＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ_２および適切な保護基から選ばれる基で置換されていてもよい。
【０００８】
好ましいポリマーは一般式（Ｉ）中、
レジンが、ジビニルベンゼンまたはポリエチレングリコールと架橋していても良いポリスチレンであり；
Ｒ^１が水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、フッ素、塩素、臭素またはＮＯ_２であり；
Ｒ^２が、ヒドロキシ、アミノ、好ましくはＮ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノおよびホルミルからなる群より選ばれ、これらの基は場合によって適切な保護基で保護されていても良く、または、フルオレニルメチオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルからなる群より選ばれる保護基で置換されていてもよい１個の更なる窒素ヘテロ原子を含んでいてもよい、飽和または不飽和の５員若しくは６員の窒素ヘテロ環である、ポリマーである。
【０００９】
より好ましいポリマーは、一般式（Ｉ）中、
レジンがジビニルベンゼンと架橋したポリスチレンであり；
Ｒ^１が水素、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素またはＮＯ_２、好ましくは水素であり、
Ｒ^２が、ｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシ−エトキシメチル（ＭＥＭ）およびメチルからなる群より選ばれる保護基で保護されたヒドロキシ、または、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）およびｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）からなる群より選ばれる基によって保護されたＮ−メチルアミノ、または、ジオキソラン環を形成するように保護されたホルミル、または、フルオレニルメチルオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルからなる群より選ばれる保護基によって置換されたピペラジン−１−イルである。
【００１０】
本発明によれば、レジン（ｒｅｓｉｎ）なる用語は、ジビニルベンゼンと架橋していても良いポリスチレン、好ましくは、高度に膨潤性を有する前記ポリスチレンまたは低膨潤能を有する高度に架橋されたマクロ多孔性ポリスチレンビーズまたは架橋ポリスチレン−ポリエチレングリコールをいう。好ましいレジンの一つは、架橋ポリスチレン−１％ジビニルベンゼン、いわゆるメリーフィールド型の２００−４００メッシュで作製されるレジンである。
本明細書において、アルキル基（他の基の構成部分である場合を含む）とは、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む分枝または非分枝のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、第２ブチル、第３ブチル（ｔ−ブチル）、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルである。
アルケニル基（他の基の構成部分である場合を含む）とは、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルケニル基であって、但し少なくとも１個の二重結合を有する基、例えば、少なくとも１個の二重結合を有する上述のアルキル基、例えば、ビニル（但し、不安定なエナミンまたはエノールエーテルを形成しないこと）、プロぺニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。
【００１１】
特定しない限り、上述したアルケニル基およびアルケニレン基は場合により存在し得る立体異性体を包含すると解釈されるべきである。従って、例えば、２−ブテニルという定義は、２−（Ｚ）−ブテニルおよび２−（Ｅ）−ブテニルを含むと理解しなければならない。
用語アルキニル基（他の基の構成部分である場合を含む）は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子のアルキニル基をいうが、少なくとも一つの三重結合を有する基をいい、例えば、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基をいう。
用語、アミノは、ＮＨ_２、Ｎ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、好ましくはＮ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）アミノ、好ましくはＮ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルは前述したとおり）を表す。好ましいアミノ基はＮ−メチルアミノおよびＮ−エチルアミノから選ばれ、Ｎ−メチルアミノが好ましい。
【００１２】
本発明に利用可能な適切な保護基は保護する官能基に依存して異なるであろう。ヒドロキシル基のためには、適切な保護基は、好ましくは、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、メトキシエトキシエチルおよびベンジルから選ばれ、好ましい保護基はｔ−ブチルジメチルシリルである。アミノ基のためには、適切な保護基は、好ましくは、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アリルオキシカルボニルから選ばれ、好ましい保護基はＦＭＯＣおよびＢＯＣである。ホルミル基は、好ましくは、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオランから選ばれる基で保護され、好ましい保護基は１，３−ジオキソランである。
特に特定しない場合は、５員または６員の窒素ヘテロ環の好ましい例は以下の通りである：ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、好ましくはピペラジン、モルホリン、ピペリジン。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表し、好ましくは塩素または臭素を表す。
＝Ｏ は二重結合によって結合した酸素原子を意味する。
一般式（Ｉ）の化合物は以下のスキーム１に記載した方法に従って簡便に調製することができる。
【００１３】
【化８】

（Ｒｅｓｉｎ＝レジン）
スキーム１：
【００１４】
式（ＩＩ）のブロモ−誘導体はこの技術でよく知られた通常の方法によって得ることが出来る。Ｒ^２が前述した保護基で保護された官能基を表す式（ＩＩ）の誘導体は非保護出発物質から、既知の保護基を導入することに関する技術分野でよく知られた方法に従って得ることができる。式（ＩＩ）の適切なブロモ−誘導体から出発して、式（ＩＩＩ）のシリル−誘導体は以下のように得ることができる。適切な有機金属試薬、好ましくはリチウムアルキル試薬、より好ましくは分枝または非分枝のブチルリチウム試薬によって、低温にて、好ましくは−７８℃〜−２０℃、最も好ましくは−４０℃〜−６０℃にて、適切な溶媒中、好ましくは、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルからなる群より選ばれる溶媒中で活性化した後、ジメチルシリルブロモメチル鎖を適切なクロロシラン添加によって導入すると式（ＩＩＩ）の化合物が生成される。式（ＩＶ）の化合物を得るため、過剰のピペラジン、または、Ｆｍｏｃ若しくはＢｏｃで一保護されたピペラジンを用いて、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン（生成される酸を捕獲するために最も好ましい塩基はジイソプロピルエチルアミンである）からなる群より選ばれる塩基の存在下で反応させることにより、式（ＩＩＩ）の化合物上にピペラジンスペーサーが付加される。
【００１５】
この反応は好ましくは加熱下、好ましくは４０℃〜１２０℃、より好ましくは６０℃〜１００℃にて、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−ピロリドン（ＮＭＰ）、エタノールからなる群より選ばれる有機溶媒中で行われ、ジメチルスルホキシドが最も好ましい。式（Ｉ）の化合物は僅かに過剰の（１．５当量）式（ＩＶ）の化合物をイソシアネート基によって官能化したポリマーレジンと反応させることによって得られる。この反応は好ましくはテトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ジクロロメタンからなる群より選ばれる無極性溶媒中、最も好ましくはテトラヒドロフラン中で、中程度の温度（０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃）で行われる。場合により、塩基の添加、好ましくは上述したアミンから選ばれる有機塩基の添加が望ましいであろう。最も好ましい塩基はジイソプロピルエチルアミンである。
【００１６】
スキーム１から明らかなように、式（ＩＶ）の中間体産物は式（Ｉ）の化合物の合成についてのキーとなる中間体である。従って、本発明の更なる側面は式（ＩＶ）の中間体化合物に関する。
【００１７】
【化９】

【００１８】
式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニルＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ_２またはＣＦ_３を表し；
Ｒ^２は、適切な保護基で保護されていてもよいヒドロキシ、アミノ、好ましくはＮ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、およびホルミルからなる群より選ばれる基、または、酸素、窒素および硫黄から選ばれる更なる１または２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ_２および適切な保護基からなる群より選ばれる基によって置換されていてもよい、飽和または不飽和の５員若しくは６員の窒素ヘテロ環を表す。
【００１９】
好ましい中間体は式（ＩＶ）において、
Ｒ^１が、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、フッ素、塩素、臭素またはＮＯ_２であり；
Ｒ^２が、適切な保護基で保護されていても良いヒドロキシ、アミノ、好ましくはＮ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、およびホルミルから選ばれる基、または、フルオレニルメチルオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルから選ばれる保護基で置換された１個の追加の窒素ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の５員若しくは６員の窒素ヘテロ環である中間体である。
【００２０】
より好ましい中間体は式（ＩＶ）において、
Ｒ^１が、水素、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素またはＮＯ_２であり、好ましくは水素であり；
Ｒ^２が、ｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシ−エトキシメチル（ＭＥＭ）およびメチルからなる群より選ばれる基で保護されたヒドロキシ、または、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）およびｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）からなる群より選ばれる基で保護されたＮ−メチルアミノ、または、ジオキソラン環を形成するように保護されたホルミル、またはフルオレニルメチルオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルからなる群より選ばれる保護基によって置換されたピペラジン−１−イルである中間体である。
【００２１】
Ｒ^２が適切に保護されたヒドロキシ、アミノまたはホルミル基を表す式（Ｉ）の化合物は慣用される方法によって脱保護することが出来る。保護基を切断するための本発明に使用し得る方法はこの技術分野でよく知られている。保護基を切断した後、ヒドロキシ、アミノ又はホルミル基は更に通常の方法に従って誘導体化して式（Ｉ’）の化合物を導くことができる。
【００２２】
【化１０】

（Ｉ’）
式中、
レジンおよびＲ^１は前述の通りであり、
Ｒ^３は、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）_２、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＯＣ_１−Ｃ_４−アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ_１−Ｃ_４−アルキルおよび−ＣＯＮＨＣ_１−Ｃ_４−アルキルおよび−ＣＨ_２ＯＨから選ばれる基を表す。
【００２３】
Ｒ^３が−Ｏ−ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルを表す式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ^２がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物から出発して、酸性又は塩基性反応条件下で通常のエステル合成によって得ることが出来る。Ｒ^３が−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）_２である式（Ｉ’）の化合物は、Ｒ^２がＮＨ_２または−ＮＨＣ_１−Ｃ_４−アルキルである式（Ｉ）の化合物から通常の方法に従って塩基性反応条件下でＣ_１−Ｃ_４−アルキル−ハライド、−トリフラート、−メシレートまたは−ｐ−トルエンスルホネートで処理することにより得ることが出来る。Ｒ^３が−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルである式（Ｉ’）の化合物はＲ^２がＮＨ_２である式（Ｉ）の化合物から通常の方法に従って塩基性反応条件下でＣ_１−Ｃ_４−アルキルカルボン酸エステル、無水物またはアシルハロゲン化物で処理することにより得ることが出来る。Ｒ^３が−ＮＨ−ＣＯ−ＯＣ_１−Ｃ_４−アルキルである式（Ｉ’）の化合物はＲ^２がＮＨ_２である式（Ｉ）の化合物から通常の方法に従って塩基性反応条件下でＣ_１−Ｃ_４−アルキル−クロロフォルメートで処理することによって得ることが出来る。Ｒ^３が−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルである式（Ｉ’）の化合物は通常の方法により−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル−イソシアネートで処理することにより得ることが出来る。Ｒ^３が−ＣＯＯＨである式（Ｉ’）の化合物はＲ^２がホルミルである式（Ｉ）の化合物から通常の酸化法によって得ることができる。Ｒ^３が−ＣＯ−ＯＣ_１−Ｃ_４−アルキルである式（Ｉ’）の化合物はＲ^３が−ＣＯＯＨを表す式（Ｉ’）の化合物から出発して酸性又は塩基性反応条件下で通常のエステル合成によって得ることが出来る。Ｒ^３が−ＣＯＮＨＣ_１−Ｃ_４−アルキルである式（Ｉ’）の化合物はＲ^３が−ＣＯ−ＯＣ_１−Ｃ_４−アルキルを表す式（Ｉ’）の化合物から、式−ＮＨＣ_１−Ｃ_４−アルキルで表されるアミンで塩基性反応条件下で処理することによって通常の方法で得ることが出来る。Ｒ^３が−ＣＨ_２ＯＨである式（Ｉ’）の化合物はＲ^２がホルミルである式（Ｉ）の化合物から通常の還元法によって得ることが出来る。
【００２４】
式（Ｉ）（または（Ｉ’））の化合物は温和な反応条件下で容易にレジンから切り離すことができ式（Ｖ）の生成物を生じさせる（スキーム２）。
【化１１】

スキーム２：
【００２５】
スキーム２による切断工程のための反応条件に依存して、Ｘは水素、ハロゲン（Ｂｒ、Ｆ、Ｉ）または−ＣＯＭｅのいずれかを表す。
Ｘが水素である化合物（Ｖ）は式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物をテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、セシウムフルオリド、ＫＦ、トリフルオロ酢酸またはトリフリック酸（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｃｉｄ）と、好ましくはＴＢＡＦと、この分野で知られた類似の切断反応に通常使用される反応条件下で反応させることにより得ることが出来る。Ｘが臭素である化合物（Ｖ）は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物をＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）またはＢｒ_２、好ましくはＮＢＳと、この分野で知られた類似の切断反応に通常使用される反応条件下で反応させることにより得ることが出来る。Ｘがフッ素である化合物（Ｖ）は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を、この分野で知られた類似の切断反応に通常使用される反応条件下でＢＦ_３と反応させることによって得ることが出来る。Ｘがヨウ素である化合物（Ｖ）は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を、この分野で知られた類似の切断反応に通常使用される反応条件下でＩ−Ｃｌと反応させることによって得ることが出来る。ＸがＣＯＭｅである化合物（Ｖ）は、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を、この分野で知られた類似の切断反応に通常使用される反応条件下で、ＡｌＣｌ_３の存在下にてアセチルクロリドと反応させることによって得ることが出来る。
【００２６】
（実施例）
以下の実施例は本発明に含まれる新規な全化合物の調製を例示する。本発明が提示した化学的方法の例および物質の調製工程に限定されると解してはならない。なぜなら、当業者によく知られた他の慣用される方法も適切だからである。
記載１
１−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン
【化１２】

【００２７】
ＤＭＳＯ中（８００ｍｌ）の１−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ベンゼン（１００ｇ、０．４１ｍｏｌ）、ピペラジン（１９４．９ｇ、２．２６ｍｏｌ）溶液を１００℃にて５時間加熱し、室温にて冷却し、一晩撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、分離された黄色の固体をろ過した。この固体を５％ＴＨＦ水溶液（３００ｍｌ）中に懸濁し、１時間撹拌し更にろ過した。
１２０ｇ、明るいベージュ色の固体、ｍ．ｐ． ７４−７７℃。
【００２８】
記載２
ｔ−ブチル−４−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート
【化１３】

【００２９】
１−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン（１１５ｇ、０．３７ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５５０ｍｌ）をジ−ｔ−ブチルジカルボネート（８１．２ｇ、０．３７ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５０ｍｌ）へ２０℃にて滴下して加えた。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を取り出し乾燥させ、水／ＴＨＦからの結晶化後、残渣から表題の化合物を得た。
１５１ｇ、ベージュの固体、ｍ．ｐ．１００〜１０３℃。
【００３０】
上述した方法により以下の化合物を調製した：
ｔ−ブチル３−ブロモフェニル−カルバメート
【化１４】

６．７ｇ、黄色の固体、ｍ．ｐ．８８〜９１℃。
【００３１】
記載３
（３−ブロモフェノキシ）−（ｔ−ブチル）−ジメチルシラン
【化１５】

【００３２】
ＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍｌ）中の３−ブロモ−フェノール（５．５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．３ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブチル−クロロ−ジメチルシラン（５．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）溶液へ０℃にて滴下して加えた。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、真空中でエバポレーションして乾燥させた。残渣を水と酢酸エチル間に分配させ、有機溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、エバポレーションして表題の化合物を得た。
７．５ｇ、黄色の油。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３； ２００ ＭＨｚ） ７．０５−７．１１ （ｏｖ， ２Ｈ）； ７．００ （ｍ， １Ｈ）； ６．７６ （ｍ， １Ｈ）； ０．９７ （ｓ， ９Ｈ）： ０．２０ （ｓ， ６Ｈ）。
【００３３】
記載４
ｔ−ブチル−３−ブロモフェニル−Ｎ−メチルカルバメート
【化１６】

【００３４】
第３ブチル−３−ブロモ−フェニル−カルバメート（１４ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍｌ）溶液をＤＭＦ（３０ｍｌ）中の８０％ ＮＡＨ（１．８５ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）懸濁液に１０℃にて滴下して加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次にＣＨ_３Ｉ（６．４ｍｌ、１０２．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を１０℃にて滴下して加えた。反応混合物を室温にて一晩混合し、真空下でエバポレーションして乾燥させた。残渣を水とジエチルエーテルとの間に分配し、有機層をエバポレーションすることにより表題の化合物を得た。
１４．２８ｇ；黄色の油。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３； ２００ ＭＨｚ） ７．４３ （ｍ， １Ｈ）； ７．３４ （ｍ， １Ｈ）； ３．６１ （ｍ， ４Ｈ）； ７．１−７．２ （ｏｖ， ２Ｈ）； ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）； １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
【００３５】
記載５
ｔ−ブチル−４−［３−［（ブロモメチル）−（ジメチル）シリル］−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート
【化１７】

【００３６】
予めモレキュラシーブで乾燥させたｔ−ブチル−４−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート（７５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（１０００ｍｌ）を−６５℃に冷却し、１．７Ｍの第３ブチルリチウム溶液（２１５６ｍｌ、３６６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌後、ブロモメチル−ジメチル−クロロシラン（４９．９ｍｌ、３６６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−６５℃にて２時間撹拌後、反応混合物を室温にて一晩放置した。水（６００ｍｌ）を加え、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、エバポレーションした。
１１４ｇ、黄色味を帯びた油。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３； ２００ ＭＨｚ） ７．２−７．３ （ｏｖ， ２Ｈ）； ７．１３ （ｂ， １Ｈ）； ３．６１ （ｍ， ４Ｈ）； ３．１９ （ｍ， ４Ｈ）； ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）； １．４９ （ｓ， ９Ｈ）； ０．４５ （ｓ， ６Ｈ）。
【００３７】
上述した方法に従って、以下の化合物を調製した：
ブロモメチル−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−ジメチルシラン
【化１８】

【００３８】
未精製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液ｎ−ヘキサン−酢酸エチル９０−１０）によって精製した。
５．７ｇ黄色みを帯びた油。
ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ３０２
この化合物はそれ以上の特徴付けをせずに以下の工程に使用するために十分に純粋であった。
【００３９】
ブロモメチル−（３−｛［ｔ−ブチル−（ジメチル）−シリル］−オキシ｝−フェニル）−ジメチルシラン
【化１９】

【００４０】
未精製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液ｎ−ヘキサン−酢酸エチル９７−３）によって精製した。
７００ｍｇ、黄色の油。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３ ； ２００ ＭＨｚ） ７．２５ （ｍ， １Ｈ）； ７．１０ （ｍ， １Ｈ）； ７．００ （ｍ， １Ｈ）； ６．８６ （ｍ， １Ｈ）； ２．６１ （ｓ， ２Ｈ）； ０．９９ （ｓ， ９Ｈ）； ０．４１ （ｓ， ６Ｈ）； ０．２０ （ｓ， ６Ｈ）。
【００４１】
ｔ−ブチル−３−［（ブロモメチル）−（ジメチルシリル）］フェニル］−Ｎ−メチルカルバメート
【化２０】

【００４２】
未精製化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液ヘキサン−酢酸エチル９８：２）によって精製した。１２．１ｇ。
ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ３５９
【００４３】
記載６
ｔ−ブチル−４−［３−［ジメチル−（１−ピペラジニルメチル）−シリル］−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート
【化２１】

【００４４】
第３ブチル４−［３−［（ブロモメチル）−ジメチルシリル］−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジンカルボキレート（１１４．７ｇ、０．２４ｍｏｌ）およびピペラジン（２０５．２ｇ、２．３８ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０３．７ｍｌ、１．１９ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０００ｍｌ）溶液を８０℃にて６時間加熱し、室温に冷却し、一晩撹拌した。反応物を水中（６ｌ）に注ぎ、分離したオレンジ色の油を酢酸エチルへ抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、エバポレーションした。油残渣から、フラッシュクロマトグラフィー精製（シリカゲル、溶出液ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅｔＯＨ−ＮＨ_４ＯＨ ９０−１０−１）後、純粋な表題の化合物を得た。
２４ｇ、象牙色の固体、ｍ．ｐ． １７９−１８０℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ_３ ； ２００ ＭＨｚ） ７．２−７．４ （ｏｖ， ２Ｈ）； ７．０９ （ｂ， １Ｈ）； ３．６１ （ｍ， ４Ｈ）； ３．１９ （ｍ， ４Ｈ）； ２．８４ （ｍ， ４Ｈ）； ２．３５ （ｍ， ４Ｈ）； ２．１４ （ｓ， ２Ｈ）； １．９３ （ｂ， １Ｈ＋ＨＤＯ）； １．４９ （ｓ， ９Ｈ）； ０．３４ （ｓ， ６Ｈ）。
【００４５】
上述した手順に従って、以下の化合物を調製した。
１−｛［［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−ジメチルシリル］−メチル｝−ピペラジン
【化２２】

【００４６】
この化合物は、従来の作業（酸および塩基抽出）した後、さらなる精製なしに、使用するために充分良好な純度で得られた。
１．４ｇ、重い油。
ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ＝ ３０７
【００４７】
１−｛［（３−｛［ｔ−ブチル−ジメチルシリル］−オキシ｝−フェニル）−ジメチルシリル］−メチル｝−ピペラジン
【化２３】

【００４８】
２３０ｍｇ 黄色みを帯びた油
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３ ； ２００ ＭＨｚ） ７．２２ （ｍ， １Ｈ）； ７．１０ （ｍ， １Ｈ）； ７．００ （ｍ， １Ｈ）； ６．８３ （ｍ， １Ｈ）； ３．５２ （ｂ， １Ｈ＋ＨＤＯ）； ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）； ２．４６ （ｍ， ４Ｈ）； ２．１５ （ｓ， ２Ｈ）； ０．９９ （ｓ， ９Ｈ）； ０．３１ （ｓ， ６Ｈ）； ０．１９ （ｓ， ６Ｈ）。
【００４９】
ｔ−ブチル−３−［ジメチル−（１−ピペラジニルメチル）−シリル］−フェニル］Ｎ−メチルカルバメート
【化２４】

【００５０】
６．８ｇ；黄色の油。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３ ； ２００ ＭＨｚ） ７．２−７．４ （ｏｖ， ４Ｈ）； ４．１ （ｂ， １Ｈ）； ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）； ３．００ （ｍ， ４Ｈ）； ２．５１ （ｍ， ４Ｈ）； ２．１８ （ｓ， ２Ｈ）； １．４４ （ｓ，９Ｈ）； ０．３３ （ｓ， ６Ｈ）。
【００５１】
記載７
ピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−｛［３−トリフルオロメチル−５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）］−フェニル｝−ジメチルシリルメチル
【化２５】

（Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ：ポリスチレン）
【００５２】
第３ブチル４−［３−［ジメチル−（１−ピペラジニルメチル）−シリル］−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート（１５．２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．３５ｍｌ、３１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液を（イソシアネート）−ポリスチレンレジン（１１．５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、装荷１．９１ｍｍｏｌ／ｇ）に添加し、室温にて緩やかに撹拌しながら一晩放置した。このレジンをＴＨＦ（ｘ５ｍｌ）、ＤＭＦ（ｘ５ｍｌ）、ＴＨＦ（ｘ５ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（ｘ５ｍｌ）でリンスし、真空下で室温にて乾燥させた。
１８．４ｇのオレンジ色のレジン。
^１Ｈ−ＮＭＲ （固体状態； ＣＤ_２Ｃｌ_２ 中ゲル相； ３００ ＭＨｚ） ３．５１ （４Ｈ）； ３．２４ （４Ｈ）； ３．１２ （４Ｈ）； ２．２９ （４Ｈ）； ２．１２ （２Ｈ）； １．４１ （９Ｈ）； ０．３０ （６Ｈ）。
【００５３】
上述した手順に従って、以下の化合物を調製した：
【化２６】

（Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ：ポリスチレン）
【００５４】
１５０ｍｇの（イソシアネート）−ポリスチレンレジンから出発して上記レジン結合化合物を得た。
１５０ｍｇ、黄色のレジン。
^１Ｈ−ＮＭＲ （固体状態； ＣＤ_２Ｃｌ_２ 中、ゲル相； ３００ ＭＨｚ） ５．７２ （１Ｈ）； ３．９−４．１ （４ｈ）； ３．２６ （４Ｈ）； ２．３１ （４Ｈ）； ２．１６ （２Ｈ）； ０．３７ （６Ｈ）。
【００５５】
ピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−［３−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル−オキシ）−フェニル］−メチル−ジメチルシリル
【化２７】

（Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ：ポリスチレン）
【００５６】
３００ｍｇの（イソシアネート）−ポリスチレンレジンから出発して上記レジン結合化合物を得た。
３００ｍｇ、レジン。
^１Ｈ−ＮＭＲ （固体状態； ＣＤ_２Ｃｌ_２ 中、ゲル相； ３００ ＭＨｚ） ３．２４ （４Ｈ）； ２．２９ （４Ｈ）； ２．１１ （２Ｈ）； ０．９６ （９Ｈ）； ０．２９ （６Ｈ）； ０．１７ （６Ｈ）。
【００５７】
ピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−｛［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］｝−メチル−ジメチルシリルフェニル
【化２８】

（Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ：ポリスチレン）
【００５８】
１ｇの（イソシアネート）−ポリスチレンレジンから出発して上記レジン結合化合物を得た。
１ｇ、レジン。
^１Ｈ−ＮＭＲ （固体状態； ＣＤ_２Ｃｌ_２ 中ゲル相； ３００ ＭＨｚ） ３．２ （４Ｈ）； ３．１９ （３Ｈ）； ２．３０ （４Ｈ）； ２．１３ （２Ｈ）；１．４１ （９Ｈ）； ０．３２ （６Ｈ）。
【００５９】
記載８
ピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−｛［３−トリフルオロメチル−５−（ピペラジン−１−イル）］−フェニル｝−メチル−ジメチルシリル
【化２９】

（Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ：ポリスチレン）
【００６０】
ピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−｛［３−トリフルオロメチル−５−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）］−フェニル｝−メチル−ジメチルシリル（１４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２中の３０％ＴＦＡ溶液（２００ｍｌ）に添加した。スラリーを室温にて１．５時間緩やかに撹拌し、濾過し、次にこのレジンをＣＨ_２Ｃｌ_２中の３０％ＤＢＵ溶液に加え、スラリーを室温にて１時間撹拌した。ろ過により溶媒を除去し、レジンをＣＨ_２Ｃｌ_２、ＭｅｔＯＨおよびＣＨ_２Ｃｌ_２でリンスし、真空下で乾燥させた。
１４ｇ黄色みを帯びたレジン。
^１Ｈ−ＮＭＲ （固体状態； ＣＤ_２Ｃｌ_２ 中、ゲル相； ３００ ＭＨｚ） ３．１８ （８Ｈ）； ３．００ （４Ｈ）； ２．３０ （４Ｈ）； ２．１３ （２Ｈ）； ０．３１ （６Ｈ）。
【００６１】
記載９
ピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−［３−（ホルミル）−フェニル］−メチル−ジメチルシリル
【化３０】

（Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ：ポリスチレン）
【００６２】
ピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−メチル−ジメチルシリル（１３０ｍｇ）をＴＨＦ中の５％ＨＣｌ溶液に加えた。スラリーを室温にて緩やかに撹拌し、濾過し、このレジンをＴＨＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、５％ＤＩＰＥＡ、ＭｅｔＯＨおよびＣＨ_２Ｃｌ_２でリンスした。
１２０ｍｇ、黄色みを帯びたレジン
^１Ｈ−ＮＭＲ（固体状態； ＣＤ_２Ｃｌ_２ 中、ゲル相； ３００ ＭＨＺ） ９．９７ （１Ｈ）； ３．２７ （４Ｈ）； ２．３１ （４Ｈ）； ２．１７ （２Ｈ）； ０．３８ （６Ｈ）。
【００６３】
記載１０
ピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−［３−（ヒドロキシ）−フェニル］−メチル−ジメチルシリル
【化３１】

（Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ：ポリスチレン）
【００６４】
ピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−［３−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル−オキシ）−フェニル］−メチル−ジメチルシリル（２３０ｍｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＴＦＡ溶液に加え、懸濁液を室温にて１時間緩やかに撹拌した。スラリーをＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５％ＤＩＰＥＡ（ｘ５）、ＭｅｔＯＨ（ｘ５）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（ｘ５）でリンスした。
２００ｍｇの黄色みを帯びたレジン。
１Ｈ−ＮＭＲ （固体状態； ＣＤ_２Ｃｌ_２ 中、ゲル相； ３００ ＭＨｚ） 顕著な特徴： 以下のピークの消失： ０．９６ ｐｐｍ （９Ｈ）； ２．２６ ｐｐｍ （６Ｈ）。
【００６５】
上述した手順に従って、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２０％ＴＦＡ溶液を用いて以下の化合物を調製した。
ピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−｛［３−（Ｎ−メチルアミノ］｝−メチル−ジメチルシリルフェニル
【化３２】

（Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ：ポリスチレン）
【００６６】
１００ｍｇ レジン。
１Ｈ−ＮＭＲ （固体状態； ＣＤ_２Ｃｌ_２ 中、ゲル相； ３００ ＭＨｚ）： ３．２２ （ｂ， ４Ｈ）； ２．６９ （ｂ， ３Ｈ）； ２．２８ （ｂ， ４Ｈ）； ２．０９ （ｂ， ２Ｈ）； ０．２７ （ｂ， ６Ｈ）。
【００６７】
記載１１
１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ピペラジン
【化３３】

【００６８】
ピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−｛［３−トリフルオロメチル−５−（ピペラジン−１−イル）］−フェニル｝−メチル−ジメチルシリル（５０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をテトラブチルアンモニウムフルオリド（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍｌ）に加えた。スラリーを撹拌しながら６０℃にて５時間加熱し、ろ過した。この溶液にアンバーリスト１５（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５）レジン（１００ｍｇ）をおよびカルシウムスルホネートレジン（１００ｍｇ）を加え、この混合物を室温にて８時間撹拌した。ろ過後、この溶液をスピードヴァック装置中でエバポレーションして乾燥させ、表題の化合物を得た。
３．５ｍｇの油。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３ ； ２００ ＭＨｚ） ７．３４ （ｍ， １Ｈ）； ７．０−７．２ （ｏｖ， ２Ｈ）； ３．１６ （ｍ， ４Ｈ）； ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）； １．６６ （ｂ， １Ｈ）。
【００６９】
上述の手順に従って以下の化合物を調製した：
ベンズアルデヒド
１４０ｍｇのピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−［３−（ホルミル）−フェニル］−メチル−ジメチルシリルから出発して表題の化合物を得た。
４．５ｍｇ黄色みを帯びた油。
この生成物の同定はＧＣ−ＭＳによって、信頼できる市販サンプルとの比較によって行った。
フェノール
１４０ｍｇのピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−［３−（ヒドロキシ）−フェニル］−メチル−ジメチルシリルから出発して表題の化合物を得た。
３．８ｍｇ、黄色みを帯びた油。
この生成物の同定はＧＣ−ＭＳによって、信頼できる市販サンプルとの比較によって行った。
Ｎ−メチル−アラニン
１４０ｍｇのピペラジン、１−カルバミルメチル−ポリスチレンレジン−４−｛［３−（Ｎ−メチルアミノ）］｝−メチル−ジメチルシリルフェニルから出発して表題の化合物を得た。
４．２ｍｇ 黄色みを帯びた油。
この生成物の同定はＧＣ−ＭＳによって、信頼できる市販サンプルとの比較によって行った。[0001]
(Technical field)
The present invention relates to polymers characterized by novel silicon linkers based on carbamylpiperazine moieties, methods for preparing those polymers, and solid-phase synthesis of libraries or libraries of compounds containing phenyl rings in the structure. It relates to the use of these polymers. Due to the inherent chemistry of silicon atoms, if this bond is broken, the hydrogen atoms (or various other groups) will replace the silicon itself. Thus, the released compound leaves no trace of the anchoring point (in the case of hydrogen) or shows more diversity (when additional groups are inserted).
[0002]
(Background of the Invention)
Solid phase organic chemistry (SPOC), originally developed for peptide and oligonucleotide synthesis, is now widely applied as an organic synthesis tool in the preparation of small molecules. To generate limited numbers of compounds or as part of a large library, the SPOC method is used in academic and pharmacy applications for high-throughput screening in search of new pioneers in response to increasing therapeutic targets. Developed by both researchers.
The advantages of SPOC over the solution approach are well recognized (complete reactions driven by excess reagents, simple purification by filtration and easy automation of the process), and its limitations are also well recognized (all The reaction is not directed to the solid phase (eg, hydrogenation), conventional analytical methods are not well suited for control during processing, and new synthetic methods need to be constantly developed.
[0003]
In addition to the coupling-separation steps that require the development of chemistry, the chemical groups involved in the coupling and in the spacer often limit the chemical reactions performed to assemble into the desired compound, thus requiring special attention. It is. Previously, this linkage relied on hydrophilic groups such as hydroxy, amine and carboxy, utilizing knowledge derived from protecting group chemistry.
Such a handle has obvious disadvantages. Because they are only stable under very limited conditions and, as a general property, upon separation they leave precursor groups as traces of attachment points on the final molecule. . Furthermore, if the tether is on the phenyl ring, the presence of a hydroxyl, carboxyl or amino group may be detrimental from a biological point of view. In many cases, these groups negatively affect the interaction with the receptor site, and therefore cause poorly absorbed and rapidly metabolized compounds of pharmacological interest when tested in vivo. . Given that a phenyl ring is present in at least 70% of the biologically active compounds, the phenyl ring is allowed as a point of attachment, and the released compound is free of other groups to expand diversity. Unless desired, it is worthwhile to develop a method that shows no trace at the anchor point.
[0004]
(Detailed description of the invention)
The most widely developed non-marking linkers are based on silicon chemistry. These result in a tether-free phenyl ring by a self-desilylation process under acidic conditions (TFA) or by fluoride-mediated cleavage under basic conditions (tetrabutylammonium fluoride (TBFA)). According to a further option, if desired, non-polar functional groups such as nitro, bromo or acetyl can be introduced during the separation step.
Here we describe a novel linker based on silicon chemistry, which is also the object of the present invention, but as far as the phenyl anchoring point is considered, the development of another and advantageous bond on the resin (Resin) Is described. This handle, or linker, is built around the piperazine moiety: one nitrogen attaches the silicon-containing chain to the target phenyl ring, and a second nitrogen tethers the entire structure to the resin. This fixation method relies on a urea-type linkage and is obtained simply by reacting the free piperazine nitrogen with a Maryfield isocyanate resin. This very simple process allows for high yield coupling without the need for excess expensive reagents and control of the process (eg, by tracking the loss of isocyanate signal and the formation of urea bonds with FT_IR). It will be easier. Furthermore, the urea linkages formed are strong and stable under various conditions including acid, base, reduction and oxidation steps. Extensive chemistry is allowed in the construction of compounds of interest in the generation of complex and diverse libraries.
[0005]
The general utility of this novel linker is illustrated by applying it to phenyl rings with functional groups such as hydroxy, formyl and amino, which can then be deprotected and then derivatized. Is done. More complex substitution patterns (eg, trifluoromethylpiperazine) are also applicable to the novel linkers of the present invention.
According to the present invention, there is provided a polymer of the following general formula (I):
[0006]
Embedded image

(I)
[0007]
Where:
The resin is polystyrene, which may be cross-linked with divinylbenzene or polyethylene glycol;
R¹Is hydrogen, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkynyl C₁-C₆-Alkoxy, halogen, NO₂Or CF₃Represents;
R²Is hydroxy, amino, preferably N-C₁-C₆Selected from the group consisting of alkylamino and formyl, which groups may optionally be protected by a suitable protecting group, or one or two further groups selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur Represents a saturated or unsaturated 5- or 6-membered nitrogen heterocycle optionally containing a heteroatom;₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, halogen, NO₂And a group selected from appropriate protecting groups.
[0008]
Preferred polymers are represented by the general formula (I):
The resin is polystyrene, optionally crosslinked with divinylbenzene or polyethylene glycol;
R¹Is hydrogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄Alkoxy, fluorine, chlorine, bromine or NO₂And;
R²But hydroxy, amino, preferably N-C₁-C₄Selected from the group consisting of alkylamino and formyl, which may be optionally protected with a suitable protecting group, or a protecting group selected from the group consisting of fluorenylmethoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl Is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered nitrogen heterocycle optionally containing one additional nitrogen heteroatom.
[0009]
More preferred polymers are represented by the general formula (I):
The resin is polystyrene cross-linked with divinylbenzene;
R¹Is hydrogen, methyl, methoxy, fluorine, chlorine, bromine or NO₂, Preferably hydrogen,
R²Is hydroxy protected with a protecting group selected from the group consisting of t-butyldimethylsilyl, methoxy-ethoxymethyl (MEM) and methyl, or fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC) and t-butoxycarbonyl (BOC) N-methylamino protected by a group selected from the group consisting of: or formyl protected to form a dioxolane ring; or protection selected from the group consisting of fluorenylmethyloxycarbonyl and t-butoxycarbonyl Is piperazin-1-yl substituted by a group.
[0010]
According to the present invention, the term resin refers to polystyrene which may be cross-linked with divinylbenzene, preferably said polystyrene having a high swellability or a highly cross-linked macroporous material having a low swellability Refers to polystyrene beads or cross-linked polystyrene-polyethylene glycol. One preferred resin is cross-linked polystyrene-1% divinylbenzene, a resin made of so-called Maryfield type 200-400 mesh.
As used herein, an alkyl group (including the case where it is a constituent part of another group) refers to a branched or unbranched alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms. Means a group, for example, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl (t-butyl), pentyl, isopentyl and hexyl.
An alkenyl group (including the case where it is a constituent part of another group) is a branched or unbranched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, preferably 2 to 4 carbon atoms. Groups having at least one double bond, such as the above-mentioned alkyl groups having at least one double bond, such as vinyl (but not forming an unstable enamine or enol ether), propenyl, Isopropenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl.
[0011]
Unless otherwise specified, the above alkenyl and alkenylene groups are to be interpreted as including stereoisomers which may be present. Thus, for example, the definition 2-butenyl should be understood to include 2- (Z) -butenyl and 2- (E) -butenyl.
The term alkynyl group (including when it is a constituent of another group) refers to an alkynyl group of 2 to 6 carbon atoms, preferably 2 to 4 carbon atoms, but having at least one triple bond. For example, ethynyl, propargyl, butynyl, pentynyl and hexynyl groups.
The term amino is NH₂, NC₁-C₆-Alkylamino, preferably N-C₁-C₄Alkylamino, N-di (C₁-C₆-Alkyl) amino, preferably N-di (C₁-C₄-Alkyl) amino (C₁-C₆-Alkyl represents as described above). Preferred amino groups are selected from N-methylamino and N-ethylamino, with N-methylamino being preferred.
[0012]
Suitable protecting groups available for the present invention will vary depending on the functional group being protected. For a hydroxyl group, suitable protecting groups are preferably selected from methoxymethyl, benzyloxymethyl, t-butoxymethyl, t-butyldimethylsilyl, tetrahydropyranyl, methoxyethoxyethyl and benzyl; preferred protecting groups Is t-butyldimethylsilyl. For amino groups, suitable protecting groups are preferably selected from fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC), benzyloxycarbonyl, t-butoxycarbonyl (BOC), allyloxycarbonyl, with the preferred protecting group being FMOC And BOC. The formyl group is preferably protected with a group selected from 1,3-dioxolane and 1,3-dithiolane, and a preferred protective group is 1,3-dioxolane.
Unless otherwise specified, preferred examples of 5- or 6-membered nitrogen heterocycles are: piperazine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, benzimidazole, benzoxazole, imidazole, pyrazole, preferably piperazine, morpholine, piperidine. .
Halogen represents fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or bromine.
= 0 represents an oxygen atom connected by a double bond.
The compound of the general formula (I) can be easily prepared according to the method described in Scheme 1 below.
[0013]
Embedded image

(Resin = resin)
Scheme 1:
[0014]
The bromo-derivatives of formula (II) can be obtained by conventional methods well known in the art. R²Derivatives of formula (II), which represents a functional group protected by a protecting group as described above, can be obtained from unprotected starting materials according to methods well known in the art for introducing known protecting groups. Starting from the appropriate bromo-derivative of formula (II), the silyl-derivative of formula (III) can be obtained as follows. With a suitable organometallic reagent, preferably a lithium alkyl reagent, more preferably a branched or unbranched butyllithium reagent, at low temperatures, preferably -78 ° C to -20 ° C, most preferably -40 ° C to -60 ° C. After activation in a suitable solvent, preferably in a solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran and diethyl ether, at room temperature, the dimethylsilylbromomethyl chain is introduced by the addition of a suitable chlorosilane to give the compound of formula (III) Generated. To obtain a compound of formula (IV), an excess of piperazine or piperazine monoprotected with Fmoc or Boc can be used to prepare triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine (the most preferred base for capturing the acid formed is diisopropylamine). By reacting in the presence of a base selected from the group consisting of ethylamine), a piperazine spacer is added on the compound of formula (III).
[0015]
This reaction is preferably carried out under heating, preferably at 40 ° C to 120 ° C, more preferably at 60 ° C to 100 ° C, in an organic solvent selected from the group consisting of dimethyl sulfoxide, N-methyl-pyrrolidone (NMP) and ethanol. Performed, dimethyl sulfoxide is most preferred. Compounds of formula (I) are obtained by reacting a slight excess (1.5 equivalents) of a compound of formula (IV) with a polymeric resin functionalized with isocyanate groups. The reaction is preferably carried out in a non-polar solvent selected from the group consisting of tetrahydrofuran, DMF and dichloromethane, most preferably in tetrahydrofuran, at a moderate temperature (0-40 ° C, preferably 20-30 ° C). In some cases, it may be desirable to add a base, preferably an organic base selected from the amines described above. The most preferred base is diisopropylethylamine.
[0016]
As is evident from Scheme 1, the intermediate product of formula (IV) is a key intermediate for the synthesis of compounds of formula (I). Accordingly, a further aspect of the present invention relates to an intermediate compound of formula (IV).
[0017]
Embedded image

[0018]
Where:
R¹Is hydrogen, C₁-C₆-Alkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkynyl C₁-C₆-Alkoxy, halogen, NO₂Or CF₃Represents;
R²Is a hydroxy, amino, preferably N—C, optionally protected with a suitable protecting group.₁-C₆A group selected from the group consisting of alkylamino and formyl, or one or two further heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur;₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, halogen, NO₂And a saturated or unsaturated 5- or 6-membered nitrogen heterocycle which may be substituted by a group selected from the group consisting of an appropriate protecting group.
[0019]
Preferred intermediates are of the formula (IV)
R¹Is hydrogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, fluorine, chlorine, bromine or NO₂And;
R²Is a hydroxy, amino, preferably N—C, optionally protected with a suitable protecting group.₁-C₆A saturated or unsaturated group which may contain one additional nitrogen heteroatom substituted by a group selected from -alkylamino and formyl, or a protecting group selected from fluorenylmethyloxycarbonyl and t-butoxycarbonyl. It is an intermediate that is a saturated 5- or 6-membered nitrogen heterocycle.
[0020]
More preferred intermediates are of the formula (IV)
R¹Is hydrogen, methyl, methoxy, fluorine, chlorine, bromine or NO₂And preferably hydrogen;
R²Is a hydroxy protected with a group selected from the group consisting of t-butyldimethylsilyl, methoxy-ethoxymethyl (MEM) and methyl, or fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC) and t-butoxycarbonyl (BOC) N-methylamino protected with a group selected from the group consisting of, or formyl protected to form a dioxolane ring, or a protecting group selected from the group consisting of fluorenylmethyloxycarbonyl and t-butoxycarbonyl An intermediate that is a substituted piperazin-1-yl.
[0021]
R²A compound of formula (I) in which represents an appropriately protected hydroxy, amino or formyl group can be deprotected by conventional methods. Methods that can be used in the present invention to cleave protecting groups are well known in the art. After cleavage of the protecting group, the hydroxy, amino or formyl group can be further derivatized according to conventional methods to provide compounds of formula (I ').
[0022]
Embedded image

(I ')
Where:
Resin and R¹Is as described above,
R³Is -O-CO-C₁-C₄Alkyl, -N (C₁-C₄-Alkyl)₂, -NH-CO-C₁-C₄-Alkyl, -NH-CO-OC₁-C₄-Alkyl, -NH-CO-NH-C₁-C₄-Alkyl, -COOH, -COOC₁-C₄-Alkyl and -CONHC₁-C₄-Alkyl and -CH₂Represents a group selected from OH.
[0023]
R³Is -O-CO-C₁-C₄A compound of formula (I ′) representing alkyl²Can be obtained by conventional ester synthesis under acidic or basic reaction conditions starting from compounds of formula (I) wherein R³Is -N (C₁-C₄-Alkyl)₂Is a compound of formula (I ')²Is NH₂Or -NHC₁-C₄From a compound of formula (I) which is -alkyl, under basic reaction conditions,₁-C₄It can be obtained by treating with -alkyl-halide, -triflate, -mesylate or -p-toluenesulfonate. R³Is -NH-CO-C₁-C₄A compound of formula (I ') which is -alkyl²Is NH₂Under basic reaction conditions from a compound of formula (I)₁-C₄-It can be obtained by treatment with an alkyl carboxylic acid ester, anhydride or acyl halide. R³Is -NH-CO-OC₁-C₄A compound of formula (I ') which is -alkyl²Is NH₂Under basic reaction conditions from a compound of formula (I)₁-C₄-Alkyl-chloroformate. R³Is -NH-CO-NH-C₁-C₄The compound of formula (I ') which is -alkyl is converted to -C₁-C₄-Alkyl-isocyanate. R³Is a compound of formula (I ') wherein is -COOH²Can be obtained from a compound of the formula (I) wherein R is formyl by a usual oxidation method. R³Is -CO-OC₁-C₄A compound of formula (I ') which is -alkyl³Can be obtained by conventional ester synthesis under acidic or basic reaction conditions starting from a compound of formula (I ') in which R³Is -CONHC₁-C₄A compound of formula (I ') which is -alkyl³Is -CO-OC₁-C₄From the compound of formula (I ') which represents -alkyl,₁-C₄It can be obtained in a usual manner by treating with an amine represented by -alkyl under basic reaction conditions. R³Is -CH₂The compound of formula (I ') which is OH is represented by R²Can be obtained from a compound of the formula (I) wherein is a formyl by a usual reduction method.
[0024]
Compounds of formula (I) (or (I ')) can be easily cleaved from the resin under mild reaction conditions to give products of formula (V) (Scheme 2).
Embedded image

Scheme 2:
[0025]
Depending on the reaction conditions for the cleavage step according to scheme 2, X represents either hydrogen, halogen (Br, F, I) or -COMe.
The compound (V) wherein X is hydrogen is preferably a compound of the formula (I) or (I ′), which is preferably tetrabutylammonium fluoride (TBAF), cesium fluoride, KF, trifluoroacetic acid or triflic acid. Can be obtained by reacting TBAF with reaction conditions commonly used for similar cleavage reactions known in the art. Compound (V) wherein X is bromine can be obtained by converting a compound of formula (I) or (I ') into N-bromosuccinimide (NBS) or Br₂, Preferably with NBS, under reaction conditions commonly used for similar cleavage reactions known in the art. Compound (V) wherein X is fluorine can be prepared by converting a compound of formula (I) or (I ') into BF under the reaction conditions commonly used in similar cleavage reactions known in the art.₃And can be obtained by reacting Compound (V) wherein X is iodine can be obtained by reacting a compound of formula (I) or (I ') with I-Cl under reaction conditions commonly used for similar cleavage reactions known in the art. Can be obtained by Compound (V) wherein X is COMe can be prepared by converting a compound of formula (I) or (I ') to AlCl under the reaction conditions commonly used in similar cleavage reactions known in the art.₃By reacting with acetyl chloride in the presence of
[0026]
(Example)
The following examples illustrate the preparation of all novel compounds included in the present invention. It should not be construed that the present invention is limited to the examples of chemical methods presented and the process of preparing the materials. This is because other commonly used methods well known to those skilled in the art are also suitable.
Description 1
1- (3-bromo-5-trifluoromethyl-phenyl) -piperazine
Embedded image

[0027]
A solution of 1-bromo-3-fluoro-5- (trifluoromethyl) -benzene (100 g, 0.41 mol) and piperazine (194.9 g, 2.26 mol) in DMSO (800 ml) was heated at 100 ° C. for 5 hours. Then, the mixture was cooled at room temperature and stirred overnight. The mixture was poured into water and the separated yellow solid was filtered. This solid was suspended in a 5% aqueous THF solution (300 ml), stirred for 1 hour, and further filtered.
120 g, light beige solid, m.p. p. 74-77 ° C.
[0028]
Description 2
t-butyl-4- [3-bromo-5- (trifluoromethyl) -phenyl] -1-piperazinecarboxylate
Embedded image

[0029]
A THF solution (550 ml) of 1- (3-bromo-5-trifluoromethyl-phenyl) -piperazine (115 g, 0.37 mol) was added to a THF solution of di-t-butyl dicarbonate (81.2 g, 0.37 mol). (250 ml) at 20 ° C. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was removed and dried, and after crystallization from water / THF, the title compound was obtained from the residue.
151 g, beige solid, m.p. p. 100-103 ° C.
[0030]
The following compounds were prepared by the method described above:
t-butyl 3-bromophenyl-carbamate
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6.7 g, yellow solid, m.p. p. 88-91 ° C.
[0031]
Description 3
(3-bromophenoxy)-(t-butyl) -dimethylsilane
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[0032]
CH₂Cl₂3-Bromo-phenol (5.5 g, 31.8 mmol), imidazole (4.3 g, 63.6 mmol) in t-butyl-chloro-dimethylsilane (5.3 g, 35 mmol) in (70 ml).₂Cl₂(5 ml) was added dropwise to the solution at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and evaporated to dryness in vacuo. The residue was partitioned between water and ethyl acetate and the organic solution was dried over MgSO₄, Filtered and evaporated to give the title compound.
7.5 g, yellow oil.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz) 7.05-7.11 (ov, 2H); 7.00 (m, 1H); 6.76 (m, 1H); 0.97 (s, 9H): 0.20 (s, 6H).
[0033]
Description 4
t-butyl-3-bromophenyl-N-methylcarbamate
Embedded image

[0034]
A solution of tert-butyl-3-bromo-phenyl-carbamate (14 g, 51.4 mmol) in DMF (90 ml) was added to a suspension of 80% NAH (1.85 g, 61.7 mmol) in DMF (30 ml) at 10 ° C. And added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, then CH₃A solution of I (6.4 ml, 102.88 mmol) in DMF (30 ml) was added dropwise at 10 ° C. The reaction mixture was mixed overnight at room temperature and evaporated to dryness under vacuum. The residue was partitioned between water and diethyl ether and the organic layer was evaporated to give the title compound.
14.28 g; yellow oil.
¹H-NMR (CDCl₃; 200 MHz) 7.43 (m, 1H); 7.34 (m, 1H); 3.61 (m, 4H); 7.1-7.2 (ov, 2H); 3.25 (s, 3H); 1.46 (s, 9H).
[0035]
Description 5
t-butyl-4- [3-[(bromomethyl)-(dimethyl) silyl] -5- (trifluoromethyl) -phenyl] -1-piperazinecarboxylate
Embedded image

[0036]
A diethyl ether solution (1000 ml) of t-butyl-4- [3-bromo-5- (trifluoromethyl) -phenyl] -1-piperazinecarboxylate (75 g, 183 mmol), previously dried over molecular sieve, is heated to -65 ° C. Upon cooling, a 1.7 M tertiary butyl lithium solution (2156 ml, 366 mmol) was added. After stirring for 30 minutes, bromomethyl-dimethyl-chlorosilane (49.9 ml, 366 mmol) was added dropwise. After stirring at -65 ° C for 2 hours, the reaction mixture was left overnight at room temperature. Water (600 ml) was added and the organic layer was washed with water and dried over MgSO₄Dry on top, filter and evaporate.
114 g, yellowish oil.
¹H-NMR (CDCl₃200-MHz) 7.2-7.3 (ov, 2H); 7.13 (b, 1H); 3.61 (m, 4H); 3.19 (m, 4H); 2.63 (s, 2H); 1.49 (s, 9H); 0.45 (s, 6H).
[0037]
The following compounds were prepared according to the method described above:
Bromomethyl- [3- (1,3-dioxolan-2-yl) -phenyl] -dimethylsilane
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[0038]
The crude compound was purified by flash chromatography (silica gel, eluent n-hexane-ethyl acetate 90-10).
5.7 g yellowish oil.
MS (APCI +) [M + H]⁺ = 302
This compound was pure enough to be used in the following step without further characterization.
[0039]
Bromomethyl- (3-{[t-butyl- (dimethyl) -silyl] -oxy} -phenyl) -dimethylsilane
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[0040]
The crude compound was purified by flash chromatography (silica gel, eluent n-hexane-ethyl acetate 97-3).
700 mg, yellow oil.
¹H-NMR (CDCl₃ ; 200 MHz) 7.25 (m, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 6.86 (m, 1H); 2.61 (s, 2H); .99 (s, 9H); 0.41 (s, 6H); 0.20 (s, 6H).
[0041]
t-butyl-3-[(bromomethyl)-(dimethylsilyl)] phenyl] -N-methylcarbamate
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[0042]
The crude compound was purified by flash chromatography (silica gel, eluent hexane-ethyl acetate 98: 2). 12.1 g.
MS (APCI +) [M + H]⁺ = 359
[0043]
Description 6
t-butyl-4- [3- [dimethyl- (1-piperazinylmethyl) -silyl] -5- (trifluoromethyl) -phenyl] -1-piperazinecarboxylate
Embedded image

[0044]
Tertiary butyl 4- [3-[(bromomethyl) -dimethylsilyl] -5- (trifluoromethyl) -phenyl] -1-piperazinecarboxylate (114.7 g, 0.24 mol) and piperazine (205.2 g, 2 .38 mol) and DIPEA (203.7 ml, 1.19 mol) in DMSO (1000 ml) were heated at 80 ° C. for 6 hours, cooled to room temperature and stirred overnight. The reaction was poured into water (61) and the separated orange oil was extracted into ethyl acetate. The organic layer is washed with a saturated aqueous solution of NaCl,₄Dry on top, filter and evaporate. From the oil residue, purified by flash chromatography (silica gel, eluent CH₂Cl₂-MetOH-NH₄After OH 90-10-1), the pure title compound was obtained.
24 g, ivory solid, m.p. p. 179-180 ° C.
¹H-NMR: (CDCl₃ ; 200 MHz) 7.2-7.4 (ov, 2H); 7.09 (b, 1H); 3.61 (m, 4H); 3.19 (m, 4H); 2.35 (m, 4H); 2.14 (s, 2H); 1.93 (b, 1H + HDO); 1.49 (s, 9H); 0.34 (s, 6H).
[0045]
The following compounds were prepared according to the procedure described above.
1-{[[3- (1,3-dioxolan-2-yl) -phenyl] -dimethylsilyl] -methyl} -piperazine
Embedded image

[0046]
This compound was obtained after conventional work-up (acid and base extraction) with sufficient purity for use without further purification.
1.4 g, heavy oil.
MS (APCI +) [M + H]⁺ = 307
[0047]
1-{[(3-{[t-butyl-dimethylsilyl] -oxy} -phenyl) -dimethylsilyl] -methyl} -piperazine
Embedded image

[0048]
230mg yellowish oil
¹H-NMR (CDCl₃ 200 MHz) 7.22 (m, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 6.83 (m, 1H); 3.52 (b, 1H + HDO); 2.95 (m, 4H); 2.46 (m, 4H); 2.15 (s, 2H); 0.99 (s, 9H); 0.31 (s, 6H); 0.19 (s, 2H) 6H).
[0049]
t-butyl-3- [dimethyl- (1-piperazinylmethyl) -silyl] -phenyl] N-methylcarbamate
Embedded image

[0050]
6.8 g; yellow oil.
¹H-NMR (CDCl₃ ; 200 MHz) 7.2-7.4 (ov, 4H); 4.1 (b, 1H); 3.26 (s, 3H); 3.00 (m, 4H); 2.51 (m, 4H). 2.18 (s, 2H); 1.44 (s, 9H); 0.33 (s, 6H).
[0051]
Description 7
Piperazine, 1-carbamylmethyl-polystyrene resin-4-{[3-trifluoromethyl-5- (4-t-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)]-phenyl} -dimethylsilylmethyl
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(Polystyrene: polystyrene)
[0052]
Tertiary butyl 4- [3- [dimethyl- (1-piperazinylmethyl) -silyl] -5- (trifluoromethyl) -phenyl] -1-piperazinecarboxylate (15.2 g, 31.2 mmol), DIPEA (5.35 ml, 31.2 mmol) in THF (250 ml) was added to (isocyanate) -polystyrene resin (11.5 g, 20.8 mmol, charged 1.91 mmol / g), and with gentle stirring at room temperature. Left overnight. The resin was combined with THF (x5 ml), DMF (x5 ml), THF (x5 ml) and CH₂Cl₂(X5 ml) and dried under vacuum at room temperature.
18.4 g of orange resin.
¹H-NMR (solid state; CD₂Cl₂ Medium gel phase; 300 MHz) 3.51 (4H); 3.24 (4H); 3.12 (4H); 2.29 (4H); 2.12 (2H); 1.41 (9H); .30 (6H).
[0053]
The following compounds were prepared according to the procedure described above:
Embedded image

(Polystyrene: polystyrene)
[0054]
Starting from 150 mg of (isocyanate) -polystyrene resin, the resin-bound compound was obtained.
150 mg, yellow resin.
¹H-NMR (solid state; CD₂Cl₂ Medium, gel phase; 300 MHz) 5.72 (1H); 3.9-4.1 (4h); 3.26 (4H); 2.31 (4H); 2.16 (2H); 0.37 (6H).
[0055]
Piperazine, 1-carbamylmethyl-polystyrene resin-4- [3- (t-butyl-dimethylsilyl-oxy) -phenyl] -methyl-dimethylsilyl
Embedded image

(Polystyrene: polystyrene)
[0056]
Starting from 300 mg of (isocyanate) -polystyrene resin, the resin-bound compound was obtained.
300 mg, resin.
¹H-NMR (solid state; CD₂Cl₂ Medium, gel phase; 300 MHz) 3.24 (4H); 2.29 (4H); 2.11 (2H); 0.96 (9H); 0.29 (6H); 0.17 (6H).
[0057]
Piperazine, 1-carbamylmethyl-polystyrene resin-4-{[3- (N-methyl-Nt-butoxycarbonyl) -amino]}-methyl-dimethylsilylphenyl
Embedded image

(Polystyrene: polystyrene)
[0058]
Starting from 1 g of (isocyanate) -polystyrene resin, the resin-bound compound was obtained.
1 g, resin.
¹H-NMR (solid state; CD₂Cl₂ Medium gel phase; 300 MHz) 3.2 (4H); 3.19 (3H); 2.30 (4H); 2.13 (2H); 1.41 (9H); 0.32 (6H).
[0059]
Description 8
Piperazine, 1-carbamylmethyl-polystyrene resin-4-{[3-trifluoromethyl-5- (piperazin-1-yl)]-phenyl} -methyl-dimethylsilyl
Embedded image

(Polystyrene: polystyrene)
[0060]
Piperazine, 1-carbamylmethyl-polystyrene resin-4-{[3-trifluoromethyl-5- (4-t-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)]-phenyl} -methyl-dimethylsilyl (14 g, 13. 9 mmol) in CH₂Cl₂To a 30% TFA solution in water (200 ml). The slurry was gently stirred at room temperature for 1.5 hours, filtered and the resin was then₂Cl₂Was added to the 30% DBU solution in, and the slurry was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent is removed by filtration and the resin is CH₂Cl₂, METOH and CH₂Cl₂And dried under vacuum.
14g yellowish resin.
¹H-NMR (solid state; CD₂Cl₂ Medium, gel phase; 300 MHz) 3.18 (8H); 3.00 (4H); 2.30 (4H); 2.13 (2H); 0.31 (6H).
[0061]
Description 9
Piperazine, 1-carbamylmethyl-polystyrene resin-4- [3- (formyl) -phenyl] -methyl-dimethylsilyl
Embedded image

(Polystyrene: polystyrene)
[0062]
Piperazine, 1-carbamylmethyl-polystyrene resin-4- [3- (1,3-dioxolan-2-yl) -phenyl] -methyl-dimethylsilyl (130 mg) was added to a 5% HCl solution in THF. The slurry is gently stirred at room temperature, filtered and the resin is washed with THF, CH₂Cl₂, 5% DIPEA, MeOH and CH₂Cl₂Rinsed.
120mg, yellowish resin
¹H-NMR (solid state; CD₂Cl₂ Medium, gel phase; 300 MHZ) 9.97 (1H); 3.27 (4H); 2.31 (4H); 2.17 (2H); 0.38 (6H).
[0063]
Description 10
Piperazine, 1-carbamylmethyl-polystyrene resin-4- [3- (hydroxy) -phenyl] -methyl-dimethylsilyl
Embedded image

(Polystyrene: polystyrene)
[0064]
Piperazine, 1-carbamylmethyl-polystyrene resin-4- [3- (t-butyl-dimethylsilyl-oxy) -phenyl] -methyl-dimethylsilyl (230 mg) in CH₂Cl₂The suspension was gently stirred at room temperature for 1 hour. CH slurry₂Cl₂, CH₂Cl₂5% DIPEA (x5), MeOH (x5) and CH₂Cl₂Rinse with (x5).
200 mg of yellowish resin.
1H-NMR (solid state; CD₂Cl₂ Medium, gel phase; 300 MHz) Salient features: disappearance of the following peaks: 0.96 ppm (9H); 2.26 ppm (6H).
[0065]
According to the procedure described above, CH₂Cl₂The following compounds were prepared using a 20% TFA solution in:
Piperazine, 1-carbamylmethyl-polystyrene resin-4-{[3- (N-methylamino]}-methyl-dimethylsilylphenyl
Embedded image

(Polystyrene: polystyrene)
[0066]
100 mg resin.
1H-NMR (solid state; CD₂Cl₂ Medium, gel phase; 300 MHz): 3.22 (b, 4H); 2.69 (b, 3H); 2.28 (b, 4H); 2.09 (b, 2H); 0.27 (b , 6H).
[0067]
Description 11
1- [3- (trifluoromethyl) -phenyl] -piperazine
Embedded image

[0068]
Piperazine, 1-carbamylmethyl-polystyrene resin-4-{[3-trifluoromethyl-5- (piperazin-1-yl)]-phenyl} -methyl-dimethylsilyl (50 mg, 0.035 mmol) in tetrabutylammonium Fluoride (22 mg, 0.07 mmol) was added to a DMF solution (1 ml). The slurry was heated with stirring at 60 ° C. for 5 hours and filtered. To this solution was added Amberlyst 15 resin (100 mg) and calcium sulfonate resin (100 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. After filtration, the solution was evaporated to dryness in a speedvac apparatus to give the title compound.
3.5 mg of oil.
1H-NMR (CDCl₃ ; 200 MHz) 7.34 (m, 1H); 7.0-7.2 (ov, 2H); 3.16 (m, 4H); 3.05 (m, 4H); 1.66 (b, 1H).
[0069]
The following compounds were prepared according to the procedure described above:
Benzaldehyde
The title compound was obtained starting from 140 mg of piperazine, 1-carbamylmethyl-polystyrene resin-4- [3- (formyl) -phenyl] -methyl-dimethylsilyl.
4.5 mg yellowish oil.
The product was identified by GC-MS by comparison with reliable commercial samples.
Phenol
The title compound was obtained starting from 140 mg of piperazine, 1-carbamylmethyl-polystyrene resin-4- [3- (hydroxy) -phenyl] -methyl-dimethylsilyl.
3.8 mg, yellowish oil.
The product was identified by GC-MS by comparison with reliable commercial samples.
N-methyl-alanine
The title compound was obtained starting from 140 mg of piperazine, 1-carbamylmethyl-polystyrene resin-4-{[3- (N-methylamino)]}-methyl-dimethylsilylphenyl.
4.2 mg yellowish oil.
The product was identified by GC-MS by comparison with reliable commercial samples.

Claims (7)

A compound represented by the following general formula (I):

(I)
(Where
The resin is polystyrene, optionally crosslinked with divinylbenzene or polyethylene glycol;
R ¹ represents hydrogen, C ₁ -C ₆ -alkyl, C ₂ -C ₆ alkenyl, C ₂ -C ₆ -alkynyl C ₁ -C ₆ -alkoxy, halogen, NO ₂ or CF ₃ ;
R ² represents a group selected from the group consisting of hydroxy, amino, preferably N-C ₁ -C ₆ -alkylamino, and formyl, which may be optionally protected by a suitable protecting group; or, a nitrogen heterocycle of 5 or 6 membered saturated or unsaturated, oxygen, also contain one or two further hetero atoms selected from the group consisting of nitrogen and sulfur may, C ₁ -C Represents the nitrogen heterocyclic ring which may be substituted with a group selected from ₆ -alkyl, C ₁ -C ₆ -alkoxy, halogen, NO ₂ and a suitable protecting group. ) The resin is polystyrene, optionally crosslinked with divinylbenzene or polyethylene glycol;
R ¹ represents hydrogen, C ₁ -C ₄ -alkyl, C ₁ -C ₄ alkoxy, fluorine, chlorine, bromine or NO ₂ ;
R ² is a group selected from the group consisting of hydroxy, amino, preferably N—C ₁ -C ₄ -alkylamino and formyl, which may be optionally protected by a suitable protecting group; Or saturated or unsaturated 5 or 6 which may contain one additional nitrogen heteroatom which may be substituted with a protecting group selected from the group consisting of fluorenylmethyloxycarbonyl and t-butoxycarbonyl. The compound represented by the general formula (I) according to claim 1, which represents a membered nitrogen heterocycle. The resin is polystyrene cross-linked with divinylbenzene,
R ¹ is hydrogen, methyl, methoxy, fluorine, chlorine, bromine or NO ₂ , preferably hydrogen, and R ² is protected with a group selected from t-butyldimethylsilyl, methoxy-ethoxymethyl (MEM) and methyl N-methylamino protected by a group selected from the group consisting of hydroxy or fluorenylmethyloxycarbonyl (FMOC) and t-butoxycarbonyl (BOC), or formyl protected to form a dioxolane ring; Or represented by the general formula (I) according to claim 1 or 2, which is piperazin-1-yl substituted with a protecting group selected from the group consisting of fluorenylmethyloxycarbonyl and t-butoxycarbonyl. Compound. The following formula (I)

(I)
(Wherein R ¹ and R ² are defined in any one of claims 1 to 3)
A method for producing a compound represented by the formula:
A compound of the following formula (IV)

(Wherein R ¹ and R ² are defined in any one of claims 1 to 3)
With a polymerizable isocyanate compound resin-N = C = O (the resin is defined in any one of claims 1 to 3). A compound represented by the following formula (IV):

(Wherein R ¹ and R ² are defined in any one of claims 1 to 3) A compound represented by the following formula (I ′):

(I ')
Wherein R ¹ and R ² are defined in any one of claims 1 to 3,
R ³ _{is, -O-CO-C 1 -C} 4 - alkyl, -N _(C 1 -C ₄ - _{alkyl) 2, -NH-CO-C} 1 -C 4 - alkyl, -NH-CO-OC ₁ -C ₄ - _{alkyl, -NH-CO-NH-C} 1 -C 4 - alkyl, -COOH, -COOC ₁ -C ₄ - from the group consisting of alkyl and _-CH 2 OH - alkyl and -CONHC3H6N ₁ -C ₄ Represents a selected group. ) Use of a compound of formula (I) or (I ') for the synthesis of a compound of formula (V) below.

(V)
(Wherein R ¹ is defined in any ^one of claims 1 to 3,
R ⁴ represents R ² defined in any one of claims 1 to 3, or R ³ defined in claim 6,
X represents hydrogen, halogen, preferably Br, F or I, or -COMe. )