JP2004515521A - 低アレルギー性及び非刺激性のスキンケア調製物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】
本発明は新規な低アレルギー性及び非刺激性の医療用スキンケア調製物であって、油中水形エマルジョンとして調製されたスキンケア調製物を提供する。この調製物はアレルギー性を有することが知られている成分、例えば、芳香剤、保存剤、着色剤、植物抽出物、PEGs、セチルステアリルアルコール、ラノリンアルコール、低級アルコール及びタンパク質を含まず、従って、敏感な乾燥した皮膚を有する患者に特に適している。本発明のスキンケア調製物は、乾燥した敏感な皮膚の予防及び処置において、又は湿疹状態の皮膚又は乾癬の皮膚の治療又は治療補助において有用であり、好ましい感覚的特性を示す。本発明は、さらに、この新規な低アレルギー性及び非刺激性のスキンケア調製物を製造する方法を提供する。
Description
発明の分野
本発明は、低アレルギー性及び非刺激性のスキンケア調製物に関する。本発明の調製物は、乾燥した敏感な皮膚の処置、湿疹及び乾癬のような皮膚状態の治療のためなどの医学的適用のために特に適している。本発明の調製物はコンプライアンスフレンドリー(compliance−friendly)であり、低アレルギー性及び非刺激性であることを主張している従来周知の調製物よりも優れている。
【0002】
発明の背景
ヒトの皮膚は化学的傷害、物理的傷害及び機械的傷害に対する障壁(バリヤー)及び防御層として機能する。皮膚の最外層(硬質層)の主な機能は、侵害性の外因性物質が生きた組織に対して浸透することを防止しながら、水分及び生命維持物質の環境中への漏出を防止することである。当業者は、この外側の硬質層を角質層(stratum corneum)(SC)という。SCの他の機能としては、変化する環境に対して一定の状態を保つ恒常性(ホメオスタチック)機構の調節、疾患又は外因性の傷害による障壁の破壊後の修復の機構の調節、及び感染に対する防御のための抗菌物質の存在の調節が挙げられる。これらの機能を満たすために、SCは水和されているとともに可撓性である必要がある。
【0003】
皮膚における複雑な機構がSCの本質的な水和(加湿)状態を維持する。しかしながら、SC障壁を損傷したり、水分損失の速度を増大するには多くの因子が作用する。過酷な条件への曝露は皮膚の乾燥をもたらし得る。なお、過酷な条件とは、寒冷、乾燥した冬季の気象、石鹸及びお湯での頻繁な洗浄、界面活性剤又は刺激性の化学物質又は溶媒に対する曝露等である。乾燥した皮膚状態を惹起する外因性の因子とは別に、SCの異常な状態又は挙動によって特徴付けられるいくつかの疾患が知られている。これらの疾患の例はアトピー性皮膚炎、乾癬及び魚鱗癬である。
【0004】
SCは皮膚の表面から角質細胞として周知の細胞のクラスターを剥落させ、一方で、その下に存在する層から皮膚表面を連続的に補充する。このプロセスは、通常、クラスターの小さいサイズのせいで認識できないが、乾燥した皮膚では、これらの細胞のより大きい凝集体が板状鱗屑又は薄片として剥落する。乾燥した皮膚は粗くて乾燥した感じ及び鱗状の外観で特徴付けられる。これは痒みを生じ、赤くて刺激性になり、非常に乾燥した皮膚(乾燥症)の人は罹患した領域を繰り返し引っ掻く可能性がある。このような状態が処置されなければ、重度の乾燥皮膚はひび割れて出血する可能性がある。厚くて脆弱な板状鱗屑の蓄積は乾癬及び種々の形態の魚鱗癬などを生じる可能性がある。
【0005】
皮膚の乾燥防止を補助したり、乾燥した皮膚をその正常な状態に戻すためには、皮膚の保湿剤が用いられる。皮膚の保湿剤又は湿潤剤として作用するいくつかの化合物が知られている。これらの中には、グリセロール(グリセリン)、尿素、ペトロラタム(petrolatum)(ワセリン(petroleum jelly))、ポリエチレングリコール(PEGs)、ラノリン(羊毛ワックス)、乳酸(乳酸塩)及びセラミドがある。スキンケア製品では、これらの成分は効力、安定性及び有効期間を最大化するために用いられる他の広範な種々の成分とともに調合される。スキンケア製品においては、使用者の主観的な印象が特に重要である。従って、ベタツキ(stickiness)/脂気(greasiness)、伸び(distribution)/広がり(spreading)、吸着性(absorption)、香り(odor)又は色などの主観的な特性のための成分も添加される。代表的には、スキンケア製品は約20〜50の異なる成分からなる。なぜなら、少ない成分の調製物では好ましい結果は達成され得ないというのが当業者の経験だからである。
【0006】
一般に、スキンケア調製物の成分は、組み合わされると、エマルジョンを形成する。その理由は、それらの成分は疎水性成分及び親水性成分から成っているためである。原則的に、二つの基本的なエマルジョンのタイプが可能である。水中油形(O/W)エマルジョンでは、油相が不連続な相を形成し、一方、油中水形(W/O)エマルジョンでは、水相が不連続な相を示す。
【0007】
ほとんどのスキンケア製品はO/Wエマルジョンとして調製される。O/Wエマルジョンは、通常、消費者にとっては魅力的な好ましい化粧品特性を有するため、化粧品として好まれる。しかしながら、O/Wエマルジョンは、このような使用者に魅力的な特性と引き換えとなる条件を示す。その理由は、O/Wエマルジョンは、一般に、乾燥した皮膚状態の処置又は改善の面においては、W/Oエマルジョンよりも効力が劣るからである。
【0008】
W/Oエマルジョンは乾癬の処置における補助療法として適切であり、従って、ステロイド節約効果(steroid−sparing effect)をもたらすことが示唆されている(Watskyら,1992,Cutis,50,1992)。サトラー外(Sattler et al.)の米国特許第5,561,166号においては、乾燥した皮膚の処置のために尿素及び乳酸の塩を含有するW/O組成物が開示されている。さらに、米国特許第5,552,147号はホスファチド(リン脂質)の補助によってワセリンに分散されたαヒドロキシカルボン酸を含有する化粧用組成物を開示している。
【0009】
スキンケア製品に関連する共通の問題はそれが消費者又は患者に副作用(adverse effects)をもたらすことである。このような望ましくない作用としては、刺激作用(主観的及び客観的)、アレルギー性接触皮膚炎、光接触皮膚炎及び急性接触反応が挙げられる(「Dry Skin and Moisturizers:Chemistry & Function」、第403頁、ローデン及びマイバッハ(Loden & Maibach)編、2000)。この状況では、刺激性反応は、異なる特徴及び/又は作用機序によって、アレルギー性反応とは異なることが理解されるべきである。パッチテストのような確立された技術が当業者に周知である。これらの技術を用いれば、二つのタイプの反応の間を識別することができる(例えば、「Unwanted effects of cosmetics and drugs used in dermatology」第6〜10頁、デ・グルート、ウェイランド及びナター(de Groot, Weyland and Nater)編、Elsevier、1994を参照)。
【0010】
最も頻繁に観察される副作用(side effect)はアレルギー性接触皮膚炎である。この反応は、通常、これらの製品中に存在する芳香剤及び保存剤によって生じる。アレルギー性反応の別の起源はラノリン及びその誘導体のような保湿剤、コカミドプロピルベタインのような乳化剤、及び皮膚軟化剤である。
【0011】
スキンケア調製物において一般に用いられる成分の多くは周知の刺激性又はアレルギー性の感作性を有し、消費者又は患者におけるアレルギー性反応の率は過去数年間にわたって劇的に増大しているが、これらの成分は、依然として、今日のスキンケア市場において大部分の製品に用いられている。いくつかのスキンケア調製物は特定のアレルゲン及び/又は刺激物が少ないことを主張している。米国特許第5,863,546号は化粧用組成物を開示している。この組成物は特定のアレルゲン及び刺激物を排除した本発明の皮膚調製物とは著しく異なるものである。
【0012】
従来技術は、特に、医療用スキンケアの分野において、刺激物及びアレルギー性成分を回避するとともに好ましい特性も保持するようなスキンケア調製物を提供することはできなかった。このことは、このような成分を厳密に回避すれば、乾燥した皮膚の効果的な保湿化、調製物の安定性、及び患者/消費者の観点からの好ましい感覚的特質などの他の所望の特性を損なうという事実によるものと思われる。
従って、乾燥した敏感な皮膚を効果的に保湿し、同時に、物理的安定性/微生物学的安定性を示すとともに患者/消費者の主観的な審美的期待を満たすような低アレルギー性及び非刺激性のスキンケア調製物に対する要求が存在する。
【0013】
【特許文献1】
米国特許第5,552,147号明細書
【特許文献2】
米国特許第5,561,166号明細書
【特許文献3】
米国特許第5,863,546号明細書
【0014】
本発明の目的及び要旨
本発明の目的は、低アレルギー性及び非刺激性のスキンケア調製物を提供することによって、利用可能な周知のスキンケア調製物に関連する問題を解決することである。低アレルギー及び非刺激性であることとは別に、本発明の調製物は乾燥した敏感な皮膚を効果的に保湿し、そして、患者/消費者にとって安定で魅力的なものである。本発明の調製物は乾癬及び湿疹の治療又は治療補助などの医療上のスキンケアに適している。
【0015】
本発明の調製物は香料又は香料代替物(芳香剤)、保存剤、着色剤、植物抽出物、ポリエチレングリコール(PEGs)、セチルステアリルアルコール、ラノリンアルコール、低級アルコール、タンパク質、及びアレルギー性が知られているその他の物質のような成分を含まない。従って、これらの調製物は敏感な皮膚を有する患者に特に適している。しかしながら、「アレルギー性が知られている成分を含まない」という用語は、このような物質がこの調製物に意図的には含まれないが、非常に限定された量、例えば、他の成分の不純物としては存在し得ることを意味する用語であることが留意されるべきである。この成分のアレルギー性及び/又は刺激性はその濃度に依存することが一般に周知であるので、このような成分の非常に限定された量での存在は本発明の範囲内にあることが理解されるべきである。
【0016】
本発明の調製物は油相に分散した水相を有する。この実施形態においては、この油相はセテアリルオクタノエート、ジカプリリルエーテル、カプリリック/カプリックトリグリセリド、ポリグリセリル−3−ジイソステアレート及びポリグリセリル−2−ジポリヒドロキシステアレートを有する。
【0017】
本発明の一つの局面においては、この調製物は、比較的少ない成分、好ましくは、15未満、最も好ましくは、12又は13の成分を有する。
【0018】
本発明の別の局面においては、この調製物の水相は、成分として、純水、硫酸マグネシウム、乳酸及び乳酸ナトリウムを有する。さらに、この水相はグリセリンをさらに有する。
【0019】
一つの実施形態においては、この調製物の油相はペトロラタム及び蜜蝋をさらに有していてもよい。さらに、油相がエチルヘキシルグリセリンを有していてもよいし、あるいは、水相がプロピレングリコールをさらに有していてもよい。
【0020】
第二の実施形態においては、油相がエチルヘキシルグリセリンをさらに有していてもよい。この第二の実施形態においては、水相が尿素をさらに有していてもよい。
【0021】
本発明は、さらに、本発明の低アレルギー性及び非刺激性のスキンケア調製物を製造する方法を提供する。本発明は、また、一つ以上の薬学的に活性な化合物、ビタミン又はビタミンアナログ及び/又は日焼け止めをさらに有する調製物、ならびに、乾燥した敏感な皮膚の予防及び処置における使用又は湿疹状態の皮膚又は乾癬の皮膚の治療における使用のための調製物を提供する。
【0022】
本発明の別の目的は、本発明の皮膚科学的なスキンケア調製物の治療上有効な量の局所投与によって、乾燥した敏感な皮膚の予防及び処置するための方法又は湿疹状態の皮膚及び乾癬の皮膚の治療を補助するための方法を提供することである。
【0023】
発明の詳細な説明
本発明は優れた特性を有する低アレルギー性及び非刺激性のスキンケア調製物を提供する。本発明の調製物は医療的なスキンケア及び乾燥した敏感な皮膚の処置に特に適している。なお、本発明の調製物の例示的な実施形態は以下にさらに詳細に記載されている。香料又は香料代替物、保存剤、着色剤、植物抽出物、PEGs、セチルステアリルアルコール、ラノリンアルコール、低級アルコール及びタンパク質のような成分を含まないにもかかわらず、本発明の調製物は予期しなかった多くの所望の特性を保持している。
【0024】
スキンケア調製物において共通して用いられる多くの成分は存在しないが、本発明のスキンケア調製物は非常に効果的であり、皮膚耐性が最大である。この調製物について、本発明者は皮膚耐性ならびに高い物理化学的安定性及び微生物学的安定性が証明されている原料を選択した。個々の成分の特性に着目して、本発明者は感覚的な特性、触覚の鋭さ及び極性に基づいて皮膚脂質の混合物を選択した。さらに、先行技術の問題を克服するため、アレルギー性又は刺激性が知られている物質が排除され、好ましくは、多機能性特性を保有する成分のみが選択され、現代のタイプの生分解性乳化剤が使用されている。これらの調製物は高度の分散度を示し、第IV気候帯における適用に適している。
【0025】
本発明のスキンケア調製物は医学的用途に適しているが、優れた吸収性、ベタツキのなさ、香りのなさ及び油性の光沢のなさといった好ましい化粧品特性を有する。これは、本発明のいくつかの実施形態で実施された感覚的アセスメント研究の結果によって証明されている(表3参照)。
【0026】
さらに、本発明の調製物は優れた物理的/微生物学的安定性(実施例4参照)を示し、欧州連合(EU)及び米国(合衆国)の化粧品指針(cosmetic directive)の要件を満たす。この調製物は物理化学的に安定であり、微生物学的安定性についての米国薬局方(USP)の要件を満たす。本発明の調製物はいかなる保存剤も含まないが、少なくとも2年の有効期限が予想される。
【0027】
本発明の好ましい実施形態においては、スキンケア調製物は半流動性調製物(クリーム)の形態である。この形態は顔面への局所適用に特に適している。このような調製物は、好ましくは、W/Oエマルジョンである。
【0028】
以下の表は、このような本発明の好ましい調製物の成分を列挙する。ここで、各成分は、以下の表に示された範囲内において、他の量と独立した量で存在し得る。なお、パーセントは重量パーセント(w/w%)で表されている。
【0029】
【0030】
第二の好ましい実施形態においては、半流動性(クリーム)調製物は以下の成分を有する。ここで、各成分は、以下の表に示された範囲内において、他の量と独立した量で存在し得る。なお、パーセントは重量パーセント(w/w%)で表されている。
【0031】
【0032】
好ましくは、上記の調製物はW/Oエマルジョンである。これも顔面への適用に特に適している。
【0033】
本発明の第3の好ましい実施形態においては、このスキンケア調製物は半流動性(ローション)調製物の形態(好ましくは、W/O)であり、これは、身体全体に対する局所的適用に適している。各成分は、以下の表に示された範囲内において、他の量と独立した量で存在し得る。なお、パーセントは重量パーセント(w/w%)で表されている。
【0034】
【0035】
本発明による調製物の成分について示された上述のパーセンテージの範囲は、本発明の趣旨から逸脱することなく、若干の変更(例えば、成分の純度の変動の度合い応じて)が可能であることが理解されるべきである。
【0036】
しかし、本発明の皮膚科学的な調製物のために用いられる成分は高品質及び高純度であるべきである。
【0037】
本発明の低アレルギー性及び非刺激性のスキンケア調製物は、湿疹状態の皮膚及び乾癬の皮膚の治療又は治療補助のための皮膚軟化剤としても乾燥した敏感な皮膚に対する日々のスキンケア処置のための皮膚軟化剤としても適している。
【0038】
さらに、本発明の調製物は、日焼け止め、ビタミン又はビタミンアナログ、例えば、ビタミンE、ビタミンK、カルシポトリオール(Calcipotriol)、タカルシトール(Tacalcitol)、あるいは薬学的に活性な化合物、例えば、コルチコイド、抗真菌剤、免疫抑制剤、サリチル酸、αヒドロキシ酸又はβヒドロキシ酸又はリノレン酸から選択される一つ以上の成分をさらに有することができる。
【0039】
コルチコイドの群は、限定的ではないが、ヒドロコルチゾン及びその誘導体、例えば、アセポン酸メチルプレドニゾロン、吉草酸ジフルコルトロン、ピバリン酸フルコルトロン/ヘキサン酸フルコルトロン/フルコルトロン一水和物、フルコルチンブチル(flucortinbutyl)、ベタメタゾン及びそれらの誘導体、クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、プレドニゾロン及びピバリン酸クロコルトロン(clocortolone pivalate)を含む。抗真菌剤の群は、限定的ではないが、ケトコナゾール、イソコナゾール、ミコナゾール及びクロトリマゾールを含む。そして、免疫抑制剤の群は、限定的ではないが、アスコマイシン及びその誘導体、サイクロスポリンA、アザチオプリン、メトトレキセート、シクロフォスファミドなどを含む。
【0040】
本発明は、さらに、本発明のスキンケア調製物を製造するための堅調で容易に適用可能な方法を提供する。このスキンケア調製物の製造は、油相の成分、例えば、セテアリルオクタノエート、ジカプリリルエーテル、カプリリック/カプリックトリグリセリド、ポリグリセリル−3−ジイソステアレート、ポリグリセリル−2−ジポリヒドロキシステアレート、ペトロラタム、蜜蝋及びエチルヘキシルグリセリンを全ての成分が完全に溶融するまで撹拌しながら溶融して油相を調製することによって達成される。油相のために選択される成分は、上記のように、所望の油相に依存する。
【0041】
水(水性)層については、純水が別の容器で加熱され、この水相の所望の組成物(例えば、上記を参照のこと)に応じて、この水相の成分、例えば、硫酸マグネシウム、乳酸ナトリウム、乳酸、及び、必要に応じて、グリセリン、尿素及びプロピレングリコールが添加される。このような成分は撹拌しながら溶解され、引き続いて、得られた溶液のpH値が乳酸を用いて約4.4〜4.8に調整される。油相及び水相の両方が、溶融及び溶解の間に、好ましくは、約75〜85℃にそれぞれ加熱される。
【0042】
油相と水相との組み合わせの前に、粒子濾過のために、0.1mmのフィルターユニットを有するフィルターカートリッジを通して、油相が濾過される。その後、撹拌及びホモジナイズしながら加熱された水相に上記のように調製された溶融され油相を移すことによって、エマルジョンが調製される。その際、エマルジョンは減圧条件(好ましくは、約−0.6〜−0.9bar(−0.6×105〜−0.9×105 Pa))下で室温まで冷却される。
【0043】
好ましくは、油相は75℃〜85℃で毎分約40(40 min−1)で撹拌しながら水相に移され、毎分3000(3000 min−1)で撹拌及びホモジナイズしながら約58℃〜62℃まで冷却され、毎分4000(4000 min−1)で撹拌及びホモジナイズしながら約38℃〜42℃までさらに冷却され、最終的には、撹拌しながら約23℃〜27℃まで冷却される。この冷却プロセスの後、本発明の調製された半流動性(semi−solid or semi−liquid)のW/Oエマルジョンは適切な容器中へ放出させることができる。
【0044】
本発明はさらに実施例において説明される。本実施例は本発明の範囲を限定することは意図するものではない。
【0045】
実施例1:半流動性調製物Aの調製
本発明による半流動性調製物(以下、調製物Aと命名される)が50kgのバッチサイズで調製された。その際、軟膏ミキサー及びホモジナイザー(Becomix RW60という登録商標名でドイツのベレンツ(Berents)から入手可能)と、pHメーターと、無限可変性スターラーが設けられたステンレス鋼溶融パンと、ステンレス鋼の軟膏保存容器と、ステンレス鋼の焼結フィルターカートリッジ(粒子濾過のために0.1mm)とが使用された。また、軟膏ミキサー及びホモジナイザーには、60Lのステンレス鋼パンと、無限可変性アンカー型スターラー(infinitely variable anchor−type stirrer)と、ホモジナイザー及びプロセス制御システムとが設けられている。
【0046】
水相の調製のために、軟膏ミキサー/軟膏ホモジナイザーに、33.7kgの純水、1.5kgのグリセリン、0.5kgの硫酸マグネシウム及び0.992kgの乳酸ナトリウムが充填され、全ての成分が完全に溶解するまで80±2℃で撹拌された(毎分40(40 min−1))。その後、pH値がチエックされ、0.058kgの乳酸を用いて、約4.6のpHに調整された。
【0047】
1.5kgのペトロラタム、1.5kgのセテアリルオクタノエート、1.5kgのジカプリリルエーテル、4.0kgのカプリリック/カプリックトリグリセリド、1.0kgの蜜蝋、2.25kgのポリグリセリル−3−ジイソステアレート、0.75kgのポリグリセリル−2−ジポリヒドロキシステアレート及び0.15kgのエチルヘキシルグリセリンを溶融容器に充填することによって、油相が調製された。そして、溶融していない材料が視認できなくなるまで、撹拌しながら80±2℃で完全に溶融された。最後に、油相は、粒子濾過のために、0.1mmのフィルターユニットを有するステンレス鋼フィルターカートリッジを通して濾過され、その後、水相へ添加された。
【0048】
引き続いて、80±2℃で撹拌(毎分40(40 min−1))しながら、この油相を軟膏ミキサー/軟膏ホモジナイザー中の水相へ移すことによって、エマルジョンが調製された。次いで、得られた混合物は撹拌及びホモジナイズしながら(毎分3000(3000 min−1)、サイクル)、60±2℃まで冷却された。次いで、得られたエマルジョンは、40℃±2℃に冷却している間、さらに撹拌及びホモジナイズされた(毎分4000(4000 min−1)、サイクル)。最後に、このエマルジョンの撹拌はそれが25±2℃の温度になるまで継続された。完全な冷却プロセスの間、−0.6〜−0.9bar(−0.6×105〜−0.9×105 Pa)の間の減圧が適用された。
【0049】
得られたクリームは、外観の均一性について、顕微鏡で均一性がチエックされた。均一性試験を通過した後、この生成物はバルク容器に放出された。
【0050】
実施例2:半流動性調製物Bの調製
4kgのプロピレングリコールが水相に添加され、油相にエチルヘキシルグリセリンが添加されなかった点を除き、調製物Aと同様にして、調製物Bが調製された。
【0051】
実施例3:半流動性調製物Cの調製
実施例1及び2における調製物A及びBと本質的に同様にして、半流動性調製物Cが調製された。製造プロセスの差異が以下に記載される。
【0052】
バッチサイズ50kgの調製物Cを製造するために、28.35kgの純水、1.5kgのグリセリン、0.5kgの硫酸マグネシウム、1.867kgの乳酸ナトリウム及び2.5kgの尿素が軟膏ミキサー/軟膏ホモジナイザーに充填され、全ての成分が完全に溶解するまで、80±2℃で撹拌された(毎分40(40 min−1))。引き続いて、pH値がチエックされ、0.633kgの乳酸を用いて、約4.2のpHに調整された。
【0053】
2.5kgのセテアリルオクタノエート、1.5kgのジカプリリルエーテル、7.5kgのカプリリック/カプリックトリグリセリド、1.0kgのポリグリセリル−3−ジイソステアレート、2.25kgのポリグリセリル−2−ジポリヒドロキシステアレート及び0.15kgのエチルヘキシルグリセリンを溶融容器に充填することによって油相が調製された。そして、溶融していない材料が視認できなくなるまで、撹拌しながら80±2℃で完全に溶融された。
【0054】
粒子濾過後、両方の相を組み合わせて、実施例1に記載のエマルジョンが形成された。均一性試験を通過した後、この得られたローションがバルク容器へ放出された。
【0055】
実施例4:微生物学的安定性/物理化学的安定性
実施例1〜3において調製された調製物A、B及びCが以下の安定性試験に供された。
a)周囲湿度において、4℃、25℃、30℃、40℃、50℃で5ヶ月にわたって保管。
b)2週にわたる−4℃/50℃のサイクルの試験。
c)USP(米国薬局方)の条件に従った微生物学的チャレンジ試験。
【0056】
調製物は2〜25kgのバッチサイズでPE容器(HDPE/LDPE)にパッケージングされ、パラメーター、例えば、pH値、粘度(絶対値)、微視的及び顕微鏡写真、尿素含量(調製物C)及び容器の材料との適合性について試験された。
【0057】
この試験結果によって、実施例1〜3の調製物A〜Cは試験された全ての条件下で物理化学的に安定であり、USPの微生物学的安定性条件を満たすことが示された。
【0058】
実施例5:感作及び刺激の危険性(HRIPT−試験)
本発明の皮膚科学的なスキンケア調製物の感作性及び刺激性を評価するために、ヒト反復インサルトパッチ試験(human repeated insult patch test)(HRIPT)が40日間の無作為化及び制御された二重盲検研究として実施された。この研究は18〜65歳のいずれかの性別の58例の健常ボランティアで開始された(ITT例:n=58)。しかしながら、3例のボランティアが脱落し、55例のボランティアが研究を終了した(VC例:n=55)。
【0059】
導入期(1〜20日目)において、ボランティアが24時間にわたる9つの閉塞性の処置に供せられた。その処置においては、実施例1〜3で調製された試験調製物の75μlが1、3、5、8、10、12、15、17、19日目に背中に適用された。試験調製物の適用なしの未処置の試験領域が同時コントロール(対照)として使用された。ボランティアの背中への閉塞性処置の適用後、24時間後(2、4、6、9、11、13、16、18、20日目の試験チャンバの除去後30分、9回の読み取り)及び48時間後(3、5、10、12、17、19日目の試験チャンバの除去後30分、6回の読み取り)において、ビジュアル6ポイントスコア(visual 6−point−score)によって皮膚反応が評価された。
【0060】
【0061】
平均累積刺激係数(mean cumulative irritation index)(M.C.I.I.)が24時間読み取り(M.C.I.I./24時間)及び48時間読み取り(M.C.I.I./48時間)について算出された。
【0062】
処置なしの間隔(15日間、21〜35日目、処置なし)後に、ボランティアの背中の未処置の試験部位に対する試験調製物の閉塞性のチャレンジ適用が24時間行なわれた。適用の24時間、48時間、72時間及び96時間後に、同じビジュアル6ポイントスコアによって、試験調製物が評価された(チャレンジ相、5日間、36〜40日目)。
【0063】
結果:
感作:ITT集団及びVC集団の両方とも、感作が生じた例はなかった。
刺激:ITT集団及びVC集団の両方とも、空の未処置の試験領域と比べて顕著な刺激性は観察されなかった。
さらに、この研究の過程では、この試験調製物に関する副作用(adverse events)も重度の副作用も観察されなかった。
【0064】
実施例6:刺激性
本研究の主な目的は、乾燥性で敏感な皮膚を有する意図した患者/消費者群において、意図した方法(それぞれ、顔面又は身体に対して1日2回の適用)で用いられた場合、4週間の期間にわたって、本発明のスキンケア調製物の皮膚の寛容性(cutaneous tolerability)を評価することであった。この研究の二次的な目的は、目の周囲に用いた場合の試験調製物A及びBの刺激性を評価すること、角質分析法(corneometry)によって測定した試験調製物全ての水和効果を評価すること、全ての試験調製物に対するボランティア一般的な化粧品受容性を評価すること、最終的には、メーキャップファンデーション(make−up foundation)としての試験調製物A及びBの化粧品受容性を評価することであった。
【0065】
本研究は単一施設無作為研究として設計され、連続して28日間実施された。この研究は、試験調製物A、Bと顔面適用のための対応市販製品との間及び試験調製物Cと身体適用のための対応市販製品との間の処置に対する個体間の比較に関する二重盲検である。
【0066】
この研究のために、いずれかの性別の18〜65歳の健常ボランティアが選択された。これらのボランティアは低い角質分析値(≦70)によって証明された乾燥皮膚を有する特定の包括基準/除外基準に合致する人々である。さらに、このボランティアの50%はアトピー性皮膚炎の既往のないディープゲン(Diepgen)のアトピースコアによるアトピーの素因を有する健常な個体であった。このボランティアの他の50%はアトピー性皮膚炎がなかった。全ての処置群の全てのボランティアは、連続28日にわたり、自宅で1日2回、それぞれの試験調製物を用いて顔面及び身体を処置した。
【0067】
顔面適用のための試験調製物の水和効果の測定のために、1日目及び29日目に、両方の頬骨の角質分析が実施された。身体適用のための試験調製物については、スクリーン上で、1日目及び29日目に、両方の前方下肢の角質分析が実施された。
【0068】
ビジュアル5ポイントスコア(刺激、紅斑及び/又は鱗屑化(scaling)の兆候について、なし/疑わしい/わずか/中度/重度)を用いて、スクリーン上で、1、8、15及び29日目に、臨床アセスメントが実施された。ビジュアル5ポイントスコアの結果以外に、本研究の主な変数である四つの刺激群について、刺激生成プロフィール(irridation product profile)が形成された。主観的評価についての5ポイントスコア(正の回答の場合は、規格による刺痛感(stinging)/灼熱感(burning)/掻痒感(pruritus)の感覚について、なし/疑わしい/わずか/中度/重度)を用いて、8、15及び29日目に、主観的な兆候が質問された。さらに、目の前面及び背景及び結膜粘膜及び主観的眼科的兆候を検討する眼科的試験が、主観的な眼科的兆候についての5ポイントスコアを用いて、1日目及び29日目に行われた。
【0069】
さらに、感覚的なプロフィール及び全体的な化粧品としての受容性に関する質問(アンケート)(パラメーターとして、伸び(distribution)/広がり(spreading)、吸着性(absorption)、皮膚上の感覚、ベタツキ(stickiness)、脂気(greasiness)、油性の光沢、香り及び色;評価は5ポイントスケール)が29日目にボランティアによって記入された。
【0070】
結果:
表1は、参照製品との対比において、本発明の三つの実施形態(調製物A、B及びC)の角質分析によって測定された場合の水和効果を総括している。
【0071】
【0072】
要約すると、28日間の試験調製物A、B及びCの適用は、両方のサブグループ(アトピー性の被験者及び非アトピー性の被験者)にわたる平均値で、32%〜42%の顕著な水和の改善をもたらした。
【0073】
調製物A、B及びCの皮膚の寛容性研究の結果を表2にまとめられている。表2(a)及び(b)は、それぞれ、皮膚科学的検討及び眼科学的検討の結果を示している。
【0074】
表2:寛容性研究の結果(刺激性)
【0075】
【0076】
【0077】
作表結果から証明されるように、試験された本発明の皮膚科学的調製物の全てが非常に良好な刺激プロフィール又は極めて良好な刺激プロフィールを示した。
【0078】
さらに、調製物A、B及びCの化粧品としての受容性に関する質問(アンケート)の結果が表3(a)〜(i)に示されている。以下のパラメーター、すなわち、全体的な化粧品としての質(表3(a))、伸び(distribution)/広がり(spreading)(表3(b))、吸着性(absorption)(表3(c))、皮膚上の感覚(表3(d))、ベタツキ(stickiness)(表3(e))、脂気(greasiness)(表3(f))、油性の光沢(表3(g))、香り(表3(h))、色(表3(i))が試験された。
【0079】
表3:感覚的アセスメント試験の結果
全ての値がボランティアの%で示されている。
【0080】
【0081】
【0082】
【0083】
【0084】
【0085】
【0086】
【0087】
【0088】
【0089】
実施例7:光毒性
本発明の皮膚科学的スキンケア調製物の光毒性を評価するために、実施例1及び2の半流動性調製物が連続5日間の連続光毒性研究で試験された。この研究は、単一施設、無作為化、二重盲検研究としてデザインされた。この研究は、試験調製物A及びBについて、処置に対する個体内の比較及び処置に対する個体間の比較に関するものである。特定の除外基準/包括基準に合致する18〜50歳のいずれかの性別の12例の健康なボランティアがこの研究に登録された。各試験調製物の50μlが、閉塞性の条件下で、1日目に24時間にわたって被験者の背中に二重に適用された。調製物の適用のない一つの二重の試験領域(UV照射が有/無の空の試験チャンバ)がコントロールとして用いられた。
【0090】
1日目及び2日目に、ボランティアの背中の六つの小さい試験領域へUVA/Bを照射することによって、最小紅斑用量(MED)が評価された。1日目には、二重の試験調製物を有する試験チャンバがボランティアの背中の中央両側の指定された試験領域に適用された。2日目には、試験チャンバが24時間後に取り除かれ、試験領域(20J/cm2 UVA+0.75×MED UVA+UVB)が背中の中央左側に照射された。皮膚反応が、5ポイントビジュアルスコアを用いて、1時間後(2日目)、24時間後(3日目)、48時間後(4日目)及び72時間後(5日目)に評価された。
【0091】
【0092】
研究中に光毒性反応を経験したボランティアの数によって、この試験調製物の光毒性が決定された。
【0093】
結果:
この試験集団においては、研究中に、皮膚科学的調製物A及びBに関する光毒性の例は観察されなかった。
【0094】
実施例8:光感作の危険性
本研究の主な目的は、Kaidbey & Kligman(Kaidbey & Kligman,1980,Contact Dermatitis 6,161〜169)の方法の変形方法を用いて、18〜65歳のいずれかの性別の健常ボランティアの集団(n=25)について本発明の皮膚科学的調製物の光感作性を評価することであった。これらのボランティアは特定の包括基準/除外基準に合致するフィッツパトリック(Fitzpatrick)のI型、II型又はIII型の皮膚を有する者たちである。本研究の第二の目的はこの調製物の感作性を評価することであった。
【0095】
本研究は、単一施設、無作為化、二重盲検研究としてデザインされ、これには調製物A及びB(クリーム)を含む試験調製物についての処置の個体内の比較及びこれらについての処置の個体間の比較が含まれている。この研究は連続して6週間実施された。コントロールとして、試験調製物の適用のない未処置の試験領域が研究に含まれた。
【0096】
導入期においては、全ての試験調製物を有する一連の試験プラスター及び一つの空の領域が背中の左側に固定された。チャレンジ期においては、二つの一連の試験プラスターが背中の各々の側に固定された。背中の右側のみが照射された。導入期及びチャレンジ期において、試験領域に対する試験調製物の割り当ては各ボランティアに関して同一であった。各適用について、1、4、8、11、15、18及び36日目に、閉塞性条件下で、50μlの試験調製物がボランティアの背中に適用された。
【0097】
ボランティアの背中のうちの先に選択された部位に対して、太陽シミュレーター(solarsimulator)を用いて、UVA/UVBを漸増する用量で照射することによって、各被験者のMEDが測定された。スコアリングは照射の24時間後に実施された。MEDは視認できる程度の明確な輪郭を示す紅斑を誘導するために必要な最小用量(mJ/cm2)である。
【0098】
導入期(20日間、1〜20日目)においては、1、4、8、11、15、18日目に、ボランティアの背中の左側に一連の試験調製物の六つの閉塞性の適用が24時間にわたって行われた。24時間後、この閉塞性の処置が取り除かれ、2、5、9、12、16及び19日目に、太陽シミュレーターを用いて、試験領域の全てが3×MEDのUVA/UVBに連続的に曝露された。照射の24時間後に、6ポイントビジュアルスコアによって結果が評価された。
【0099】
処置なしの間隔(15日間、21〜35日目)の後、チャレンジ期(5日間、36〜40日目)において、ボランティアの背中の両側の未処置の部位に対して、二つの一連の試験調製物の閉塞性の適用が24時間にわたって実施された(チャレンジ適用)。連続的に、背中の右側において、試験領域が、10J/cm2 UVA及び0.75×MED(UVA/UVB)に曝露された(37日目のチャレンジ照射)。6ポイントビジュアルスコアによって、このチャレンジ照射の1時間後において、さらには、チャレンジ照射の24時間、48時間及び72時間後において、結果が評価された。
【0100】
導入期及びチャレンジ期においては、以下の6ポイントビジュアルスコアが用いられ。
【0101】
【0102】
結果:
いずれのボランティアにおいても、実施例1及び2の皮膚科科学的な調製物A及びB(顔面用調製物)について、上記の条件下では、光感作の症例は観察されなかった。
Claims (17)
- 低アレルギー性及び非刺激性のスキンケア調製物であって、
調製物が、
a)芳香剤、保存剤、着色剤、植物抽出物、PEG、セチルステアリルアルコール、ラノリンアルコール、低級アルコール及びタンパク質を含まず、
b)油相に分散された水相を有し、
油相が、セテアリルオクタノエート、ジカプリリルエーテル、カプリリック/カプリックトリグリセリド、ポリグリセリル−3−ジイソステアレート及びポリグリセリル−2−ジポリヒドロキシステアレートを有しているスキンケア調製物。 - 調製物が総数で15未満の成分を有する請求項1に記載のスキンケア調製物。
- 水相が、成分として、純水、硫酸マグネシウム、乳酸及び乳酸ナトリウムを有する請求項1〜2のいずれか一項に記載のスキンケア調製物。
- 水相がグリセリンをさらに有する請求項1〜3のいずれか一項に記載のスキンケア調製物。
- 油相がエチルヘキシルグリセリンをさらに有する請求項1〜4のいずれか一項に記載のスキンケア調製物。
- 調製物の油相がペトロラタム及び蜜蝋をさらに有する請求項1〜4のいずれか一項に記載のスキンケア調製物。
- 油相がエチルヘキシルグリセリンをさらに有する請求項6に記載のスキンケア調製物。
- 水相がプロピレングリコールをさらに有する請求項6に記載のスキンケア調製物。
- 水相が尿素をさらに有する請求項1〜5のいずれか一項に記載のスキンケア調製物。
- 半流動性スキンケア調製物であって、
(1)油相と、
(2)水相と、
を有し、油相が、
a)ペトロラタム: 2〜5%
b)セテアリルオクタノエート: 2〜5%
c)ジカプリリルエーテル: 1〜3%
d)カプリリック/カプリックグリセリド: 5〜10%
e)蜜蝋: 1.0〜2.5%
f)ポリグリセリル−3−ジイソステアレート: 4〜5%
g)ポリグリセリル−2−ジポリヒドロキシステアレート:1〜2%
h)エチルヘキシルグリセリン: 0〜0.8%
を成分として有し、水相が、
a)グリセリン: 0〜5%
b)硫酸マグネシウム: 0.5〜1.5%
c)乳酸: 0.05〜1.5%
d)乳酸ナトリウム: 1〜5%
e)純水: 100%まで添加
を成分として有し、各成分のパーセントは重量パーセント(w/w%)の範囲で表されている半流動性スキンケア調製物。 - 半流動性スキンケア調製物であって、調製物が、
(1)油相と、
(2)水相と、
を有し、油相が、
a)ペトロラタム: 2〜5%
b)セテアリルオクタノエート: 2〜5%
c)ジカプリリルエーテル: 1〜3%
d)カプリリック/カプリックトリグリセリド: 5〜10%
e)蜜蝋: 1.0〜2.5%
f)ポリグリセリル−3−ジイソステアレート: 4〜5%
g)ポリグリセリル−2−ジポリヒドロキシステアレート:1〜2%
を成分として有し、水相が、
a)グリセリン: 0〜5%
b)硫酸マグネシウム: 0.5〜1.5%
c)乳酸: 0.05〜1.5%
d)乳酸ナトリウム: 1〜5%
e)プロピレングリコール: 5〜10%
f)純水: 100%まで添加
を成分として有し、各成分のパーセントは重量パーセント(w/w%)の範囲で表されている半流動性スキンケア調製物。 - 半流動性スキンケア調製物であって、
(1)油相と、
(2)水相と、
を有し、油相が、
a)セテアリルオクタノエート: 2〜5%
b)ジカプリリルエーテル: 1〜3%
c)カプリリック/カプリックトリグリセリド: 8〜15%
d)ポリグリセリル−3−ジイソステアレート: 1.5〜3%
e)ポリグリセリル−2−ジポリヒドロキシステアレート:3〜5%
f)エチルヘキシルグリセリン: 0〜0.8%
を成分として有し、水相が、
a)グリセリン: 0〜5%
b)硫酸マグネシウム: 0.5〜1.5%
c)乳酸: 0.05〜1.5%
d)乳酸ナトリウム: 1〜5%
e)尿素: 0.5〜10%
f)純水: 100%まで添加
を成分として有し、各成分のパーセントは重量パーセント(w/w%)の範囲で表されている半流動性スキンケア調製物。 - 調製物が一つ以上の薬学的に活性な化合物、ビタミン又はビタミンアナログ、及び日焼け止めのうちの少なくとも一つをさらに有する請求項1〜12のいずれか一項に記載のスキンケア調製物。
- 薬学的に活性な化合物がコルチコイド、抗真菌剤、サリチル酸、αヒドロキシ酸又はβヒドロキシ酸、及びリノレン酸のうちの少なくとも一つであり、ビタミンがビタミンE又はビタミンKであり、ビタミンアナログがカルシポトリオール又はタカルシトールである請求項13に記載のスキンケア調製物。
- 乾燥した敏感な皮膚の予防及び処置又は湿疹状態の皮膚及び乾癬の皮膚の治療に使用するための請求項1〜14のいずれか一項に記載のスキンケア調製物。
- 低アレルギー性及び非刺激性のスキンケア調製物を製造する方法であって、
a)請求項1、5、6、7又は10〜12のいずれか一項に記載された油相の成分を溶融することによって油相を調製する工程と、
b)純水を加熱し、その中に、請求項3、4、8又は10〜12のいずれか一項に記載された水相の成分を溶解することによって水相を調製する工程と、
c)工程(a)で得られた溶融した油相を工程(b)の加熱された水相に移すことによって油中水形エマルジョンを調製する工程と、
を有し、工程(b)が攪拌しながら実施されるとともに、得られた溶液のpH値を、乳酸を用いて、約4.4〜4.8に調整しながら実施され、工程(c)が撹拌及びホモジナイズしながら実施されるとともに、約−0.6〜−0.9bar(−0.6×105〜−0.9×105 Pa)の減圧を付与しながらそのエマルジョンを室温まで冷却する工程を含んでいる方法。 - 工程(a)及び工程(b)が約75℃〜80℃の温度で実施され、工程(c)が75℃〜85℃で毎分約40で撹拌しながら工程(a)の油相を工程(b)の水相に移す工程と、毎分3000で撹拌するとともにホモジナイズしながらエマルジョンを約58℃〜62℃まで冷却する工程と、毎分4000で撹拌するとともにホモジナイズしながらエマルジョンをさらに約38℃〜42℃まで冷却する工程と、撹拌しながらエマルジョンを約23℃〜27℃までさらに冷却する工程と、そのエマルジョンを適切な容器へ放出する工程とを有している請求項16に記載の方法。
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