JP2004517195A - バイオセンサーを被覆するための親水性ポリマー物材料 - Google Patents

バイオセンサーを被覆するための親水性ポリマー物材料 Download PDF

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Abstract

親水性ポリ尿素組成物を含む生体適合性膜が開示される。親水性ポリ尿素組成物は、(a)アミノ末端ポリシロキサンと、(b)約400〜約2,000の平均分子量を有するところの、ポリプロピレングリコールとポリエチレングリコールのジアミノ末端コポリマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびジアミノポリエチレングリコールから成る群から選択された親水性ポリマーと、(c)ヘキサメチレン−1,6−ジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタン−4,4′−ジイソシアネートおよびイソホロンジイソシアネートから成る群から選択されかつ反応混合物の約50モル%を構成するジイソシアネートとを含む反応混合物の生成物を含む。この混合物において、(a)および(b)は反応混合物のポリマー部分を構成し、且つ親水性ポリ尿素組成物は、約2,000〜約10,000の、酸素についての拡散係数対グルコースについての拡散係数の比率を有する。また、本発明の膜で被覆されたバイオセンサー、並びに対象者の組織中の分析物を測定するためにこのようなバイオセンサーを用いる方法も提供される。

Description

【0001】
発明の技術分野
本発明は、一般に、ポリマー物材料、並びにこのような物質を製造するおよび用いる方法に関する。ポリマー物材料は、親水性で、生体適合性で、かつグルコースセンサーのようなバイオセンサーに関して用いるのに適している。
発明の背景
バイオセンサーは、種々の分析物または生体分子の選択的検出のために生物学的認識性質を用いる小さな装置である。典型的には、センサーは、分析物の濃度に定量的に関係づけられる信号を生じる。定量的信号を成し遂げるために、認識分子または分子の組合わせはしばしば適当なトランスデューサーに固定され、しかしてトランスデューサーは生物学的認識事象を定量的応答に変換する。
【0002】
医薬中の生物学的マーカー(分析物)の連続的監視の必要性が、ここ数年、バイオセンサーの研究に著しい関心を起こさせてきた。疑いなく、最大の関心は、グルコースを検出するためのセンサーの開発に合わせられてきた。特に、酵素(電流滴定)グルコース電極が、いかなる他のバイオセンサーよりも詳細に研究されてきた。電気酵素バイオセンサーは、分析物の濃度を電気信号に変換するために酵素を用いる。免疫バイオセンサーは、例えば抗体による分析物の分子認識に頼る。化学受容器バイオセンサーは、10−9Mくらいの低い濃度におけるアミノ酸の存在を検出するために、アオガニ(カリネクテス・サピダス(Callinectes sapidus))の小触角からの嗅覚系または神経線維のもののような化学受容器アレイを用いる。バイオセンサーの動作原理のいくつかについての再検討のために、Bergveld等,Advances in Biosensors,増補版1,p.31〜91、Turner編,Collison等,Anal. Chem.,62:425〜437(1990)が参照される。
【0003】
バイオセンサーのタイプに関係なく、各々は、生体内で機能し且つ適切な信号を与える或る性質を有する。第一に、バイオセンサーの素子は、それが取り付けられる組織と適合性であるべきであり、またアレルギーまたは毒性作用が働かないように十分に安全であるべきである。更に、センサーは、発生信号のドリフトを制御するために、環境から遮蔽されるべきである。最後に、センサーは、妨害する潜在能力を有し得るタンパク質、電解質および薬物の存在下で分析物を正確に測定すべきである。
【0004】
関心のあるバイオセンサーは、電流滴定グルコースセンサーである。グルコースセンサーにおける広範な関心について、いくつかの理由がある。ヘルスケア分野において、酵素グルコース試験用細片は、真性糖尿病を有する患者の血糖を監視するために有用である。糖尿病を有するヒトの血液または間質グルコースを連続的に監視する能力を有するセンサーは、その病気について彼等が受ける制御レベルについて大いなる洞察を与え得、また反復採血の必要性を回避し得る。追加的に、連続的に監視するグルコースセンサーは、人工膵臓の開発に必要な決定的に重要な部品の一つである。このようなシステムを可能にするために、信頼できるグルコースセンサーが、インスリンポンプと連通しなければならない。
【0005】
この技術の追加的な商業的適用は、バイオテクノロジー工業において発酵反応を監視するために用いられ得るセンサーに焦点を当てる。科学的および商業的観点から、関心は、グルコースを越えて、糖尿病以外の数多くの医学的異常の診断のための他の分析物に発展してきた。
【0006】
共基質としてOを用い且つ皮下または静脈内使用のために設計される電流滴定グルコースセンサーおよびオキシドレダクターゼ酵素は、典型的には、外膜および妨害防止膜の両方を必要とする。2枚の違った膜の必要性は、主として、センサーの基本的特質並びに測定が成される環境に因る。
【0007】
グルコースセンサーは、グルコースがグルコースオキシダーゼ(GOd)の存在下で酸素と反応してグルコノラクトンおよび過酸化水素を形成する反応により働く。グルコノラクトンは更に水と反応して、ラクトン環を加水分解し且つグルコン酸を生じる。形成されたHは、下記に示される(反応式I)ように、電極において電気化学的に酸化される。すなわち、
→O+2e+2H (I)
センサー/ポテンシオスタット(Pt黒電極において酸化+0.5ないし+0.7V)により測定される電流は、2個の電子がHの酸化により発生された結果である。その代わりに、電流滴定測定(Pt黒電極において還元−0.5ないし−1V)により、酸素の減少量を測定し得る。
【0008】
GOd反応の化学量論は、信頼できるグルコースセンサーを開発する難題を示す。酸素およびグルコースが等モル濃度にて存在する場合は、Hは、酵素にて反応するグルコースの量に化学量論的に関連づけられる。この場合において、極限電流もまた、酵素でもって反応するグルコースの量に比例する。グルコースのすべてが酵素でもって反応するのに十分な酸素がない場合は、電流は、酸素濃度に比例し、グルコース濃度に比例しない。センサーが真のグルコースセンサーであるためには、グルコースが制限試薬でなければならず、すなわち、O濃度は、可能性のあるすべてのグルコース濃度に対して過剰にあらねばならない。例えば、糖尿病患者の体中のグルコース濃度は2〜30mM(1リットル当たりのミリモル数)(すなわち、36ないし540mg/dl)にて変動し得るのに対して、組織中の典型的酸素濃度は0.02ないし0.2mMである(Fisher等,Biomed. Biochem. Acta.,48:965〜971(1989)参照)。体中のこの比率は、センサーがミカエリス・メンテン制限養生法において作動しているとしてもが、グルコース濃度の小さな変化に対してあまり感受性でないことを意味する。この問題は、「酸素不足問題」と呼ばれてきた。従って、GOd酵素層中のOを増加するかグルコース濃度を減少するか、またはOを用いないセンサーを案出するかのいずれかをするように、方法またはシステムが案出されねばならない。
【0009】
酸素透過度対グルコース透過度の改善比率を有し、かつ物理的および生物学的安定性および強度、基体に対する付着性、加工性(すなわち、ポリマーラッカーからの被膜の発現用の普通の有機溶媒中における溶解性、並びにレーザーアブレーションまたは他の大規模加工方法を用いて切断される可能性)、妥当な量にておよび妥当な価格にて合成および製造される可能性、並びにセンサー上に沈着される酵素との適合性を呈する生体適合性膜を有するグルコースセンサーに対するニーズがある。本発明は、これらの必要事項を満たし、また他の関連利点を与える。
発明の概要
本発明は、親水性ポリ尿素組成物を含む生体適合性膜を提供する。親水性ポリ尿素組成物は、(a)アミノ末端ポリシロキサンと、(b)約400〜約2,000の平均分子量を有するところの、ポリプロピレングリコールとポリエチレングリコールのジアミノ末端コポリマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびジアミノポリエチレングリコールから成る群から選択された親水性ポリマーと、(c)ヘキサメチレン−1,6−ジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタン−4,4′−ジイソシアネートおよびイソホロンジイソシアネートから成る群から選択されかつ反応混合物の約50モル%を構成するジイソシアネートとを含む反応混合物の生成物を含む。この混合物において、(a)および(b)は反応混合物のポリマー部分を構成し、且つその混合物が(c)と反応されるとき、最終生成物ポリマーは、約2,000〜約10,000の、酸素についての拡散係数対グルコースについての拡散係数の比率を有する。好ましい具体的態様において、親水性ポリ尿素組成物は、約3,000〜約7,000の、酸素についての拡散係数対グルコースについての拡散係数の比率を有する。一層好ましい具体的態様において、親水性ポリ尿素組成物は、約5,000〜約7,000の、酸素についての拡散係数対グルコースについての拡散係数の比率を有する。
【0010】
本発明の生体適合性膜は、ポリ(プロピレングリコール)−ブロック−ポリ(エチレングリコール)ビス(2−アミノプロピルエーテル)を含む親水性ポリマーを含み得る。ポリシロキサンは、好ましくは約500ないし約3,500最も好ましくは約2,500の分子量を有する。いくつかの具体的態様において、反応混合物は、N−メチルジエタノールアミン、エチレンジアミン、ブタンジオール、ジエチレングリコール、プロパンジオールまたは水のような連鎖延長剤を更に含む。本発明の生体適合性膜は、37℃において約1×10−9cm/s〜約200×10−9cm/sまたは好ましくは37℃において約2.5×10−9cm/s〜約10×10−9cm/sのグルコース拡散係数を有する混合物の生成物であり得る。
【0011】
好ましい具体的態様において、ポリシロキサン含有率は、混合物のポリマー部分の約15モルパーセント〜約75モルパーセント、または一層好ましくは混合物のポリマー部分の約50モルパーセントである。一つの具体的態様において、親水性ポリマーは、約600の平均分子量を有するポリプロピレングリコールとポリエチレングリコールのジアミノ末端コポリマーと、約900の平均分子量を有するポリプロピレングリコールとポリエチレングリコールのジアミノ末端コポリマーとの組合わせを含む。別の具体的態様において、混合物のポリマー部分は、約50モルパーセントのポリシロキサン、約25モルパーセントの約600の平均分子量を有する親水性ポリマー、および約25モルパーセントの約900の平均分子量を有する親水性ポリマーを含む。好ましくは、親水性ポリマーは、ポリプロピレングリコールとポリエチレングリコールのジアミノ末端コポリマーを含む。好ましいポリプロピレングリコールとポリエチレングリコールのジアミノ末端コポリマーは、ポリ(プロピレングリコール)−ブロック−ポリ(エチレングリコール)ビス(2−アミノプロピルエーテル)である。
【0012】
本発明は、更に、生体組織中の分析物を測定するための埋込み可能なバイオセンサーであって、本発明の生体適合性膜を含む被膜を有するバイオセンサーを提供する。埋込み可能なバイオセンサーは、分析物と接触すると信号を発生するトランスデューサーを更に含み得る。
【0013】
本発明は、追加的に、対象者の組織中の分析物を測定する方法を提供する。該方法は、本発明の埋込み可能なバイオセンサーを対象者の組織中に導入し、且つトランスデューサーにより発生された信号を検出することを含む。信号の量は、分析物の量に相当する。好ましくは、分析物はグルコースであり、且つトランスデューサーはグルコースオキシダーゼである。
詳細な説明
本明細書において用いられる科学および技術用語はすべて、別段特定されていなければ、当該技術において普通に用いられる意味を有する。本明細書において用いられる場合、次の語または語句は、特定された意味を有する。
【0014】
本明細書において用いられる場合、用語「ポリ尿素」は、尿素結合を含有するポリマーを指す。このようなポリマーは、ウレタン結合を追加的に含有し得る。典型的には、このようなポリマーは、ジイソシアネートをアミンおよび/またはアルコールと化合させることにより形成される。例えば、イソホロンジイソシアネートをPEG600およびアミノプロピルポリシロキサンと重合条件下で化合させることにより、ウレタン(カルバメート)結合および尿素結合の両方を有するポリウレタン/ポリ尿素組成物がもたらされる。
【0015】
本明細書において用いられる場合、「に付着された」または「それに付着された」は、表面に付着された物質が該表面に実質的に結合されたまたは該表面と親密に連合されたままにあるように、にくっつけられたまたはと融合されたを意味する。
【0016】
本明細書において用いられる場合、「単数形」は、少なくとも1つを意味し、且つ別段明確に指摘されていなければ複数を包含する。
概観
本発明は、改善水和性およびより速い応答時間を呈する親水性のグルコース制限性ポリマー物材料を提供する。ポリマー物材料の優れた水和特性は、改善された生体適合性およびバイオファウリング(「生体汚染」)抵抗性を与える。該物質の増加親水性は、バイオセンサーの表面湿潤を高めるべき第2被膜を必要とすることなく、バイオセンサー上に被覆され得るポリマーを与える。加えて、本発明は、全体的ポリマー構造が水の代わりにジアミンまたはジオール連鎖延長剤の使用により制御され得るポリマー物材料を提供する。本発明は、追加的に、所望特性に従って選択され得る個々のポリマー物材料よりも有利な特徴を与えるポリマーブレンドを提供する。また、本発明の生体適合性膜が付着されたバイオセンサー、並びにこのようなバイオセンサーを用いて対象者の組織中の分析物を測定する方法が提供される。
【0017】
特に関心のある本発明の生体適合性膜の三つの特性は、グルコース透過度、酸素透過度、およびこれらの透過度の熱依存性である。好ましい膜は、この物質を通じてのグルコース質量輸送について、37℃において5.0×10−9cm/sに近い透過係数を有する。追加的に、約3,000より大きい酸素透過度対グルコース透過度の比率が好ましい。一般に、透過度比が高ければ高いほど、ゼロに近いグルコース透過度から生じる無限大の比率を除いて、一層良好である。温度変化に応答して酸素およびグルコース透過度の最小変化を示す膜もまた好ましい。
生体適合性膜
生体内使用に予定されたグルコースセンサーは、検出素子の近くにおける酸素の供給が枯渇されないことを必要とする。追加的に、グルコースは、制御速度にてセンサーに拡散すべきである。全体的に、膜は、酸素の局部濃度が枯渇されないように、センサーへの酸素およびグルコースの相対拡散速度を制御すべきである。追加的に、生体内使用に予定されたグルコースセンサーはまた体との生体適合性でなければならず、またそれらは、組織傷害および治癒の過程によりもたらされる苛酷な炎症性成分が存在する環境において機能することができなければならない。更に、これらの膜は、センサーの性能を妨害し得る細胞およびタンパク質のような生体成分の付着(生体汚染)に対して抵抗しなければならない。かくして、このようなセンサーにおいて用いられる酵素は分解または変性から保護されねばならない一方、このようなセンサーの素子はセンサーを汚染する分子から保護されねばならず、さもなければそれらの精度は経時的に減少する。
【0018】
一つの側面において、本発明は、親水性ポリ尿素組成物を含む生体適合性膜を提供する。親水性ポリ尿素組成物は、(a)アミノ末端ポリシロキサンと、(b)約400〜約2,000の平均分子量を有するところの、ポリプロピレングリコールとポリエチレングリコールのジアミノ末端コポリマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびジアミノポリエチレングリコールから成る群から選択された親水性ポリマーと、(c)ヘキサメチレン−1,6−ジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタン−4,4′−ジイソシアネートおよびイソホロンジイソシアネートから成る群から選択されかつ反応混合物の約50モル%を構成するジイソシアネートとを含む反応混合物の生成物を含む。この混合物において、(a)および(b)は反応混合物のポリマー部分を構成し、且つ親水性ポリ尿素組成物は、2,000より大〜約10,000の、酸素についての拡散係数対グルコースについての拡散係数の比率を有する。好ましい具体的態様において、親水性ポリ尿素組成物は、約3,000〜約7,000の、酸素についての拡散係数対グルコースについての拡散係数の比率を有する。一層好ましい具体的態様において、親水性ポリ尿素組成物は、約5,000〜約7,000の、酸素についての拡散係数対グルコースについての拡散係数の比率を有する。本発明の生体適合性膜は、37℃において約1×10−9cm/s〜約200×10−9cm/sまたは好ましくは37℃において約2.5×10−9cm/s〜約10×10−9cm/sのグルコース拡散係数を有する混合物の生成物であり得る。
ポリマーブレンド
本発明の生体適合性膜は、疎水性(ポリシロキサン)および親水性ポリマーの組合わせを含む。好ましい具体的態様において、親水性ポリマーは、ポリ尿素(例えば米国特許第5,777,060号および第5,786,439号が参照され、しかしてそれらは両方共参照することにより本明細書に組み込まれる)および随意にポリウレタンも含む。膜は、好ましくは、所望のグルコース制限および性能性質を有する固体の混合物またはブレンドをもたらすところの2種またはそれ以上のポリマーのブレンド含み、しかしてそれらの各々は、疎水性および親水性ポリマーの組合わせを含めて、異なる特性を有する2種またはそれ以上のポリマーの組合わせを含み得る。
【0019】
一つの具体的態様において、親水性ポリマーは、ポリプロピレングリコールとポリエチレングリコールのジアミノ末端コポリマーを含む。好ましいポリプロピレングリコールとポリエチレングリコールのジアミノ末端コポリマーは、ポリ(プロピレングリコール)−ブロック−ポリ(エチレングリコール)ビス(2−アミノプロピルエーテル)を含む。本発明のポリマーブレンドにおいて用いるための適当な親水性ポリマーは約400〜約2,000の範囲の平均分子量を有し、且つポリ(プロピレングリコール)−ブロック−ポリ(エチレングリコール)ビス(2−アミノプロピルエーテル)(ジェファミン(Jeffamine;商標)、Huntsman Chemical)(600の平均分子量(mw)を有するジェファミン 600(J600)および900の平均mwを有するジェファミン 900(J900)のような)、ポリエチレングリコール(PEG)(600、1,000または2,000の平均mwを有するPEG(PEG600、PEG1000、PEG2000)のような)、ポリプロピレングリコール(PPG)(400の平均mwを有するPPGのような)、およびジアミノポリエチレングリコール(DAPEG)(2,000の平均mwを有するDAPEG2000のような)を包含する。
【0020】
好ましい具体的態様において、ポリシロキサン含有率は、混合物のポリマー部分の約15モル%〜約75モル%、または一層好ましくは混合物のポリマー部分の約50モル%である。好ましいポリシロキサンは約500ないし約3,500の分子量を有し、しかして約2,500の分子量が最も好ましい。一つの具体的態様において、親水性ポリマーは、J600とJ900の組合わせを含む。別の具体的態様において、混合物のポリマー部分は、約50モル%のポリシロキサン、約25モル%の約600の平均分子量を有する親水性ポリマー、および約25モル%の約900の平均分子量を有する親水性ポリマーを含む。好ましくは、親水性ポリマーは、ポリ(プロピレングリコール)−ブロック−ポリ(エチレングリコール)ビス(2−アミノプロピルエーテル)(ジェファミン;商標)のような、ポリプロピレングリコールとポリエチレングリコールのジアミノ末端コポリマーを含む。本発明の反応混合物において用いるための例示的ポリマー組成物、並びにそれらの透過特性が、表1(ここで、「hp」は親水性部分を指す)に記載されている。追加的な好ましいポリマー組合わせ、並びにセンサー特性に対するそれらの影響が、表2に記載されている。
表1
【0021】
【表1】
Figure 2004517195
【0022】
【表2】
Figure 2004517195
【0023】
【表3】
Figure 2004517195
【0024】
【表4】
Figure 2004517195
【0025】
【表5】
Figure 2004517195
【0026】
表2に示されているように、グルコース透過度は、親水性成分の特性を変化させることにより、酸素透過度よりも多く影響される。これらの例において、親水性成分はJ600およびJ900の相対量を変動させることにより変更され、しかして後者はそのより大きい分子量によってJ600より親水性である。ポリマーCは、グルコースおよび酸素の透過度を適応させるためにこれらの傾向がいかに用いられ得るについての例示である。この物質は同じ分量のポリシロキサン(PS)を有し、それ故良好な酸素透過性を維持する。このポリマーの親水性は、等モル量のJ900およびJ600を用いることにより、減少された(J900−PSポリマーに関して)。このポリマーの酸素透過度を大きい程度まで弱めることなく親水性が減少された故、優れた酸素/グルコース透過度比を有する物質が得られる。
【0027】
皮下グルコースセンサーを取り囲む脂肪組織の温度はおおよそ30〜40℃の範囲にあると予期され得る故、グルコース透過度が温度により影響されないポリマーが望ましい。表2は、センサーを37℃〜27℃に冷却するまたはセンサーを37℃〜42℃に温める場合に観測されたグルコース透過度の変化(%)を詳記する。興味深いことに、グルコース透過度は温度の増加と共に降下するのに対して、酸素透過度は温度と共に増加する。
【0028】
グルコース透過度と温度の間の逆関係は、ジェファミン(商標)600およびジェファミン(商標)900のような多くの水溶性ポリエーテルの知られた下部臨界完溶温度(LCST)の結果であると信じられる。これらのポリマーの水溶液のLCSTは、これらのポリマーがより高い温度においてより水溶性が劣るという事実により明白に示される。先のデータにより、グルコース透過度が膜の親水性の増加と共に改善することが示された。それ故、より高い温度が膜のポリエーテルセグメントのLCST特性に因りより少なく水和された膜をもたらすことになるならば、グルコース透過度もまたより高い温度において減少される。
【0029】
より小さい分率のポリエーテル組成を有する物質は、温度変化に関してグルコース透過度の変化をより少なく受ける、ということを下記の表におけるデータは示唆している。更に、親水性部分中のより高いジェファミン(商標)900含有率を有するポリマーは、温度変化に対して感受性がより小さいグルコース透過度を有するようである。
【0030】
50%より大きいPS含有率を有するポリマーは、増加酸素透過度並びに温度変調グルコース透過度に対するその減少感受性に因り有益である。しかしながら、減少親水性は、ジェファミン(商標)600より多いジェファミン(商標)900の添加により相殺されるべきであり、何故なら後者は前者より良好にグルコース透過度を増進させ、また熱変化に対する感受性が小さいようであるからである。
【0031】
ポリマーDすなわち75%PS−25%Jeff 900は、グルコース透過性を何ら示さなかった(O透過度は測定されなかった)。これは、PS含有率が最良には約75%未満に保たれることを示唆している。60%PSおよび40%Jeff 900を含む物質(F)は、有利な性質を呈し得る。追加的に、60%PS−30%Jeff 900−10%Jeff 600(G)は、追加的な魅力ある代替物である。同様な結果を生じるはずである他の代替物は、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、アミノ末端のPEGまたはPPGが組み込まれているポリマー、並びに上記の成分が組み込まれているポリマーのポリマーブレンド、上記の成分から生成されたブロックコポリマー、またはランダムコポリマー構造を生じるべき上記のモノマーのブレンドを包含する。
【0032】
上記に記載された親水性および疎水性ポリマーに加えて、反応混合物は、反応混合物の約50モル%を構成するジイソシアネートを含む。ジイソシアネートの例は、ヘキサメチレン−1,6−ジイソシアネート(HMDI)、ジシクロヘキシルメタン−4,4′−ジイソシアネートおよびイソホロンジイソシアネートを包含する。いくつかの具体的態様において、10%過剰のHMDIが、反応混合物中に含められる。いくつかの具体的態様において、反応混合物は、N−メチルジエタノールアミン(NMDA)、エチレンジアミン(EDA)または水(HO)のような連鎖延長剤を更に含む。
【0033】
本発明の生体適合性膜において用いるためのポリマー組成物を選択する際に有用な因子は、水和速度、拡散係数、並びにセンサーの性能および線形性を包含する。好ましい組成物は、少なくとも29に等しい初期水和速度(5分間についてmg/min)、少なくとも0.82×10−6mm・hに等しい拡散係数、および20と70nAの間(一層好ましくは25と30nAの間)の、100mg/dLのグルコース溶液におけるセンサー性能(高い読みの場合被膜の厚さを増加し且つ低い読みの場合厚さを減少することが許容される膜厚(センサーと同じ条件下で被覆された金メッキスライドガラスから反射測定法により測定される)でもって)を有する。
バイオセンサー
バイオセンサーは、典型的には、関心のある分析物と接触すると信号を発生するトランスデューサーを含む。例えば、生体内使用に適したグルコースセンサーは、グルコースオキシダーゼのようなグルコース感受性酵素を電極上に起電メッキ法により沈着させることにより製造され得る。基体は、グルコースオキシダーゼ、安定化用タンパク質、界面活性剤および緩衝剤(タンパク質溶液の伝導性および安定性用)を含む浴中にセンサーを浸漬することにより施用され得、且つ酵素が次いで電極上に電位差滴定法にて沈着される。その代わりに、基体は、米国特許出願番号09/642,623に記載されているようなマイクロエレクトログラビメトリックメッキ法を用いて施用され得る。
【0034】
本発明は、生体組織中の関心のある分析物を測定するための埋込み可能なバイオセンサーであって、本発明の生体適合性膜を含む被膜を有するバイオセンサーを提供する。埋込み可能なバイオセンサーは、分析物と接触すると信号を発生するトランスデューサーを更に含み得る。好ましい具体的態様において、分析物はグルコースであり、且つトランスデューサーはグルコースオキシダーゼである。他の酵素は、関心のある分析物について適切である場合トランスデューサーとして働き得、且つこのような酵素の例は乳酸オキシダーゼ、アミノ酸オキシダーゼ、グルタチオンおよびレダクターゼを包含するが、しかしそれらに限定されない。
方法
本発明は、追加的に、対象者の組織中の分析物を測定する方法を提供する。該方法は、本発明の埋込み可能なバイオセンサーを対象者の組織中に導入し、且つトランスデューサーにより発生された信号を検出することを含む。信号の量は、分析物の量に相当する。好ましくは、分析物はグルコースであり、且つトランスデューサーはグルコースオキシダーゼである。
【0035】
上記の記載は例示的であって、限定的ではない。本開示を再検討すると、本発明の多くの変型が、当業者にとって明らかになる。単に例として言うと、種々の溶媒、膜形成方法および他の物質が、本発明の範囲から逸脱することなく用いられ得る。それ故、本発明の範囲は上記の記載に関して決定されるべきではなく、その代わりに等価物の全範囲と共に請求の範囲に関して決定されるべきである。
【0036】
本明細書において挙げられた刊行物、特許および特許出願はすべて、これによって、各々の個々の刊行物、特許または特許出願が参照することにより特定的にかつ個々に指摘されて本明細書に組み込まれる場合と同じ程度まで、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【図1】
図1は、連鎖延長剤として水を用いかつポリオールジアミン、ポリシロキサンジアミンおよびヘキサメチレンジイソシアネートから開始するポリマー形成の模式説明図である。

Claims (23)

  1. 親水性ポリ尿素組成物を含む生体適合性(biocompatible)膜であって、該親水性ポリ尿素組成物は、
    (a)アミノ末端ポリシロキサン、
    (b)約400から約2,000の平均分子量を有するところの、ポリプロピレングリコールとポリエチレングリコールのジアミノ末端コポリマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびジアミノポリエチレングリコールから成る群から選択された親水性ポリマー、および
    (c)ヘキサメチレン−1,6−ジイソシアネート、ジシクロヘキシルメタン−4,4′−ジイソシアネートおよびイソホロンジイソシアネートから成る群から選択されかつ反応混合物の約50モル%を構成するジイソシアネート
    を含む第1反応混合物の生成物を含み、且つ(a)および(b)は第1反応混合物のポリマー部分を構成し、且つ該親水性ポリ尿素組成物は、2,000より大〜約10,000の、酸素についての拡散係数対グルコースについての拡散係数の比率を有する生体適合性膜。
  2. 親水性ポリ尿素組成物が、第1反応混合物と第2反応混合物のブレンドの生成物を更に含み、且つ第2反応混合物は(a)、(b)および(c)を含む、請求項1に記載の生体適合性膜。
  3. 親水性ポリ尿素組成物が、約3,000〜約7,000の、酸素についての拡散係数対グルコースについての拡散係数の比率を有する請求項1に記載の生体適合性膜。
  4. 親水性ポリ尿素組成物が、約5,000〜約7,000の、酸素についての拡散係数対グルコースについての拡散係数の比率を有する請求項1に記載の生体適合性膜。
  5. 親水性ポリマーが、ポリ(プロピレングリコール)−ブロック−ポリ(エチレングリコール)ビス(2−アミノプロピルエーテル)を含む、請求項1に記載の生体適合性膜。
  6. ポリシロキサンが、約500〜約3,500の分子量を有する請求項1に記載の生体適合性膜。
  7. ポリシロキサンが、約2,500の分子量を有する請求項6に記載の生体適合性膜。
  8. 混合物が、連鎖延長剤を更に含む、請求項1に記載の生体適合性膜。
  9. 連鎖延長剤が、N−メチルジエタノールアミン、エチレンジアミン、ブタンジオール、ジエチレングリコール、プロパンジオールおよび水から成る群から選択される請求項8に記載の生体適合性膜。
  10. 混合物が、37℃において約1×10−9cm/s〜約200×10−9cm/sのグルコース拡散係数を有する請求項1に記載の生体適合性膜。
  11. 混合物が、37℃において約2.5×10−9cm/s〜約10×10−9cm/sのグルコース拡散係数を有する請求項1に記載の生体適合性膜。
  12. ポリシロキサン含有率が、混合物のポリマー部分の約15モルパーセント〜約75モルパーセントである請求項1に記載の生体適合性膜。
  13. ポリシロキサン含有率が、混合物のポリマー部分の約50モルパーセントである請求項1に記載の生体適合性膜。
  14. 親水性ポリマーが、約600の平均分子量を有するポリプロピレングリコールとポリエチレングリコールのジアミノ末端コポリマーと、約900の平均分子量を有するポリプロピレングリコールとポリエチレングリコールのジアミノ末端コポリマーとの組合わせを含む、請求項1に記載の生体適合性膜。
  15. ポリプロピレングリコールとポリエチレングリコールのジアミノ末端コポリマーが、ポリ(プロピレングリコール)−ブロック−ポリ(エチレングリコール)ビス(2−アミノプロピルエーテル)を含む、請求項14に記載の生体適合性膜。
  16. 混合物のポリマー部分が、約50モルパーセントのポリシロキサン、約25モルパーセントの約600の平均分子量を有する親水性ポリマー、および約25モルパーセントの約900の平均分子量を有する親水性ポリマーを含む、請求項1に記載の生体適合性膜。
  17. 親水性ポリマーが、ポリプロピレングリコールとポリエチレングリコールのジアミノ末端コポリマーを含む、請求項16に記載の生体適合性膜。
  18. ポリプロピレングリコールとポリエチレングリコールのジアミノ末端コポリマーが、ポリ(プロピレングリコール)−ブロック−ポリ(エチレングリコール)ビス(2−アミノプロピルエーテル)を含む、請求項17に記載の生体適合性膜。
  19. 生体組織中の分析物を測定するための埋込み可能なバイオセンサーであって、該バイオセンサーは、被膜がそれに付着されており、且つ該被膜は請求項1に記載の生体適合性膜を含む埋込み可能なバイオセンサー。
  20. 分析物と接触すると信号を発生するトランスデューサーを更に含む、請求項19に記載の埋込み可能なバイオセンサー。
  21. 分析物がグルコースであり、且つトランスデューサーがグルコースオキシダーゼである請求項20に記載の埋込み可能なバイオセンサー。
  22. 対象者の組織中の分析物を測定する方法であって、該方法は、請求項20に記載の埋込み可能なバイオセンサーを対象者の組織中に導入し且つトランスデューサーにより発生された信号を検出することを含み、且つ信号の量は分析物の量に相当する方法。
  23. 分析物がグルコースであり、且つトランスデューサーがグルコースオキシダーゼである請求項22に記載の方法。
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