JP2004517881A - 置換フェルバメート誘導化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規フェルバメート誘導体に関し、神経疾患（例えば、癲癇および神経障害性の痛み）を治療し虚血現象から生じる組織損傷を治療するためにそれらを使用することに関する。これらのフェルバメート誘導体は、フェルバメート療法に付随した毒性の原因となると考えられる代謝物の形成を防止するように変性される。本発明の新規化合物は、フェルバメートの誘導体である。特に、最初のフェルバメート構造は、そのフェニル部分を、置換または非置換複素環基または置換または非置換アルキル側鎖で置き換えるように変性される。これらの誘導体は、さらに、温血脊椎動物に投与すると２−Ｚ−プロペニル代謝物（ここで、Ｚは、複素環基またはアルキル側鎖である）の形成を阻止するように、本発明に従って変性されている。
Description
【０００１】
本願は、仮特許出願第６０／２４３，０２３号（これは、２０００年１０月２５日に出願された）および第６０／２４３，０２４号（これは、２０００年１０月２５日に出願された）（これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）から、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づいて、優先権を主張している。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、２−フェニル−１，３−プロパンジオールジカーバメート（フェルバメート）の新規誘導体に関し、そしてこのような誘導体を治療剤として使用することに関する。さらに特定すると、本発明のフェルバメート誘導体を含有する組成物は、種々の神経関連疾患を治療するために（例えば、癲癇性の発作の発生率および重症度を減らすために）、および虚血現象から生じる低酸素損傷を予防し治療するために、投与できる。
【０００３】
（発明の背景）
フェルバメート（２−フェニル−１，３−プロパンジオールジカーバメート）は、米国特許第２，８８４，４４４号および第４，８６８，３２７号（それらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述された公知の製薬化合物である。フェルバメートは、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩）レセプタ機能を有するモジュレーターであり、また、グリシン部位アンタゴニストであるだけでなく、他の作用機構も報告されている。
【０００４】
フェルバメートはまた、ＡＭＰＡ／カイネートレセプタで相互作用し、ＧＡＢＡレセプタの機能を促進し、そしてＮａ．ｓｕｐ．＋チャンネル伝導性を調節することが報告されている。フェルバメートはまた、動物におけてカイニン酸が痙攣重積状態を誘発した後、遅延した神経細胞死を減らすことが立証されている。グリシンまたはｄ−セリンは、フェルバメートの抗痙攣および虚血保護効果を機能的に逆転することができた。
【０００５】
フェルバメートは、癲癇性発作の抑制を含めた種々の神経障害を治療する際に使用することが提案されている。例えば、米国特許第４，９７８，６８０号は、癲癇性発作を予防し抑制するためにフェルバメートを使用することを開示している；米国特許第５，０８２，８６１号は、複雑な部分的発作に関連した癲癇性発作を予防し抑制するためにフェルバメートを使用することを開示している；そして米国特許第５，２９２，７７２号は、Ｌｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群に関連した癲癇性発作を予防し抑制するためにフェルバメートを使用することを開示している。米国特許第４，９７８，６８０号、第５，０８２，８６１号および第５，２９２，７７２号の開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００６】
フェルバメートはまた、血管の再灌流から生じる細胞の損傷を少なくする（米国特許第５，４６２，９６６号）および虚血現象から生じる組織の損傷を治療する（米国特許第５，０５５，４８９号）際に有効性を有することが報告されている。例えば、フェルバメートを含有する組成物は、発作および他の脳の虚血現象から生じる低酸素損傷を抑制または防止するために投与できる。米国特許第５，４６２，９６６号および第５，０５５，４８９号の開示内容もまた、本明細書中で参考として援用されている。
【０００７】
フェルバメートは、１９９３年７月に、数形態の癲癇の治療について認可された。フェルバメートは、前臨床試験および臨床試験の間、優れた治療係数を示し、比較的に軽い副作用しか観察および／または報告されなかった。それが認可されて１年目では、米国において、１００，０００人〜１２５，０００人の患者がフェルバメート療法を受けた。しかしながら、フェルバメートが幅広く使用されて１年以内に、有害反応、特に、再生不良性貧血および肝毒性が報告された（Ｐｅｎｎｅｌｌら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．４５，４５６〜４６０（１９９５）およびＯ’Ｎｅｉｌら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．４６，１４５７〜１４５９（１９９６）を参照）。これらの副作用が重大であり発生頻度が高いために、直ちに、１９９４年８月、ＦＤＡは、癲癇抑制により得られる利益が報告された毒性の危険性より勝るのでなければ、患者のフェルバメート療法を中止するように勧告した。
【０００８】
本発明は、フェルバメート誘導体およびそれらの代謝物に関し、これらは、フェルバメートの投与で観察されるような有害反応なしで、フェルバメートと類似した治療特性を示す。本発明によれば、これらのフェルバメート誘導体は、神経障害を治療するために、ならびに低酸素状態から生じる組織損傷を予防および／または抑制するために使用される。さらに特定すると、本発明の新規化合物は、癲癇性の発作、急性および慢性の神経発生疾患、神経精神障害、疼痛を治療するのに、また、心筋または脳の虚血事象により起こる細胞の損傷を予防または軽減するのに有用であると考えられる。
【０００９】
本発明で開示したフェルバメート誘導体は、親フェルバメート化合物の生体活性と類似した生体活性を有すると考えられている。しかしながら、本発明の化合物は、フェルバメートの使用に関連した有害反応を引き起こすと考えられている代謝物の形成を防止するように変性されている。従って、本発明のフェルバメート誘導体は、フェルバメートについて提案された全ての治療用途に対して、フェルバメートと置き換えることができると予想される。それに加えて、これらの誘導体の多くは、活性を高め、低い治療有効投薬形状の投与が可能になる。
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、以下の一般式の新規化合物、およびこのような化合物を多数の神経疾患からの軽減に使用することに関する：
【００１１】
【化２３】
ここで、Ｒ２は、ハロであり、そしてＲ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、アルキル化Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−（１，３−ジアジニル）、４−（１，３−ジアジニル）、５−（１，３−ジアジニル）、２−（１，４−ジアジニル）、２−イミダゾイル、４−イミダゾイル、２−（１，３−オキサジニル）、４−（１，３−オキサジニル）、５−（１，３−オキサジニル）、２−（チアジニル）、４−（チアジニル）、５−（チアジニル）および
【００１２】
【化２４】
からなる群から選択される；
ここで、ｎは、１〜３である。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本発明を記述し請求する際に、以下の術語は、以下で示した定義に従って、使用される。
【００１４】
本明細書中で使用する「精製した」との用語およびそれに類似した用語は、天然、または天然環境で分子または化合物に通常会合している不純物を実質的に含まない形状で分子または化合物を単離することに関連している。
【００１５】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な担体」との用語は、標準的な薬学的担体（例えば、リン酸緩衝生理食塩水、水および乳濁液（油／水乳濁液または水／油乳濁液）および種々の湿潤剤）のいずれかを包含する。
【００１６】
本明細書中で使用する「有効量」とは、選択した効果を生じるのに十分な量を意味する。例えば、神経保護フェルバメート誘導体の有効量は、癲癇性の発作の発生率および重症度を著しく少なくするのに十分な量の活性剤である。低酸素改善性のフェルバメート誘導体の有効量は、冠状動脈の閉塞／再灌流または他の低酸素誘発現象から生じる細胞の損傷を著しく少なくするか阻止するのに十分な量の活性剤である。
【００１７】
「非経口」との用語は、消化器官を通じてではなく、他の経路（例えば、皮下、筋肉内、脊髄内または静脈内）によることを意味する。
【００１８】
本明細書中で使用する「治療する」との用語は、特定の障害または疾患の予防、または特定の障害または疾患に関連した症状の軽減および／または該症状を阻止または排除することを含む。
【００１９】
本発明の化合物の記述で使用される一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、「アルキル」との用語は、単独で、または他の置換基の一部として、言及した数の炭素原子を有する直鎖または分枝脂肪族鎖を意味する。
【００２０】
本明細書中で使用する「ハロゲン」または「ハロ」との用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩを意味する。本明細書中で使用する「ハロアルキル」との用語は、少なくとも１個のハロゲン置換基を有するＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えば、クロロメチル、フルオロエチルまたはトリフルオロメチルなど）を意味する。
【００２１】
本明細書中で使用する「Ｃ１〜Ｃｎアルキル」との用語（ここで、ｎは、整数である）は、１個〜規定数の炭素原子を有する分枝または直鎖アルキル基を意味する。典型的には、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書中で使用する「Ｃ２〜Ｃｎアルケニル」との用語（ここで、ｎは、整数である）は、２個〜規定数の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を有する分枝または直鎖オレフィン性不飽和基を意味する。典型的には、このような基の例には、１−プロペニル、２−プロペニル、１，３−ブタジエニル、１−ブテニル、ヘキセニル、ペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書中で使用する「Ｃ２〜Ｃｎアルキニル」との用語（ここで、ｎは、整数である）は、２個〜規定数の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を有する分枝または直鎖不飽和基を意味する。このような基の例には、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「Ｃ３〜Ｃｎシクロアルキル」との用語（ここで、ｎ＝４〜８である）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味する。
【００２５】
本明細書中で使用する「必要に応じて置換した（された）」との用語は、０個〜４個の置換基を意味し、ここで、これらの置換基は、それぞれ別個に、選択される。さらに好ましくは、この用語は、０個〜３個の別個に選択された置換基を意味する。これらの別個に選択された置換基の各々は、他の置換基と同一または異なり得る。
【００２６】
本明細書中で使用する「アリール」との用語は、１個または２個の芳香族基を有する単環式または二環式の炭素環式の環系を意味し、これらには、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。置換したアリールには、１個または２個のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはアミノ置換基を有するアリール化合物が挙げられる。（Ｃ５〜Ｃ８アルキル）アリールとの用語は、そのアルキル基を介して親部分に結合した任意のアリール基を意味する。
【００２７】
「複素環基」との用語は、１個〜３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を意味し、ここで、これらのヘテロ原子は、酸素、イオウおよび窒素からなる群から選択される。
【００２８】
「二環式」との用語は、不飽和または飽和のいずれかの安定な７員〜１２員の架橋または縮合二環式炭素環を意味する。この二環式の環は、安定な構造を生じる任意の炭素原子で結合され得る。この用語には、ナフチル、ジシクロヘキシル、ジシクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
この環の中心から伸長している１個またはそれ以上の結合と共に引き出される任意の環構造は、その環の炭素原子の一方から他の原子へと伸長している結合を有する一連の化合物を表わすと解釈される。例えば、以下の構造は、残留している環炭素原子の１個でＲ７置換基を含有する２−チエニル基または３−チエニル基を含む一連の化合物を表わす：
【００３０】
【化２５】
本明細書中で使用する「神経病」または「神経疾患」との用語は、神経に関連した疾患（例えば、痙直、鬱病または気分障害、神経痛、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＨＩＶ痴呆および神経障害（これらには、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）レセプタの過剰な発現が関与している））が挙げられる。
【００３１】
（発明）
本発明の新規化合物は、フェルバメートの誘導体である。特に、最初のフェルバメート構造は、そのフェニル部分を、置換または非置換複素環基または置換または非置換アルキル側鎖で置き換えるように変性される。これらの誘導体は、さらに、温血脊椎動物に投与すると２−Ｚ−プロペニル代謝物（ここで、Ｚは、複素環基またはアルキル側鎖である）の形成を阻止するように、本発明に従って変性されている。２−フェニルプロペニル（アトロープアルデヒド（ａｔｒｏｐａｌｄｅｈｙｄｅ））の形成は、フェルバメートの投与に関連した副作用の原因であると考えられ、それゆえ、本発明のフェルバメート誘導体から類似の２−Ｚ−プロペニル代謝物が形成されると、類似の副作用を引き起こすことが予想される。
【００３２】
フェルバメート（１）の以下の代謝経路（スキームＩ）は、３−カルバモイル−２−フェニルプロピオンアルデヒド（３）を生成するために提案されている。３−カルバモイル−２−フェニルプロピオンアルデヒド（３）は、２−フェニル−１，３−プロパンジオールモノカーバメート（２）を主要なヒト３−カルバモイル−２−フェニルプロピオン酸（４）代謝物に酸化する際の反応性中間体であると考えられている。それに加えて、アルデヒドカーバメート（３）は、自然脱離を受けて、α，β−不飽和アルデヒドである２−フェニルプロペナール（５）（これは、通例、アトロープアルデヒドとして知られている）を形成することが発見された。アトロープアルデヒドは、フェルバメート療法中での毒性の発生に貢献すると提案されている。
（スキームＩ フェルバメートの代謝）
【００３３】
【化２６】
インビボでアトロープアルデヒドが形成される証拠は、フェルバメート投与後のヒトおよびラットの両方の尿中のアトロープアルデヒドの変性Ｎ−アセチル−システイン共役物７および８の同定と共に、報告されている。フェルバメート投与後の尿中でアトロープアルデヒド誘導メルカプツール酸が同定されたことは、インビボでアトロープアルデヒドが形成される、それがチオール求核試薬と反応するという仮説と一致している。
【００３４】
フェルバメートの投与に関連した毒性がアトロープアルデヒドの量と直接相関しているという仮説に基づいて、本発明は、フェルバメートと構造的に関連した新規種類の薬剤であって、アトロープアルデヒドと構造的に類似した化合物を形成するようには代謝を受けることができないものの開発に向けられている。本発明に従って、フェルバメートのフェニル基は、複素環基またはアルキル鎖（直鎖または分枝）で置き換えられ、そしてフェルバメート（１）のベンジル水素は、以下の代謝スキーム（スキームＩＩ）で示すように、置換基「Ｘ」で置き換えられる。Ｘは、ハロであり、さらに好ましくは、ＣｌまたはＦであり、１つの好ましい実施形態では、この置換基は、フッ素原子である。
【００３５】
（スキームＩＩ．フェルバメート誘導試薬）
【００３６】
【化２７】
２−フルオロ−２−Ｚ−１，３−プロパンジオールジカーバメート（１２）および２−フルオロ−２−Ｚ−１，３−プロパンジオールモノカーバメートフルオロモノカーバメートフェルバメート（１３）は、公知の抗癲癇薬の誘導体である。これらの薬剤は、新規種類の抗癲癇薬に相当しており、これは、フェルバメートと構造上類似しているものの、フェルバメートの代謝プロフィールを示さず、また、副作用（例えば、フェルバメートの使用に関連したもの）を誘発しない。
【００３７】
本発明はまた、本発明のフェルバメート誘導体の潜在的に活性な代謝物の誘導体を包含する。特に、これには、フルオロオキサジナン−ジオン１６およびジフルオロオキサジナン−ジオンが挙げられ、これらは、フェルバメート代謝物であるオキサジナン−ジオン９の誘導体である。オキサジナン−ジオン９の構造は、以下で図示するように、興味深いことに、数種の確立された抗癲癇薬（これには、フェノバルビタール、フェニトイン、オキサジナン−ジオン、メタルビタールおよびエトトインが挙げられる）と類似している：
【００３８】
【化２８】
従って、オキサジナン−ジオン９は、インビボでのフェルバメートの有効性のある局面の原因となっていると予想される。癲癇の発作を抑制するためにフェルバメート療法を受けている患者は、多量のフェルバメート（１日あたり数グラム）を摂取するので、その１〜２％が薬理学的に活性な代謝物に変換されたとしても、著しい効果を生じ得る。特に、もし、この代謝物（すなわち、このオキサジナン−ジオン）がさらに強力な化合物であったなら、これは、フェルバメートで観察される発作の抑制において、重要な役割を果たし得る。オキサジナン−ジオン９が主要なヒト代謝物（すなわち、酸カーバメート４）の代謝前駆体であり得る可能性を考慮すると、それは、相当な量で形成され得る（この酸カーバメートは、１用量の約１２％に相当することが報告された）。親オキサジナン−ジオン９が適切なｐＨで不安定であることが発見されたので、オキサジナン−ジオン１６は、強力な抗癲癇薬として開発される候補物であると考えられている。
【００３９】
１実施形態によれば、本発明は、以下の一般構造を有する化合物に関する：
【００４０】
【化２９】
ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル化Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、
【００４１】
【化３０】
からなる群から選択される；
Ｒ２は、ＦまたはＣｌであり、ｍは、０〜３であり、ｎは、１〜３であり、そしてＲ７、Ｒ８およびＲ９は、別個に、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される。
【００４２】
１実施形態では、この化合物は、以下の一般式を有する：
【００４３】
【化３１】
ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル化Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、
【００４４】
【化３２】
からなる群から選択される；
ｎは、１〜３であり、そしてＲ７は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される。好ましい１実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
【００４５】
好ましい一組の化合物には、以下の一般式を有するフェルバメート誘導体が挙げられる：
【００４６】
【化３３】
ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル化Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−（１，３−ジアジニル）、４−（１，３−ジアジニル）、５−（１，３−ジアジニル）、２−（１，４−ジアジニル）、２−イミダゾイル、４−イミダゾイル、２−（１，３−オキサジニル）、４−（１，３−オキサジニル）、５−（１，３−オキサジニル）、２−（チアジニル）、４−（チアジニル）、５−（チアジニル）および
【００４７】
【化３４】
からなる群から選択される；
ここで、ｎは、１〜３であり、そしてＲ７、Ｒ８およびＲ９は、別個に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される。
【００４８】
本発明のフェルバメート誘導体を含む組成物は、神経疾患（例えば、癲癇性の発作）に罹っている患者を治療するのに使用できるか、または脳卒中、心筋梗塞および脊髄灌流型の傷害から生じる再灌流傷害を予防または治療するのに使用できる。本発明のフェルバメート誘導体はまた、反応性酸素種（ＲＯＳ）の存在により特徴付けられる疾患を治療するのに有用であると考えられる。
【００４９】
本発明のフェルバメート誘導体は、患者に投与するために、当業者に公知の薬学的に受容可能な担体、安定化剤、可溶化剤および充填剤と組み合わせることができる。これらの組成物は、経口送達、非経口送達または経皮送達のための標準的な送達ビヒクルおよび標準的な処方を使用して、処方できる。
【００５０】
代替実施形態では、本発明はまた、フェルバメートの環状誘導体に関し、ここで、この化合物は、以下の一般式を有する：
【００５１】
【化３５】
ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル化Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、
【００５２】
【化３６】
からなる群から選択される；
Ｒ３は、ヒドロキシまたは−ＯＣＯＮＨ２であり、ｍは、０〜３であり、ｎは、１〜３であり、そしてＲ７、Ｒ８およびＲ９は、別個に、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される。１実施形態では、ｍは、０であり、Ｒ７は、Ｈであり、そしてＲ３は、−ＯＣＯＮＨ２である。
【００５３】
１実施形態によれば、このフェルバメート誘導体は、以下の一般構造を有する：
【００５４】
【化３７】
ここで、Ｒ３は、ヒドロキシまたは−ＯＣＯＮＨ２であり、そしてＲ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル化Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−（１，３−ジアジニル）、４−（１，３−ジアジニル）、５−（１，３−ジアジニル）、２−（１，４−ジアジニル）、２−イミダゾイル、４−イミダゾイル、２−（１，３−オキサジニル）、４−（１，３−オキサジニル）、５−（１，３−オキサジニル）、２−（チアジニル）、４−（チアジニル）、５−（チアジニル）および
【００５５】
【化３８】
からなる群から選択される；
ここで、ｎは、１〜３である。
【００５６】
１実施形態によれば、神経障害（特に、ＮＭＤＡレセプタの過剰な活性化が関与している神経障害）または再灌流傷害に罹っている患者は、該障害または傷害に関連した症状を軽減するために、これらのフェルバメート誘導体および／またはそのフェルバメート誘導体の代謝物で治療できる。
【００５７】
本発明のフェルバメート誘導体は、フェルバメートに類似した活性を有することが予想され、従って、本発明の誘導体は、フェルバメートが治療に有効である場合、これらの障害を治療するのに効果的であると予想される。さらに特定すると、米国特許第５，９４２，５４０号および第５，７２８，７２８号（これらの開示内容は、本明細書中で明確に参考として援用されている）は、フェルバメートを投与することにより治療できる多数の疾患または病気を記述している。本発明のフェルバメート誘導体はまた、これらの疾患を治療する際に有用である。
【００５８】
肥満は、全人口の１０〜１５％が罹っている一般的なヒトの障害であり、この５％までは、重度の肥満と言える。肥満による死亡数は、１年に３００，０００〜４００，０００人の間であると推定されている。肥満は、通例、ＢＭＩ（ボディーマス指数）で測定されるが、これは、体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で割った値である。肥満度は、男性および女性の平均値からの標準偏差と比較することにより、決定される。
【００５９】
肥満の病因は、未知であるが、エネルギー摂取がエネルギー消費を超えるときに起こる。食欲は、視床下部腹内側部、および大脳辺縁系と脳の他の部分との複雑な相互接続により、制御される。最近の神経化学的な研究は、食欲の制御において、レプチン、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）および神経ペプチド−Ｙを関係させている。レプチンは、天然の食欲抑制剤であり、これは、脂肪細胞から放出され、脳に移動し、ある程度の食欲抑制および長期間の体重制御を及ぼすと思われる。欠陥のあるレプチンレセプタは、肥満患者に関与していると仮定されている。ＧＬＰ−１は、満腹を助長する脳のホルモンであるが、短期間の食欲を調節すると考えられている。神経ペプチド−Ｙは、食欲の強力な刺激剤であり、その効果は、レプチンおよびＧＬＰ−１により阻止できる。これらの化合物の完全な相互作用は、まだ解明されていない。
【００６０】
フェルバメートは、癲癇を治療した患者の体重減少を誘発することが知られている。子供の部分癲癇におけるアドオン療法としてのフェルバメートの研究では、体重減少は、一時的であり、２０週間後に元の体重に戻った（Ｃａｒｍａｎｔ Ｊ．，Ｐｅｄｉａｔｒ １２５：４８１〜４８６，１９９４）。フェルバメートの単独療法を受けた患者では、４〜５％の体重減少が認められた（Ｆａｕｇｈｔ Ｅ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４３：６８８〜６９２，１９９３）。フェルバメートによる体重減少は、食欲抑制に関与している視床下部構造におけるＮＭＤＡレセプタの変調が原因であると示唆されている。
【００６１】
フェルバメートは、約１００〜１５，０００ｍｇ／日、有利には、約１２００〜７２００ｍｇ／日の経口用量（約２５〜３００μｇ／ｍｌの範囲の血清レベル）でヒトに長期的に投与すると、肥満、ＩＩ型糖尿病および他の遺伝的な肥満障害において、体重減少を起こす際に有効である。類似の投薬量範囲で本発明のフェルバメート誘導体を投与すると、同様に、個体の体重減少を起こす際に有効であると予想されている。従って、本発明の１実施形態によれば、本発明のフェルバメート誘導体は、薬学的組成物として処方され、そして個体の体重減少を誘発するために投与される。
【００６２】
痙直は、ヒトの運動障害であり、これは、筋緊張が増大することにより、また、皮質脊髄系の外傷が原因の深部腱反射の過大により、顕れる。痙直は、筋肉の伸展の速度および度合いと比例している。その最も一般的な原因は、多発性硬化症および脊髄の傷害である。痙直は、多くの合併症、苦痛および抑鬱を生じる。
【００６３】
痙直の病因は、脊髄における抑制機構の低下または機能不全であり、これは、強直性の伸展および他の反射の過剰興奮性を引き起こす。その機構は、シナプス前ＧＡＢＡ性の阻害およびシナプス後の阻害の両方の減少が関与し得る。ノルアドレナリン作動性のレセプタは、脊髄の傷害から遠位で過敏となり、これは、脊髄の傷害の治療として、α−２−アゴニストを使用する理論的根拠となる。ＧＡＢＡおよびグリシンは、脊髄における主要な抑制性神経伝達物質である。グリシンは、ストリキニーネ非感受性のレセプタおよびストリキニーネ感受性のレセプタの両方として作用し、後者は、脊髄において、より一般的である。
【００６４】
痙直の薬物療法は、脊髄内での抑制性伝達物質の相乗作用（例えば、ＧＡＢＡによるシナプス前阻害の媒介）に向けられている。興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）は、痙直を高め、非競合ＮＭＤＡアンタゴニストは、ＥＡＡの放出を阻害することにより、脊髄の多シナプス反射を抑える（Ｓｃｈｗａｒｚ Ｍ．，Ｉｎ Ｔｈｉｌｍａｎ ＡＦ著、Ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ、８５〜９７、１９９３）。フェルバメートは、ＧＡＢＡ増大特性およびグリシン部位ストリキニーネ非感受性アンタゴニスト特性（これは、痙直の治療で有効であると示唆されている）の両方を有する。
【００６５】
フェルバメートは、約１００〜１５，０００ｍｇ／日、有利には、約１２００〜７２００ｍｇ／日の経口用量（約２５〜３００μｇ／ｍｌの範囲の血清レベル）で長期的に投与すると、上脊髄性外傷および脊髄性外傷の両方に由来の痙直を少なくする際に有効である。従って、類似の投薬量範囲で本発明のフェルバメート誘導体を投与すると、また、上脊髄性外傷および脊髄性外傷の両方に由来の痙直を軽減すると予想される。
【００６６】
鬱病または気分障害は、気分の乱れが主要な決定因子であるか中核的徴候を構成するかいずれかである精神病理学的な状態である。二次鬱病は、全身性疾患または神経疾患により引き起こされる情動障害である。神経疾患の例には、多発性硬化症、パーキンソン病、頭部外傷、脳腫瘍、脳卒中後、初期痴呆症、および睡眠時無呼吸が挙げられるが、これらに限定されないのに対して、全身性疾患には、感染症、内分泌障害、コラーゲン血管病、栄養失調および新生物病が挙げられる。二次鬱病は、心筋梗塞後の患者に一般的に見られ、鬱でない心筋梗塞後の患者の３倍の死亡率となっている。
【００６７】
フェルバメートは、約１００〜１５，０００ｍｇ／日、有利には、約１２００〜７２００ｍｇ／日の経口用量（約２５〜３００μｇ／ｍｌの範囲の血清レベル）で長期的に投与すると、ヒトの全身性疾患および神経疾患の両方における二次症候的鬱病を少なくする際に有効である。従って、類似の投薬量範囲で本発明のフェルバメート誘導体を投与すると、また、ヒトの全身性疾患および神経疾患の両方における二次症候的鬱病を軽減すると予想される。
【００６８】
１実施形態によれば、本発明のフェルバメート誘導体は、苦痛、特に、神経障害起源の苦痛を軽減するのに使用される。神経障害性の苦痛は、慢性的な疾患であり、ここで、神経苦痛経路におけるＮＭＤＡレセプタは、たとえ痛みの刺激を加えなくても患者が知覚する神経メッセージを自然に伝達するように、異常に高いレベルの感受性を「あおり立てる」（米国特許第５，９２５，６３４号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照）。ＮＭＤＡレセプタの過度の活性化は、「神経障害性」の苦痛（これは、時には、「神経原性の苦痛」または「ワインドアップ」苦痛と呼ばれる種類の苦痛である）の発生の原因であると考えられている（Ｗｏｏｌｆら、１９８９；Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、１９９２；ＹａｍａｍｏｔｏおよびＹａｋｓｈ、１９９２）。
【００６９】
十分には理解されていない機構により、糖尿病に付随した病理学的変化は、神経障害性の苦痛の発生を助長し、これは、「糖尿病性神経障害」として知られている状態である。神経障害性の苦痛を識別する特徴の１つには、他の種類の苦痛を抑制する際に有効であるモルヒネおよび関連した鎮痛薬が、通常、神経障害性の苦痛を抑制する際には効果がないことにある（Ｂａｃｋｏｎｊａ １９９４）。ＮＭＤＡレセプタは、脊髄、視床および特定層の大脳皮質で発見されており、いくつかの最近の論文では、ＮＭＤＡアンタゴニストが神経障害性の苦痛を防止または改善できることが示されている（Ｄａｖａｒら、１９９１；Ｍａｏら、１９９２；Ｓｅｌｔｚｅｒら、１９９１；Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒら、１９９３；Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、１９９２；Ｂａｃｋｏｎｊａら、１９９４）。
【００７０】
例えば、難治の疼痛性チック（Ｃｈｅｓｉｒｅ，Ｗ．Ｐ．，Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ，１１：１３９〜１４２，１９９５）は、１２００〜２４００ｍｇ／日の用量で、フェルバメートで効果的に治療されている。末梢神経障害、末期癌の苦痛および失敗した腰部手術のような疾患（これらは、現在の治療様式では、難治である）もまた、フェルバメート治療の恩恵を受ける。ホルマリンを注射した動物の苦痛モデルにおいて、グリシン部位アンタゴニスト（Ｍｉｌｌａｎ，Ｍ．Ｊ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，１７８（１）：１３９〜１４３，１９９４，Ｖａｃｃａｒｉｎｏ，Ａ．Ｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，６１５（２）：３３１〜３３４，１９９３）は、遅延相の苦痛応答を少なくした。苦痛な末梢神経障害のラットモデルにおいて、フェルバメートは、苦痛の全尺度において、著しい低下を生じた（Ｉｍａｍｕｒａ，Ｉ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ．，２７５（１）：１７７〜１８２，１９９５）。具体的には、フェルバメートの作用は、鎮痛性というよりもむしろ、抗痛覚過敏および抗異痛であった。
【００７１】
本発明のＮＭＤＡレセプタアンタゴニストフェルバメート誘導体は、グリシン部位において、そのＮＭＤＡレセプタを阻止するために、フェルバメートと類似した機能を有し、それゆえ、これらの化合物はまた、慢性の痛みの伝達を防止する。従って、１実施形態によれば、本発明のフェルバメート誘導体は、中枢神経系の副作用を生じることなく、神経障害性の苦痛からの症候的軽減をもたらすのに利用される。
【００７２】
１実施形態によれば、これらのフェルバメート誘導体は、慢性の痛みを軽減するために、長期的には、１００〜１５，０００ｍｇ／日、さらに好ましくは、約１２００〜約７２００ｍｇ／日の経口用量（約２５〜３００μｇ／ｍｌの範囲の血清レベル）で投与される。
【００７３】
フェルバメートは、ＮＭＤＡレセプタの過度の活性化に関連した以下の病気／疾患を治療する際に有効であることが報告されている：敗血症、髄膜炎、ＣＮＳ脈管炎、副腎白質萎縮症、インポテンツ、精神分裂病、薬物嗜癖、多発性硬化症、疲労（慢性病（例えば、多発性硬化症、小児麻痺後症候群およびパーキンソン病）に付随した疲労、ならびに慢性疲労症候群）、鉛中毒、ミトコンドリア筋障害、ＨＩＶ痴呆、鬱病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、多動症候群、睡眠発作、アルツハイマー病、出産合併症（すなわち、早産、長引くお産、低酸素症などであって、これらにより、胎児は、脳虚血障害および脳性麻痺の危険に晒される）、手術の際の麻酔（低酸素症、無酸素症、脳塞栓症（すなわち、脂肪、空気）、高血圧、低血糖などによる脳の損傷の危険を少なくする予防的治療）、外傷性の頭部および脊髄の傷害、低血糖症、トゥーレット症候群および肝性脳症（米国特許第５，７２８，７２８号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照）。従って、本発明のＮＭＤＡレセプタアンタゴニストは、これらの病気、およびＮＭＤＡレセプタの過度の活性化に付随した他の病気を治療するのに使用できると予想される。特に、ＮＭＤＡレセプタアンタゴニストは、標準的な療法に応答しない緑内障患者を治療する際に有効性があることが報告されている。それゆえ、１実施形態によれば、本発明のフェルバメート誘導体は、緑内障、またはＮＭＤＡレセプタの過度の活性化に付随した他の病気に罹っている患者を治療する方法で使用される。この方法は、有効量のフェルバメート誘導体を投与する工程を包含する。
【００７４】
本発明の１実施形態では、本発明のフェルバメート誘導体を含有する薬学的組成物は、アルツハイマー病（ＤＡＴ）に罹った患者に、その病気に付随した症状を軽減するために、投与される。アルツハイマー病（ＤＡＴ）とは、脳内でアミロイド沈着物が異常に形成されることにより引き起こされる進行性痴呆症である。過度のアミロイド沈着は、ＮＭＤＡレセプタのグルタミン酸毒性を誘発し、結果として、海馬および大脳皮質のようなＮＭＤＡレセプタの密度が高い脳の領域（ＤＡＴにおける最大神経細胞死の領域）において、神経細胞の死を引き起こす。ＤＡＴ視覚皮質におけるＮＭＤＡレセプタの結合の低下は、神経原繊維錯綜の数の増加と相関している（Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｍ．Ｄ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，１４（４）：３４３〜３５２，１９９３）。動物研究により、グリシンアンタゴニストが学習を改善しスコパラミン記憶欠損を軽減することが明らかとなっている（Ｆｉｓｈｋｉｎ，Ｒ．Ｊ．，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｂｉｏｌ．，５９（２）：１５０〜１５７，１９９３，Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｅ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，４９（３）：７０７〜７１０，１９９４，Ｂａｘｔｅｒ，Ｍ．Ｇ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，１５（２）：２０７〜２１３，１９９４）。従って、本発明のフェルバメート誘導体（これは、認知向上および神経保護特性を備えたグリシン部位ＮＭＤＡアンタゴニストを有する）は、ＤＡＴを治療しＤＡＴに付随した神経退化を防止するのに有用である。
【００７５】
本発明の他の実施形態では、本発明のフェルバメート誘導体を含有する薬学的組成物は、パーキンソン病に罹っている患者を治療するために、投与される。パーキンソン病（ＰＤ）は、黒質（基底核の運動部分）での主にＤ２ドーパミン作動性神経細胞の選択的な変性であり、これは、硬直および動作緩慢（運動の緩慢）という進行性運動症状を生じる。ＰＤの病因には、初期神経細胞死のＮＭＤＡ興奮機構が関与している。フェルバメートは、脱力発作の動物モデルにおいて、Ｄ２（ドーパミンレセプタ）をアンタゴナイズすることが明らかとなっている（Ｋｒｅｔｃｈｍｅｒ，Ｂ．Ｄ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．，１７９（１〜２）：１１５〜１１８，１９９４）。従って、本発明のフェルバメート誘導体は、ＮＭＤＡグリシン部位アンタゴニスト活性を有するので、ＮＭＤＡレセプタが過度に刺激されるのを防止し、それにより、ＰＤにおける過度の運動の脱力感および死を防止する（神経保護）。
【００７６】
本発明の他の実施形態では、本発明のフェルバメート誘導体を含有する薬学的組成物は、ＨＩＶ痴呆に罹っている患者を治療するために、投与される。ＨＩＶ陽性の患者は、ＮＭＲ分光法で測定したとき、初期の前臨床脳神経低下がある。ＨＩＶ陽性の患者がＡＩＤＳを発症すると、脳の関与は痴呆を生じ、一般に、致命的である。脳の劣化機構は、ＮＭＤＡレセプタを活性化する物質（すなわち、キノリン酸）の生成に関与していると思われ、細胞内Ｃａ．ｓｕｐ．＋＋のオーバーロードを誘発することにより、神経細胞の死を引き起こす。従って、本発明のフェルバメート誘導体は、ＮＭＤＡグリシン部位アンタゴニスト活性を有するので、神経保護剤として作用し、神経細胞の死を防止する。
【００７７】
本発明の化合物は、経口投与してとき、溶液、粉末、錠剤、カプセル剤または薬用ドロップとして投与できる。これらのフェルバメート誘導体化合物は、錠剤、カプセル剤、薬用ドロップおよび他の経口投与形態の調製で使用される１種またはそれ以上の通常の製薬添加剤または賦形剤と併用できる。静脈注射溶液として投与するとき、本発明の誘導体は、通常のＩＶ溶液と混合できる。
【００７８】
本発明の化合物は、障害に付随した症状を軽減するのに有効な用量範囲で、投与される。１実施形態によれば、このフェルバメート誘導体（活性剤）は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｇ／ｋｇ、さらに特定すると、約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇの用量形態で、投与される。この投薬量は、投与経路および治療する病気／障害に基づいている。
【００７９】
（実施例１）
（フェルバメートで治療する患者集団における２種のアトロープアルデヒド誘導メルカプツール酸７および８を定量するためのＬＣ／ＭＳ方法の使用）
ＦＤＡは、他の療法が失敗したときにのみ患者にフェルバメート療法を施すことを推奨しているものの、米国では、８，０００〜１２，０００人の患者がフェルバメート療法を続けていると推定されている（１２）。メルカプツール酸は、グルタチオンの添加から発生するものの、任意の類似の求核試薬（すなわち、タンパク質またはＤＮＡ塩基の求核性アミノ酸）なら、アトロープアルデヒドとの共役を受けると予想されている。インビボでアトロープアルデヒドが多く発生すればする程、重要な標的がアルキル化される可能性が高くなり、毒性を引き起こす。従って、毒性の可能性は、形成されるアトロープアルデヒドの量と相関していると予想するのが適切である。さらに、尿で排泄されるアトロープアルデヒド誘導メルカプツール酸の量は、形成されるアトロープアルデヒドの量の関数である。
【００８０】
本発明の１局面によれば、フェルバメート療法に付随した毒性に対する患者の感受性の測定として、患者の尿に排泄された関連代謝物を定量する分析方法が記述されている。フェルバメート投与による副作用に対する患者の感受性を決定する方法は、患者から生体試料（好ましくは、尿試料）を得る工程、この試料中に存在しているメルカプツール酸代謝物を定量する工程および形成されたアトロープアルデヒドの量を外挿する工程を包含する。１実施形態によれば、患者の尿に排泄された関連代謝物を定量するために、標準的な液体クロマトグラフィーおよび質量分析（ＬＣ／ＭＳ）が使用される。
【００８１】
（物質および方法）
（化学物質および器具）
全ての試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．またはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．のいずれかから購入し、入手できる最も高品質のものであった。ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（２．１ ｍｍ×１５０ ｍｍ）カラムを使用して、Ｗａｔｅｒｓ ４８４整調吸光度検出器（２１４ｎｍで）を備えたＷａｔｅｒｓ ２６９０ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｍｏｄｕｌｅで実行した。質量スペクトルは、このＬＣシステムを、エレクトロスプレーイオン化源を備えたＦｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ ＬＣＱイオントラップ質量分析計と連結することにより、得た。ＮＭＲスペクトルは、３００ ＭＨｚで、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＱＥ３００分光計で記録し、化学シフトは、ｐｐｍで報告する。融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ ＵＮＩ−ＭＥＬＴ装置で決定し、補正していない。
【００８２】
（２−フェニル（１，１，３，３−テトラ−ジューテリオ）−１，３−プロパンジオールの合成）
２−フェニル（１，１，３，３−テトラ−ジューテリオ）−１，３−プロパンジオールは、２−フェニル−１，３−プロパンジオール（１）を形成するために先に記述した方法を使用してマロン酸ジエチルフェニルをＬｉＡｌＤ４で還元することにより、得た。その生成物の同位体純度は、１Ｈ ＮＭＲおよびＧＣ／ＭＳで評価したとき、９８％以上であることが判明した。
【００８３】
【数１】
分子の質量は、４個の２Ｈ原子で計算するが、元素分析に使用した器具により、各重水素は、水素であるかのように観察される。従って、水素の元素分析の理論値は、１２個の１Ｈの存在に基づいて決定される（すなわち、１２×１．００８＝１２．０９６／１５６．２１＝７．７４％）。
【００８４】
（２−フェニル−（１，１，３，３−テトラ−ジューテリオ）−１，３−プロパンジオールモノカルバメート）
先に記述した方法（１）を使用して、ｄ４−ジオールから、ｄ４モノカルバメートアルコールを調製した。その生成物の同位体純度は、１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで評価したとき、９８％以上であることが判明した。
【００８５】
【数２】
（３−カルバモイル−（３，３−ジ−ジューテリオ）−２−フェニルプロピオン酸）
出発物質（１０）としてｄ４−モノカルバメートアルコールを使用したこと以外は、事実上、Ａｄｕｓｕｍａｌｌｉらにより記述されているようにして、ｄ２−酸カルバメートを得た。その生成物の同位体純度は、１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで評価したとき、９８％以上であることが判明した。
【００８６】
【数３】
（２−フェニル−（１，１，３，３−テトラ−ジューテリオ）−１，３−プロパンジオールジカルバメート）
出発物質（２）としてｄ４−モノカルバメートアルコールを使用したこと以外は、先に記述した方法を使用して、ｄ４−フェルバメートを製造した。その生成物の同位体純度は、１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで評価したとき、９８％以上であることが判明した。この化合物について得たスペクトルデータは、公開された値と一致している（１１）。
【００８７】
【数４】
（Ｎ−ｄ３−アセチル−Ｌ−システイン）
ＤＭＦ２０ｍＬおよびピリジン１ｍＬ中のＣｙｓ（ｔｒｔ）−ＯＨ溶液に、無水酢酸（ｄ６）（０．２９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。この反応混合物をエーテル５０ｍＬで希釈し、そして臭化リチウム飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、その溶媒を、減圧下にて、除去した。この中間体を、１：１のメタノール：クロロホルムを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色固形物が得られた。
【００８８】
【数５】
そのスルフィドを、２時間にわたって、ジクロロメタン中のＴＦＡ溶液（１：１）を使用して、脱保護した。その溶媒を減圧下にて除去し、その粗生成物を、次の反応で使用した。
【００８９】
（Ｎ−ｄ３−アセチル−Ｓ−（２−フェニルプロパン−３−オール）−Ｌ−システイン）
このｄ３−Ｎａｃ−アルコールは、ｄ３−Ｎａｃ−アトロープアルデヒド中間体（２）を形成する際にＮ−ｄ３−アセチル−システインを使用したこと以外は、先に記述した方法を使用して、形成した。その生成物の同位体純度は、１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで評価したとき、９５％以上であることが判明した。
【００９０】
【数６】
（Ｎ−ｄ３−アセチル−Ｓ−（２−フェニルプロピオン酸）−Ｌ−システイン）
このｄ３−Ｎａｃ−酸は、２−フェニルアクリル酸（２）との反応でＮ−ｄ３−アセチル−システインを使用したこと以外は、先に記述した方法を使用して、形成した。その生成物の同位体純度は、１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで評価したとき、９５％以上であることが判明した。
【００９１】
【数７】
（患者の尿試料の調製）
尿試料は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｖｉｒｇｉｎｉａ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）またはｔｈｅ ＥｐｉＣａｒｅ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｍｅｍｐｈｉｓ，Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ）のいずれかにおいて、医師の注意の下に、癲癇性の発作を制御するフェルバメート療法を受けている患者のボランティアから得た。尿試料は、希釈水で４倍に希釈し（これは、輸送で必要な試料について、輸送の一晩前に行った）、全ての分析物が溶液状態であることを保証するために、３７℃で、約２０分間にわたって、軌道振盪水浴に入れた。この希釈した試料の５００μＬを取り出し、４個の重水素化内部標準の混合物１００μＬに加えた。この混合物中で標準を濃縮すると、各５００μＬの希釈尿試料には、ｄ４−フェルバメート５６３ｎｍｏｌ、ｄ２−酸カルバメート１４０ｎｍｏｌ、ｄ３−Ｎａｃ−アルコール５４．０ｎｍｏｌおよびｄ３−Ｎａｃ−酸２７．５ｎｍｏｌが加えられた。混合後、２００μＬを取り出し、２０％ＨＯＡｃ（２０μＬ）に加えた。次いで、この酸性化した試料を、予め馴化したＷａｔｅｒｓ「Ｏａｓｉｓ」固相抽出カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）に適用した。このカートリッジを、２ｍＬの０．１％ＨＯＡｃに続いて３ｍＬの１０％ＣＨ３ＣＮ／９０％水性（０．１％）ＨＯＡｃで洗浄した。次いで、この分析物および内部標準を、３ｍＬの３０％ＣＨ３ＣＮ：７０％（０．１％）ＨＯＡｃを用いて溶出した。次いで、この画分を、さらに操作することなく、ＬＣ／ＭＳで分析した。
【００９２】
（代謝物定量用の尿試料のＬＣ／ＭＳ分析）
自動試料採取器およびＷａｔｅｒｓ ４８６整調吸光度検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２６９０ ＨＰＬＣを使用して、ＬＣ／ＭＳ分析を実行した。このＬＣシステムは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ ＬＣＱイオントラップ質量分析計と連動した。Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８逆相カラム（３３％ＣＨ３ＣＮ：６７％（０．１％）ＨＯＡｃ、２．１ｍｍ×１５０ｍｍ、０．２ｍＬ／分）に、固相抽出による画分１０μＬを注入した。そのポストカラム流れは、Ｗａｔｅｒｓ ４８６整調吸光度検出器を通って向けられ（１０μＬのフローセル、λ＝２１４ｎｍ）、これは、定量化ではなく、その試料の定性評価に使用した。次いで、この流れを、そのＬＣＱのエレクトロスプレーイオン化源に向けた。
【００９３】
この質量分析計は、１９０〜３２０ｍ／ｚの全走査モードでデータを収集するようにプログラム化され、そしてＨＰＬＣ条件下にて分析物からの信号を最大化するように調整した。そのエレクトロスプレーパラメータの値は、以下のとおりであった：加熱毛細管温度＝１８０℃；噴霧電圧＝５．６ｋＶ；毛細管電圧＝２０Ｖ；鞘ガス（窒素）流速＝７０；補助ガス（ヘリウム）流速＝２０。その自動利得制御（ＡＧＣ）は、７×１０７個のイオンの標的イオン数および１５０ｍｓの最大イオン注入時間であった。走査時間は、約０．５秒であった。これらの試料に加えた各内部標準の絶対量を中心にして約２桁の規模にわたって、各分析物および内部標準について、線形応答曲線を観察した。これらの患者の尿試料中の分析物の量は、これらの線形応答範囲内に入っていた。
【００９４】
ＬＣＱを備え付けたソフトウェア（ナビゲータ１．１）を使用して、各分析物に対して、質量クロマトグラムからのピークを統合することにより、定量化を達成した。各代謝物に対するピークの面積（数値×秒で表わされる）を、それに対応している重水素化内部標準の面積と比較した。尿１ｍＬあたりに加えられる内部標準の絶対量は公知であるので、尿１ｍＬあたりの分析物の絶対量が決定できた。
【００９５】
（結果）
癲癇性の発作を抑制するためにフェルバメート療法を受けている３１人の患者から得た３４個の尿試料について、分析を実行した。癲癇で一般的に行われるように、これらの患者の多く（ｎ＝１９）は、発作を制御するためにポリ療法を受けていたのに対して、残りの患者（ｎ＝１２）は、フェルバメートモノ療法を受けていた。この患者集団（男性１４人および女性１７人）の年齢は、１０〜５７歳の範囲に及び、平均年齢は、３７歳であった。分析した尿試料の全ては、両方のメルカプツール酸を含有していることが発見され、このことは、この患者集団において、インビボでのアトロープアルデヒドの形成が起こっていることを意味し、これが一般的であると思われる。これらの患者の全てについて、Ｎａｃ−酸８よりも多くのＮａｃ−アルコール７が排泄された。Ｎａｃ−酸に対するＮａｃ−アルコールの平均比率は、６．４であったが、これらの値は、大きく変わった（比率＝２〜１４）。
【００９６】
尿１ｍＬあたりで排泄される分析物の絶対量は、患者間で、かなり異なる。例えば、排泄されたフェルバメートの量は、８１９±８．５ｎＭｏｌｅ／ｍＬ（この患者は、３．６グラムのフェルバメートの全１日用量を受けた）から１０，０６４±５１５ｎＭｏｌｅ／ｍＬ（この患者は、６．０グラムのフェルバメートの全１日用量を受けた）の範囲であった。このことは、この方法から得られた結果に対する尿量の効果を説明している。投薬量の差は、２倍未満であったものの、１ｍＬあたりで排泄されたフェルバメートの量の差は、１０倍より大きかった。それゆえ、１人の患者の結果を他の患者と比較するために、これらの代謝物についての値を、フェルバメートの量に対して正規化した。
【００９７】
（考察）
本発明者は、患者の尿中に排泄されたフェルバメート１、酸カルバメート４および２種のメルカプツール酸７および８を定量するために、同位体希釈ベースＬＣ／ＭＳ法を開発した。ＦＤＡは、他の療法が失敗したときに患者にフェルバメート療法を施すことを推奨しているものの、米国では、８，０００〜１２，０００人の患者がフェルバメート療法を続けていると推定されている（１２）。
【００９８】
スキームＩは、アトロープアルデヒドの形成に至る代謝経路およびその沈着物を図示している。そのアルデヒドカルバメートは、「コミットメント」工程に相当する。ある分子がアトロープアルデヒド５の毒性経路または酸カルバメート４の解毒経路のいずれかに委ねられるのは、この時点である。尿で排出されたメルカプツール酸７および８の量は、この「毒性」経路を通る流れを反映する。すなわち、高レベルのアトロープアルデヒドを発生する個体は、それに対応して、高レベルのメルカプツール酸を有すると予想される。従って、組み合わせたメルカプツール酸と比較した排泄された酸カルバメートの割合は、特定の患者に対するアルデヒドカルバメートの沈着を説明する。これらの２種のメルカプツール酸に対する値は、共に、同じ経路のアルデヒドカルバメート沈着に相当しているので、組み合わせることができる。もちろん、これらの２つの経路（すなわち、酵素活性またはグルタチオンレベルの調節剤の同時投与）によってこの沈着を調節し得る他の因子が存在しているが、このことは、ある患者集団における毒性経路と非毒性経路との間の代謝分布を評価する有望な手法であると思われる。
【００９９】
本発明者は、このＬＣ／ＭＳ方法を、癲癇性の発作を制御するフェルバメート療法を受けている３１人の患者から得た３４個の尿試料の分析に適用した。これらの患者の全ては、数年間にわたって、フェルバメート療法を受けていたが、激しい副作用はなかった。フェルバメートに付随している激しい毒性は、平均開始期間が６ヶ月以下であることを実証するが、これらの患者は、おそらく、フェルバメートの「正常な」または「安全な」代謝体の集団を構成している。
【０１００】
それらの尿試料から得たデータから、（メルカプツール酸により表わされるように）、その酸カルバメートとアトロープアルデヒドとの間でのアルデヒドカルバメートの分布に対する「正常な」範囲が存在することが説明される。性別または治療の種類と形成される代謝物の相対量との間には、著しい相関があるとは思われない。エステラーゼ活性が高い個体は、フェルバメートから相対的に多いモノカルバメートアルコールを生成し、このことにより、それに続く全ての代謝物が多く発生することになる。しかしながら、これらの代謝物の比率は、依然として、非常に似ていることがある。
【０１０１】
本発明者の仮説により、アトロープアルデヒドによるタンパク質のアルキル化の結果、他の試薬に対する免疫媒介毒性のメカニズムに類似した様式で免疫応答を誘起する抗原が発生し得る。もし、アトロープアルデヒドが原因の毒性が、免疫媒介であるなら、この毒性に対する感受性は、アトロープアルデヒド−タンパク質抱合体の形成の関数であるだけでなく、患者の免疫システム表現型の関数でもある。一部の患者は、アトロープアルデヒド−タンパク質抱合体に対してアレルギーを誘発する特定の表現型を有し得るのに対して、他の患者は、この応答を示さない。あるいは、誰でも、免疫応答の可能性を有し得るが、その免疫応答を起こす前には、産生するアトロープアルデヒド−タンパク質の量が臨界レベルに達しなければならない。すなわち、これらの患者の全ては、低いレベルの抗原を産生し得るが、これらのレベルは、通常、免疫応答を誘発する程には高くない。二次現象（例えば、酸カルバメート形成の阻害またはグルタチオンの欠乏）が起こって初めて、抗原の産生が臨界レベルを超え、毒性が顕在化する。
【０１０２】
本発明者の仮説により免疫媒介成分がフェルバメート毒性を構成するために、完全なスクリーニング方法を開発するためには、個体がアトロープアルデヒドを形成するレベルおよびそれらの表現型の両方を理解することが重要であり得る。上記方法は、「アウトライヤー（ｏｕｔｌｉｅｒ）」を同定する十分な精度を示し、また、フェルバメート療法を受けている患者をモニタニングする可能性を保持すると思われる。
【０１０３】
（実施例２）
（２−置換−２−フルオロ−１，３−プロパンジオールジカルバメートおよびモノカルバメート誘導体の一般的な合成）
（物質および方法）
（化学物質および器具）
全ての試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から購入し、入手できる最も高品質のものであった。ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（２．１ ｍｍ×１５０ ｍｍ）カラムを使用して、Ｗａｔｅｒｓ ４８４整調吸光度検出器（２１４ｎｍで）を備えたＷａｔｅｒｓ ２６９０ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｍｏｄｕｌｅで実行した。質量スペクトルは、このＬＣシステムを、エレクトロスプレーイオン化源を備えたＦｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ ＬＣＱイオントラップ質量分析計と連結することにより得た。ＮＭＲスペクトルは、３００ ＭＨｚで、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＱＥ３００分光計で記録し、化学シフトは、ｐｐｍで報告する。融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ ＵＮＩ−ＭＥＬＴ装置で決定し、補正していない。
【０１０４】
以下で概説する一般的な手順によって、２−置換−２−フルオロ−１，３−プロパンジオールジカルバメートおよびモノカルバメート誘導体を合成した。本発明者は、この手順がその１，３−プロパンジオール骨格の２位置での広範囲の置換基に受け入れられることおよび最終生成物の収率が良好であることを発見した。要約すると、塩基として水素化ナトリウムを使用し、フッ素化剤としてＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）を使用して、そのメチン位置で、適切に置換したマロン酸ジエチル種をフッ素化した。次いで、低温で、水素化リチウムアルミニウムを使って、得られた２−置換−２−フルオロマロン酸ジエチルを対応する２−置換−２−フルオロ−１，３−プロパンジオールに還元した。次いで、２−置換−２−フルオロ−１，３−プロパンジオール種を、僅かに過剰なカルバモイル化試薬（１．１当量）または２．２５当量のカルバモイル化試薬のいずれかで処理して、それぞれ、主に、そのモノカルバメート誘導体またはジカルバメート誘導体を生成する。２−フルオロ−２−（２’−チエニル）−１，３−プロパンジオールモノカルバメートおよびジカルバメートの合成を記述するこの手順の好ましい実施形態は、以下で提供する。
【０１０５】
（一般スキーム）
（２−フルオロ−２−（２’−チエニル）マロン酸ジエチル）
Ｌａｌ１で記述された方法により、表題化合物を得た。この方法により、ＮａＨ（１．２２ｇ、１．２当量）のエーテルまたはＴＨＦ（４２０ｍＬ）のいずれかの溶液に、２−（２’−チエニル）マロン酸ジエチル（１０．０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。３０分後、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１６．５ｇ、１．１当量）を加え、その溶液を、室温で、１２時間攪拌した。この溶液を、４０ミクロンのガラスフリットフィルターで濾過し、そして濃縮して、オイルとして、収率９２％で、表題化合物（１０．１ｇ、４０．８ｍｍｏｌｅ）を得た。
【０１０６】
（２−フルオロ−２−（２’−チエニル）−１，３−プロパンジオール）
２−フェニル−１，３−プロパンジオールの形成について先に記述した方法と類似の方法を使用して、水素化リチウムアルミニウム還元により、２−フルオロ−２−（２’−チエニル）マロン酸ジエチルから、２−フルオロ−２−（２’−チエニル）−１，３−プロパンジオールを得た２。しかしながら、この還元は、４０℃で開始し、１時間で、室温まで暖めたのに続いて、さらに１〜２時間攪拌し、その時点で、ＴＬＣにより、この反応は完結していた。この方法により、−４０℃で、エチルエーテル（２５０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（１８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌｅ）のスラリーに、エチルエーテル（１００ｍＬ）の溶液中の２−フルオロ−２−（２’−チエニル）マロン酸ジエチル（１０．１ｇ、４０．８ｍｍｏｌｅ）を加えた。この反応物を１時間攪拌し、引き続いて、室温まで暖め、次いで、さらに２時間攪拌した。次いで、この反応物を−７８℃まで冷却し、次いで、水（２００μＬ）に次いで、１０％水酸化ナトリウム溶液（２００μＬ）に続いて、水（６００μＬ）でクエンチした。この溶液を１時間にわたって０℃まで暖め、次いで、濾過した。この溶液を濃縮し、エチルエーテルを使ってシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、収率７５％で、表題化合物（４．４０ｇ、３０．６ｍｍｏｌｅ）が得られた。
【０１０７】
（２−フルオロ−２−（２’−チエニル）−１，３−プロパンジオールジカルバメート）
以下のようにして、２−フルオロ−２−（２’−チエニル）−１，３−プロパンジオールから、表題化合物（ＩＵＰＡＣ名：３−（アミノカルボニルオキシ）−２−フルオロ−２−（２’−チエニル）プロピルアミノオエート（ａｍｉｎｏｏａｔｅ））を製造した。この手順は、フェルバメートを合成するＡｄｕｓｕｍａｌｌｉら３の方法の改良に相当している。２−フルオロ−２−（２’−チエニル）−１，３−プロパンジオール（４．４０ｇ、３０．６ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、室温で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１２．３ｇ、７６ｍｍｏｌｅ）を加えた。室温で４時間後、この反応混合物を−７８℃まで冷却し、２０分間にわたって、アンモニアを泡立たせた。得られた混合物を一晩攪拌し、回転蒸発により蒸発し、濾過し、そしてエチルエーテル溶離液を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、収率６０％で、初期（ｐｒｉｓｔｉｎｅ）白色固形物（４．８２ｇ、１８．４ｍｍｏｌｅ）として、表題化合物を得た。
【０１０８】
（２−フルオロ−２−（２’−チエニル）−１，３−プロパンジオールモノカルバメート）
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５２０ｍｇ、２１．６ｍｍｏｌｅ）のスラリーに、室温で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−２−（２’−チエニル）−１，３−プロパンジオール（２．８８ｇ、２０ｍｍｏｌｅ）を加えた。２時間後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．５０ｇ、１９．５ｍｍｏｌｅ）を一度に加え、得られた混合物を、薄層クロマトグラフィーで反応が完結したことが分かるまで（３０〜６０分間）、攪拌させた。この混合物に、一度に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．５０ｇ、２１．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。２時間後、この混合物を−７８℃まで冷却し、１０分間にわたって、その容器にアンモニアを泡立たせた。得られた混合物を一晩攪拌し、そして回転蒸発により蒸発した。その濃縮物をメタノール３０ｍＬで希釈し、塩酸水溶液（２．５Ｎ溶液１０ｍＬ）を加えると、透明な溶液が得られ、これを、さらに１時間、激しく（ｖｉｏｒｏｕｓｌｙ）攪拌した。この反応混合物を回転蒸発により濃縮し、水で希釈し、そしてエチルエーテルの１０ｍＬアリコートで、３回抽出した。それらの有機抽出物を合わせ、回転蒸発により濃縮した。その生成物を、エーテル／石油エーテル（１：１）の初期溶離液（これは、１００％エチルエーテルに上げた）を使用して、勾配クロマトグラフィーで精製した。その生成物を、６７％で、白色結晶性物質（２．４９ｇ、１．３３ｍｍｏｌｅ）として、得た。
本願は、仮特許出願第６０／２４３，０２３号（これは、２０００年１０月２５日に出願された）および第６０／２４３，０２４号（これは、２０００年１０月２５日に出願された）（これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）から、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づいて、優先権を主張している。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、２−フェニル−１，３−プロパンジオールジカーバメート（フェルバメート）の新規誘導体に関し、そしてこのような誘導体を治療剤として使用することに関する。さらに特定すると、本発明のフェルバメート誘導体を含有する組成物は、種々の神経関連疾患を治療するために（例えば、癲癇性の発作の発生率および重症度を減らすために）、および虚血現象から生じる低酸素損傷を予防し治療するために、投与できる。
【０００３】
（発明の背景）
フェルバメート（２−フェニル−１，３−プロパンジオールジカーバメート）は、米国特許第２，８８４，４４４号および第４，８６８，３２７号（それらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記述された公知の製薬化合物である。フェルバメートは、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩）レセプタ機能を有するモジュレーターであり、また、グリシン部位アンタゴニストであるだけでなく、他の作用機構も報告されている。
【０００４】
フェルバメートはまた、ＡＭＰＡ／カイネートレセプタで相互作用し、ＧＡＢＡレセプタの機能を促進し、そしてＮａ．ｓｕｐ．＋チャンネル伝導性を調節することが報告されている。フェルバメートはまた、動物におけてカイニン酸が痙攣重積状態を誘発した後、遅延した神経細胞死を減らすことが立証されている。グリシンまたはｄ−セリンは、フェルバメートの抗痙攣および虚血保護効果を機能的に逆転することができた。
【０００５】
フェルバメートは、癲癇性発作の抑制を含めた種々の神経障害を治療する際に使用することが提案されている。例えば、米国特許第４，９７８，６８０号は、癲癇性発作を予防し抑制するためにフェルバメートを使用することを開示している；米国特許第５，０８２，８６１号は、複雑な部分的発作に関連した癲癇性発作を予防し抑制するためにフェルバメートを使用することを開示している；そして米国特許第５，２９２，７７２号は、Ｌｅｎｎｏｘ−Ｇａｓｔａｕｔ症候群に関連した癲癇性発作を予防し抑制するためにフェルバメートを使用することを開示している。米国特許第４，９７８，６８０号、第５，０８２，８６１号および第５，２９２，７７２号の開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【０００６】
フェルバメートはまた、血管の再灌流から生じる細胞の損傷を少なくする（米国特許第５，４６２，９６６号）および虚血現象から生じる組織の損傷を治療する（米国特許第５，０５５，４８９号）際に有効性を有することが報告されている。例えば、フェルバメートを含有する組成物は、発作および他の脳の虚血現象から生じる低酸素損傷を抑制または防止するために投与できる。米国特許第５，４６２，９６６号および第５，０５５，４８９号の開示内容もまた、本明細書中で参考として援用されている。
【０００７】
フェルバメートは、１９９３年７月に、数形態の癲癇の治療について認可された。フェルバメートは、前臨床試験および臨床試験の間、優れた治療係数を示し、比較的に軽い副作用しか観察および／または報告されなかった。それが認可されて１年目では、米国において、１００，０００人〜１２５，０００人の患者がフェルバメート療法を受けた。しかしながら、フェルバメートが幅広く使用されて１年以内に、有害反応、特に、再生不良性貧血および肝毒性が報告された（Ｐｅｎｎｅｌｌら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．４５，４５６〜４６０（１９９５）およびＯ’Ｎｅｉｌら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．４６，１４５７〜１４５９（１９９６）を参照）。これらの副作用が重大であり発生頻度が高いために、直ちに、１９９４年８月、ＦＤＡは、癲癇抑制により得られる利益が報告された毒性の危険性より勝るのでなければ、患者のフェルバメート療法を中止するように勧告した。
【０００８】
本発明は、フェルバメート誘導体およびそれらの代謝物に関し、これらは、フェルバメートの投与で観察されるような有害反応なしで、フェルバメートと類似した治療特性を示す。本発明によれば、これらのフェルバメート誘導体は、神経障害を治療するために、ならびに低酸素状態から生じる組織損傷を予防および／または抑制するために使用される。さらに特定すると、本発明の新規化合物は、癲癇性の発作、急性および慢性の神経発生疾患、神経精神障害、疼痛を治療するのに、また、心筋または脳の虚血事象により起こる細胞の損傷を予防または軽減するのに有用であると考えられる。
【０００９】
本発明で開示したフェルバメート誘導体は、親フェルバメート化合物の生体活性と類似した生体活性を有すると考えられている。しかしながら、本発明の化合物は、フェルバメートの使用に関連した有害反応を引き起こすと考えられている代謝物の形成を防止するように変性されている。従って、本発明のフェルバメート誘導体は、フェルバメートについて提案された全ての治療用途に対して、フェルバメートと置き換えることができると予想される。それに加えて、これらの誘導体の多くは、活性を高め、低い治療有効投薬形状の投与が可能になる。
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、以下の一般式の新規化合物、およびこのような化合物を多数の神経疾患からの軽減に使用することに関する：
【００１１】
【化２３】
【００１２】
【化２４】
ここで、ｎは、１〜３である。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本発明を記述し請求する際に、以下の術語は、以下で示した定義に従って、使用される。
【００１４】
本明細書中で使用する「精製した」との用語およびそれに類似した用語は、天然、または天然環境で分子または化合物に通常会合している不純物を実質的に含まない形状で分子または化合物を単離することに関連している。
【００１５】
本明細書中で使用する「薬学的に受容可能な担体」との用語は、標準的な薬学的担体（例えば、リン酸緩衝生理食塩水、水および乳濁液（油／水乳濁液または水／油乳濁液）および種々の湿潤剤）のいずれかを包含する。
【００１６】
本明細書中で使用する「有効量」とは、選択した効果を生じるのに十分な量を意味する。例えば、神経保護フェルバメート誘導体の有効量は、癲癇性の発作の発生率および重症度を著しく少なくするのに十分な量の活性剤である。低酸素改善性のフェルバメート誘導体の有効量は、冠状動脈の閉塞／再灌流または他の低酸素誘発現象から生じる細胞の損傷を著しく少なくするか阻止するのに十分な量の活性剤である。
【００１７】
「非経口」との用語は、消化器官を通じてではなく、他の経路（例えば、皮下、筋肉内、脊髄内または静脈内）によることを意味する。
【００１８】
本明細書中で使用する「治療する」との用語は、特定の障害または疾患の予防、または特定の障害または疾患に関連した症状の軽減および／または該症状を阻止または排除することを含む。
【００１９】
本発明の化合物の記述で使用される一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、「アルキル」との用語は、単独で、または他の置換基の一部として、言及した数の炭素原子を有する直鎖または分枝脂肪族鎖を意味する。
【００２０】
本明細書中で使用する「ハロゲン」または「ハロ」との用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩを意味する。本明細書中で使用する「ハロアルキル」との用語は、少なくとも１個のハロゲン置換基を有するＣ１〜Ｃ４アルキル基（例えば、クロロメチル、フルオロエチルまたはトリフルオロメチルなど）を意味する。
【００２１】
本明細書中で使用する「Ｃ１〜Ｃｎアルキル」との用語（ここで、ｎは、整数である）は、１個〜規定数の炭素原子を有する分枝または直鎖アルキル基を意味する。典型的には、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本明細書中で使用する「Ｃ２〜Ｃｎアルケニル」との用語（ここで、ｎは、整数である）は、２個〜規定数の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を有する分枝または直鎖オレフィン性不飽和基を意味する。典型的には、このような基の例には、１−プロペニル、２−プロペニル、１，３−ブタジエニル、１−ブテニル、ヘキセニル、ペンテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書中で使用する「Ｃ２〜Ｃｎアルキニル」との用語（ここで、ｎは、整数である）は、２個〜規定数の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を有する分枝または直鎖不飽和基を意味する。このような基の例には、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「Ｃ３〜Ｃｎシクロアルキル」との用語（ここで、ｎ＝４〜８である）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを意味する。
【００２５】
本明細書中で使用する「必要に応じて置換した（された）」との用語は、０個〜４個の置換基を意味し、ここで、これらの置換基は、それぞれ別個に、選択される。さらに好ましくは、この用語は、０個〜３個の別個に選択された置換基を意味する。これらの別個に選択された置換基の各々は、他の置換基と同一または異なり得る。
【００２６】
本明細書中で使用する「アリール」との用語は、１個または２個の芳香族基を有する単環式または二環式の炭素環式の環系を意味し、これらには、フェニル、ベンジル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。置換したアリールには、１個または２個のＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはアミノ置換基を有するアリール化合物が挙げられる。（Ｃ５〜Ｃ８アルキル）アリールとの用語は、そのアルキル基を介して親部分に結合した任意のアリール基を意味する。
【００２７】
「複素環基」との用語は、１個〜３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基を意味し、ここで、これらのヘテロ原子は、酸素、イオウおよび窒素からなる群から選択される。
【００２８】
「二環式」との用語は、不飽和または飽和のいずれかの安定な７員〜１２員の架橋または縮合二環式炭素環を意味する。この二環式の環は、安定な構造を生じる任意の炭素原子で結合され得る。この用語には、ナフチル、ジシクロヘキシル、ジシクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
この環の中心から伸長している１個またはそれ以上の結合と共に引き出される任意の環構造は、その環の炭素原子の一方から他の原子へと伸長している結合を有する一連の化合物を表わすと解釈される。例えば、以下の構造は、残留している環炭素原子の１個でＲ７置換基を含有する２−チエニル基または３−チエニル基を含む一連の化合物を表わす：
【００３０】
【化２５】
【００３１】
（発明）
本発明の新規化合物は、フェルバメートの誘導体である。特に、最初のフェルバメート構造は、そのフェニル部分を、置換または非置換複素環基または置換または非置換アルキル側鎖で置き換えるように変性される。これらの誘導体は、さらに、温血脊椎動物に投与すると２−Ｚ−プロペニル代謝物（ここで、Ｚは、複素環基またはアルキル側鎖である）の形成を阻止するように、本発明に従って変性されている。２−フェニルプロペニル（アトロープアルデヒド（ａｔｒｏｐａｌｄｅｈｙｄｅ））の形成は、フェルバメートの投与に関連した副作用の原因であると考えられ、それゆえ、本発明のフェルバメート誘導体から類似の２−Ｚ−プロペニル代謝物が形成されると、類似の副作用を引き起こすことが予想される。
【００３２】
フェルバメート（１）の以下の代謝経路（スキームＩ）は、３−カルバモイル−２−フェニルプロピオンアルデヒド（３）を生成するために提案されている。３−カルバモイル−２−フェニルプロピオンアルデヒド（３）は、２−フェニル−１，３−プロパンジオールモノカーバメート（２）を主要なヒト３−カルバモイル−２−フェニルプロピオン酸（４）代謝物に酸化する際の反応性中間体であると考えられている。それに加えて、アルデヒドカーバメート（３）は、自然脱離を受けて、α，β−不飽和アルデヒドである２−フェニルプロペナール（５）（これは、通例、アトロープアルデヒドとして知られている）を形成することが発見された。アトロープアルデヒドは、フェルバメート療法中での毒性の発生に貢献すると提案されている。
（スキームＩ フェルバメートの代謝）
【００３３】
【化２６】
【００３４】
フェルバメートの投与に関連した毒性がアトロープアルデヒドの量と直接相関しているという仮説に基づいて、本発明は、フェルバメートと構造的に関連した新規種類の薬剤であって、アトロープアルデヒドと構造的に類似した化合物を形成するようには代謝を受けることができないものの開発に向けられている。本発明に従って、フェルバメートのフェニル基は、複素環基またはアルキル鎖（直鎖または分枝）で置き換えられ、そしてフェルバメート（１）のベンジル水素は、以下の代謝スキーム（スキームＩＩ）で示すように、置換基「Ｘ」で置き換えられる。Ｘは、ハロであり、さらに好ましくは、ＣｌまたはＦであり、１つの好ましい実施形態では、この置換基は、フッ素原子である。
【００３５】
（スキームＩＩ．フェルバメート誘導試薬）
【００３６】
【化２７】
【００３７】
本発明はまた、本発明のフェルバメート誘導体の潜在的に活性な代謝物の誘導体を包含する。特に、これには、フルオロオキサジナン−ジオン１６およびジフルオロオキサジナン−ジオンが挙げられ、これらは、フェルバメート代謝物であるオキサジナン−ジオン９の誘導体である。オキサジナン−ジオン９の構造は、以下で図示するように、興味深いことに、数種の確立された抗癲癇薬（これには、フェノバルビタール、フェニトイン、オキサジナン−ジオン、メタルビタールおよびエトトインが挙げられる）と類似している：
【００３８】
【化２８】
【００３９】
１実施形態によれば、本発明は、以下の一般構造を有する化合物に関する：
【００４０】
【化２９】
【００４１】
【化３０】
Ｒ２は、ＦまたはＣｌであり、ｍは、０〜３であり、ｎは、１〜３であり、そしてＲ７、Ｒ８およびＲ９は、別個に、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される。
【００４２】
１実施形態では、この化合物は、以下の一般式を有する：
【００４３】
【化３１】
【００４４】
【化３２】
ｎは、１〜３であり、そしてＲ７は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される。好ましい１実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
【００４５】
好ましい一組の化合物には、以下の一般式を有するフェルバメート誘導体が挙げられる：
【００４６】
【化３３】
【００４７】
【化３４】
ここで、ｎは、１〜３であり、そしてＲ７、Ｒ８およびＲ９は、別個に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される。
【００４８】
本発明のフェルバメート誘導体を含む組成物は、神経疾患（例えば、癲癇性の発作）に罹っている患者を治療するのに使用できるか、または脳卒中、心筋梗塞および脊髄灌流型の傷害から生じる再灌流傷害を予防または治療するのに使用できる。本発明のフェルバメート誘導体はまた、反応性酸素種（ＲＯＳ）の存在により特徴付けられる疾患を治療するのに有用であると考えられる。
【００４９】
本発明のフェルバメート誘導体は、患者に投与するために、当業者に公知の薬学的に受容可能な担体、安定化剤、可溶化剤および充填剤と組み合わせることができる。これらの組成物は、経口送達、非経口送達または経皮送達のための標準的な送達ビヒクルおよび標準的な処方を使用して、処方できる。
【００５０】
代替実施形態では、本発明はまた、フェルバメートの環状誘導体に関し、ここで、この化合物は、以下の一般式を有する：
【００５１】
【化３５】
【００５２】
【化３６】
Ｒ３は、ヒドロキシまたは−ＯＣＯＮＨ２であり、ｍは、０〜３であり、ｎは、１〜３であり、そしてＲ７、Ｒ８およびＲ９は、別個に、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される。１実施形態では、ｍは、０であり、Ｒ７は、Ｈであり、そしてＲ３は、−ＯＣＯＮＨ２である。
【００５３】
１実施形態によれば、このフェルバメート誘導体は、以下の一般構造を有する：
【００５４】
【化３７】
【００５５】
【化３８】
ここで、ｎは、１〜３である。
【００５６】
１実施形態によれば、神経障害（特に、ＮＭＤＡレセプタの過剰な活性化が関与している神経障害）または再灌流傷害に罹っている患者は、該障害または傷害に関連した症状を軽減するために、これらのフェルバメート誘導体および／またはそのフェルバメート誘導体の代謝物で治療できる。
【００５７】
本発明のフェルバメート誘導体は、フェルバメートに類似した活性を有することが予想され、従って、本発明の誘導体は、フェルバメートが治療に有効である場合、これらの障害を治療するのに効果的であると予想される。さらに特定すると、米国特許第５，９４２，５４０号および第５，７２８，７２８号（これらの開示内容は、本明細書中で明確に参考として援用されている）は、フェルバメートを投与することにより治療できる多数の疾患または病気を記述している。本発明のフェルバメート誘導体はまた、これらの疾患を治療する際に有用である。
【００５８】
肥満は、全人口の１０〜１５％が罹っている一般的なヒトの障害であり、この５％までは、重度の肥満と言える。肥満による死亡数は、１年に３００，０００〜４００，０００人の間であると推定されている。肥満は、通例、ＢＭＩ（ボディーマス指数）で測定されるが、これは、体重（キログラム）を身長（メートル）の二乗で割った値である。肥満度は、男性および女性の平均値からの標準偏差と比較することにより、決定される。
【００５９】
肥満の病因は、未知であるが、エネルギー摂取がエネルギー消費を超えるときに起こる。食欲は、視床下部腹内側部、および大脳辺縁系と脳の他の部分との複雑な相互接続により、制御される。最近の神経化学的な研究は、食欲の制御において、レプチン、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）および神経ペプチド−Ｙを関係させている。レプチンは、天然の食欲抑制剤であり、これは、脂肪細胞から放出され、脳に移動し、ある程度の食欲抑制および長期間の体重制御を及ぼすと思われる。欠陥のあるレプチンレセプタは、肥満患者に関与していると仮定されている。ＧＬＰ−１は、満腹を助長する脳のホルモンであるが、短期間の食欲を調節すると考えられている。神経ペプチド−Ｙは、食欲の強力な刺激剤であり、その効果は、レプチンおよびＧＬＰ−１により阻止できる。これらの化合物の完全な相互作用は、まだ解明されていない。
【００６０】
フェルバメートは、癲癇を治療した患者の体重減少を誘発することが知られている。子供の部分癲癇におけるアドオン療法としてのフェルバメートの研究では、体重減少は、一時的であり、２０週間後に元の体重に戻った（Ｃａｒｍａｎｔ Ｊ．，Ｐｅｄｉａｔｒ １２５：４８１〜４８６，１９９４）。フェルバメートの単独療法を受けた患者では、４〜５％の体重減少が認められた（Ｆａｕｇｈｔ Ｅ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４３：６８８〜６９２，１９９３）。フェルバメートによる体重減少は、食欲抑制に関与している視床下部構造におけるＮＭＤＡレセプタの変調が原因であると示唆されている。
【００６１】
フェルバメートは、約１００〜１５，０００ｍｇ／日、有利には、約１２００〜７２００ｍｇ／日の経口用量（約２５〜３００μｇ／ｍｌの範囲の血清レベル）でヒトに長期的に投与すると、肥満、ＩＩ型糖尿病および他の遺伝的な肥満障害において、体重減少を起こす際に有効である。類似の投薬量範囲で本発明のフェルバメート誘導体を投与すると、同様に、個体の体重減少を起こす際に有効であると予想されている。従って、本発明の１実施形態によれば、本発明のフェルバメート誘導体は、薬学的組成物として処方され、そして個体の体重減少を誘発するために投与される。
【００６２】
痙直は、ヒトの運動障害であり、これは、筋緊張が増大することにより、また、皮質脊髄系の外傷が原因の深部腱反射の過大により、顕れる。痙直は、筋肉の伸展の速度および度合いと比例している。その最も一般的な原因は、多発性硬化症および脊髄の傷害である。痙直は、多くの合併症、苦痛および抑鬱を生じる。
【００６３】
痙直の病因は、脊髄における抑制機構の低下または機能不全であり、これは、強直性の伸展および他の反射の過剰興奮性を引き起こす。その機構は、シナプス前ＧＡＢＡ性の阻害およびシナプス後の阻害の両方の減少が関与し得る。ノルアドレナリン作動性のレセプタは、脊髄の傷害から遠位で過敏となり、これは、脊髄の傷害の治療として、α−２−アゴニストを使用する理論的根拠となる。ＧＡＢＡおよびグリシンは、脊髄における主要な抑制性神経伝達物質である。グリシンは、ストリキニーネ非感受性のレセプタおよびストリキニーネ感受性のレセプタの両方として作用し、後者は、脊髄において、より一般的である。
【００６４】
痙直の薬物療法は、脊髄内での抑制性伝達物質の相乗作用（例えば、ＧＡＢＡによるシナプス前阻害の媒介）に向けられている。興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）は、痙直を高め、非競合ＮＭＤＡアンタゴニストは、ＥＡＡの放出を阻害することにより、脊髄の多シナプス反射を抑える（Ｓｃｈｗａｒｚ Ｍ．，Ｉｎ Ｔｈｉｌｍａｎ ＡＦ著、Ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ、８５〜９７、１９９３）。フェルバメートは、ＧＡＢＡ増大特性およびグリシン部位ストリキニーネ非感受性アンタゴニスト特性（これは、痙直の治療で有効であると示唆されている）の両方を有する。
【００６５】
フェルバメートは、約１００〜１５，０００ｍｇ／日、有利には、約１２００〜７２００ｍｇ／日の経口用量（約２５〜３００μｇ／ｍｌの範囲の血清レベル）で長期的に投与すると、上脊髄性外傷および脊髄性外傷の両方に由来の痙直を少なくする際に有効である。従って、類似の投薬量範囲で本発明のフェルバメート誘導体を投与すると、また、上脊髄性外傷および脊髄性外傷の両方に由来の痙直を軽減すると予想される。
【００６６】
鬱病または気分障害は、気分の乱れが主要な決定因子であるか中核的徴候を構成するかいずれかである精神病理学的な状態である。二次鬱病は、全身性疾患または神経疾患により引き起こされる情動障害である。神経疾患の例には、多発性硬化症、パーキンソン病、頭部外傷、脳腫瘍、脳卒中後、初期痴呆症、および睡眠時無呼吸が挙げられるが、これらに限定されないのに対して、全身性疾患には、感染症、内分泌障害、コラーゲン血管病、栄養失調および新生物病が挙げられる。二次鬱病は、心筋梗塞後の患者に一般的に見られ、鬱でない心筋梗塞後の患者の３倍の死亡率となっている。
【００６７】
フェルバメートは、約１００〜１５，０００ｍｇ／日、有利には、約１２００〜７２００ｍｇ／日の経口用量（約２５〜３００μｇ／ｍｌの範囲の血清レベル）で長期的に投与すると、ヒトの全身性疾患および神経疾患の両方における二次症候的鬱病を少なくする際に有効である。従って、類似の投薬量範囲で本発明のフェルバメート誘導体を投与すると、また、ヒトの全身性疾患および神経疾患の両方における二次症候的鬱病を軽減すると予想される。
【００６８】
１実施形態によれば、本発明のフェルバメート誘導体は、苦痛、特に、神経障害起源の苦痛を軽減するのに使用される。神経障害性の苦痛は、慢性的な疾患であり、ここで、神経苦痛経路におけるＮＭＤＡレセプタは、たとえ痛みの刺激を加えなくても患者が知覚する神経メッセージを自然に伝達するように、異常に高いレベルの感受性を「あおり立てる」（米国特許第５，９２５，６３４号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照）。ＮＭＤＡレセプタの過度の活性化は、「神経障害性」の苦痛（これは、時には、「神経原性の苦痛」または「ワインドアップ」苦痛と呼ばれる種類の苦痛である）の発生の原因であると考えられている（Ｗｏｏｌｆら、１９８９；Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、１９９２；ＹａｍａｍｏｔｏおよびＹａｋｓｈ、１９９２）。
【００６９】
十分には理解されていない機構により、糖尿病に付随した病理学的変化は、神経障害性の苦痛の発生を助長し、これは、「糖尿病性神経障害」として知られている状態である。神経障害性の苦痛を識別する特徴の１つには、他の種類の苦痛を抑制する際に有効であるモルヒネおよび関連した鎮痛薬が、通常、神経障害性の苦痛を抑制する際には効果がないことにある（Ｂａｃｋｏｎｊａ １９９４）。ＮＭＤＡレセプタは、脊髄、視床および特定層の大脳皮質で発見されており、いくつかの最近の論文では、ＮＭＤＡアンタゴニストが神経障害性の苦痛を防止または改善できることが示されている（Ｄａｖａｒら、１９９１；Ｍａｏら、１９９２；Ｓｅｌｔｚｅｒら、１９９１；Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒら、１９９３；Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、１９９２；Ｂａｃｋｏｎｊａら、１９９４）。
【００７０】
例えば、難治の疼痛性チック（Ｃｈｅｓｉｒｅ，Ｗ．Ｐ．，Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ，１１：１３９〜１４２，１９９５）は、１２００〜２４００ｍｇ／日の用量で、フェルバメートで効果的に治療されている。末梢神経障害、末期癌の苦痛および失敗した腰部手術のような疾患（これらは、現在の治療様式では、難治である）もまた、フェルバメート治療の恩恵を受ける。ホルマリンを注射した動物の苦痛モデルにおいて、グリシン部位アンタゴニスト（Ｍｉｌｌａｎ，Ｍ．Ｊ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，１７８（１）：１３９〜１４３，１９９４，Ｖａｃｃａｒｉｎｏ，Ａ．Ｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，６１５（２）：３３１〜３３４，１９９３）は、遅延相の苦痛応答を少なくした。苦痛な末梢神経障害のラットモデルにおいて、フェルバメートは、苦痛の全尺度において、著しい低下を生じた（Ｉｍａｍｕｒａ，Ｉ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ．，２７５（１）：１７７〜１８２，１９９５）。具体的には、フェルバメートの作用は、鎮痛性というよりもむしろ、抗痛覚過敏および抗異痛であった。
【００７１】
本発明のＮＭＤＡレセプタアンタゴニストフェルバメート誘導体は、グリシン部位において、そのＮＭＤＡレセプタを阻止するために、フェルバメートと類似した機能を有し、それゆえ、これらの化合物はまた、慢性の痛みの伝達を防止する。従って、１実施形態によれば、本発明のフェルバメート誘導体は、中枢神経系の副作用を生じることなく、神経障害性の苦痛からの症候的軽減をもたらすのに利用される。
【００７２】
１実施形態によれば、これらのフェルバメート誘導体は、慢性の痛みを軽減するために、長期的には、１００〜１５，０００ｍｇ／日、さらに好ましくは、約１２００〜約７２００ｍｇ／日の経口用量（約２５〜３００μｇ／ｍｌの範囲の血清レベル）で投与される。
【００７３】
フェルバメートは、ＮＭＤＡレセプタの過度の活性化に関連した以下の病気／疾患を治療する際に有効であることが報告されている：敗血症、髄膜炎、ＣＮＳ脈管炎、副腎白質萎縮症、インポテンツ、精神分裂病、薬物嗜癖、多発性硬化症、疲労（慢性病（例えば、多発性硬化症、小児麻痺後症候群およびパーキンソン病）に付随した疲労、ならびに慢性疲労症候群）、鉛中毒、ミトコンドリア筋障害、ＨＩＶ痴呆、鬱病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、多動症候群、睡眠発作、アルツハイマー病、出産合併症（すなわち、早産、長引くお産、低酸素症などであって、これらにより、胎児は、脳虚血障害および脳性麻痺の危険に晒される）、手術の際の麻酔（低酸素症、無酸素症、脳塞栓症（すなわち、脂肪、空気）、高血圧、低血糖などによる脳の損傷の危険を少なくする予防的治療）、外傷性の頭部および脊髄の傷害、低血糖症、トゥーレット症候群および肝性脳症（米国特許第５，７２８，７２８号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照）。従って、本発明のＮＭＤＡレセプタアンタゴニストは、これらの病気、およびＮＭＤＡレセプタの過度の活性化に付随した他の病気を治療するのに使用できると予想される。特に、ＮＭＤＡレセプタアンタゴニストは、標準的な療法に応答しない緑内障患者を治療する際に有効性があることが報告されている。それゆえ、１実施形態によれば、本発明のフェルバメート誘導体は、緑内障、またはＮＭＤＡレセプタの過度の活性化に付随した他の病気に罹っている患者を治療する方法で使用される。この方法は、有効量のフェルバメート誘導体を投与する工程を包含する。
【００７４】
本発明の１実施形態では、本発明のフェルバメート誘導体を含有する薬学的組成物は、アルツハイマー病（ＤＡＴ）に罹った患者に、その病気に付随した症状を軽減するために、投与される。アルツハイマー病（ＤＡＴ）とは、脳内でアミロイド沈着物が異常に形成されることにより引き起こされる進行性痴呆症である。過度のアミロイド沈着は、ＮＭＤＡレセプタのグルタミン酸毒性を誘発し、結果として、海馬および大脳皮質のようなＮＭＤＡレセプタの密度が高い脳の領域（ＤＡＴにおける最大神経細胞死の領域）において、神経細胞の死を引き起こす。ＤＡＴ視覚皮質におけるＮＭＤＡレセプタの結合の低下は、神経原繊維錯綜の数の増加と相関している（Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｍ．Ｄ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，１４（４）：３４３〜３５２，１９９３）。動物研究により、グリシンアンタゴニストが学習を改善しスコパラミン記憶欠損を軽減することが明らかとなっている（Ｆｉｓｈｋｉｎ，Ｒ．Ｊ．，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｂｉｏｌ．，５９（２）：１５０〜１５７，１９９３，Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｅ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，４９（３）：７０７〜７１０，１９９４，Ｂａｘｔｅｒ，Ｍ．Ｇ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，１５（２）：２０７〜２１３，１９９４）。従って、本発明のフェルバメート誘導体（これは、認知向上および神経保護特性を備えたグリシン部位ＮＭＤＡアンタゴニストを有する）は、ＤＡＴを治療しＤＡＴに付随した神経退化を防止するのに有用である。
【００７５】
本発明の他の実施形態では、本発明のフェルバメート誘導体を含有する薬学的組成物は、パーキンソン病に罹っている患者を治療するために、投与される。パーキンソン病（ＰＤ）は、黒質（基底核の運動部分）での主にＤ２ドーパミン作動性神経細胞の選択的な変性であり、これは、硬直および動作緩慢（運動の緩慢）という進行性運動症状を生じる。ＰＤの病因には、初期神経細胞死のＮＭＤＡ興奮機構が関与している。フェルバメートは、脱力発作の動物モデルにおいて、Ｄ２（ドーパミンレセプタ）をアンタゴナイズすることが明らかとなっている（Ｋｒｅｔｃｈｍｅｒ，Ｂ．Ｄ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．，１７９（１〜２）：１１５〜１１８，１９９４）。従って、本発明のフェルバメート誘導体は、ＮＭＤＡグリシン部位アンタゴニスト活性を有するので、ＮＭＤＡレセプタが過度に刺激されるのを防止し、それにより、ＰＤにおける過度の運動の脱力感および死を防止する（神経保護）。
【００７６】
本発明の他の実施形態では、本発明のフェルバメート誘導体を含有する薬学的組成物は、ＨＩＶ痴呆に罹っている患者を治療するために、投与される。ＨＩＶ陽性の患者は、ＮＭＲ分光法で測定したとき、初期の前臨床脳神経低下がある。ＨＩＶ陽性の患者がＡＩＤＳを発症すると、脳の関与は痴呆を生じ、一般に、致命的である。脳の劣化機構は、ＮＭＤＡレセプタを活性化する物質（すなわち、キノリン酸）の生成に関与していると思われ、細胞内Ｃａ．ｓｕｐ．＋＋のオーバーロードを誘発することにより、神経細胞の死を引き起こす。従って、本発明のフェルバメート誘導体は、ＮＭＤＡグリシン部位アンタゴニスト活性を有するので、神経保護剤として作用し、神経細胞の死を防止する。
【００７７】
本発明の化合物は、経口投与してとき、溶液、粉末、錠剤、カプセル剤または薬用ドロップとして投与できる。これらのフェルバメート誘導体化合物は、錠剤、カプセル剤、薬用ドロップおよび他の経口投与形態の調製で使用される１種またはそれ以上の通常の製薬添加剤または賦形剤と併用できる。静脈注射溶液として投与するとき、本発明の誘導体は、通常のＩＶ溶液と混合できる。
【００７８】
本発明の化合物は、障害に付随した症状を軽減するのに有効な用量範囲で、投与される。１実施形態によれば、このフェルバメート誘導体（活性剤）は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５．０ｇ／ｋｇ、さらに特定すると、約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇの用量形態で、投与される。この投薬量は、投与経路および治療する病気／障害に基づいている。
【００７９】
（実施例１）
（フェルバメートで治療する患者集団における２種のアトロープアルデヒド誘導メルカプツール酸７および８を定量するためのＬＣ／ＭＳ方法の使用）
ＦＤＡは、他の療法が失敗したときにのみ患者にフェルバメート療法を施すことを推奨しているものの、米国では、８，０００〜１２，０００人の患者がフェルバメート療法を続けていると推定されている（１２）。メルカプツール酸は、グルタチオンの添加から発生するものの、任意の類似の求核試薬（すなわち、タンパク質またはＤＮＡ塩基の求核性アミノ酸）なら、アトロープアルデヒドとの共役を受けると予想されている。インビボでアトロープアルデヒドが多く発生すればする程、重要な標的がアルキル化される可能性が高くなり、毒性を引き起こす。従って、毒性の可能性は、形成されるアトロープアルデヒドの量と相関していると予想するのが適切である。さらに、尿で排泄されるアトロープアルデヒド誘導メルカプツール酸の量は、形成されるアトロープアルデヒドの量の関数である。
【００８０】
本発明の１局面によれば、フェルバメート療法に付随した毒性に対する患者の感受性の測定として、患者の尿に排泄された関連代謝物を定量する分析方法が記述されている。フェルバメート投与による副作用に対する患者の感受性を決定する方法は、患者から生体試料（好ましくは、尿試料）を得る工程、この試料中に存在しているメルカプツール酸代謝物を定量する工程および形成されたアトロープアルデヒドの量を外挿する工程を包含する。１実施形態によれば、患者の尿に排泄された関連代謝物を定量するために、標準的な液体クロマトグラフィーおよび質量分析（ＬＣ／ＭＳ）が使用される。
【００８１】
（物質および方法）
（化学物質および器具）
全ての試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．またはＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．のいずれかから購入し、入手できる最も高品質のものであった。ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（２．１ ｍｍ×１５０ ｍｍ）カラムを使用して、Ｗａｔｅｒｓ ４８４整調吸光度検出器（２１４ｎｍで）を備えたＷａｔｅｒｓ ２６９０ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｍｏｄｕｌｅで実行した。質量スペクトルは、このＬＣシステムを、エレクトロスプレーイオン化源を備えたＦｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ ＬＣＱイオントラップ質量分析計と連結することにより、得た。ＮＭＲスペクトルは、３００ ＭＨｚで、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＱＥ３００分光計で記録し、化学シフトは、ｐｐｍで報告する。融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ ＵＮＩ−ＭＥＬＴ装置で決定し、補正していない。
【００８２】
（２−フェニル（１，１，３，３−テトラ−ジューテリオ）−１，３−プロパンジオールの合成）
２−フェニル（１，１，３，３−テトラ−ジューテリオ）−１，３−プロパンジオールは、２−フェニル−１，３−プロパンジオール（１）を形成するために先に記述した方法を使用してマロン酸ジエチルフェニルをＬｉＡｌＤ４で還元することにより、得た。その生成物の同位体純度は、１Ｈ ＮＭＲおよびＧＣ／ＭＳで評価したとき、９８％以上であることが判明した。
【００８３】
【数１】
【００８４】
（２−フェニル−（１，１，３，３−テトラ−ジューテリオ）−１，３−プロパンジオールモノカルバメート）
先に記述した方法（１）を使用して、ｄ４−ジオールから、ｄ４モノカルバメートアルコールを調製した。その生成物の同位体純度は、１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで評価したとき、９８％以上であることが判明した。
【００８５】
【数２】
出発物質（１０）としてｄ４−モノカルバメートアルコールを使用したこと以外は、事実上、Ａｄｕｓｕｍａｌｌｉらにより記述されているようにして、ｄ２−酸カルバメートを得た。その生成物の同位体純度は、１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで評価したとき、９８％以上であることが判明した。
【００８６】
【数３】
出発物質（２）としてｄ４−モノカルバメートアルコールを使用したこと以外は、先に記述した方法を使用して、ｄ４−フェルバメートを製造した。その生成物の同位体純度は、１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで評価したとき、９８％以上であることが判明した。この化合物について得たスペクトルデータは、公開された値と一致している（１１）。
【００８７】
【数４】
ＤＭＦ２０ｍＬおよびピリジン１ｍＬ中のＣｙｓ（ｔｒｔ）−ＯＨ溶液に、無水酢酸（ｄ６）（０．２９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。この反応混合物をエーテル５０ｍＬで希釈し、そして臭化リチウム飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で抽出した。その有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、その溶媒を、減圧下にて、除去した。この中間体を、１：１のメタノール：クロロホルムを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色固形物が得られた。
【００８８】
【数５】
【００８９】
（Ｎ−ｄ３−アセチル−Ｓ−（２−フェニルプロパン−３−オール）−Ｌ−システイン）
このｄ３−Ｎａｃ−アルコールは、ｄ３−Ｎａｃ−アトロープアルデヒド中間体（２）を形成する際にＮ−ｄ３−アセチル−システインを使用したこと以外は、先に記述した方法を使用して、形成した。その生成物の同位体純度は、１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで評価したとき、９５％以上であることが判明した。
【００９０】
【数６】
このｄ３−Ｎａｃ−酸は、２−フェニルアクリル酸（２）との反応でＮ−ｄ３−アセチル−システインを使用したこと以外は、先に記述した方法を使用して、形成した。その生成物の同位体純度は、１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳで評価したとき、９５％以上であることが判明した。
【００９１】
【数７】
尿試料は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｖｉｒｇｉｎｉａ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，Ｖｉｒｇｉｎｉａ）またはｔｈｅ ＥｐｉＣａｒｅ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｍｅｍｐｈｉｓ，Ｔｅｎｎｅｓｓｅｅ）のいずれかにおいて、医師の注意の下に、癲癇性の発作を制御するフェルバメート療法を受けている患者のボランティアから得た。尿試料は、希釈水で４倍に希釈し（これは、輸送で必要な試料について、輸送の一晩前に行った）、全ての分析物が溶液状態であることを保証するために、３７℃で、約２０分間にわたって、軌道振盪水浴に入れた。この希釈した試料の５００μＬを取り出し、４個の重水素化内部標準の混合物１００μＬに加えた。この混合物中で標準を濃縮すると、各５００μＬの希釈尿試料には、ｄ４−フェルバメート５６３ｎｍｏｌ、ｄ２−酸カルバメート１４０ｎｍｏｌ、ｄ３−Ｎａｃ−アルコール５４．０ｎｍｏｌおよびｄ３−Ｎａｃ−酸２７．５ｎｍｏｌが加えられた。混合後、２００μＬを取り出し、２０％ＨＯＡｃ（２０μＬ）に加えた。次いで、この酸性化した試料を、予め馴化したＷａｔｅｒｓ「Ｏａｓｉｓ」固相抽出カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）に適用した。このカートリッジを、２ｍＬの０．１％ＨＯＡｃに続いて３ｍＬの１０％ＣＨ３ＣＮ／９０％水性（０．１％）ＨＯＡｃで洗浄した。次いで、この分析物および内部標準を、３ｍＬの３０％ＣＨ３ＣＮ：７０％（０．１％）ＨＯＡｃを用いて溶出した。次いで、この画分を、さらに操作することなく、ＬＣ／ＭＳで分析した。
【００９２】
（代謝物定量用の尿試料のＬＣ／ＭＳ分析）
自動試料採取器およびＷａｔｅｒｓ ４８６整調吸光度検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２６９０ ＨＰＬＣを使用して、ＬＣ／ＭＳ分析を実行した。このＬＣシステムは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ ＬＣＱイオントラップ質量分析計と連動した。Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８逆相カラム（３３％ＣＨ３ＣＮ：６７％（０．１％）ＨＯＡｃ、２．１ｍｍ×１５０ｍｍ、０．２ｍＬ／分）に、固相抽出による画分１０μＬを注入した。そのポストカラム流れは、Ｗａｔｅｒｓ ４８６整調吸光度検出器を通って向けられ（１０μＬのフローセル、λ＝２１４ｎｍ）、これは、定量化ではなく、その試料の定性評価に使用した。次いで、この流れを、そのＬＣＱのエレクトロスプレーイオン化源に向けた。
【００９３】
この質量分析計は、１９０〜３２０ｍ／ｚの全走査モードでデータを収集するようにプログラム化され、そしてＨＰＬＣ条件下にて分析物からの信号を最大化するように調整した。そのエレクトロスプレーパラメータの値は、以下のとおりであった：加熱毛細管温度＝１８０℃；噴霧電圧＝５．６ｋＶ；毛細管電圧＝２０Ｖ；鞘ガス（窒素）流速＝７０；補助ガス（ヘリウム）流速＝２０。その自動利得制御（ＡＧＣ）は、７×１０７個のイオンの標的イオン数および１５０ｍｓの最大イオン注入時間であった。走査時間は、約０．５秒であった。これらの試料に加えた各内部標準の絶対量を中心にして約２桁の規模にわたって、各分析物および内部標準について、線形応答曲線を観察した。これらの患者の尿試料中の分析物の量は、これらの線形応答範囲内に入っていた。
【００９４】
ＬＣＱを備え付けたソフトウェア（ナビゲータ１．１）を使用して、各分析物に対して、質量クロマトグラムからのピークを統合することにより、定量化を達成した。各代謝物に対するピークの面積（数値×秒で表わされる）を、それに対応している重水素化内部標準の面積と比較した。尿１ｍＬあたりに加えられる内部標準の絶対量は公知であるので、尿１ｍＬあたりの分析物の絶対量が決定できた。
【００９５】
（結果）
癲癇性の発作を抑制するためにフェルバメート療法を受けている３１人の患者から得た３４個の尿試料について、分析を実行した。癲癇で一般的に行われるように、これらの患者の多く（ｎ＝１９）は、発作を制御するためにポリ療法を受けていたのに対して、残りの患者（ｎ＝１２）は、フェルバメートモノ療法を受けていた。この患者集団（男性１４人および女性１７人）の年齢は、１０〜５７歳の範囲に及び、平均年齢は、３７歳であった。分析した尿試料の全ては、両方のメルカプツール酸を含有していることが発見され、このことは、この患者集団において、インビボでのアトロープアルデヒドの形成が起こっていることを意味し、これが一般的であると思われる。これらの患者の全てについて、Ｎａｃ−酸８よりも多くのＮａｃ−アルコール７が排泄された。Ｎａｃ−酸に対するＮａｃ−アルコールの平均比率は、６．４であったが、これらの値は、大きく変わった（比率＝２〜１４）。
【００９６】
尿１ｍＬあたりで排泄される分析物の絶対量は、患者間で、かなり異なる。例えば、排泄されたフェルバメートの量は、８１９±８．５ｎＭｏｌｅ／ｍＬ（この患者は、３．６グラムのフェルバメートの全１日用量を受けた）から１０，０６４±５１５ｎＭｏｌｅ／ｍＬ（この患者は、６．０グラムのフェルバメートの全１日用量を受けた）の範囲であった。このことは、この方法から得られた結果に対する尿量の効果を説明している。投薬量の差は、２倍未満であったものの、１ｍＬあたりで排泄されたフェルバメートの量の差は、１０倍より大きかった。それゆえ、１人の患者の結果を他の患者と比較するために、これらの代謝物についての値を、フェルバメートの量に対して正規化した。
【００９７】
（考察）
本発明者は、患者の尿中に排泄されたフェルバメート１、酸カルバメート４および２種のメルカプツール酸７および８を定量するために、同位体希釈ベースＬＣ／ＭＳ法を開発した。ＦＤＡは、他の療法が失敗したときに患者にフェルバメート療法を施すことを推奨しているものの、米国では、８，０００〜１２，０００人の患者がフェルバメート療法を続けていると推定されている（１２）。
【００９８】
スキームＩは、アトロープアルデヒドの形成に至る代謝経路およびその沈着物を図示している。そのアルデヒドカルバメートは、「コミットメント」工程に相当する。ある分子がアトロープアルデヒド５の毒性経路または酸カルバメート４の解毒経路のいずれかに委ねられるのは、この時点である。尿で排出されたメルカプツール酸７および８の量は、この「毒性」経路を通る流れを反映する。すなわち、高レベルのアトロープアルデヒドを発生する個体は、それに対応して、高レベルのメルカプツール酸を有すると予想される。従って、組み合わせたメルカプツール酸と比較した排泄された酸カルバメートの割合は、特定の患者に対するアルデヒドカルバメートの沈着を説明する。これらの２種のメルカプツール酸に対する値は、共に、同じ経路のアルデヒドカルバメート沈着に相当しているので、組み合わせることができる。もちろん、これらの２つの経路（すなわち、酵素活性またはグルタチオンレベルの調節剤の同時投与）によってこの沈着を調節し得る他の因子が存在しているが、このことは、ある患者集団における毒性経路と非毒性経路との間の代謝分布を評価する有望な手法であると思われる。
【００９９】
本発明者は、このＬＣ／ＭＳ方法を、癲癇性の発作を制御するフェルバメート療法を受けている３１人の患者から得た３４個の尿試料の分析に適用した。これらの患者の全ては、数年間にわたって、フェルバメート療法を受けていたが、激しい副作用はなかった。フェルバメートに付随している激しい毒性は、平均開始期間が６ヶ月以下であることを実証するが、これらの患者は、おそらく、フェルバメートの「正常な」または「安全な」代謝体の集団を構成している。
【０１００】
それらの尿試料から得たデータから、（メルカプツール酸により表わされるように）、その酸カルバメートとアトロープアルデヒドとの間でのアルデヒドカルバメートの分布に対する「正常な」範囲が存在することが説明される。性別または治療の種類と形成される代謝物の相対量との間には、著しい相関があるとは思われない。エステラーゼ活性が高い個体は、フェルバメートから相対的に多いモノカルバメートアルコールを生成し、このことにより、それに続く全ての代謝物が多く発生することになる。しかしながら、これらの代謝物の比率は、依然として、非常に似ていることがある。
【０１０１】
本発明者の仮説により、アトロープアルデヒドによるタンパク質のアルキル化の結果、他の試薬に対する免疫媒介毒性のメカニズムに類似した様式で免疫応答を誘起する抗原が発生し得る。もし、アトロープアルデヒドが原因の毒性が、免疫媒介であるなら、この毒性に対する感受性は、アトロープアルデヒド−タンパク質抱合体の形成の関数であるだけでなく、患者の免疫システム表現型の関数でもある。一部の患者は、アトロープアルデヒド−タンパク質抱合体に対してアレルギーを誘発する特定の表現型を有し得るのに対して、他の患者は、この応答を示さない。あるいは、誰でも、免疫応答の可能性を有し得るが、その免疫応答を起こす前には、産生するアトロープアルデヒド−タンパク質の量が臨界レベルに達しなければならない。すなわち、これらの患者の全ては、低いレベルの抗原を産生し得るが、これらのレベルは、通常、免疫応答を誘発する程には高くない。二次現象（例えば、酸カルバメート形成の阻害またはグルタチオンの欠乏）が起こって初めて、抗原の産生が臨界レベルを超え、毒性が顕在化する。
【０１０２】
本発明者の仮説により免疫媒介成分がフェルバメート毒性を構成するために、完全なスクリーニング方法を開発するためには、個体がアトロープアルデヒドを形成するレベルおよびそれらの表現型の両方を理解することが重要であり得る。上記方法は、「アウトライヤー（ｏｕｔｌｉｅｒ）」を同定する十分な精度を示し、また、フェルバメート療法を受けている患者をモニタニングする可能性を保持すると思われる。
【０１０３】
（実施例２）
（２−置換−２−フルオロ−１，３−プロパンジオールジカルバメートおよびモノカルバメート誘導体の一般的な合成）
（物質および方法）
（化学物質および器具）
全ての試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から購入し、入手できる最も高品質のものであった。ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（２．１ ｍｍ×１５０ ｍｍ）カラムを使用して、Ｗａｔｅｒｓ ４８４整調吸光度検出器（２１４ｎｍで）を備えたＷａｔｅｒｓ ２６９０ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｍｏｄｕｌｅで実行した。質量スペクトルは、このＬＣシステムを、エレクトロスプレーイオン化源を備えたＦｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ ＬＣＱイオントラップ質量分析計と連結することにより得た。ＮＭＲスペクトルは、３００ ＭＨｚで、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＱＥ３００分光計で記録し、化学シフトは、ｐｐｍで報告する。融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ ＵＮＩ−ＭＥＬＴ装置で決定し、補正していない。
【０１０４】
以下で概説する一般的な手順によって、２−置換−２−フルオロ−１，３−プロパンジオールジカルバメートおよびモノカルバメート誘導体を合成した。本発明者は、この手順がその１，３−プロパンジオール骨格の２位置での広範囲の置換基に受け入れられることおよび最終生成物の収率が良好であることを発見した。要約すると、塩基として水素化ナトリウムを使用し、フッ素化剤としてＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）を使用して、そのメチン位置で、適切に置換したマロン酸ジエチル種をフッ素化した。次いで、低温で、水素化リチウムアルミニウムを使って、得られた２−置換−２−フルオロマロン酸ジエチルを対応する２−置換−２−フルオロ−１，３−プロパンジオールに還元した。次いで、２−置換−２−フルオロ−１，３−プロパンジオール種を、僅かに過剰なカルバモイル化試薬（１．１当量）または２．２５当量のカルバモイル化試薬のいずれかで処理して、それぞれ、主に、そのモノカルバメート誘導体またはジカルバメート誘導体を生成する。２−フルオロ−２−（２’−チエニル）−１，３−プロパンジオールモノカルバメートおよびジカルバメートの合成を記述するこの手順の好ましい実施形態は、以下で提供する。
【０１０５】
（一般スキーム）
（２−フルオロ−２−（２’−チエニル）マロン酸ジエチル）
Ｌａｌ１で記述された方法により、表題化合物を得た。この方法により、ＮａＨ（１．２２ｇ、１．２当量）のエーテルまたはＴＨＦ（４２０ｍＬ）のいずれかの溶液に、２−（２’−チエニル）マロン酸ジエチル（１０．０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。３０分後、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１６．５ｇ、１．１当量）を加え、その溶液を、室温で、１２時間攪拌した。この溶液を、４０ミクロンのガラスフリットフィルターで濾過し、そして濃縮して、オイルとして、収率９２％で、表題化合物（１０．１ｇ、４０．８ｍｍｏｌｅ）を得た。
【０１０６】
（２−フルオロ−２−（２’−チエニル）−１，３−プロパンジオール）
２−フェニル−１，３−プロパンジオールの形成について先に記述した方法と類似の方法を使用して、水素化リチウムアルミニウム還元により、２−フルオロ−２−（２’−チエニル）マロン酸ジエチルから、２−フルオロ−２−（２’−チエニル）−１，３−プロパンジオールを得た２。しかしながら、この還元は、４０℃で開始し、１時間で、室温まで暖めたのに続いて、さらに１〜２時間攪拌し、その時点で、ＴＬＣにより、この反応は完結していた。この方法により、−４０℃で、エチルエーテル（２５０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（１８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌｅ）のスラリーに、エチルエーテル（１００ｍＬ）の溶液中の２−フルオロ−２−（２’−チエニル）マロン酸ジエチル（１０．１ｇ、４０．８ｍｍｏｌｅ）を加えた。この反応物を１時間攪拌し、引き続いて、室温まで暖め、次いで、さらに２時間攪拌した。次いで、この反応物を−７８℃まで冷却し、次いで、水（２００μＬ）に次いで、１０％水酸化ナトリウム溶液（２００μＬ）に続いて、水（６００μＬ）でクエンチした。この溶液を１時間にわたって０℃まで暖め、次いで、濾過した。この溶液を濃縮し、エチルエーテルを使ってシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、収率７５％で、表題化合物（４．４０ｇ、３０．６ｍｍｏｌｅ）が得られた。
【０１０７】
（２−フルオロ−２−（２’−チエニル）−１，３−プロパンジオールジカルバメート）
以下のようにして、２−フルオロ−２−（２’−チエニル）−１，３−プロパンジオールから、表題化合物（ＩＵＰＡＣ名：３−（アミノカルボニルオキシ）−２−フルオロ−２−（２’−チエニル）プロピルアミノオエート（ａｍｉｎｏｏａｔｅ））を製造した。この手順は、フェルバメートを合成するＡｄｕｓｕｍａｌｌｉら３の方法の改良に相当している。２−フルオロ−２−（２’−チエニル）−１，３−プロパンジオール（４．４０ｇ、３０．６ｍｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、室温で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１２．３ｇ、７６ｍｍｏｌｅ）を加えた。室温で４時間後、この反応混合物を−７８℃まで冷却し、２０分間にわたって、アンモニアを泡立たせた。得られた混合物を一晩攪拌し、回転蒸発により蒸発し、濾過し、そしてエチルエーテル溶離液を使用して、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、収率６０％で、初期（ｐｒｉｓｔｉｎｅ）白色固形物（４．８２ｇ、１８．４ｍｍｏｌｅ）として、表題化合物を得た。
【０１０８】
（２−フルオロ−２−（２’−チエニル）−１，３−プロパンジオールモノカルバメート）
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５２０ｍｇ、２１．６ｍｍｏｌｅ）のスラリーに、室温で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−２−（２’−チエニル）−１，３−プロパンジオール（２．８８ｇ、２０ｍｍｏｌｅ）を加えた。２時間後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．５０ｇ、１９．５ｍｍｏｌｅ）を一度に加え、得られた混合物を、薄層クロマトグラフィーで反応が完結したことが分かるまで（３０〜６０分間）、攪拌させた。この混合物に、一度に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．５０ｇ、２１．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。２時間後、この混合物を−７８℃まで冷却し、１０分間にわたって、その容器にアンモニアを泡立たせた。得られた混合物を一晩攪拌し、そして回転蒸発により蒸発した。その濃縮物をメタノール３０ｍＬで希釈し、塩酸水溶液（２．５Ｎ溶液１０ｍＬ）を加えると、透明な溶液が得られ、これを、さらに１時間、激しく（ｖｉｏｒｏｕｓｌｙ）攪拌した。この反応混合物を回転蒸発により濃縮し、水で希釈し、そしてエチルエーテルの１０ｍＬアリコートで、３回抽出した。それらの有機抽出物を合わせ、回転蒸発により濃縮した。その生成物を、エーテル／石油エーテル（１：１）の初期溶離液（これは、１００％エチルエーテルに上げた）を使用して、勾配クロマトグラフィーで精製した。その生成物を、６７％で、白色結晶性物質（２．４９ｇ、１．３３ｍｍｏｌｅ）として、得た。
Claims (40)
- 以下の一般式を有する化合物であって：
Ｒ３は、ヒドロキシまたは−ＯＣＯＮＨ２であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル化Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、
ｍは、０〜３であり、ｎは、１〜３であり、そしてＲ７は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される、
化合物。 - Ｒ２が、Ｆである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ７が、Ｈであり、そしてＲ３が、−ＯＣＯＮＨ２である、請求項２に記載の化合物。
- Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル化Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、
ここで、ｎが、１〜３であり、そしてＲ３が、−ＯＣＯＮＨ２である、請求項２に記載の化合物。 - 以下の構造を有する化合物であって：
ｎは、１〜３であり；
Ｒ２は、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ３は、ヒドロキシまたは−ＯＣＯＮＨ２であり；そして
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される、
化合物。 - Ｒ２が、Ｆであり、そしてＲ３が、−ＯＣＯＮＨ２である、請求項５に記載の化合物。
- 神経障害性疼痛に罹患した患者を処置する方法であって、該方法は、以下の一般構造を有する化合物を含有する組成物を投与する工程を包含し：
Ｒ３は、ヒドロキシまたは−ＯＣＯＮＨ２であり；そして
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル化Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル
ｍは、０〜３であり、ｎは、１〜３であり；そして
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される、
方法。 - Ｒ２が、Ｆである、請求項７に記載の方法。
- Ｒ３が、−ＯＣＯＮＨ２である、請求項８に記載の方法。
- Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ、Ｈである、請求項９に記載の方法。
- Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−（１，３−ジアジニル）、４−（１，３−ジアジニル）、５−（１，３−ジアジニル）、２−（１，４−ジアジニル）、２−イミダゾイル、４−イミダゾイル、２−（１，３−オキサジニル）、４−（１，３−オキサジニル）、５−（１，３−オキサジニル）、２−（チアジニル）、４−（チアジニル）、５−（チアジニル）および
- 前記組成物が、経口投与される、請求項７に記載の方法。
- 前記組成物の単位投薬形態が、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇの前記化合物を含有する、請求項１２に記載の方法。
- 神経学的障害に罹患した患者を処置する方法であって、該方法は、以下の一般構造を有する化合物を含有する組成物を投与する工程を包含し：
Ｒ３は、ヒドロキシまたは−ＯＣＯＮＨ２であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル化Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、
ｍは、０〜３であり、ｎは、１〜３であり；そして
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される、
方法。 - Ｒ２が、Ｆである、請求項１４に記載の方法。
- Ｒ３が、−ＯＣＯＮＨ２である、請求項１５に記載の方法。
- Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ、Ｈである、請求項１６に記載の方法。
- Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−（１，３−ジアジニル）、４−（１，３−ジアジニル）、５−（１，３−ジアジニル）、２−（１，４−ジアジニル）、２−イミダゾイル、４−イミダゾイル、２−（１，３−オキサジニル）、４−（１，３−オキサジニル）、５−（１，３−オキサジニル）、２−（チアジニル）、４−（チアジニル）、５−（チアジニル）および
- 前記組成物が、経口投与される、請求項１４に記載の方法。
- 前記組成物の単位投薬形態が、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇの前記化合物を含有する、請求項１９に記載の方法。
- 局在性低酸素状態から生じる組織損傷に罹患した患者を処置する方法であって、該方法は、以下の一般構造を有する化合物を含有する組成物を投与する工程を包含し：
Ｒ３は、ヒドロキシまたは−ＯＣＯＮＨ２であり；そして
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル化Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、
ｍは、０〜３であり、ｎは、１〜３であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される、
方法。 - Ｒ２が、Ｆである、請求項２１に記載の方法。
- Ｒ３が、−ＯＣＯＮＨ２である、請求項２２に記載の方法。
- Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ、Ｈである、請求項２３に記載の方法。
- Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−（１，３−ジアジニル）、４−（１，３−ジアジニル）、５−（１，３−ジアジニル）、２−（１，４−ジアジニル）、２−イミダゾイル、４−イミダゾイル、２−（１，３−オキサジニル）、４−（１，３−オキサジニル）、５−（１，３−オキサジニル）、２−（チアジニル）、４−（チアジニル）、５−（チアジニル）および
- 前記組成物が、経口投与される、請求項２１に記載の方法。
- 前記組成物の単位投薬形態が、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇの前記化合物を含有する、請求項２６に記載の方法。
- 緑内障を処置する方法であって、該方法は、以下の一般構造を有する化合物を含有する組成物を投与する工程を包含し：
Ｒ３は、ヒドロキシまたは−ＯＣＯＮＨ２であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル化Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、
ｍは、０〜３であり、ｎは、１〜３であり；そして
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される、
方法。 - Ｒ２が、Ｆである、請求項２８に記載の方法。
- Ｒ３が、−ＯＣＯＮＨ２である、請求項２９に記載の方法。
- Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ、Ｈである、請求項３０に記載の方法。
- Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−（１，３−ジアジニル）、４−（１，３−ジアジニル）、５−（１，３−ジアジニル）、２−（１，４−ジアジニル）、２−イミダゾイル、４−イミダゾイル、２−（１，３−オキサジニル）、４−（１，３−オキサジニル）、５−（１，３−オキサジニル）、２−（チアジニル）、４−（チアジニル）、５−（チアジニル）および
- 前記組成物が、経口投与される、請求項２８に記載の方法。
- 前記組成物の単位投薬形態が、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇの前記化合物を含有する、請求項３３に記載の方法。
- 以下の一般構造を有する化合物を含有する、薬学的組成物であって：
Ｒ３は、ヒドロキシまたは−ＯＣＯＮＨ２であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル化Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、
ｍは、０〜３であり、ｎは、１〜３であり；そして
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される、
組成物。 - Ｒ２が、Ｆである、請求項３５に記載の薬学的組成物。
- Ｒ３が、−ＯＣＯＮＨ２である、請求項３６に記載の薬学的組成物。
- Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ、Ｈである、請求項３７に記載の薬学的組成物。
- Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−（１，３−ジアジニル）、４−（１，３−ジアジニル）、５−（１，３−ジアジニル）、２−（１，４−ジアジニル）、２−イミダゾイル、４−イミダゾイル、２−（１，３−オキサジニル）、４−（１，３−オキサジニル）、５−（１，３−オキサジニル）、２−（チアジニル）、４−（チアジニル）、５−（チアジニル）および
- 以下の一般式を有する化合物を含有する、薬学的組成物であって：
ここで、ｎは、１〜３であり；そして
Ｒ３は、ヒドロキシまたは−ＯＣＯＮＨ２である、
組成物。
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