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実質的に純粋なプラバスタチンナトリウム。  Substantially pure pravastatin sodium. 0.5％未満のプラバスタチンラクトンを含む、請求項１に記載のプラバスタチンナトリウム。  The pravastatin sodium of claim 1 comprising less than 0.5% pravastatin lactone. 0.2％未満のエピプラバを含む、請求項１に記載のプラバスタチンナトリウム。  The pravastatin sodium of claim 1, comprising less than 0.2% epiprava. 0.5％未満のプラバスタチンラクトン及び0.2％未満のエピプラバを含む、請求項１に記載のプラバスタチンナトリウム。  The pravastatin sodium of claim 1 comprising less than 0.5% pravastatin lactone and less than 0.2% epiprava. 0.2％未満のプラバスタチンラクトンを含む、請求項１に記載のプラバスタチンナトリウム。  The pravastatin sodium of claim 1 comprising less than 0.2% pravastatin lactone. 0.1％未満のエピプラバを含む、請求項１に記載のプラバスタチンナトリウム。  4. Pravastatin sodium according to claim 1 comprising less than 0.1% epiprava. 0.2％未満のプラバスタチンラクトン及び0.1％未満のエピプラバを含む、請求項１に記載のプラバスタチンナトリウム。  The pravastatin sodium of claim 1 comprising less than 0.2% pravastatin lactone and less than 0.1% epiprava. 次の段階：
ａ）プラバスタチンの濃縮有機溶液を形成し、
ｂ）そのアンモニウム塩としてプラバスタチンを沈殿し、
ｃ）再結晶化によって当該アンモニウム塩を精製し、
ｄ）当該アンモニウム塩をプラバスタチンナトリウムに置き換え、そして
ｅ）プラバスタチンラクトン及びエピプラバを実質的に含まないプラバスタチンナトリウム単離すること、
を含んで成る方法によって製造される、実質的に純粋なプラバスタチンナトリウム。Next stage:
a) forming a concentrated organic solution of pravastatin;
b) precipitating pravastatin as its ammonium salt;
c) purifying the ammonium salt by recrystallization,
d) replacing the ammonium salt with pravastatin sodium, and e) isolating pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epiprava,
Substantially pure pravastatin sodium produced by a process comprising: プラバスタチンの濃縮有機溶液が水性の培養液を第一の有機溶媒で抽出し、プラバスタチンを約8.0〜約9.5のpHの水溶液でプラバスタチンを逆抽出し、塩基性溶液を約2.0〜約3.7のpHに酸性化し、そして酸性化した水溶液を第二の有機溶媒で抽出してプラバスタチンの濃縮有機溶液を形成する、請求項８に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウム。  A concentrated organic solution of pravastatin extracts the aqueous culture medium with a first organic solvent, pravastatin is back extracted with an aqueous solution having a pH of about 8.0 to about 9.5, and the basic solution is brought to a pH of about 2.0 to about 3.7. 9. The substantially pure pravastatin sodium of claim 8, wherein the acidified and acidified aqueous solution is extracted with a second organic solvent to form a concentrated organic solution of pravastatin. 第一と第二の有機溶媒が酢酸イソブチルである、請求項９に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウム。  10. The substantially pure pravastatin sodium of claim 9, wherein the first and second organic solvent is isobutyl acetate. アンモニウム塩が少なくとも１回の結晶化によって、水と逆溶媒の混合物から精製される、請求項８に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウム。  9. The substantially pure pravastatin sodium of claim 8, wherein the ammonium salt is purified from a mixture of water and antisolvent by at least one crystallization. 逆溶媒が酢酸イソブチル及びアセトンから成る群から選択される、請求項１１に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウム。  The substantially pure pravastatin sodium of claim 11 wherein the anti-solvent is selected from the group consisting of isobutyl acetate and acetone. 塩化アンモニウム塩が水と逆溶媒の混合物に添加され、アンモニウム塩の結晶化を誘導する、請求項11に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウム。  12. The substantially pure pravastatin sodium of claim 11, wherein the ammonium chloride salt is added to a mixture of water and anti-solvent to induce crystallization of the ammonium salt. アンモニウム塩が、酸性又はキレート型のイオン交換樹脂を用いて置き換えられる、請求項８に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウム。  9. The substantially pure pravastatin sodium according to claim 8, wherein the ammonium salt is replaced using an acidic or chelating ion exchange resin. プラバスタチンナトリウムが再結晶化によって単離される、請求項８に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウム。  9. The substantially pure pravastatin sodium of claim 8, wherein pravastatin sodium is isolated by recrystallization. プラバスタチンナトリウムが凍結乾燥によって単離される、請求項８に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウム。  9. The substantially pure pravastatin sodium of claim 8, wherein pravastatin sodium is isolated by lyophilization. プラバスタチンナトリウム及び約0.5％未満のプラバスタチンラクトンを含んで成る製剤。  A formulation comprising pravastatin sodium and less than about 0.5% pravastatin lactone. 請求項１に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウムを含んで成る医薬組成物。  A pharmaceutical composition comprising the substantially pure pravastatin sodium of claim 1. 請求項18に記載の医薬組成物を含んで成る医薬剤形。  A pharmaceutical dosage form comprising the pharmaceutical composition of claim 18. 請求項１に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウムを含んで成る医薬製剤。  A pharmaceutical formulation comprising the substantially pure pravastatin sodium of claim 1. 微生物により生産されたプラバスタチンを含有する発酵液から有機溶剤を用いてプラバスタチンを抽出する工程を含む、プラバスタチン又はその医薬として許容される塩の単離及び精製方法であって、前記抽出工程において、式：CH3CO2R（式中、Rは３〜４個の炭素を有するアルキル基である）を有する有機溶剤を使用することを特徴とする方法。A method for isolating and purifying pravastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising a step of extracting pravastatin from a fermentation broth containing pravastatin produced by a microorganism using an organic solvent, wherein in the extraction step, formula A method characterized by using an organic solvent having CH 3 CO 2 R (wherein R is an alkyl group having 3 to 4 carbons). 微生物により生産されたプラバスタチンを含有する発酵液から有機溶剤を用いてプラバスタチンを抽出する工程を含む、プラバスタチン又はその医薬として許容される塩の単離及び精製方法であって、前記抽出工程において、式：CH3CO2R（式中、Rは３〜４個の炭素を有するアルキル基である）を有する有機溶剤を使用し、そして酸を用いて不純物を減少させる工程を実施する、ことを特徴とする方法。A method for isolating and purifying pravastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising a step of extracting pravastatin from a fermentation broth containing pravastatin produced by a microorganism using an organic solvent, wherein in the extraction step, formula Using an organic solvent having CH 3 CO 2 R (wherein R is an alkyl group having 3 to 4 carbons), and carrying out a step of reducing impurities using an acid. And how to. 微生物により生産されたプラバスタチンを含有する発酵液から有機溶剤を用いてプラバスタチンを抽出する工程を含む、プラバスタチン又はその医薬として許容される塩の単離及び精製方法であって、前記抽出工程において、式：CH3CO2R（式中、Rは３〜４個の炭素を有するアルキル基である）を有する有機溶剤を使用し、そして塩基を用いて不純物を減少させる工程を実施する、ことを特徴とする方法。A method for isolating and purifying pravastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising a step of extracting pravastatin from a fermentation broth containing pravastatin produced by a microorganism using an organic solvent, wherein in the extraction step, formula Using an organic solvent having CH 3 CO 2 R (wherein R is an alkyl group having 3 to 4 carbons) and performing a step of reducing impurities using a base. And how to. 微生物により生産されたプラバスタチンを含有する発酵液から有機溶剤を用いてプラバスタチンを抽出する工程を含む、プラバスタチン又はその医薬として許容される塩の単離及び精製方法であって、前記抽出工程において、式：CH3CO2R（式中、Rは３〜４個の炭素を有するアルキル基である）を有する有機溶剤を使用し、そして酸を用いて不純物を減少させる工程及び塩基を用いて不純物を減少させる工程を実施する、ことを特徴とする方法。A method for isolating and purifying pravastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising a step of extracting pravastatin from a fermentation broth containing pravastatin produced by a microorganism using an organic solvent, wherein in the extraction step, formula Using an organic solvent having CH 3 CO 2 R (wherein R is an alkyl group having 3 to 4 carbons) and reducing the impurities with an acid and using a base to remove the impurities Performing the reducing step. 前記酸として無機酸を使用し、前記不純物の減少を不純物の分解により行い、その際のpHが２〜５である、請求項22又は24に記載の方法。  25. The method according to claim 22 or 24, wherein an inorganic acid is used as the acid, and the impurity is reduced by decomposition of the impurity, and the pH at that time is 2-5. Rがｎ−プロピル基又はｎ−ブチル基である、請求項21〜24のいずれか１項に記載の方法。  The method according to any one of claims 21 to 24, wherein R is an n-propyl group or an n-butyl group. 前記不純物を分解により減少させる、請求項21〜24のいずれか１項に記載の方法。  25. A method according to any one of claims 21 to 24, wherein the impurities are reduced by decomposition. アンモニウム塩を用いる塩析による、プラバスタチン又はその医薬として許容される塩の単離及び精製方法。  A method for isolating and purifying pravastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof by salting out using an ammonium salt. 前記塩析に用いる塩が塩化アンモニウムである、請求項28に記載の方法。  29. The method according to claim 28, wherein the salt used for salting out is ammonium chloride. 塩基により不純物を減少させる工程を更に実施する、請求項28又は29に記載の方法。  30. The method of claim 28 or 29, further comprising the step of reducing impurities with a base. 酸により不純物を減少させる工程を更に実施する、請求項28〜30のいずれか１項に記載の方法。  31. The method according to any one of claims 28 to 30, further comprising the step of reducing impurities with an acid. 前記酸が硫酸である、請求項31に記載の方法。  32. The method of claim 31, wherein the acid is sulfuric acid. 酸により不純物を減少させるための工程におけるpHが２〜５である、請求項31又は32に記載の方法。  33. A method according to claim 31 or 32, wherein the pH in the step for reducing impurities by acid is 2-5. 不純物を分解により減少させる、請求項30に記載の方法。  32. The method of claim 30, wherein impurities are reduced by decomposition. 不純物を分解により減少させる、請求項31に記載の方法。  32. The method of claim 31, wherein impurities are reduced by decomposition. 発酵液からプラバスタチン又はそのナトリウム塩を単離する方法であって、
発酵液中にプラバスタチンを生成せしめ；そして
プラバスタチン又はそのナトリウム塩を発酵液から、ギ酸C2−C4アルキル又はC2−C4カルボン酸のC1−C4アルキルエステルの少なくとも１種類から本質的に成る溶剤を使用して、プラバスタチン又はそのナトリウム塩を抽出する、ことを含んで成る方法。A method for isolating pravastatin or a sodium salt thereof from a fermentation broth,
During the fermentation liquor yielding pravastatin; and essentially of pravastatin or at least one sodium salt from the fermentation liquor that, C 1 -C 4 alkyl esters of formic acid C 2 -C 4 alkyl or C 2 -C 4 carboxylic acid Extracting pravastatin or a sodium salt thereof using a solvent comprising: 前記溶剤が、酢酸C3又はC4アルキルである、請求項36に記載の方法。It said solvent is an acetic acid C 3 or C 4 alkyl, The method of claim 36. 抽出されたプラバスタチン又はそのナトリウム塩中の不純物の量を、酸を用いて減少させることを更に含んで成る、請求項36又は37に記載の方法。  38. A method according to claim 36 or 37, further comprising reducing the amount of impurities in the extracted pravastatin or its sodium salt with an acid. 抽出されたプラバスタチン又はそのナトリウム塩中の不純物の量を、塩基を用いて減少させることを更に含んで成る、請求項36〜38のいずれか１項に記載の方法。  39. A method according to any one of claims 36 to 38, further comprising reducing the amount of impurities in the extracted pravastatin or its sodium salt with a base. 抽出されたプラバスタチン又はそのナトリウム塩中の不純物の量を、酸及び塩基を用いて減少させることを更に含んで成る、請求項36又は37に記載の方法。  38. A method according to claim 36 or 37, further comprising reducing the amount of impurities in the extracted pravastatin or its sodium salt using an acid and a base. 前記抽出されたプラバスタチン又はそのナトリウム塩にプラバスタチンラクトンが実質的に含まれない、請求項36〜40のいずれか１項に記載の方法。  41. The method according to any one of claims 36 to 40, wherein pravastatin lactone is substantially not contained in the extracted pravastatin or a sodium salt thereof. 抽出されたプラバスタチン又はそのナトリウム塩中の不純物の量が、0.5重量％未満である、請求項40又は41に記載の方法。  42. The method according to claim 40 or 41, wherein the amount of impurities in the extracted pravastatin or its sodium salt is less than 0.5% by weight. 抽出されたプラバスタチン又はそのナトリウム塩中の不純物の量が、0.2重量％未満である、請求項40又は41に記載の方法。  42. The method according to claim 40 or 41, wherein the amount of impurities in the extracted pravastatin or its sodium salt is less than 0.2% by weight. 不純物を分解により減少させる、請求項40〜43のいずれか１項に記載の方法。  44. A method according to any one of claims 40 to 43, wherein impurities are reduced by decomposition. プラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物であって、
当該組成物は、前記プラバスタチンナトリウムに対して、0.1％以下のエピプラバを含んで成り、そして
当該組成物は、
微生物により生産されたプラバスタチンを含有する発酵液から有機溶剤を用いてプラバスタチンを抽出し、ここで前記抽出工程において、式：CH3CO2R（式中、Rは３〜４個の炭素を有するアルキル基である）を有する有機溶剤を使用し；
酸を用いて不純物を減少せしめ；
塩基を用いて不純物を減少せしめ；そして
結晶化せしめる；
工程の組合わせにより得られうる、
ことを特徴とする組成物。A composition comprising pravastatin sodium comprising:
The composition comprises no more than 0.1% epiprava relative to the pravastatin sodium, and the composition comprises:
Pravastatin is extracted from a fermentation broth containing pravastatin produced by microorganisms using an organic solvent, and in the extraction step, the formula: CH 3 CO 2 R (wherein R has 3 to 4 carbons) Using an organic solvent having an alkyl group);
Reduce impurities with acid;
Use a base to reduce impurities; and crystallize;
Can be obtained by a combination of processes,
The composition characterized by the above-mentioned. 前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項45に記載の組成物。  46. The composition of claim 45, wherein the base is sodium hydroxide. Rがｎ−プロピル基またはｎ−ブチル基である、請求項45又は46に記載の組成物。  47. The composition according to claim 45 or 46, wherein R is an n-propyl group or an n-butyl group. 前記酸が硫酸である、請求項45〜47のいずれか１項に記載の組成物。  48. A composition according to any one of claims 45 to 47, wherein the acid is sulfuric acid. 前記酸を用いて不純物を減少させるためのpH値が２〜５である、請求項45〜48のいずれか１項に記載の組成物。  49. A composition according to any one of claims 45 to 48, wherein the pH value for reducing impurities using the acid is 2-5. 塩基を用いて不純物エピプラバを減少させる工程を実施することを特徴とする、プラバスタチン又はその医薬として許容される塩の単離及び精製方法。  A method for isolating and purifying pravastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising performing a step of reducing impurity epiprava using a base. 前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項50に記載の方法。  51. The method of claim 50, wherein the base is sodium hydroxide. 酸を用いて不純物エピプラバを減少させる工程を実施することを特徴とする、プラバスタチン又はその医薬として許容される塩の単離及び精製方法。  A method for isolating and purifying pravastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which comprises performing a step of reducing impurity epiprava using an acid. 前記酸が硫酸である、請求項52に記載の方法。  53. The method of claim 52, wherein the acid is sulfuric acid. 前記酸を用いて不純物を減少させるためのpH値が２〜５である、請求項52又は53のいずれか１項に記載の方法。  54. A method according to any one of claims 52 or 53, wherein the pH value for reducing impurities using the acid is 2-5. 不純物を分解により減少せしめる、請求項45〜54のいずれか１項に記載の方法。  The method according to any one of claims 45 to 54, wherein impurities are reduced by decomposition. 0.5％未満のプラバスタチンラクトンを伴うプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。  A composition comprising pravastatin sodium with less than 0.5% pravastatin lactone. 0.2％未満のエピプラバを伴うプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。  A composition comprising pravastatin sodium with less than 0.2% epiprava. 0.5％未満のプラバスタチンラクトン及び0.2％未満のエピプラバを伴うプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。  A composition comprising pravastatin sodium with less than 0.5% pravastatin lactone and less than 0.2% epiprava. 0.2％未満のプラバスタチンラクトンを伴うプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。  A composition comprising pravastatin sodium with less than 0.2% pravastatin lactone. 0.1％未満のエピプラバを伴うプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。  A composition comprising pravastatin sodium with less than 0.1% epiprava. 0.2％未満のプラバスタチンラクトン及び0.1％未満のエピプラバを伴うプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。  A composition comprising pravastatin sodium with less than 0.2% pravastatin lactone and less than 0.1% epiprava. 次の段階：
ａ）プラバスタチンの濃縮有機溶液を形成し、
ｂ）そのアンモニウム塩としてプラバスタチンを沈殿し、
ｃ）再結晶化によって当該アンモニウム塩を精製し、
ｄ）当該アンモニウム塩をプラバスタチンナトリウムに置き換え、そして
ｅ）プラバスタチンラクトン及びエピプラバを実質的に含まないプラバスタチンナトリウム単離すること、
を含んで成る方法によって製造される、実質的に純粋なプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。Next stage:
a) forming a concentrated organic solution of pravastatin;
b) precipitating pravastatin as its ammonium salt;
c) purifying the ammonium salt by recrystallization,
d) replacing the ammonium salt with pravastatin sodium, and e) isolating pravastatin sodium substantially free of pravastatin lactone and epiprava,
A composition comprising substantially pure pravastatin sodium produced by a process comprising: プラバスタチンの濃縮有機溶液が水性の培養液を第一の有機溶媒で抽出し、プラバスタチンを約8.0〜約9.5のpHの水溶液でプラバスタチンを逆抽出し、塩基性溶液を約2.0〜約3.7のpHに酸性化し、そして酸性化した水溶液を第二の有機溶媒で抽出してプラバスタチンの濃縮有機溶液を形成する、請求項62に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。  A concentrated organic solution of pravastatin extracts the aqueous culture medium with a first organic solvent, pravastatin is back extracted with an aqueous solution having a pH of about 8.0 to about 9.5, and the basic solution is brought to a pH of about 2.0 to about 3.7. 64. The composition comprising substantially pure pravastatin sodium according to claim 62, wherein the composition is acidified and the acidified aqueous solution is extracted with a second organic solvent to form a concentrated organic solution of pravastatin. 第一と第二の有機溶媒が酢酸イソブチルである、請求項63に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。  64. The composition comprising substantially pure pravastatin sodium according to claim 63, wherein the first and second organic solvents are isobutyl acetate. アンモニウム塩が少なくとも１回の結晶化によって、水と逆溶媒の混合物から精製される、請求項62に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。  64. The composition comprising substantially pure pravastatin sodium according to claim 62, wherein the ammonium salt is purified from a mixture of water and antisolvent by at least one crystallization. 逆溶媒が酢酸イソブチル及びアセトンから成る群から選択される、請求項65に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。  66. The composition comprising substantially pure pravastatin sodium according to claim 65, wherein the anti-solvent is selected from the group consisting of isobutyl acetate and acetone. 塩化アンモニウム塩が水と逆溶媒の混合物に添加され、アンモニウム塩の結晶化を誘導する、請求項65に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。  66. A composition comprising substantially pure pravastatin sodium according to claim 65, wherein the ammonium chloride salt is added to a mixture of water and an anti-solvent to induce crystallization of the ammonium salt. アンモニウム塩が、酸性又はキレート型のイオン交換樹脂を用いて置き換えられる、請求項62に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。  64. The composition comprising substantially pure pravastatin sodium according to claim 62, wherein the ammonium salt is replaced using an acidic or chelating ion exchange resin. プラバスタチンナトリウムが再結晶化によって単離される、請求項62に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。  64. The composition comprising substantially pure pravastatin sodium according to claim 62, wherein pravastatin sodium is isolated by recrystallization. プラバスタチンナトリウムが凍結乾燥によって単離される、請求項62に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。  64. The composition comprising substantially pure pravastatin sodium according to claim 62, wherein pravastatin sodium is isolated by lyophilization. 前記組成物が工業的に製造される、請求項45に記載のプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。46. A composition comprising pravastatin sodium according to claim 45, wherein the composition is manufactured industrially.
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