JP2004508331A - α７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物を含む興奮性シナプス伝達を調節する薬剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、有効成分としてα７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物を含む興奮性シナプス伝達を調節する薬剤、及びこのような薬剤の製造に関する。本発明は更に、医薬上許容される担体又は賦形剤と共にこのような化合物を含む医薬組成物、及びこのような組成物を投与することを含む興奮性シナプス伝達の調節方法に関する。α７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を指標として使用することを含む、興奮性シナプス伝達の調節のための薬剤のスクリーニング方法も提供する。本発明は、痴呆、健忘症、躁うつ病、精神分裂病、パーキンソン病、及び心身症を含む脳障害の予防及び／又は治療に有用である。

Description

【０００１】
本発明は、有効成分としてα７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物を含む興奮性シナプス伝達を調節する薬剤、及びこのような薬剤の製造に関する。本薬剤は、痴呆及び健忘症を含む脳障害の予防及び／又は治療に有用である。本発明は更に、医薬上許容される担体又は賦形剤と共にα７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物を含む医薬組成物、及びこのような組成物を投与することを含む興奮性シナプス伝達の調節方法に関する。本発明はまた更に、α７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を指標として使用することを含む、興奮性シナプス伝達を調節する薬剤のスクリーニング方法に関する。
【０００２】
海馬体として知られる脳部位は、学習及び記憶に重要な役割を持つと言われている。アルツハイマー病（ＡＤ）及び関連する痴呆症は、大脳皮質及び海馬における特徴的病巣が認知障害及びコリン作動性ニューロンの異常と関連している進行性の神経変性疾患であるが、その病因はいまだに明らかにされていない（Ｄａｖｉｅｓ， ＆ Ｍａｌｏｎｅｙ， １９７６； Ｂａｒｔｕｓ ら， １９８２； Ａｒａｕｊｏ ら， １９８８； Ｇａｌｌａｇｈｅｒ ＆ Ｃｏｌｏｍｂｏ， １９９５）。コリン作動性神経の機能低下及び特徴的な病理像の出現は認知障害と関連するが、直接的な因果関係は明確ではない（Ｆｉｂｉｇｅｒ， １９９１； Ｆｒａｎｃｉｓ ら， １９９９）。ＡＤにおいては、大脳皮質及び海馬へ、コリン作動性神経ばかりではなくノルアドレナリン作動性及びセロトニン作動性の求心性神経の投射も変性しており（Ｐａｌｍｅｒ， １９９６； Ｋａｓａら， １９９７）、現在、確実な治療法はまだ開発されていないのが現状である。治療法が存在しない状況で、対症療法としては、残存するコリン作動性ニューロンの機能を活性化することが期待されている。末梢組織と同様に脳において、遊離される伝達物質の量を増加させることによってシナプス前側に、又はシナプス後側のレセプターの活性を調節することによって、若しくは伝達物質の分解を減少させることによってシナプス後側のいずれかに、シナプス伝達を増大させることは可能である。ＡＤにおいて、他の治療もいくつか候補に挙げられるものの（Ｃｈｏｒｖａｔら，１９９５；Ｍｕｃｋｅ，１９９８；Ｋｅｌｌｙ，１９９９）、コリンアセチルトランスフェラーゼＣｈＡｔの低下があることから（参考文献としてＫａｓａら，１９９７参照）、特にＡｃｈＥの阻害によって（Ｆｒａｎｃｉｓら，１９９９）、脳におけるコリン作動性伝達を活性化させる治療法が最も有望視されている。海馬でのソマトスタチン作動性ニューロンの活性化は、認知機能を促進するためにコリン作動性神経の活性を増強させる間接的手段になり得るかもしれないということも示唆されている（Ｙａｍａｚａｋｉら，１９９６）。
【０００３】
本発明者らの鋭意研究の結果として、α７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物が興奮性シナプス伝達の調節効果を有するということが新たに知見された。この新規知見に基づき、本発明者らはα７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物の投与により、痴呆、健忘症、躁うつ病、精神分裂病、パーキンソン病、心身症などの脳障害の予防及び／又は治療ができることを見出し、本発明を完成させた。
【０００４】
従って、本発明は以下のことを提供する：
（１）有効成分としてα７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物を含む興奮性シナプス伝達を調節する薬剤；
（２）α７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物を有効量投与することを含む、興奮性シナプス伝達の調節方法；
（３）興奮性シナプス伝達を調節するための薬剤の製造のためのα７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物の使用；
（４）α７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物、及び医薬上許容される担体又は賦形剤を含む、興奮性シナプス伝達の調節のための医薬組成物。
（５）脳障害の予防及び／又は治療のためである、（１）、（２）又は（４）のいずれか１項に記載の薬剤、方法及び医薬組成物；並びに脳障害の予防及び／又は治療のための薬剤の製造のためである、（３）に記載の使用。
（６）痴呆又は健忘症の予防及び／又は治療のためである、（５）に記載の薬剤、方法及び医薬組成物；並びに痴呆又は健忘症の予防及び／又は治療のための薬剤の製造のためである、（５）に記載の使用。
（７）α７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を指標として使用することを含む、興奮性シナプス伝達を調節する薬剤のスクリーニング方法。
（８）抗痴呆剤又は抗健忘症剤のスクリーニング方法である、（７）に記載のスクリーニング方法。
（９）α７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物が（８）に記載のスクリーニング方法によって得られる、（１）〜（４）に記載の薬剤、方法、使用及び医薬組成物。
（１０）（８）又は（９）のいずれか１項に記載のスクリーニング方法によって選択される化合物。
【０００５】
本発明で使用されるα７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物は、このような活性化特性を有する如何なる化合物をも包含する。その好ましい例には、以下の式の化合物が含まれる：
▲１▼式［Ｉ］
【０００６】
【化２１】

【０００７】
［式中、
Ｒ^１は、低級アルキル、アリール、アル（低級）アルコキシ又は複素環基であって、それらの各々はハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ^２は、水素原子又は低級アルキルであり、
Ｒ^３は、シクロ（低級）アルキル、アリール又はアル（低級）アルキルであって、それらの各々はハロゲンで置換されていてもよく、
Ａは、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−又は低級アルキレンであり、及び
Ｙは、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−又は−ＣＯＮＨ−である］
（ＥＰ公報第４３６７３４号）（以後、化合物［Ｉ］ともいう）及びその医薬上許容される塩、及び
【０００８】
▲２▼式［ＩＩ−１］：
【０００９】
【化２２】

【００１０】
［式中、
Ｒ^４はアシルであり、
Ｒ^７は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルケニルアミノ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルキニルアミノ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、シクロ（低級）アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、複素環基又は複素環基で置換されたアミノであって、それらの各々は適切な置換基で置換されていてもよく；又はアシルであり；
Ｚは、単結合、−ＣＯ−又は−ＳＯ_２−であり、
Ｅは、適切な置換基で置換されていてもよい低級アルキレンであり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｊは、単結合、低級アルキレン又は
【００１１】
【化２３】

【００１２】
（式中、Ｒ^８は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、Ｎ保護基、アリール、アシル又は複素環基である）であり、
Ｑは、−ＣＨ_２−、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−又は−Ｎ＝ＣＨ−であり、及び
Ｒ^５及びＲ^６は各々、水素又は低級アルキルであり、あるいは一緒になって、環状炭化水素又は複素環と縮合していてもよい低級アルキレンを形成し、但し、ＸがＮであるとき、
１）Ｊは単結合であり、及びＱは、−ＣＨ_２−、−ＣＯ−又は−ＳＯ_２−であり、あるいは
２）Ｊは低級アルキレンである］
（以後、化合物［ＩＩ−１］ともいう）及びその医薬上許容される塩。
【００１３】
好ましい化合物［Ｉ］は、Ｒ^１として低級アルキル、フェニル、ナフチル又はチエニル、Ｒ^２として水素又は低級アルキル、Ｒ^３としてハロゲンで置換されていてもよいフェニル、Ａとして−ＣＯ−、及びＹとして−ＣＯ−又は−ＳＯ_２−を有するものである。
【００１４】
より好ましい化合物［Ｉ］は、Ｒ^１として低級アルキル、Ｒ^２として水素、Ｒ^３としてハロゲンで置換されているフェニル、Ａとして−ＣＯ−、及びＹとして−ＣＯ−を有するものである。
【００１５】
最も好ましい化合物［Ｉ］は、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド一水和物（化合物１）（国際公開第ＷＯ ９８／２５９１４号）であり、それはＦＫ９６０と命名され、式：
【００１６】
【化２４】

【００１７】
を有する。
【００１８】
Ｚが単結合であり、Ｅがエチレンであり、及びＲ^５とＲ^６とが一緒になってエチレンを形成するとき、好ましい化合物［ＩＩ−１］は、以下の一般式［ＩＩ−２］：
【００１９】
【化２５】

【００２０】
［式中、
Ｒ^４はアシルであり、
Ｒ^７は、アリール、アリールオキシ又はアリールアミノであって、それらの全てのアリール部分はハロゲンで置換されていてもよい；ピリジル；又はピリジルアミノであり、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｊは、単結合、低級アルキレン又は
【００２１】
【化２６】

【００２２】
（式中、Ｒ^８は、水素、低級アルキル又はＮ保護基である）であり、
Ｑは、−ＣＨ_２−、−ＣＯ−又は−ＳＯ_２−であり、但し、ＸがＮであるとき、Ｊは単結合又は低級アルキレンである］
（以後、化合物［ＩＩ−２］ともいう）及びその医薬上許容される塩によって表すことができる。
【００２３】
好ましい化合物［ＩＩ−２］は、Ｒ^４として低級アルカノイル、エステル化カルボキシ、置換若しくは非置換のアロイル、低級アルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアリールスルホニル、又はシクロ（低級）アルキルカルボニル、Ｒ^７としてアリール又はアリールアミノ（その各々のアリールは、ハロゲンで置換されていてもよい）、ＸとしてＣＨ又はＮ、Ｊとして単結合、低級アルキレン、又は
【００２４】
【化２７】

【００２５】
（式中、Ｒ^８は、水素、低級アルキル又はＮ保護基である）、
及びＱとして−ＣＨ_２−、−ＣＯ−又は−ＳＯ_２−を有し、但し、ＸがＮのとき、Ｊが単結合又は低級アルキレンであるもの、及びその医薬上許容される塩である。
【００２６】
より好ましい化合物［ＩＩ−２］は、Ｒ^４として低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アロイル、ハロ（低級）アルコキシで置換されたアロイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲンで置換されたアリールスルホニル、又はシクロ（低級）アルキルカルボニル、Ｒ^７としてアリール又はアリールアミノ（その各々のアリールは、ハロゲンで置換されていてもよい）、ＸとしてＣＨ、Ｊとして単結合又は−ＮＨ−、及びＱとして−ＣＯ−又は−ＳＯ_２−を有するもの、及びその医薬上許容される塩である。
【００２７】
特により好ましい化合物［ＩＩ−２］は、Ｒ^４として低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アロイル、ハロ（低級）アルコキシで置換されたアロイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲンで置換されたアリールスルホニル、又はシクロ（低級）アルキルカルボニル、Ｒ^７としてアリール又はアリールアミノ（その各々のアリールは、ハロゲンで置換されていてもよい）、ＸとしてＣＨ、Ｊとして−ＮＨ−、Ｑとして−ＣＯ−を有するもの、及びその医薬上許容される塩である。
【００２８】
最も好ましい化合物［ＩＩ−２］は、
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素、
４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−１−メトキシカルボニルピペリジン、４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン、
４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−１−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペリジン、
４−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−１−メチルスルホニルピペリジン、
Ｎ−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素、
Ｎ−（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）尿素、
Ｎ−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（１−ピバロイルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド、及び
Ｎ−（１−シクロプロピルカルボニルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド
からなる群から選択されるものである。
【００２９】
本明細書の上記の、及び以下の説明で、本発明の範囲内に含まれる種々の定義の適切な例を、以下に詳細に説明する。
【００３０】
「低級」という用語は、特にことわらない限り、１〜６個の炭素原子を有する基を意味するように意図されている。
「低級アルケニル」、「低級アルケニルオキシ」、「低級アルケニルアミノ」、「低級アルキニル」、「低級アルキニルオキシ」及び「低級アルキニルアミノ」という用語中の低級部分は、２〜６個の炭素原子を有する基を意味するように意図されている。
「シクロ（低級）アルキル」、「シクロ（低級）アルキルオキシ」及び「シクロ（低級）アルキルアミノ」という用語中の低級部分は、３〜６個の炭素原子を有する基を意味するように意図されている。
適切な「低級アルキル」、並びに「置換された低級アルキル」、「アル（低級）アルキル」、「ハロ（低級）アルキル」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルシリル」、「低級アルキルチオ」及び「低級アルキルスルホニル」という用語中の低級アルキル部分は、直鎖又は分岐鎖のＣ_１−Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、エチルプロピル、ヘキシルなどであり得、その中で好ましいものはメチルである。
適切な「低級アルケニル」、並びに「低級アルケニルオキシ」及び「低級アルケニルアミノ」という用語中の低級アルケニル部分は、直鎖又は分岐鎖のＣ_２−Ｃ_６アルケニル、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、イソプロペニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルなどであり得、その中で好ましいものは、エテニル、プロペンチル又はブタジエニルである。
【００３１】
適切な「低級アルキニル」、並びに「低級アルキニルオキシ」及び「低級アルキニルアミノ」という用語中の低級アルキニル部分は、直鎖又は分岐鎖のＣ_２−Ｃ_６アルキニル、例えば、エチニル、プロパルギル、ブチニルなどであり得、その中で好ましいものはエチニルである。
適切な「シクロ（低級）アルキル」、並びに「シクロ（低級）アルキルオキシ」及び「シクロ（低級）アルキルアミノ」という用語中のシクロ（低級）アルキル部分は、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり得、その中で一般式［ＩＩ−１］及び［ＩＩ−２］の定義で好ましいものは、シクロプロピルである。
【００３２】
一般式［Ｉ］の定義で適切な「アリール」は、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、メシチル、クメニルなどであり得、その中で好ましいものはフェニル又はナフチルである。
一般式［Ｉ］の定義で適切な「アル（低級）アルコキシ」は、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロポキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシなどであり得る。
一般式［ＩＩ−１］及び［ＩＩ−２］の定義で、適切な「アリール」、並びに「アル（低級）アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールスルホニル」、「アロイル」及び「アル（低級）アルキル」という用語中のアリール又はアル部分は、フェニル、ナフチル、低級アルキルで置換されたフェニル［例えば、トリル、キシリル、メシチル、クメニル、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルなど］などであり得、その中で好ましいものは、フェニル又はトリルである。
適切な「アル（低級）アルキル」は、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチルなどであり得、その中で一般式［ＩＩ−１］及び［ＩＩ−２］の定義で好ましいものはベンジルである。
【００３３】
一般式［Ｉ］の定義で適切な「低級アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどであり得る。
一般式［ＩＩ−１］及び［ＩＩ−２］の定義で、適切な「低級アルキレン」、並びに「低級アルキレンジオキシ」という用語中の低級アルキレン部分は、直鎖又は分岐鎖のＣ_１−Ｃ_６アルキレン、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、エチルエチレンなどであり得、その中で好ましいものは、メチレン、エチレン又はトリメチレンである。
適切な「低級アルコキシ」、並びに「アル（低級）アルコキシ」及び「ハロ（低級）アルコキシ」という用語中の低級アルコキシ部分は、直鎖又は分岐鎖のＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどであり得、その中で好ましいものはメトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００３４】
一般式［Ｉ］の定義で適切な「複素環基」は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子のような少なくとも１個のヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の、単環又は多環の基を含み得る。このように定義された「複素環基」の好ましい例は、１〜４個の窒素原子を含む、不飽和の、３〜８員、より好ましくは５又は６員の複素単環基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラジニル、テトラゾリルなど；
１〜５個の窒素原子を含む、不飽和の、縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど；
１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む、不飽和の、３〜８員の複素単環基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルなど；
１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む、飽和の、３〜８員の複素単環基、例えば、モルホリノ、シドノニルなど；
１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む、不飽和の、縮合複素環基、例えば、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど；
１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む、不飽和の、３〜８員の複素単環基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルなど；
１〜２個の硫黄原子を含む、不飽和の、３〜８員の複素単環基、例えば、チエニルなど；
１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む、不飽和の、縮合複素環基、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；
１個の酸素原子を含む、不飽和の、３〜８員の複素単環基、例えば、フリルなど；
１〜２個の硫黄原子を含む、不飽和の、縮合複素環基、例えば、ベンゾチエニルなど；
１〜２個の酸素原子を含む、不飽和の、縮合複素環基、例えば、ベンゾフラニルなど；などであり得る。
【００３５】
一般式［Ｉ］の定義で、上記「低級アルキル」、「アリール」、「アル（低級）アルコキシ」、「複素環基」、「シクロ（低級）アルキル」及び「アル（低級）アルキル」は、ハロゲン［例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素］で置換されていてもよい。
適切な「ハロゲン」、及び「ハロ（低級）アルキル」という用語のハロ部分は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素であり得、その中で好ましいものは、フッ素、塩素又はヨウ素である。
適切な「ハロ（低級）アルキル」は、１個以上のハロゲンで置換された低級アルキル、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチルなどであり得、その中で好ましいものはトリフルオロメチルである。
適切な「ハロ（低級）アルコキシ」は、１個以上のハロゲンで置換された低級アルコキシ、例えば、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタクロロメトキシなどであり得、その中で好ましいものはトリフルオロメトキシである。
適切な「低級アルキルアミノ」は、モノ又はジ（低級）アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、Ｎ−メチルエチルアミノなどであり得、その中で好ましいものはジメチルアミノである。
適切な「低級アルキルシリル」は、モノ、ジ、又はトリ（低級）アルキルシリル、例えば、トリメチルシリル、ジメチルシリル、トリエチルシリルなどであり得、その中で好ましいものはトリメチルシリルである。
適切な「低級アルキレンジオキシ」は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどであり得、その中で好ましいものはメチレンジオキシである。
【００３６】
一般式［ＩＩ−１］及び［ＩＩ−２］の定義で適切な「複素環基」は、窒素、硫黄及び酸素原子から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含むものであり得、飽和又は不飽和の、単環又は多環の複素環基を含み得、好ましい複素環基は、以下のようなＮ含有複素環基であり得る；
１〜４個の窒素原子を含む、不飽和の、３〜６員の複素単環基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど］、テトラゾリル［例えば、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど］など；
１〜４個の窒素原子を含む、飽和の、３〜７員の複素単環基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど］；
１〜５個の窒素原子を含む、不飽和の、縮合複素環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど］、キノキサリニルなど；
１個の酸素原子を含む、不飽和の、３〜６員の複素単環基、例えば、ピラニル、フリルなど；
１個の酸素原子を含む、飽和の、３〜６員の複素単環基、例えば、１Ｈ−テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなど；
１〜２個の硫黄原子を含む、不飽和の、３〜６員の複素単環基、例えば、チエニルなど；
１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む、不飽和の、３〜６員の複素単環基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど］、オキサゾリニル［例えば、２−オキサゾリニルなど］ など；
１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む、飽和の、３〜６員の複素単環基［例えば、モルホリニルなど］；
１〜２個の酸素原子及び１〜３個の窒素原子を含む、不飽和の、縮合複素環基［例えば、ベンゾフラザニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど］；
１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む、不飽和の、３〜６員の複素単環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど］など；
１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む、飽和の、３〜６員の複素単環基［例えば、チアゾリジニルなど］；
１〜２個の硫黄原子及び１〜３個の窒素原子を含む、不飽和の、縮合複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど］；
１〜２個の酸素原子を含む、不飽和の、縮合複素環基［例えば、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、クロマニルなど］など。
該「複素環基」は、上記例示のように、低級アルキルで置換されていてもよく、その中で好ましいものは、チエニル、ピリジル、メチルピリジル、キノリル、インドリル、キノキサリニル、ベンゾフラニル又はテトラメチルクロマニルであり、より好ましいものはピリジルである。
【００３７】
適切な「アシル」は、カルボキシ；エステル化カルボキシ；低級アルキル、アリール、アル（低級）アルキル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニル又は複素環基で置換されたカルバモイル；置換又は非置換のアリールスルホニル；低級アルキルスルホニル；シクロ（低級）アルキルカルボニル；低級アルカノイル；置換又は非置換のアロイル；複素環カルボニルなどであり得る。
エステル化カルボキシは、置換又は非置換の低級アルコキシカルボニル［例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルなど］、置換又は非置換のアリールオキシカルボニル［例えば、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルなど］、置換又は非置換のアル（低級）アルコキシカルボニル［例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルなど］などであり得、その中で好ましいものは、非置換の低級アルコキシカルボニルであり、より好ましいものは、メトキシカルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００３８】
低級アルキルで置換されたカルバモイルは、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルなどであり得る。
アリールで置換されたカルバモイルは、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、低級アルキル−置換フェニルカルバモイル［例えば、トリルカルバモイル、キシリルカルバモイルなど］などであり得る。
アル（低級）アルキルで置換されたカルバモイルは、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル、フェニルプロピルカルバモイルなどであり得、その中で好ましいものはベンジルカルバモイルである。
アリールスルホニルで置換されたカルバモイルは、フェニルスルホニルカルバモイル、トリルスルホニルカルバモイルなどであり得る。
低級アルキルスルホニルで置換されたカルバモイルは、メチルスルホニルカルバモイル、エチルスルホニルカルバモイルなどであり得る。
複素環基で置換されたカルバモイルは、一般式［ＩＩ−１］及び［ＩＩ−２］の定義に関して上述した複素環基で置換されたものであり得る。
【００３９】
低級アルカノイルは、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなどであり得、その中で好ましいものは、アセチル又はピバロイルである。
置換又は非置換のアロイルは、ベンゾイル、ナフトイル、トルオイル、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル、ハロ（低級）アルコキシベンゾイル［例えば、トリフルオロメトキシベンゾイルなど］などであり得、その中で好ましいものは、ベンゾイル又はトリフルオロメトキシベンゾイルである。
置換又は非置換のアリールスルホニルは、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、ハロフェニルスルホニル［例えば、フルオロフェニルスルホニルなど］などであり得、その中で好ましいものはフルオロフェニルスルホニルである。
低級アルキルスルホニルは、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどであり得、その中で好ましいものはメチルスルホニルである。
【００４０】
シクロ（低級）アルキルカルボニルは、シクロ（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキルカルボニル、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル又はシクロヘキシルカルボニルであり得、その中で好ましいものは、シクロプロピルカルボニルである。
用語「複素環カルボニル」中の複素環部分は、一般式［ＩＩ−１］及び［ＩＩ−２］の定義に関し複素環基として上述されたものであり得る。
【００４１】
適切な「Ｎ保護基」は、置換又は非置換の低級アルカノイル［例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチルなど］、低級アルコキシカルボニル［例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニルなど］、置換又は非置換のアラルキルカルボニル［例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど］、９−フルオレニルメトキシカルボニル、置換又は非置換のアレーンスルホニル［例えば、ベンゼンスルホニル、トシルなど］、ニトロフェニルスルフェニル、アラルキル［例えば、トリチル、ベンジルなど］などの通常のＮ保護基であり得、その中で好ましいものは低級アルコキシカルボニルであり、より好ましいものはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００４２】
適切な「環状炭化水素」は、飽和又は不飽和の環状炭化水素、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン、インダン、インデンなどであり得る。
適切な「置換された低級アルキル」は、ハロゲン、アリール、アシル、低級アルコキシ、アリールオキシなどで置換された低級アルキルであり得、その中で好ましいものはベンジルである。
適切な「複素環」は、水素を加えた、一般式［ＩＩ−１］及び［ＩＩ−２］の定義に関し上述された複素環基であるものであり得る。
環状炭化水素と縮合した適切な低級アルキレンは、ベンゼンなどと縮合した低級アルキレンであり得、その中で好ましいものは、ベンゼンと縮合したエチレンである。
複素環と縮合した適切な低級アルキレンは、ピリジンなどと縮合した低級アルキレンであり得、その中で好ましいものは、ピリジンと縮合したエチレンである。
【００４３】
Ｒ^４として好ましい「アシル」は、低級アルカノイル；低級アルコキシカルボニル；ハロ（低級）アルコキシで置換されていてもよいアロイル；ハロゲンで置換されていてもよいアリールスルホニル；低級アルキルスルホニル；又はシクロ（低級）アルキルカルボニルであり得、その中でより好ましいものは、アセチル、ピバロイル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、フルオロフェニルスルホニル、メチルスルホニル又はシクロプロピルカルボニルである。
【００４４】
Ｒ^７としての低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルケニルアミノ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルキニルアミノ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、シクロ（低級）アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、複素環基又は複素環基で置換されたアミノの置換基として好ましい「適切な置換基」は、ハロ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、アシル、低級アルキルシリル、低級アルコキシ、アリール、低級アルキレンジオキシ、アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲン、アリールオキシ、低級アルキルチオなどであり得る。
【００４５】
Ｒ^７として好ましい「適切な置換基で置換されていてもよいアリール」は、ハロゲンで置換されていてもよいアリールであり得、その中でより好ましいものは、フルオロフェニルである。
Ｒ^７として好ましい「適切な置換基で置換されていてもよいアリールアミノ」は、ハロゲンで置換されていてもよいアリールアミノであり得、その中で好ましいものは、フェニルアミノ又はフルオロフェニルアミノである。
Ｒ^７として好ましい「適切な置換基で置換されていてもよいアリールオキシ」は、ハロゲンで置換されていてもよいアリールオキシであり得、その中で好ましいものは、フルオロフェノキシである。
【００４６】
Ｊとして好ましい「低級アルキレン」は、メチレンであり得る。
ＪのＲ^８として好ましい「低級アルキル」はメチルであり得る。
ＪのＲ^８として好ましい「Ｎ保護基」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり得る。
Ｅとしての低級アルキレンの置換基として好ましい「適切な置換基」は、オキソ、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル又はアシルであり得、その中でより好ましいものは、オキソ、ジオキソ、メチル、ジメチル、ヒドロキシメチル、又はベンジルカルバモイルである。
Ｅとして好ましい「低級アルキレン」は、メチレン、エチレン又はトリメチレンであり得、より好ましいものはエチレンである。
Ｒ^５及びＲ^６として好ましい「低級アルキル」はメチルであり得る。
好ましい「Ｒ^５及びＲ^６が一緒になって形成する低級アルキレン」は、エチレン又はトリメチレンであり得る。
好ましい「低級アルキレンが縮合する環状炭化水素」はベンゼンであり得る。
【００４７】
別のより好ましい化合物［ＩＩ−２］は、Ｒ^４として、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アロイル、ハロ（低級）アルコキシで置換されたアロイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロゲンで置換されたアリールスルホニル、又はシクロ（低級）アルキルカルボニル、Ｒ^７としてアリール又はアリールアミノ（その各々のアリールは、ハロゲンで置換されていてもよい）、ＸとしてＮ、Ｊとして単結合、及びＱとして−ＣＯ−を有するものである。
【００４８】
別の最も好ましい化合物［ＩＩ−２］は、
１−アセチル−４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピペラジン、
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピペラジン、
１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）−４−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）ピペラジン、及び
１−メトキシカルボニル−４−（４−フルオロフェニルカルバモイル）ピペラジン
からなる群から選択されるものである。
【００４９】
一般式［Ｉ］、［ＩＩ−１］及び［ＩＩ−２］の化合物の適切な医薬上許容される塩は、通常の非毒性塩であり、酸付加塩、例えば、無機酸付加塩［例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など］、有機酸付加塩［例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など］、アミノ酸との塩［例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など］、アルカリ金属塩［例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など］及びアルカリ土類金属塩［例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など］のような金属塩などを含む。
【００５０】
式［Ｉ］の化合物及びその塩は、ＥＰ公報第４３６７３４号に開示された方法により製造できる。
化合物［ＩＩ−２］を含む式［ＩＩ−１］の化合物及びその塩は、国際公開第ＷＯ ００／４２０１１号に開示された方法により製造できる。
化合物［Ｉ］、［ＩＩ−１］及び［ＩＩ−２］は、不斉炭素原子及び二重結合による光学異性体又は幾何異性体のような１つ以上の立体異性体を含み得、このような異性体の全て及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されることに注意すべきである。
更に、化合物［Ｉ］、［ＩＩ−１］及び［ＩＩ−２］並びにそれらの医薬上許容される塩の任意の溶媒和物［例えば、包接化合物（例えば、水和物など）］もまた本発明に包含されることに注意すべきである。
【００５１】
本発明のスクリーニング方法に付すべき試験化合物は、何の特定の制限も無く、天然産物、化学合成化合物、遺伝子工学によって得られた核酸、ペプチド、抗体など、及びそれらのライブラリーから選択され得る。試験化合物は好ましくは純物質であるが、混合物又はラセミ化合物であってもよい。試験化合物はまた、放射性同位元素で標識するように修飾されてもよく、又はライブラリーの構築の間になされた修飾を含んでもよい。得られた試験化合物を化学合成方法などによって最適化することができる。
【００５２】
本発明のスクリーニング方法を用いて試験化合物を選択することによって、興奮性シナプス伝達を調節する薬剤、特に、抗痴呆剤、抗健忘症剤などをスクリーンすることができる。
本発明のスクリーニング方法によって選択される試験化合物、及びこの化合物を最適化することによって得られる化合物は全て、本発明の範囲内に包含される。
【００５３】
α７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する本発明の化合物は、直腸投与、肺（経鼻又はバックル吸入）、点鼻、点眼、外用（局所）、経口又は非経口（皮下、静脈内又は筋肉内）投与など、脳、脊髄液、脳室などの疾患領域への直接投与、又は吸入に適した、有機又は無機の担体又は賦形剤と共に、固体、半固体又は液体製剤の投与形態で使用することができる。
【００５４】
α７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物は、錠剤、ペレット、トローチ、カプセル、坐薬、クリーム、軟膏、エアロゾル、吸入粉末薬、液体、エマルション、懸濁液などの、使用に適した投与形態のために通常使用される、医薬上許容され、実質的に非毒性の担体又は賦形剤と混合することができる。必要な場合、補助剤、安定剤、粘着付与剤、着色剤、及び着香剤を使用することができる。
【００５５】
本発明の興奮性シナプス伝達を調節する薬剤、特に、抗痴呆剤及び抗健忘症剤は、関係分野で通常使用される方法で製造することができる。必要な場合、この技術分野で常套的に使用される方法を用いて、改善された生物学的利用性のためにこれらの薬剤を製造することができる。
【００５６】
本発明の興奮性シナプス伝達を調節する薬剤、特に、抗痴呆剤及び抗健忘症剤は、好ましくは、ヒト又は動物に適用するとき、静脈内（点滴への添加を含む）、筋肉内、又は経口で投与される。
本発明の興奮性シナプス伝達を調節する薬剤、特に、抗痴呆剤及び抗健忘症剤は、疾患の進行及び症状に対し所望の予防及び／又は治療効果を提供するのに十分な量が製剤中に含まれる。
【００５７】
α７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物の量及び投与経路は、化合物の種類、予防及び／又は治療の対象である患者の年齢及び症状により変化させる。化合物１を使用するとき、例えば、上記疾患の治療及び／又は予防のために、経口投与で１日の投与量は０．０１−１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、それは１日１回から数回投与される。
【００５８】
ラット海馬スライスのＣＡ１ニューロンにおけるグルタミン酸作動性伝達に対する上記化合物ＦＫ９６０の効果に関する研究により、本発明者によってなされた発明を詳細に記載する。ＦＫ９６０は、ｉｎ ｖｉｖｏでラットにおけるスコポラミンによって誘発される記憶障害を改善させ（Ｙａｍａｚａｋｉら，１９９６）、ｉｎ ｖｉｔｒｏではモルモット海馬における長期増強の発現を増大させる（Ｍａｔｓｕｏｋａ ＆ Ｓａｔｏｈ， １９９８）ことが以前に示されている。また最近では、ＦＫ９６０は、ラット海馬の増強されていない場電位（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｓｐｉｋｅ）の大きさを増大させることも示されている（Ｍａｔｓｕｙａｍａら， ２０００）。これらの研究によって、ＦＫ９６０の作用に対するソマトスタチン作動性システム、コリン作動性システム及びセロトニン作動性システムの関与が示されたが、ＦＫ９６０がシナプス前部あるいはシナプス後部に作用するのか、又はその作用にグルタミン酸又はＧＡＢＡのような他の伝達システムが関与するのか否かについては明らかでない。記憶におけるグルタミン酸作動性伝達の役割は、ＣＸ５１６（１−（キノキサリン−６−イルカルボニル）ピペリジン、ＢＤＰ−１２、Ｃｏｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓとしても挙げられた）を始めとするＡＭＰＡカイン類（ＡＭＰＡｋｉｎｅｓ）及び関連化合物を用いた研究によって進められており、これらの化合物が記憶を増強させること（Ｇｒａｎｇｅｒら，１９９６；Ｌｙｎｃｈら，１９９６）、長期増強の程度及び持続時間を増大させること（Ｓｔａｕｂｌｉら，１９９４）、及びＡＭＰＡレセプターの脱感作及び／又は不活化の状態を変化させることによって海馬中のＥＰＳＰの大きさおよび持続時間を増大させること（Ａｒａｉら，１９９６ａ，ｂ；Ｓｉｒｖｉｏら， １９９６， Ａｒａｉ ＆ Ｌｙｎｃｈ， １９９８）などがこれまでに知られている。本発明者らの研究により、ＦＫ９６０が海馬中のＣＡ１ニューロンでＡＭＰＡ作動性シナプスでの伝達物質の放出を増大させることが示されていることから、ＦＫ９６０が神経終末で作用して伝達物質の放出を増大させるという可能性がある。ニコチンが同様の作用を有することを示した最近の研究があることから、ＦＫ９６０の作用におけるメチルリカコニチン（ｍｅｔｈｙｌｌｙｃａｃｏｎｉｔｉｎｅ）又はα−ブンガロトキシンによるα７−サブタイプのニコチンレセプターの拮抗作用も、このＡＣｈレセプターサブタイプの関与（もしあれば）を検討した。
今、以下の実施例及び添付図面に言及することによって、本発明を更に説明する。
【００５９】
【実施例】
方法
雄性ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ （ＳＤ），Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒｓ社， ５０−１００ｇ）を断頭し、脳を取り出し、４℃で十分に酸素を供給した、以下の組成：ＮａＣｌ， １２６ｍＭ； ＫＣＩ， ２．７５ｍＭ； ＮａＨＣＯ_３， ２６ｍＭ； ＮａＨ_２ＰＯ_４， １．２５ｍＭ； Ｄ−グルコース， １０ｍＭ； ＭｇＳ０_４， １．８ｍＭ； ＣａＣｌ_２， ２．５ｍＭを有する人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）中に置いた。次いで、その脳をトリミング台の腹側を底面に向けて置き、４つに切断して海馬を単離した。シアノアクリル接着剤を数滴用い、得られた組織のブロックを組織切片作製装置（Ｖｉｂｒｏｓｌｉｃｅ， Ｃａｍｐｄｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）の台に付け、４５０μｍの厚さの横断スライスを切断した。そのスライスを、室温で十分に酸素を供給したａＣＳＦ中に置き、少なくとも１時間以上放置させた。α−ブンガロトキシンを用いた実験においては、保持チャンバーのａＣＳＦにも５００ｎＭ　α−ブンガロトキシンを添加した。切片を作製した１〜７時間後、室温下で記録チャンバーにスライスを移した。流量は２．５−３．０ｍｌ／分であり、実験の間中ずっとモニターした；流量が２．５ｍｌ／分未満に低下した細胞から得たデータは除外した。ａＣＳＦには、９５％Ｏ_２、５％ＣＯ_２の混合ガスを供給した。かみそりを用いて切断することによりＣＡ１野からＣＡ３野を単離した。スライスがチャンバー内で動かないように、白金製のおもりによって固定した。放射状層に刺入したステンレススチールワイヤ刺激電極を用いて、ＥＰＳＰを誘発した。
【００６０】
Ｎａｒｉｓｈｉｇｅ Ｐ８３垂直引抜装置で作製したパッチ電極を、以下の溶液；グルコン酸Ｋ， １２０； ＫＣｌ， １０； ＮａＣｌ， ５； ＥＧＴＡ， １０；ＨＥＰＥＳ， １０； ＭｇＣｌ_２， ２； ＣａＣｌ_２， １； Ｎａ_２ＡＴＰ， ２； ＮａＧＴＰ， １； ＫＯＨでｐＨ７．３にしたもので満たした。ＥＰＳＣでＦＫ９６０をＦＲ２１２４３６（藤沢薬品工業〔株〕；ＣＸ５１６（１−（キノキサリン−６−イルカルボニル）ピペリジン，Ｃｏｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓとしても知られる）と比較した実験において、ニューロン発火を防止するために、４ｍＭ　ＱＸ３１４（Ｔｏｃｒｉｓ， ＵＫ）をピペット内に充填した。ＦＫ９６０はａＣＳＦに溶解し、１０ｍＭ（２．８３３ｍｇ／ｍｌ）のストック溶液を得た。このストック溶液を希釈し、必要な最終濃度溶液を調製した。ＦＫ９６０のストック溶液はそれぞれの実験日に新しく作製した。ＦＲ２１２４３６はＤＭＳＯに溶解し、１Ｍのストック溶液を得、それをａＣＳＦに希釈して最終バス濃度溶液を調製した。メチルリカコニチン（Ｔｏｃｒｉｓ）は５０％エタノールに溶解し、α−ブンガロトキシン（Ｓｉｇｍａ 及びＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ）は蒸留水に溶解し、１００μＭのストック溶液を得、それを希釈して最終バス濃度溶液を調製した。
【００６１】
過分極電流パルスに対する電圧応答落ち込みを特徴とするＣＡ１錘体ニューロンから、細胞内記録を行った。−５４ｍＶより大きな静止膜電位及び７０ｍＶより大きい活動電位を基準として、ニューロンを選択した。次いで、バス溶液を対照ａＣＳＦ（ピクロトキシン（１００μＭ）、ビククリン（１０μＭ）及びＤ−ＡＰ５（５０μＭ）を含む）に変えた。ＧＡＢＡ_Ａレセプター及びＮＭＤＡレセプターを十分にブロックするために、調製液を１５分間対照ａＣＳＦに暴露した。過分極電流パルス（強度０．０５ｎＡ、持続時間４００ｍｓ）を注入することによって、ニューロンの入力抵抗を開始時及び実験中ずっと測定した。ＥＰＳＰに対するＦＫ９６０の作用の検討においては、ＥＰＳＰを誘発する「最小」の刺激強度を調整した。これにより、１）１つだけ又は少数の軸索が興奮し、及び２）刺激によって誘発されたＥＰＳＰは、対照及び試験条件下、活動電位放電のための閾下であることが確保された。神経を刺激する周波数は０．２５Ｈｚであった。ＥＰＳＰが誘発され、５分後に、バス溶液を以下のもの；対照ａＣＳＦ；対照ａＣＳＦ中のメチルリカコニチン（１０又は１００ｎＭ）、又は対照ａＣＳＦ中のα−ブンガロトキシン（３００ｎＭ）のいずれかに１５分間変えた。次いで、前処理薬剤の存在下で、調製液を、ａＣＳＦ（どちらかのＦＫ９６０が（濃度１００ｎＭで）加えられた）、又は前処理薬剤のみを含む対照ａＣＳＦのいずれかに暴露した。データは、少なくとも更に２４分間以上集めた。
【００６２】
僅かな圧力をかけるか、又は電流注入による下落を相殺することのいずれかによって防ぐことができるＥ_ｍの小さな下落によって、膜パッチのシールを確認した。ＦＫ９６０への適用に伴いｔ＝−１分４０秒と＋２１分４０秒との間で、Ｅ_ｍが３．０ｍＶより大きく変化した場合には、その細胞のデータを採用しなかった。
【００６３】
パッチと電圧クランプ、又はＳｉｇｎａｌソフトウエア（ＣＥＤ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）のいずれかを用いて、ＥＰＳＰの大きさを測定した。２個のカーソルをそれぞれの記録上に置いた；１つのカーソルは刺激人工物の前にベースライン上に置き、２つ目はＥＰＳＰのピーク上に置いた。ＥＰＳＰの上昇相の傾きは、ピークの大きさの１０％及び５０％にカーソルを置き、Ｓｉｇｎａｌ（ＣＥＤ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）プログラムを用いてこれらの２点間の傾きを測定することにより測定した。別の一連の実験においては、ＣＡ１ニューロンを連続モードで−７０ｍＶで電圧クランプし（Ａｘｏｃｌａｍｐ ２Ａ、Ａｘｏｎ Ｉｎｓｒｕｍｅｎｔｓ）、ＥＰＳＣを誘発した；定期的に５又は１０ｍＶの過分極電圧パルスをかけることによって、一連の抵抗をチェックした。ＥＰＳＣ消失の時定数は、単一の指数関数に基づいて解析した（パッチ及び電圧クランプソフトウエア６．０版、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＵＫ）。ＡＭＰＡレセプターおよびＮＭＤＡレセプターを、それぞれ１５μＭ ＣＮＱＸ（６−シアノ−７−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン，Ｔｏｃｒｉｓ， ＵＫ）及び５０μＭ Ｄ−ＡＰ５（Ｄ（−）−２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸，Ｔｏｃｒｉｓ， ＵＫ）でブロックした後、０．１Ｈｚの頻度で誘発されたＧＡＢＡ作動性ＩＰＳＣも検討した。
【００６４】
シナプス前機能の基準である素量数（ｑｕａｎｔａｌ ｃｏｎｔｅｎｔ）（ｍ_ｃｖ）を、「分散」法（ｄｅｌ Ｃａｓｔｉｌｌｏ ＆ Ｋａｔｚ， １９５４；Ｍａｒｔｉｎ， １９７７）によって決定したが、それは試行と試行の間のＥＰＳＰの大きさの変動は素量放出機構の確率的組織化を反映しているという考えに基づく。素量数（ｍ_ｃｖ）は、対照ａＣＳＦ又はＦＫ９６０のいずれかの処理前に記録した１００のＥＰＳＰから、及びＦＫ９６０又は対照ａＣＳＦのいずれかへ２１分間暴露した後に測定した同数のＥＰＳＰから測定した。ノイズの大きさ及び分散を測定するために、２つのカーソルを刺激人工物の前にベースライン上に置き、第３のカーソルをＥＰＳＰのピークに置き、カーソルは互いにほぼ等距離であったことを除き、ＥＰＳＰの大きさは、上記のように詳細に測定した。一連のＥＰＳＰの平均（Ｅ）及び標準偏差（σ）を決定した。我々の実験条件下で、Ｓｃｈａｆｆｅｒ側枝（ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ−ｃｏｍｍｉｓｓｕｒａｌ ａｘｏｎｓ）とＣＡ１ニューロンとの間のシナプスでの放出は、ポアソンの法則に従うものと仮定した。次いでノイズの分散（σ^２ ＝ σ_ｅ ^２−σ_ｎ ^２）（ここで、σ_ｅ ^２はＥＰＳＰの分散であり、σ_ｎ ^２はノイズの分散である）を補正した後、（Ｍａｒｔｉｎ １９７７）：
ｍ_ｃｖ＝１／ＣＶ^２　　　　（１）
ここで、ＣＶ＝σ／Ｅ＝σ^２／Ｅ^２　　　（２）
この計算は素量サイズの変動の補正を含まず、従って、上で計算したＣＶは、素量分布のＣＶより多少大きくなることが考えられる。
平均が６ｍＶ未満であるＥＰＳＰの非線形合計に関しては補正を行わなかった。
【００６５】
伝達物質の素量のシナプス後効果の基準である素量サイズは、素量数に対するＥＰＳＰの大きさの比から決定した。自発的ＥＰＳＰの周波数を決定するために、各刺激後１秒は解析から省き、各刺激前の３秒間の事象のみを解析に含めた。
【００６６】
マイクロソフトエクセルのＲＡＮＤ機能を用いて発生させたシーケンスを用い、実験を擬似乱数的に行った。サンプリング時間の間、１より多いＥＰＳＰが閾上であるならば、細胞を採用しなかった。Ｓｉｇｍａｓｔａｔ解析ソフトウエア（ｖ２．０，Ｊａｎｄｅｌ）を用い、データの統計的解析を行った。ＦＫ９６０への暴露前（ｔ＝−１分４０秒、以後簡単に−１分）及び前処理溶液中のＦＫ９６０又はＦＫ９６０を加えていない前処理溶液のいずれかへの暴露後（ｔ＝＋２１分４０秒、簡単に２１分）にＥＰＳＰの大きさ及び傾きを測定した。２１分４０秒という時間は、１００ｎＭ　ＦＫ９６０への２０分暴露した後５０の連続したＥＰＳＰを測定するサンプリング時間の中間点を表す。
【００６７】
結果
ＣＡ１ニューロンからの細胞内記録は通常１時間以上安定していた。細胞膜を破壊してホールセル（ｗｈｏｌｅ−ｃｅｌｌ）モードに入り、安定した記録が得られることを確認した後、ＮＭＤＡレセプター及びＧＡＢＡ_Ａレセプターをブロックするために、バス溶液を５０μＭ　Ｄ−ＡＰ５、１００μＭピクロトキシン及び１０μＭビククリンを含むもの（ａＣＳＦ）に交換した。対照ａＣＳＦへの暴露１５分後に得られた１つのＣＡ１ニューロンからの記録を図１に示す。放射状層の刺激によって、ＥＰＳＰの大きさが変動した。この実験では、その範囲は０．２ｍＶ〜５．８ｍＶであった（図１Ｃ）。対照ａＣＳＦ中での５０の連続したＥＰＳＰの平均記録を図１Ａに示す。ピークの大きさの１０％〜５０％で測定した上昇相の傾きは３２６．７ｍＶ／秒であった。この実験では、ＧＡＢＡ_Ｂレセプターはブロックしなかったため、ＥＰＳＰの後、遅くて達しないＧＡＢＡ_Ｂ抑制性シナプス後電位（ＩＰＳＰ）が続いた。次いで、バス溶液を１００ｎＭ ＦＫ９６０を含むものに交換し、次の３０分間の経過中にＥＰＳＰの大きさがゆるやかに増加した（図１Ｂ）。ＦＫ９６０適用中の２１分後に記録された５０の連続したＥＰＳＰの平均記録は、図１Ａにおいて対照の記録と重ねて示してある。ＥＰＳＰの上昇相の傾きは７４２．８ｍＶ／秒に増加し、それに付随して平均ＥＰＳＰの大きさが２．６ｍＶ（ｎ＝５０）から５．５ｍＶに対応して増加し、大きさヒストグラムの右方シフトに反映した（図１Ｃ、Ｄ）。素量数（１／ＣＶ^２）はまた実験経過中に増加し（図１Ｂ）、ＦＫ９６０への暴露前に測定した２２５のＥＰＳＰ及びＦＫ９６０への２０分暴露後に測定した２８７全てのＥＰＳＰからの測定により、ＦＫ９６０の添加によりＥＰＳＰは６．４から１３．４に上昇した。
【００６８】
（ａ）ＦＫ９６０の用量反応関係
ＦＫ９６０の使用濃度は、０、５０、１００及び２００ｎＭの濃度のＦＫ９６０の興奮性シナプス後電位（ＥＰＳＰ）の傾きに対する効果を検討した一連の予備実験の結果に基づいて決定した。傾きの最大増加は、１００ｎＭ　ＦＫ９６０で観察され（ＥＰＳＰの傾きが５５％±１３（ＳＥＭ，ｎ＝５）増加した）（図２）、これは対照ａＣＳＦで観察された１１．０±１０％の増加よりも有意に大きく（Ｐ＝０．０４、１要因分散分析）、他の群はどれも対照と有意差がなかった。Ｍａｔｓｕｏｋａ及びＳａｔｏｈ（１９９８）は、１００ｎＭ　ＦＫ９６０がモルモット海馬で長期増強の発現を有意に増加させることを見出している。従って、本明細書で報告した実験では、１００ｎＭ　ＦＫ９６０を使用した（初期の実験の幾つかでは、９４ｎＭを使用した）。
【００６９】
（ｂ）膜電位及び入力抵抗に対するＦＫ９６０の効果
ＣＡ１ニューロンの膜特性に対するＦＫ９６０（９４ｎＭ及び１００ｎＭ）の効果を試験し、静止膜電位（対照ａＣＳＦで−６０．３ｍＶ±０．９（ｎ＝１１）及びＦＫ９６０で−５９．４ｍＶ±０．７（Ｐ＝０．１３、繰り返しのあるｔ−検定）であった）、又は入力抵抗（対照ａＣＳＦで１７５．３ＭΩ±２３．８（ｎ＝１１）及びＦＫ９６０で１６４．２ＭΩ±２２１．７（Ｐ＝０．０９、繰り返しのあるｔ−検定））のいずれにも有意な差はなかった。平均暴露時間は３０±２分であった。
【００７０】
（ｃ）ＥＰＳＰに対するＦＫ９６０の効果
海馬スライスを対照ａＣＳＦのみに暴露した実験では、ＥＰＳＰの平均の大きさは１．９ｍＶ±０．２（ｎ＝１０）で安定していた（図３Ａ）。一方、ＦＫ９６０適用ではＥＰＳＰの平均の大きさが２．３ｍＶ±０．２（ｎ＝９）から３．８ｍＶ±０．４へと６５％の増加が見られた（図３Ｂ）。ＦＫ９６０に暴露されたニューロンにおけるＥＰＳＰの大きさの増加は、対照ａＣＳＦに暴露されたものよりも有意に大きかった（Ｐ＝０．００４、１要因分散分析）。１００ｎＭ　ＦＫ９６０で、ＥＰＳＰの傾きの平均は、２１分後、３５７．８ｍＶ／秒±７４．０（ｎ＝９）から５４０．５ｍＶ／秒±９９．８％へと５１％増加した（図１、３Ｄ）。対照ａＣＳＦでは、ＥＰＳＰの傾きは、２２７．８ｍＶ／秒 ±３１．４ （ｎ＝１０）から ２０９．１ｍＶ／秒± ２８．２へと８％減少した（図３Ｃ）。ＦＫ９６０で認められた傾きの増加は、対照で見られた増加よりも有意に大きかった（Ｐ＝０．００１、１要因分散分析）。
【００７１】
素量数（１／ＣＶ^２）は、対照ａＣＳＦ又は１００ｎＭ　ＦＫ９６０のいずれかを暴露する前に記録された１００のＥＰＳＰの大きさの平均及び分散から計算した。１／ＣＶ^２はまた、対照ａＣＳＦ又はＦＫ９６０のいずれかを２１分間暴露した後に記録された１００のＥＰＳＰの大きさから同じニューロンを用いて測定した。対照ａＣＳＦへ戻した時、１０のＣＡ１ニューロンでは、１／ＣＶ^２の平均値は６．２（範囲３．２−９．０、図３Ｅ）から５．８（範囲２．３−９．２、図３Ｅ）へと６．５％減少した。しかし、１００ｎＭ ＦＫ９６０に暴露されたニューロンでは、１／ＣＶ^２は６．４（範囲２．８−９．６、図３Ｆ）から９．８（範囲５．４−１６．３、図３Ｆ）へと５３％増加した。対照ａＣＳＦ又はＦＫ９６０のいずれかへ切り換えた後、１／ＣＶ^２の変化は、ＥＰＳＰの大きさの変化に対応していた（図１Ｂ、３）。対照ａＣＳＦでは、平均素量サイズは０．３３ｍＶ±０．０５（ｎ＝８）であり、２１分後には０．３７ｍＶ±０．０５であった。更なる７つのニューロンでは、平均素量サイズは０．３９ｍＶ±０．１０であり、１００ｎＭ　ＦＫ９６０へ２１分暴露した後は０．４２ｍＶ±０．１０であった。素量サイズにおけるこれらの変化は有意ではなかった（Ｐ＞０．８、ｔ−検定）。
【００７２】
４つのニューロンで、スパイク依存性及びスパイク非依存性応答を含む自発ＥＰＳＰの頻度は、１００ｎＭ　ＦＫ９６０への切り換え前１０分間には０．６５自発ＥＰＳＰ／秒、Ｋ９６０への暴露後２０−３０分間では０．５４自発ＥＰＳＰ／秒であった。この頻度の低下は有意ではなかった（Ｐ＝０．２５、繰り返しのあるｔ−検定）。
【００７３】
（ｄ）ＧＡＢＡ作動性ＩＰＳＣに対するＦＫ９６０の効果
ＧＡＢＡ遊離の抑制がＥＰＳＰに対するＦＫ９６０の作用に関与する可能性を排除するために、抑制性シナプス後電流（ＩＰＳＣ）に対するＦＫ９６０の効果を検討した。放射状層を電気刺激することによって、ＡＭＰＡレセプター及びＮＭＤＡレセプターをそれぞれ１５□Ｍ　ＣＮＱＸ及び５０□Ｍ　Ｄ−ＡＰ５で抑制した後、−７０ｍＶ又は−７５ｍＶのいずれかでクランプした電圧で、ＩＰＳＣをニューロン中で誘発した。時にはより小さいＧＡＢＡ_Ａ成分も存在していたが、ＩＰＳＣは主にＧＡＢＡ_Ａ成分からなっていた（図４）。図４で示した実験で、ＩＰＳＣの大きさは対照ａＣＳＦでは３９ｐＡであり（図４Ａ）、ＦＫ９６０処理２１分後の大きさが３８ｐＡであり、変わらなかった（図４Ｂ、Ｃ）。３つの実験におけるＩＰＳＣの平均の大きさは、対照ａＣＳＦでは４８ｐＡ±１０であり、ＦＫ９６０では４６ｐＡ±４であって（図４Ｄ）、有意差はなかった（Ｐ＝０．９、繰り返しのあるｔ−検定）。
【００７４】
（ｅ）興奮性シナプス後電流（ＥＰＳＣ）に対するＦＫ９６０の効果
ＦＫ９６０の暴露後のＥＰＳＣの大きさの増加は、消失定数（τ_ＥＰＳＣ）に有意な変化を伴わなかった（図５Ｃ）。４つの実験において（スパイキングを防止するために４ｍＭ　ＱＸ３１４をピペット溶液内に添加した）、１００ｎＭ　ＦＫ９６０の２０−２２分暴露により、９８．３ｐＡ ±１４．５から１５８．３ｐＡ±１５（Ｐ＝０．０４７、 繰り返しのあるｔ−検定）へとＥＰＳＣの大きさが増加した。τ_ＥＰＳＣは２２．２ｍｓ±３．１ から２８．４ｍｓ±６．１へ増加したが、有意ではなかった（Ｐ＝０．２３、 繰り返しのあるｔ−検定）。
スライスを５−１０分間２ｍＭ　ＦＲ２１２４３６に暴露した実験では、ＥＰＳＣの大きさは７３．３ｐＡ±８．９（ｎ＝３）から２３９．７±４９．７へ増加し、τ_ＥＰＳＣは２１．５ｍｓ±３．７から４６．７ｍｓ±５．４へ有意に増加した（Ｐ＝０．０４６、繰り返しのあるｔ−検定）（図５Ｂ）。２００μＭ　ＦＲ２１２４３６に２０分間暴露したとき、ＥＰＳＣの大きさは８４ｐＡ±３６．６（ｎ＝３）から１８１．３ｐＡ±４６．８へ増加し、τ_ＥＰＳＣは１５．０ｍｓ±２．２から２２．４ｍｓ±５．０へ増加したが、どちらの変化も統計的有意差はなかった（Ｐ＞０．２、繰り返しのあるｔ−検定）（図５Ａ）。
【００７５】
（ｆ）ＥＰＳＰの大きさの変化の時間経過
ＦＫ９６０の暴露後、ＥＰＳＰの大きさは時間と共に増加し、この増加は２１分を超える時間維持された（図１、６）。その時間全てのニューロンで細胞内記録を維持させることは難しかったため、長時間のデータが記録できたニューロンは限られていた。
ＦＫ９６０で２７分後にＥＰＳＰの大きさが２．２ｍＶ±０．３（ｎ＝７） から３．６ｍＶ±０．５へと６４％増加した。この時に、ＥＰＳＰの平均の大きさは、対照ａＣＳＦ群では２．０ｍＶ±０．３（ＳＥＭ，ｎ＝７）から１．９ｍＶ±０．３へと５％低下した。ＥＰＳＰの大きさの変化は、対照ａＣＳＦ群よりもＦＫ９６０群で有意に大きかった（Ｐ＝０．０３、ｔ−検定）。
【００７６】
（ｇ）α７ニコチン性ＡＣｈレセプターアンタゴニストの存在下でのＥＰＳＰの大きさに対するＦＫ９６０の効果
α７ｎＡＣｈレセプターアンタゴニストであるメチルリカコニチン（濃度１０ｎＭ及び１００ｎＭ）及びα−ブンガロトキシン（濃度３００ｎＭ）のＦＫ９６０によるＥＰＳＰ増強に対する作用を検討した。α−ブンガロトキシン（１００ｎＭ）は中枢ニューロンに対するニコチンの作用を抑制することが知られている（ＭｃＧｅｈｅｅら， １９９５； Ｇｒａｙら， １９９６）。本明細書で報告する実験では、３００ｎＭ　α−ブンガロトキシンを用い、１５分の前処理時間中に抑制されることを確かめた。
濃度１００ｎＭのα７ｎＡＣｈレセプターアンタゴニストであるメチルリカコニチン（ＭＬＡ）は、ＥＰＳＰに対するＦＫ９６０の作用を完全にブロックしたばかりでなく、それ自身ＥＰＳＰに対して作用を示さなかった（図７、９Ａ）。４つのＣＡ１ニューロンで、ＥＰＳＰの平均の大きさは、ＭＬＡ　ａＣＳＦで２１分後に２．９ｍＶ±０．４で変わらなかった（図７Ａ、９Ａ）。別の５つのＣＡ１ニューロンでは、ＥＰＳＰの平均の大きさは、ＭＬＡ中１００ｎＭ　ＦＫ９６０へ２１分間暴露した後２．６ｍＶ±０．３で不変であった（図７Ａ、９Ａ）。これらの値のいずれも有意差はなかった。ＥＰＳＰの全体の傾き及び１／ＣＶ^２値も、同様に変わらなかった（図７）。
【００７７】
１０ｎＭ　ＭＬＡの適用により、ＥＰＳＰの大きさは、ＭＬＡ　ａＣＳＦで２１分後、２．２ｍＶ±０．２（ｎ＝３）から５％低下したが、ＦＫ９６０存在下では平均３．１ｍＶ±０．４（ｎ＝３）から１０％上昇した。
【００７８】
ＥＰＳＰの平均の大きさは、α−ブンガロトキシン　ａＣＳＦで２１分後、１．９ｍＶ±０．３（ｎ＝５）から１．６ｍＶ±０．３へと低下した（図８Ａ、９Ｂ）。別の５つのＣＡ１ニューロンでは、ＥＰＳＰの平均の大きさは、α−ブンガロトキシン　ａＣＳＦで１．８ｍＶ±０．２からＦＫ９６０で２．０ｍＶ±０．３へと１１％増加した（図８Ｂ、９Ｂ）。２群の実験において、ＥＰＳＰの平均の大きさのこれらの変化に有意差はなかった（Ｐ＞０．０５、１要因分散分析）。α−ブンガロトキシン　ａＣＳＦ又はＦＫ９６０のいずれかに暴露された個々のニューロンで見られる大きさの変化は、ＥＰＳＰの傾き及び１／ＣＶ^２の対応する変化に相関していた（図８）。ＦＫ９６０のバスへの添加により認められる大きさの増加は（図１、６）、海馬スライスがＭＬＡで前処理されたときと比べて明らかに減少した（図９Ａ）。スライスをα−ブンガロトキシンで前処理した時には減少は僅かに目立たなくなったが（図９Ｂ）、ＦＫ９６０は、α−ブンガロトキシンの存在下ではＥＰＳＰに対して有意な作用を有しなかった（Ｐ＞０．０５、１要因分散分析）。α−ブンガロトキシンの作用の更なる特徴は、それ自身が、バスに導入した後４０分を超える時間でＥＰＳＰの大きさの減少を引き起こすことであった（図９Ｂ）。
【００７９】
プールしたＥＰＳＰの大きさのデータの統計的解析によって、対照ａＣＳＦ前処理群では、ＦＫ９６０へ２１分間暴露したニューロンから得られたデータと、同じ時間対照ＡＣＳＦに暴露したものとの間には有意差があることが示された（Ｐ＝０．００１、１要因分散分析）。
【００８０】
本発明者らは、ＦＫ９６０へ暴露した後に海馬ＣＡ１ニューロンで見られるＥＰＳＰの大きさ及び傾きの増加が、伝達物質の放出が増加することによって説明できることを証明した。ＦＫ９６０は、ＣＡ１ニューロンの膜特性又はＥＰＳＣの消失のいずれにも有意な効果を有しなかった。ＥＰＳＣの消失定数（τ_ＥＰＳＣ）に対するＦＫ９６０の作用を検討し、その作用を記憶増進薬ＦＲ２１２４３６（ＣＸ５１６）と比較した（Ａｒａｉ ら，１９９６ａ， ｂ； Ａｒａｉ ＆ Ｌｙｎｃｈ， １９９８）。Ａｒａｉらは、ミリモル濃度のＦＲ２１２４３６がτ_ＥＰＳＣを増加させることを確認したが、τ_ＥＰＳＣに対して１００ｎＭ　ＦＫ９６０で同様の効果を証明することはできなかった。親和性並びに脱感作及び不活化の速度論のようなレセプター特性は、速い興奮性ＡＭＰＡ作動性シナプスでのシナプス電流の大きさ及び時間経過を制御する重要な因子である（Ｅｄｍｏｎｄｓら， １９９５； Ｊｏｎｅｓ及びＷｅｓｔｂｒｏｏｋ， １９９６）。ベンゾイルピロリジン系ＡＭＰＡカイン（ＡＭＰＡｋｉｎｅ）であるＣＸ５１６及びＢＤＰ−２０（Ａｒａｉら， １９９６ａ， ｂ； Ａｒａｉ ＆ Ｌｙｎｃｈ， １９９８）、及びアニラセタム（Ｔａｎｇ ら， １９９１； Ｉｓａａｃｓｏｎ ＆ Ｎｉｃｏｌｌ， １９９１）は、レセプターの脱感作を抑制することによって、及び／又は不活化を遅延させることによって（Ａｒａｉ ＆ Ｌｙｎｃｈ， １９９８）、興奮性シナプス後電流（ＥＰＳＣ）及び電場電位（ｆＥＰＳＰ）の大きさ及び持続時間を増大させる。興味深いことに、チオシアネートは、脱感作状態への変換を増強し、それによって切り出したパッチにおけるＡＭＰＡレセプター電流を減少させることによって、ＡＭＰＡ結合親和性を増加させることにより、脱感作を促進させる（Ａｒａｉ ら， １９９５）。しかし、脱感作を劇的に減少させるシクロチアジドのような化合物（Ｖｙｋｌｉｃｋｙ， ら， １９９１ ； Ｙａｍａｄａ ＆ Ｔａｎｇ， １９９３）は、ある状況下では、このメカニズムのみによってはシナプス電流にほとんど効果を及ぼさないようである（Ａｒａｉ ＆ Ｌｙｎｃｈ， １９９８）。シクロチアジドはまた、シナプス前で作用してグルタミン酸放出を増加させる（Ｖｙｋｌｉｃｋｙ， ら， １９９１； Ｂｅｌｌｉｎｇｈａｍ ＆ Ｗａｌｍｓｌｅｙ， １９９９）。本研究におけるＦＫ９６０はτ_ＥＰＳＣに何の効果も及ぼさないという知見、及び間接的に測定した素量サイズは有意には変化しなかったという知見は、ＦＫ９６０がＣＡ１ニューロンに対するシナプス後部側ＡＭＰＡ作動性グルタミン酸レセプターの特性には作用を持たないことを示唆する。これらの知見から、ＦＫ９６０はシナプス後部側に対して有意な作用を持たないことが明らかとなった。
【００８１】
ＧＡＢＡ遊離の抑制によるグルタミン酸作動性神経終末の脱抑制に対する阻害作用によりＦＫ９６０がその作用を発揮するかもしれないという可能性は否定できない。しかしながら、ＦＫ９６０がＩＰＳＣの大きさを（また、消失定数（τ_ＩＰＳＣ）も明らかには）有意には変えなかった（図４参照）ことから、この可能性は極めて低いものと考えられる。
【００８２】
分散法（ｄｅｌ Ｃａｓｔｉｌｌｏ ＆ Ｋａｔｚ， １９５４； Ｍａｒｔｉｎ， １９７７）を用いるＥＰＳＰの素量解析を用いれば、ＦＫ９６０が神経終末に作用して伝達物質の遊離を増加させるかもしれない可能性を検証することができる。ＦＫ９６０は、対照ａＣＳＦの暴露よりも、ＥＰＳＰの素量数を増加させた。どちらの処理も素量サイズの有意の変化を伴わなかった。ＦＫ９６０への暴露後、素量数が増加する程度に変動があり、それはＦＫ９６０がその作用部位に有効濃度を到達させるのに時間がかかったためか、あるいはＦＫ９６０の特徴的な用量反応関係の結果であると考えられた。場電位の細胞外記録を用いる実験において（それは「ブラインドパッチ」技術で通常許容されるよりもずっと長い記録時間が必要である）、ＦＫ９６０は、２時間まで場電位の大きさを増大し続けることが知られている（Ｍａｔｓｕｙａｍａ ら， ２０００）。
【００８３】
ＦＫ９６０の添加によりＥＰＳＰの大きさが有意に増加した間（２１分暴露）自発ＥＰＳＰの頻度に有意な変化はなかった。従って、ＦＫ９６０が神経終末からの無刺激時の伝達物質遊離に効果を及ぼさないことが示唆された。これを確認するためには、全てのスパイク依存性伝達物質放出をブロックするためにナトリウムチャネルブロッカーであるテトロドトキシンの存在下、微少ＥＰＳＰの頻度を測定することが必要であろう。
【００８４】
ＦＫ９６０の作用がメチルリカコニチン（Ｍａｃａｌｌａｎら，１９８８）及びα−ブンガロトキシンによって抑制されたことから、α７型のニコチン性アセチルコリン（α７ｎＡＣｈ）レセプターサブタイプの活性化がＦＫ９６０の作用に関与していることが考えられた。α７ｎＡＣｈレセプター（Ｃｏｕｔｕｒｉｅｒ ら， １９９０； ＭｃＧｅｈｅｅ ら， １９９５； ＭｃＧｅｈｅｅ ＆ Ｒｏｌｅ １９９５； Ｇｒａｙ ら， １９９６）は、単量体で存在し（Ｓｅｇｕｅｌａ ら， １９９３； ＭｃＧｅｈｅｅ ＆ Ｒｏｌｅ １９９５； ＭａｃＤｅｒｍｏｔｔ ら， １９９９； しかし Ｙｕｍ ら， １９９６； Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ ら， １９９７ｂ； Ｗｏｎｎａｃｏｔｔ， １９９７参照）、哺乳動物の中枢神経系に広く分布することが知られている（Ｓｅｇｕｅｌａ ら， １９９３； ＭａｃＤｅｒｍｏｔｔ， １９９９； Ｗｈｉｔｅａｋｅｒ， ら， １９９９）。
【００８５】
α７ｎＡＣｈレセプターは、興味深い特徴を有する。カルシウムイオンに高い透過性を有し（ＭｃＧｈｅｅ ＆ Ｒｏｌｅ， １９９５； ＭｃＧｈｅｅ ら， １９９５； Ｇｒａｙ ら， １９９６）、２０の桁のＰ_Ｃａ／Ｐ_Ｎａを有し（Ｓｅｇｕｅｌａ ら， １９９３）、海馬並びに他の広い脳領域（ＭｃＧｈｅｅ ＆ Ｒｏｌｅ， １９９５； ＭａｃＤｅｒｍｏｔｔ ら， １９９９）でシナプス前に局在している（ＭｃＧｅｈｅｅ ら， １９９５； Ａｌｋｏｎｄｏｎ ら， １９９６； Ｇｒａｙ ら， １９９６）ことから、ＡＣｈによる伝達物質放出の調節に重要な役割を果たしていると考えられている（ＭｃＧｅｈｅｅ ら， １９９５； Ａｌｋｏｎｄｏｎ ら， １９９６； Ｇｒａｙ ら， １９９６； Ｗｏｎｎａｃｏｔｔ ； １９９７， Ｒａｄｃｌｉｆｆｅ ＆ Ｄａｎｉ， １９９８； ＭａｃＤｅｒｍｏｔｔ ら， １９９９）。しかし、現在、このような作用に関与するＡＣｈ神経系終末が中隔海馬求心性神経（ｓｅｐｔｏ−ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ａｆｆｅｒｅｎｔｓ）由来のものか、又は局所介在ニューロン由来のものかは不明である（Ａｌｋｏｎｄｏｎ ら， １９９８； Ｖｉｚｉ， ２０００）。海馬の中隔海馬系コリン作動性神経支配は、本研究で用いた体重５０−１００ｇのラット（誕生後２１−３４日）ではほぼ完全に成熟していることが知られている（Ｍｉｌｎｅｒら，１９８３）。
【００８６】
最近、シナプス後部側α７ｎＡＣｈレセプターが脱感作から回復している間にシナプス前α７ｎＡＣｈレセプターとは異なる挙動をとり得ることが（ＭｃＧｅｈｅｅ ら， １９９５； Ｋｈｉｒｏｕｇ ら， １９９８； Ｆｒａｚｉｅｒ ら， １９９８ｂ）発表された（Ｆｒａｚｉｅｒ ら， １９９８ａ， ｂ； Ａｌｋｏｎｄｏｎ ら， １９９８）。しかし、これまでの検討においてＦＫ９６０は高親和性放射性標識リガンドのコリン作動性レセプターへの結合を抑制することはなく、それ以外にもコリン作動性活性は示さなかった。
【００８７】
グルタミン酸及びＧＡＢＡによって開かれる神経伝達物質ゲート型イオンチャネルを、他のモジュレーター；例えば、ＧＡＢＡ_Ａレセプターの場合にはステロイド及びバルビツレート、並びにＮＭＤＡレセプターの場合にはグリシン及びポリアミンによって調節することができることが良く知られている。α７ｎＡＣｈレセプターについては、α７サブユニット上のある部位を介して調節を受けやすいようである（Ｓｃｈｒａｔｔｅｎｈｏｌｚ ら， １９９６； Ａｌｂｕｑｕｅｒｑｕｅ ら， １９９７ａ）。本実験では、ＦＫ９６０がこの特定の部位に作用するかどうかについて結論を出すことはできないが、このような機序を介してニコチン性神経伝達の活性を調節することによって、ＦＫ９６０がその作用を発揮し得るという可能性が考えられる。このことを検証するための１つのアプローチは、ＣＡ１ニューロンでのニコチンによるＥＰＳＣの大きさ及びｍＥＰＳＣの周波数の増大がＦＫ９６０によって更に増加するかどうか、並びにこれがモノクローナル抗体ＦＫ１によってブロックされるかどうか（Ｓｃｈｒａｔｔｅｎｈｏｌｚ ら， １９９６）を確かめることであろう。しかし、ＥＰＳＰに対するＦＫ９６０の作用は、最大効果が得られるまでに何十分のというゆっくりとした時間をかけてから発現したことから、上述のような直接作用は持たないかもしれない。
【００８８】
本発明者らは、ＦＫ９６０の用量反応関係がこれまでの報告と同じく逆Ｕ字型であることを見出した（Ｙａｍａｚａｋｉ ら， １９９６； Ｍａｔｓｕｏｋａ ＆ Ｓａｔｏｈ， １９９８； Ｍａｔｓｕｙａｍａら， ２０００）。より高濃度のＦＫ９６０が、低濃度のＦＫ９６０が作用する作用点とは異なる部位で作用するかどうかを検証するのは難しく、本明細書で報告する実験でもこれについては取り扱わなかった。ＦＫ９６０の逆Ｕ字型の用量反応関係が、単離した脳スライス（Ｍａｔｓｕｏｋａ ＆ Ｓａｔｏｈ， １９９８； Ｍａｔｓｕｙａｍａ， ら， ２０００）及び個体動物（Ｙａｍａｚａｋｉ ら， １９９６； Ｍａｔｓｕｙａｍａ， ら， ２０００）での実験で一貫して認められていることは興味深い。ニコチンレセプターに直接作用するガランタミン（及び５−ＨＴ）も、逆Ｕ字型の用量反応関係を示す（Ａｃｈ誘発電流に対する相対値と１−メチル−ガランタミン濃度との関係、Ｓｃｈｒａｔｔｅｎｈｏｌｚ ら， １９９６）ことは、α７ｎＡＣｈレセプターにに対するＦＫ９６０の作用を示唆するに余りあると考えられる。一方、記憶増強薬ＣＸ５１６（ＦＲ２１２４３）（ピーク電流の増加％　対　ＣＸ−５１６濃度）の用量反応関係は、通常のシグモイド型を示す （Ａｒａｉ ら， １９９６ｂ）。
【００８９】
ＦＫ９６０の作用機序に関する仮説のひとつは、ＦＫ９６０が直接的又は間接的にソマトスタチン作動性ニューロンを活性化するというものである（Ｙａｍａｚａｋｉ ら， １９９６； Ｍａｔｓｕｏｋａ ＆ Ｓａｔｏｈ， １９９８）。これらの実験によって、システアミン（脳の中のソマトスタチンレベルを減少させる薬剤（Ｙａｍａｚａｋｉ ら， １９９６））の動物への前処理は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ（脳スライスにおけるＬＴＰ、Ｍａｔｓｕｏｋａ ＆ Ｓａｔｏｈ， １９９８）及びｉｎ ｖｉｖｏ（受動回避試験及びモリス水迷路試験におけるスコポラミン誘発記憶障害の改善作用、Ｙａｍａｚａｋｉ ら， １９９６））のいずれにおいても、ＦＫ９６０の作用を有意に減弱させることが示された。Ｙａｍａｚａｋｉら，１９９６の検討には脳損傷実験も含まれており、その研究からセロトニン作動性（ｓｅｒｏｔｉｎｅｒｇｉｃ）、及び、多分驚くべきことではないが、コリン作動性神経系がＦＫ９６０の作用に関与することが示されているが、これらの伝達物質系の関係の詳細は未解明である。更に、本研究は、ＦＫ９６０が活性を示す伝達物質系の候補としてグルタミン酸作動性シナプスを加えるものである。
【００９０】
伝達物質の遊離に対するＦＫ９６０の作用に時間がかかることは、非常に興味深い。その機構は、明らかにＦＫ９６０が細胞内レセプターと相互作用するために神経終末に入る速度論と関係するかもしれない。しかし、ＦＫ９６０が経口吸収された後脳に容易に移行することを考えれば、この可能性は考えにくい。別の仮説としては、ＦＫ９６０が特定のレセプターと相互作用して細胞内メッセンジャーの形成を引き起こすか、又は定常状態で活性を有する酵素反応を阻害することにより、リン酸化タンパク等のレベルを変動させる結果として伝達物質の遊離を制御するというものであろう。アドレナリン刺激後にグルタミン酸作動性シナプスで素量伝達物質の遊離が同様にゆっくりと増加することが最近報告された。その機構には、酸化窒素非依存性グアニリルシクラーゼの活性化が含まれ、結果として、神経終末内のｃＧＭＰの蓄積及びプロテインキナーゼＧの活性化が起こる（Ｙａｗｏ， １９９９）。
【００９１】
結論として、本明細書で記載したデータは、ＦＫ９６０が神経インパルスに反応して放出される素量数を増加させ、それによって、素量サイズに何の効果も与えずにＥＰＳＰの大きさ及び傾きを増加させることを示す。他の伝達物質系にも関連するＡＭＰＡ作動性伝達の活性増強する調節作用が認知行動の増強にどのように関係するかその重要性は不明であるが、本発明者らはα７ｎＡＣｈレセプターの活性化がＦＫ９６０の選択的な作用に関与していることを示した。例えばＡＭＰＡカインによるＡＭＰＡ作動性伝達の増強が、幾つかの状況下でヒトにおける認知機能の有意な改善を十分に促進させることは、十分確立されている（Ｌｙｎｃｈら，１９９６）。従って、ＦＫ９６０によって増大したグルタミン酸作動性伝達が、直接的あるいは間接的に記憶能における治療上の利益に寄与することが期待される。
【００９２】
参考文献
ＡＬＢＵＱＵＥＱＵＥ， Ｅ． Ｘ．， ＡＬＫＯＮＤＯＮ， Ｍ．， ＰＥＲＥＩＲＡ， Ｅ． Ｆ．，ＣＡＳＴＲＯ， Ｎ． Ｇ．， ＳＣＨＲＡＴＴＥＮＨＯＬＺ， Ａ．， ＢＡＲＢＯＳＡ， Ｃ． Ｔ． Ｆ．，ＢＯＮＦＡＮＴＥ−ＣＡＢＡＲＣＡＳ， Ｒ．， ＡＲＡＣＡＶＡ， Ｙ．， ＥＩＳＥＮＢＥＲＧ， Ｈ． Ｍ． ＆ＭＡＥＬＩＣＫＥ， Ａ． （１９９７ａ）． Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒａｐ． ２８０， １１１７−１１３６．
ＡＬＢＵＱＵＥＱＵＥ， Ｅ． Ｘ．， ＰＥＲＥＩＲＡ， Ｅ． Ｆ．， ＡＬＫＯＮＤＯＮ， Ｍ．，ＳＣＨＲＡＴＴＥＮＨＯＬＺ， Ａ． ＆ ＭＡＥＬＩＣＫＥ， Ａ． （１９９７ｂ）． Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｎ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ： ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｓｕｒｆａｃｅ ａｎｄ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ． Ｊ． Ｒｅｃｅｐｔ． Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ． Ｒｅｓ． １７， ２４３−２６６．
ＡＬＫＯＮＤＯＮ， Ｍ．， ＲＯＣＨＡ， Ｅ． Ｓ．， ＭＡＥＬＩＣＫＥ， Ａ． ＆ＡＬＢＵＱＵＥＱＵＥ， Ｅ． Ｘ． （１９９６）． Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｒａｔ ｂｒａｉｎ． Ｖ． ａｌｐｈａ−Ｂｕｎｇａｒｏｔｏｘｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｏｌｆａｃｔｏｒｙ ｂｕｌｂ ｎｅｕｒｏｎｅｓ ａｎｄ ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ．　 Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒａｐ． ２７８， １４６０−１４７１．
ＡＬＫＯＮＤＯＮ， Ｍ．， ＰＥＲＥＩＲＡ， Ｅ． Ｆ． ＆ ＡＬＢＵＱＵＥＱＵＥ， Ｅ． Ｘ． （１９９８）． α−Ｂｕｎｇａｒｏｔｏｘｉｎ−ａｎｄ ｍｅｔｈｙｌｌｙｃａｃｏｎｉｔｉｎｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｍｅｄｉａｔｅ ｆａｓｔ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎｅｓ ｏｆ ｒａｔ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｓｌｉｃｅｓ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ８１０， ２５７−２６３．
ＡＲＡＩ， Ａ．， ＳＩＬＢＥＲＧ， Ｊ．， ＫＥＳＳＬＥＲ， Ｍ． ＆ ＬＹＮＣＨ， Ｇ． （１９９５）． Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ ｏｎ ＡＭＰＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｅｘｃｉｓｅｄ ｐａｔｃｈｅｓ ａｎｄ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｓｌｉｃｅｓ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ６６， ８１５−８２７．
ＡＲＡＩ， Ａ．， ＫＥＳＳＬＥＲ， Ｍ．， ＡＭＢＲＯＳ−ＩＮＧＥＲＳＯＮ， Ｊ．， ＱＵＡＮ，Ａ．， ＹＩＧＩＴＥＲ， Ｅ．， ＲＯＧＥＲＳ， Ｇ． ＆ ＬＹＮＣＨ， Ｇ． （１９９６ａ）． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｃｅｎｔｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｂｅｎｚｏｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ ｄｒｕｇ ｏｎ ＡＭＰＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎｅｔｉｃｓ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ７５， ５７３−５８５．
ＡＲＡＩ， Ａ．， ＫＥＳＳＬＥＲ， Ｍ．， ＲＯＧＥＲＳ， Ｇ． ＆ ＬＹＮＣＨ， Ｇ． （１９９６ｂ）． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｍｅｍｏｒｙ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｄｒｕｇ ｏｎ ＤＬ−α−ａｍｉｎｏ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−５−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｉｓｏｘａｚｏｌｅｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ａｎｄ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒａｐ． ２７８， ６２７−６３８．
ＡＲＡＩ， Ａ． ＆ ＬＹＮＣＨ， Ｇ． （１９９６）． Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＭＰＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｐａｔｃｈｅｓ ｅｘｃｉｓｅｄ ｆｒｏｍ ｆｉｅｌｄｓ ＣＡ１ ａｎｄ ＣＡ３ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ７１６， ２０２−２０６．
ＡＲＡＩ， Ａ． ＆ ＬＹＮＣＨ， Ｇ． （１９９８）． Ｔｈｅ ｗａｖｅｆｏｒｍ ｏｆ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ａｔ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｓｙｎａｐｓｅｓ ｉｓ ｎｏｔ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＡＭＰＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ７９９， ２３０−２３４．
ＡＲＡＵＪＯ， Ｄ． Ｍ．， ＬＡＰＣＨＡＫ， Ｐ． Ａ．， ＲＯＢＩＴＡＩＬＬＥ， Ｙ．，ＧＡＵＴＨＩＥＲ， Ｓ． ＆ ＱＵＩＲＩＯＮ， Ｒ． （１９８８）． Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｒｉｏｕｓ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｃｏｒｔｉｃａｌ ａｎｄ ｓｕｂｃｏｒｔｉｃａｌ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ５０， １９１４−１９２３．
【００９３】
ＢＡＲＴＵＳ， Ｒ． Ｔ．， ＤＥＡＮ， Ｒ． Ｌ．， ＢＥＥＲ， Ｂ． ＆ ＬＩＰＰＡ， Ａ． Ｓ．（１９８２）． Ｔｈｅ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｇｅｒｉａｔｒｉｃ ｍｅｍｏｒｙ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１７， ４０８−４１７．
ＢＥＬＬＩＮＧＨＡＭ， Ｍ． Ｃ． ＆ ＷＡＬＭＳＬＥＹ， Ｂ． （１９９９）． Ａ ｎｏｖｅｌ ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｕｎｄｅｒｌｉｅｓ ｐａｉｒｅｄ ｐｕｌｓｅ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｔ ａ ｆａｓｔ ｃｅｎｔｒａｌ ｓｙｎａｐｓｅ． Ｎｅｕｒｏｎ ２３， １５９−１７０．
ＣＨＯＲＶＡＴ， Ｒ． Ｊ．， ＥＡＲＬ， Ｒ． Ａ． ＆ ＺＡＣＺＥＫ， Ｒ． （１９９５）． Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ： ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２０， １１４５−１１６２．
ＣＯＵＴＵＲＩＥＲ， Ｓ．， ＢＥＲＴＲＡＮＤ， Ｄ．， ＭＡＴＴＥＲ， Ｊ． Ｍ．，ＨＥＲＮＡＮＤＥＺ， Ｍ． Ｃ．， ＢＥＲＴＲＡＮＤ， Ｓ．， ＭＩＬＬＡＲ， Ｎ．， ＶＡＬＥＲＡ， Ｓ．， ＢＡＲＫＡＳ， Ｔ． ＆ ＢＡＬＬＩＶＥＴ， Ｍ． （１９９０）． Ａ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｕｎｉｔ （α７） ｉｓ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ａｎｄ ｆｏｒｍｓ ａ ｈｏｍｏ−ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｄ ｂｙ α−ＢＴＸ． Ｎｅｕｒｏｎ ５， ８４７−８５６．
ＤＡＶＩＥＳ， Ｐ． ＆ ＭＡＬＯＮＥＹ， Ａ． Ｊ． Ｒ． （１９７６）． Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｌｏｓｓ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｅｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｌａｎｃｅｔ ２， １４０３−１４０５．
ＤＥＬ ＣＡＳＴＩＬＬＯ， Ｊ． ＆ ＫＡＴＺ， Ｂ． （１９５４）． Ｑｕａｎｔａｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｄ−ｐｌａｔｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． １２４， ５６０−５７３．
ＥＤＭＯＮＤＳ， Ｂ．， ＧＩＢＢ， Ａ． Ｊ． ＆ ＣＯＬＱＵＨＯＵＮ， Ｄ． （１９９５）． Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｉｍｅ ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ ｓｙａｎｐｔｉｃ ｃｕｒｒｅｎｔｓ． Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ５７， ４９５−５１９．
ＦＩＢＩＧＥＲ， Ｈ． Ｃ． （１９９１）． Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ ｌｅａｒｎｉｎｇ， ｍｅｍｏｒｙ ａｎｄ ｄｅｍｅｎｔｉａ： ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｒｅｃｅｎｔ ｅｖｉｄｅｎｃｅ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １４， ２２０−２２３．
ＦＲＡＮＣＩＳ， Ｐ． Ｔ．， ＰＡＬＭＥＲ， Ａ． Ｍ．， ＳＮＡＰＥ， Ｍ． ＆ ＷＩＬＣＯＣＫ，Ｇ． Ｋ． （１９９９）． Ｔｈｅ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ； ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｐｒｏｇｒｅｓｓ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｌ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６６， １３７−１４７．
ＦＲＡＺＩＥＲ， Ｃ． Ｊ．， ＢＵＨＬＥＲ， Ａ． Ｖ．， ＷＥＩＮＥＲ， Ｊ． Ｌ． ＆ ＤＵＮＷＩＤＤＩＥ， Ｔ． Ｖ． （１９９８ａ）． Ｓｙｎａｐｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｖｉａ α−ｂｕｎｇａｒｏｔｏｘｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｒａｔ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎｅｓ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １８， ８２２８−８２３５．
【００９４】
ＦＲＡＺＩＥＲ， Ｃ． Ｊ．， ＲＯＬＬＩＮＳ， Ｙ． Ｄ．， ＢＲＥＥＳＥ， Ｃ． Ｒ．， ＬＥＯＮＡＲＤ， Ｓ．， ＦＲＥＥＤＭＡＮ， Ｒ． ＆ ＤＵＮＷＩＤＤＩＥ， Ｔ． Ｖ． （１９９８ｂ）． Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ａｎ α−ｂｕｎｇａｒｏｔｏｘｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｒａｔ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎｅｓ， ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｙｒａｍｉｄａｌ ｃｅｌｌｓ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １８， １１８７−１１９５．
ＧＡＬＬＡＧＨＥＲ， Ｍ． ＆ ＣＯＬＯＭＢＯ， Ｐ． Ｊ． （１９９５）． Ａｇｅｉｎｇ： ｔｈｅ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ． Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｂｉｏｌ． ５， １６１−１６８．
ＧＲＡＮＧＥＲ， Ｒ．， ＤＥＡＤＷＹＬＥＲ， Ｓ．， ＤＡＶＩＳ， Ｍ．， ＭＯＳＫＯＶＩＴＺ，Ｂ．， ＫＥＳＳＬＥＲ， Ｍ．， ＲＯＧＥＲＳ， Ｇ． ＆ ＬＹＮＣＨ， Ｇ． （１９９６）． Ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ａｎ ａｇｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｓｙｎａｐｓｅ ２２， ３３２−３３７．
ＧＲＡＹ， Ｒ．， ＲＡＪＡＮ， Ａ． Ｓ．， ＲＡＤＣＬＩＦＦＥ， Ｋ． Ａ．， ＹＡＫＥＨＩＲＯ， Ｍ． ＆ ＤＡＮＩ， Ｊ． Ａ． （１９９６）． Ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｂｙ ｌｏｗ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎｅ． Ｎａｔｕｒｅ ３８３， ７１３−７１６．
ＩＳＡＡＣＳＯＮ， Ｊ． ＆ ＮＩＣＯＬＬ， Ｒ． Ａ． （１９９１）． Ａｎｉｒａｃｅｔａｍ ｒｅｄｕｃｅｓ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｌｏｗｓ ｔｈｅ ｄｅｃａｙ ｏｆ ｆａｓｔ ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ８８， １０９３６−１０９４０．
ＪＯＮＥＳ， Ｍ． Ｖ． ＆ ＷＥＳＴＢＲＯＯＫ， Ｇ． Ｌ． （１９９６）． Ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｎ ｆａｓｔ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １９， ９６−１０１．
ＫＡＳＡ， Ｐ．， ＲＡＫＯＮＣＺＡＹ， Ｚ． ＆ ＧＵＬＹＡ， Ｋ． （２０００）． Ｔｈｅ Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｐｒｏｇ． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． ５２， ５１１−５３５．
ＫＥＬＬＹ， Ｊ． Ｓ． （１９９９）． Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ｔｈｅ ｔａｃｒｉｎｅ ｌｅｇａｃｙ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． ２０， １２７−１２９．
ＫＨＩＲＯＵＧ， Ｌ．， ＳＯＫＯＬＯＶＡ， Ｅ．， ＧＩＮＩＡＴＵＬＬＩＮ， Ｒ．， ＡＦＺＡＬＯＶ，Ｒ． ＆ ＮＩＳＴＲＩ， Ａ． （１９９８）． Ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｆｒｏｍ ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｆ ｒａｔ ｃｈｒｏｍａｆｆｉｎ ｃｅｌｌｓ ｉｓ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｌｃｉｕｍ ｔｈｒｏｕｇｈ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｓｅｃｏｎｄ ｍｅｓｓｅｎｇｅｒｓ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １８， ２４５８−２４６６．
ＬＹＮＣＨ， Ｇ．， ＫＥＳＳＬＥＲ， Ｍ．， ＲＯＧＥＲＳ， Ｇ．， ＡＭＢＲＯＳ−ＩＮＧＥＲＳＯＮ， Ｊ． ＆ ＧＲＡＮＧＥＲ， Ｒ． （１９９６）． Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｄｒｕｇ ｔｈａｔ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ｂｒａｉｎ ＡＭＰＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｉｎｔ． Ｃｌｉｎ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ． １１， １３−１９．
【００９５】
ＭＡＣＡＬＬＡＮ， Ｄ． Ｒ．， ＬＵＮＴ， Ｇ． Ｇ．， ＷＯＮＮＡＣＯＴＴ， Ｓ． Ｓ．， ＳＷＡＮＳＯＮ， Ｋ． Ｌ．， ＲＡＰＯＰＯＲＴ， Ｈ． ＆ ＡＬＢＵＱＵＥＲＱＵＥ， Ｅ． Ｘ． （１９８８）． Ｍｅｔｈｙｌｌｙｃａｃｏｎｉｔｉｎｅ ａｎｄ （＋）ａｎａｔｏｘｉｎ−ａ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ ａｎｄ ｉｎｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍｓ． ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ， ２２６， ３５７−３６３．
ＭＡＣＤＥＲＭＯＴＴ， Ａ． Ｂ．， ＲＯＬＥ， Ｌ． ＆ ＳＩＥＧＥＬＢＡＵＭ， Ｓ． （１９９９）． Ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ｒｅｌｅａｓｅ． Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２２， ４４３−４８５．
ＭＡＲＴＩＮ， Ａ． Ｒ． （１９７７）． Ｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ＩＩ． Ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ． Ｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ， ｅｄｓ． ＢＲＯＯＫＨＡＲＴ， Ｊ． Ｍ． ＆ ＭＯＵＮＴＣＡＳＴＬＥ， Ｖ． Ｂ． ｐｐ． ３２９−３５５． Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍａｒｙｌａｎｄ： Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｏｃ．
ＭＡＴＳＵＯＫＡ， Ｍ． ＆ ＳＡＴＯＨ， Ｍ． （１９９８）． ＦＫ９６０， ａ ｎｏｖｅｌ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉ−ｄｅｍｅｎｔｉａ ｄｒｕｇ， ａｕｇｍｅｎｔｓ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｏｓｓｙ ｆｉｂｅｒ−ＣＡ３ ｐａｔｈｗａｙ ｏｆ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｓｌｉｃｅｓ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ７９４， ２４８−２５４．
ＭＡＴＳＵＹＡＭＡ， Ｓ．， ＮＯＭＵＲＡ， Ｔ． ＆ ＮＩＳＨＩＺＡＫＩ， Ｔ． （２０００）． Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｆａｃｉｌｉｔａｔｏｒｙ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ＦＫ９６０ ｏｎ ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ８５７， ３１７−３２０．
ＭＣＧＥＨＥＥ， Ｄ． Ｓ．， ＨＥＡＴＨ， Ｍ． Ｊ． Ｓ．， ＧＥＬＢＥＲ， Ｓ．， ＤＥＶＡＹ， Ｐ． ＆ ＲＯＬＥ， Ｌ． Ｗ． （１９９５）． Ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｅｎｈａｎｃｅｍａｎｔ ｏｆ ｆａｓｔ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ＣＮＳ ｂｙ ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６９， １６９２−１６９６．
ＭＣＧＥＨＥＥ， Ｄ． Ｓ． ＆ ＲＯＬＥ， Ｌ． Ｗ． （１９９５）． Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ５７， ５２１−５４６．
ＭＩＬＮＥＲ， Ｔ． Ａ．， ＬＯＴ， Ｒ． ＆ ＡＭＡＲＡＬ， Ｄ． Ｇ． （１９８３）． Ａｎ ａｎａｔｏｍｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｐｔｏ−ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． Ｄｅｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ８， ３４３−３７１．
ＭＵＣＫＥ， Ｈ． Ａ． Ｍ． （１９９８）． Ｄｒｕｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ． Ｎｅｗｓ ５， １０−１４．
ＰＡＬＭＥＲ， Ａ． Ｍ． （１９９６）． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ５， ３８１−３９１．
【００９６】
ＲＡＤＣＬＩＦＦＥ， Ｋ． Ａ． ＆ ＤＡＮＩ， Ｊ． Ａ． （１９９８）． Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １８， ７０７５−７０８３．
ＳＣＨＲＡＴＴＥＮＨＯＬＺ， Ａ．， ＰＥＲＥＩＲＡ， Ｅ． Ｆ．， ＲＯＴＨ， Ｕ．， ＷＥＢＥＲ，Ｋ．， ＡＬＢＵＱＵＥＱＵＥ， Ｅ． Ｘ． ＆ ＭＡＥＬＩＣＫＥ， Ａ． （１９９６）． Ａｇｏｎｉｓｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｒｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ ｂｙ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｎｇ ｌｉｇａｎｄｓ． Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４９， １−６．
ＳＥＧＵＥＬＡ， Ｐ．， ＷＡＤＩＣＨＥ， Ｊ．， ＤＩＮＥＬＹ−ＭＩＬＬＥＲ， Ｋ．， ＤＡＮＩ， Ｊ．Ａ． ＆ ＰＡＴＲＩＣＫ， Ｊ． Ｗ． （１９９３）． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ， ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｔ ｂｒａｉｎ α７： Ａ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｃａｔｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌ ｈｉｇｈｌｙ ｐｅｒｍｅａｂｌｅ ｔｏ ｃａｌｃｉｕｍ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １３， ５９６−６０４．
ＳＩＲＶＩＯ， Ｊ．， ＬＡＲＳＯＮ， Ｊ．， ＱＵＡＣＨ， Ｃ． Ｎ．， ＲＯＧＥＲＳ， Ｇ． Ａ． ＆ＬＹＮＣＨ， Ｇ． （１９９６）． Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｎｇ ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｉｓｙｎａｐｔｉｃ ｉｎｔｒａｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ ｃｉｒｃｕｉｔ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ７４， １０２５−１０３５．
ＳＴＡＵＢＬＩ， Ｕ．， ＰＥＲＥＺ， Ｙ．， ＦＡＮＧＢＯ， Ｘ．， ＲＯＧＥＲＳ， Ｇ．， ＩＮＧＶＡＲ， Ｍ．， ＳＴＯＮＥ−ＥＬＡＮＤＥＲ， Ｓ． ＆ ＬＹＮＣＨ， Ｇ． （１９９４）． Ｃｅｎｔｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ９１， １１１５８−１１１６２．
ＴＡＮＧ， Ｃ． Ｍ．， ＳＨＩ， Ｑ． Ｙ．， ＫＡＴＣＨＭＡＮ， Ａ． ＆ ＬＹＮＣＨ， Ｇ． （１９９１）． Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｉｍｅ ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ ｆａｓｔ ＥＰＳＣｓ ａｎｄ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｃｈａｎｎｅｌ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｂｙ ａｎｉｒａｃｅｔａｍ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５４， ２８８−２９０．
ＶＩＺＩ， Ｅ． Ｓ． （２０００）． Ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｉｇｈ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｉｎ ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｒｕｇ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ． ５２， ６３−８９．
ＶＹＫＬＩＣＫＹ， Ｌ．， ＰＡＴＮＥＡＵ， Ｄ． Ｋ． ＆ ＭＡＹＥＲ， Ｍ． Ｌ． （１９９１）． Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｂｙ ｄｒｕｇｓ ｔｈａｔ ｒｅｄｕｃｅ ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ａｔ ＡＭＰＡ／ｋａｉｎａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｎｅｕｒｏｎ ７， ９７１−９８４．
ＷＨＩＴＥＡＫＥＲ， Ｐ．， ＤＡＶＩＥＳ， Ａ． Ｒ． Ｌ．， ＭＡＲＫＳ， Ｍ． Ｊ．， ＢＬＡＧＢＲＯＵＧＨ， Ｉ． Ｓ．， ＰＯＴＴＥＲ， Ｂ． Ｖ． Ｌ．， ＷＯＬＳＴＥＮＨＯＬＭＥ， Ａ． Ｊ．， ＣＯＬＬＩＮＳ， Ａ． Ｃ． ＆ ＷＯＮＮＡＣＯＴＴ， Ｓ． （１９９９）． Ａｎ ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ α７−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ ［^３Ｈ］−ｍｅｔｈｙｌｌｙｃａｃｏｎｉｔｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｂｒａｉｎ． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １１， ２６８９−２６９６．
ＷＯＮＮＡＣＯＴＴ， Ｓ． （１９９７）． Ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ＡＣｈ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２０， ９２−９８．
【００９７】
ＹＡＭＡＤＡ， Ｋ． Ａ． ＆ ＴＡＮＧ， Ｃ． Ｍ． （１９９３）． Ｂｅｎｚｏｔｈｉａｄｉａｚｉｄｅｓ ｉｎｈｉｂｉｔ ｒａｐｉｄ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅ ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｃｕｒｒｅｎｔｓ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． １３， ３９０４−３９１５．
ＹＡＭＡＺＡＫＩ， Ｍ．， ＭＡＴＳＵＯＫＡ， Ｍ．， ＭＡＥＤＡ， Ｎ．， ＯＫＨＵＢＯ， Ｙ． ＆ ＹＡＭＡＧＵＣＨＩ， Ｉ． （１９９６）． ＦＫ９６０ Ｎ−（４−Ａｃｅｔｙｌ−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）−ｐ−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｍｉｄｅ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｔｈｅ ｍｅｍｏｒｙ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｒａｔｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒａｐ． ２７９， １１５７−１１７３．
ＹＡＷＯ， Ｈ． （１９９９）． Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃＧＭＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ ｃａｌｙｘ−ｔｙｐｅ ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ ｔｅｒｍｉｎａｌ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １９， ５２９３−５３００．
ＹＵＭ， Ｌ．， ＷＯＬＦ， Ｋ． Ｍ． ＆ ＣＨＩＡＰＰＩＮＥＬＬＩ， Ｖ． Ａ． （１９９６）． Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｓｅｐａｒａｔｅ ｂｒａｉｎ ｒｅｇｉｏｎｓ ｅｘｈｉｂｉｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ａｆｆｉｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｍｅｔｈｙｌｌｙｃａｃｏｎｉｔｉｎｅ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ７２， ５４５−５５５．
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、ＥＰＳＰの大きさ及び素量数に対するＦＫ９６０の効果を示す。ＦＫ９６０の暴露前１分４０秒及び暴露後２１分４０秒の海馬ＣＡ１ニューロンから記録した５０の連続した興奮性シナプス後電位（ＥＰＳＰ）の平均記録を（Ａ）に示す。この実験で、平均ＥＰＳＰの上昇相の傾きは、３２６．７ｍＶ／秒から７４２．８ｍＶ／秒に増加し、１２７％の増加であった。ＥＰＳＰの平均の大きさ（白円）及び１／ＣＶ^２（素量数の基準、黒円）において対応する増加があり、その時間経過を（Ｂ）に示す；ＦＫ９６０はｔ＝１５分で加え、各点は５０の連続したＥＰＳＰより求めた。１００ｎＭ　ＦＫ９６０への暴露前（Ｃ）及び暴露後（Ｄ）のＥＰＳＰの大きさのヒストグラム。ＥＰＳＰの平均の大きさは、対照ａＣＳＦで２．６ｍＶ±１．０（ＳＤ、ｎ＝２２５）であり、それはＦＫ９６０では５．８ｍＶ±１．６（ＳＤ、ｎ＝２８７）へ１２３％増加した（分布の右方シフトによって示される）。ベースラインのノイズの分散を補正した後、素量数は、６．４から１３．４に増加し、１０９％の上昇であった。
【図２】
図２は、ＥＰＳＰの傾きに対するＦＫ９６０の効果の用量反応関係を示す。グラフは２１のニューロンから得たデータに基づく。ＦＫ９６０未処理では、２１分後、傾きに１１％±１０（ＳＥＭ、ｎ＝６）の増加が見られた。これは、１００ｎＭ　ＦＫ９６０への暴露後に見られた５５％±１３（ｎ＝５）［これは、対照より有意に大きかった（Ｐ＝０．０４、１要因分散分析）］と対照的であった。５０ｎＭ及び２００ｎＭではＥＰＳＰの傾きの増加はより小さく、有意ではなかった。
【図３】
図３は、ＥＰＳＰの大きさ、傾き、及び素量数に対するＦＫ９６０の効果を示す。ＥＰＳＰの大きさ（Ａ、Ｂ）、傾き（Ｃ、Ｄ）及び素量数（１／ＣＶ^２、分散係数の二乗の逆数、Ｅ、Ｆ）を、暴露の前（対照前）及びＦＫ９６０（ＦＫ９６０後、ｎ＝９ニューロン）又は対照ａＣＳＦ（対照後、ｎ＝１０ニューロン）のいずれかへの暴露後２１分４０秒に測定した。ＥＰＳＰの大きさを個別に測定し、対照ａＣＳＦ（Ａ）又はＦＫ９６０（Ｂ）のいずれかへの切り換えの前後で５０の連続したＥＰＳＰの平均を求めた。適当な時点で５０の連続したＥＰＳＰを平均し、ピークの大きさの１０％と５０％との間で平均したＥＰＳＰの上昇相の傾きを計算することによって傾きを決定した。ＥＰＳＰの大きさ及び傾きの増加は、ＦＫ９６０で処理した後では有意に大きかった。１／ＣＶ^２値（放出された素量の平均数の基準）を溶液の切り換え前（対照前）に記録された１００のＥＰＳＰから決定し、対照ａＣＳＦ（Ｅ）又はＦＫ９６０（Ｆ）のいずれかへ２０分暴露した後に記録された同数のＥＰＳＰから決定したものと比較した。対照ａＣＳＦに暴露されたニューロンは、１／ＣＶ^２で平均６．５％の減少を示し（Ｅ）、一方、ＦＫ９６０に暴露された群では平均５３％の増加が見られた（Ｆ）。μ
【図４】
図４は、抑制性シナプス後電流（ＩＰＳＣ）に対するＦＫ９６０の効果を示す。１００ｎＭ　ＦＫ９６０は、ＣＡ１ニューロンでＩＰＳＣに有意な効果を及ぼさなかった。海馬スライスを、ＣＮＱＸ（１５μＭ）及びＤ−ＡＰ５（５０μＭ）を含むａＣＳＦ（対照ａＣＳＦ）に暴露し、それぞれＡＭＰＡレセプター及びＮＭＤＡレセプターをブロックした。これらのアンタゴニストの存在下、０．１Ｈｚで放射状層を刺激することにより、ＧＡＢＡ_Ａ成分とＧＡＢＡ_Ｂ成分からなる応答を誘発した。対照ａＣＳＦ中で−７５ｍＶでクランプしたＣＡ１ニューロン電圧から記録した１５のＩＰＳＣの平均記録をＡに示す；ＩＰＳＣは３９ｐＡのピークの大きさを有した。Ｂ、ＦＫ９６０へ２１分間暴露した後、ピークの大きさは３８ｐＡであった。Ｃ、対照及びＦＫ９６０で記録した記録を、Ｃで重ねて示す。ＩＰＳＣは−５５ｍＶで逆転した（示さず）。Ｄ、ＦＫ９６０前及び後の３実験からプールしたＩＰＳＣの平均データを示すヒストグラムであり、有意差は無かった（Ｐ＝０．９）。
【図５】
図５は、ＥＰＳＣに対するＦＫ９６０及びＦＲ２１２４３６の効果を示す。−７０ｍＶでクランプしたＣＡ１ニューロン電圧で記録した興奮性シナプス後電流（ＥＰＳＣ）は、２００μＭ（４２ｐＡから９５ｐＡ、Ａ）及び２ｍＭ（８７ｐＡから２４７ｐＡ、Ｂ）でＦＲ２１２４３６へ暴露した後に大きさが増加した。対照電流をＦＲ２１２４３６の存在下で見られる同じピークの大きさまで拡大した（点線）とき、ＥＰＳＣの消失相においてより高濃度で有意で明らかに遅延した。一方、ＦＫ９６０は、このニューロンでＥＰＳＣ消失定数を有意に変化させることなくＥＰＳＣの大きさを１０３ｐＡから１７５ｐＡへ増加させた（Ｃ）；拡大した対照のトレースを、ＦＫ９６０で見られるトレースに重ねる。
【図６】
図６は、ＥＰＳＰの大きさに対するＦＫ９６０の作用の時間経過を示す。１５分で（第１の水平点線）、バス溶液を対照ａＣＳＦから１００ｎＭ　ＦＫ９６０（黒円、ｎ＝９ニューロン）又は対照ａＣＳＦ（白円、ｎ＝１０ニューロン）のいずれかを含む溶液に変え、実験の持続時間中この溶液と接触させたままにしておいた。最初の１５分間、２群のニューロン間に差異は無かったが、ＦＫ９６０の適用でＥＰＳＰの大きさに連続的な増加があった。対照的に、対照ａＣＳＦ群では対応する変化は無かった。ＦＫ９６０で２１分後に見られる大きさの増加は、対照ａＣＳＦ群で見られるものより有意に大きかった。
【図７】
図７は、ＥＰＳＰに対するＦＫ９６０の作用がメチルリカコニチン（ｍｅｔｈｙｌｌｙｃａｃｏｎｉｔｉｎｅ）（ＭＬＡ）による前処理によってブロックされることを示す。ＥＰＳＰの大きさ（Ａ、Ｂ）、傾き（Ｃ、Ｄ）及び素量数（１／ＣＶ^２、分散係数の二乗の逆数、Ｅ、Ｆ）を、暴露の前（ＭＬＡ前）及びＦＫ９６０（ＦＫ９６０後、ｎ＝５ニューロン）又はＭＬＡ　ａＣＳＦ（ＭＬＡ後、ｎ＝４ニューロン）のいずれかへの暴露後２１分に測定した。ＥＰＳＰの大きさを個別に測定し、ＭＬＡ　ａＣＳＦ（Ａ）又はＦＫ９６０（Ｂ）のいずれかへの切り換えの前及び後に５０の連続したＥＰＳＰの平均を決定した。適当な時点で５０の連続したＥＰＳＰを平均し、平均ＥＰＳＰの上昇相の傾きを計算することによって、傾きを決定した。１／ＣＶ^２値（放出された素量の平均数の基準）は、切り換え前１５分間に記録された１００のＥＰＳＰから決定し、いずれかでＭＬＡ　ａＣＳＦ（Ｅ）又はＦＫ９６０（Ｆ）のいずれかへの２１分後に記録された同数と比較した。ＥＰＳＰに対するＦＫ９６０の作用は、ＭＬＡによって消失する。
【図８】
図８は、ＥＰＳＰに対するＦＫ９６０の作用がα−ブンガロトキシンによる前処理によって減弱することを示す。ＥＰＳＰの大きさ（Ａ、Ｂ）、傾き（Ｃ、Ｄ）及び素量数（１／ＣＶ^２、分散係数の二乗の逆数、Ｅ、Ｆ）を、暴露の前（ｂｕｎｇ前）、及びＦＫ９６０（ＦＫ９６０後、ｎ＝５ニューロン）又はα−ブンガロトキシン　ａＣＳＦ（ｂｕｎｇ後、ｎ＝５ニューロン）のいずれかへの暴露後２１分に測定した。ＥＰＳＰの大きさを個別に測定し、α−ブンガロトキシン　ａＣＳＦ（Ａ）又はＦＫ９６０（Ｂ）のいずれかへの切り換えの前及び後で５０の連続したＥＰＳＰの平均を決定した。適当な時点で５０の連続したＥＰＳＰを平均し、平均ＥＰＳＰの上昇相の傾きを計算することによって、傾きを決定した。１／ＣＶ^２値（放出された素量の平均数の基準）を切り換え前の間に記録された１００のＥＰＳＰから決定し、α−ブンガロトキシン　ａＣＳＦ（Ｅ）又はＦＫ９６０（Ｆ）のいずれかへ２１分暴露した後に記録された同数のＥＰＳＰから決定されたものと比較した。ＥＰＳＰの大きさ又は傾きのいずれかに対するＦＫ９６０の作用は有意ではなく、α−ブンガロトキシンの存在下で１／ＣＶ^２に対する作用は明確ではなかった。
【図９】
図９は、α７ｎＡＣｈレセプターアンタゴニストがＥＰＳＰの大きさに対するＦＫ９６０の作用を抑制することを示す。Ａ、１００ｎＭメチルリカコニチン（ＭＬＡ）ａＣＳＦをｔ＝０分で加え、その後調製液と接触させ続けた。ｔ＝１５分で（第１の水平点線で示す）、バス溶液をＦＫ９６０（黒い記号、ｎ＝５ニューロン）又はＭＬＡ　ａＣＳＦ（白い記号、ｎ＝４ニューロン）のいずれかを含むものに交換した。２１分後、ＦＫ９６０では２群の間で有意差は無かった。Ｂ、同様の結果が、３００ｎＭ　α−ブンガロトキシンで得られ、それはまた、ＥＰＳＰの大きさに対するＦＫ９６０の作用を弱めた。ｔ＝１５分で、バス溶液をＦＫ９６０（黒い記号）又はα−ブンガロトキシン　ａＣＳＦ（白い記号）を含むものに交換した。

Claims (31)

1. 有効成分としてα７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物を含む、興奮性シナプス伝達を調節する薬剤。
2. 化合物が、以下の式［Ｉ］：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、低級アルキル、アリール、アル（低級）アルコキシ又は複素環基であって、それらの各々はハロゲンで置換されていてもよく、
   Ｒ^２は、水素原子又は低級アルキルであり、
   Ｒ^３は、シクロ（低級）アルキル、アリール又はアル（低級）アルキルであって、それらの各々はハロゲンで置換されていてもよく、
   Ａは、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−又は低級アルキレンであり、及び
   Ｙは、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−又は−ＣＯＮＨ−である］
   を有するか、又はその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の興奮性シナプス伝達を調節する薬剤。
3. 化合物が、以下の式［ＩＩ−１］：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^４はアシルであり、
   Ｒ^７は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルケニルアミノ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルキニルアミノ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、シクロ（低級）アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、複素環基又は複素環基で置換されたアミノであって、それらの各々は適切な置換基で置換されていてもよく；又はアシルであり；
   Ｚは、単結合、−ＣＯ−又は−ＳＯ_２−であり、
   Ｅは、適切な置換基で置換されていてもよい低級アルキレンであり、
   Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
   Ｊは、単結合、低級アルキレン又は
   

   

   （式中、Ｒ^８は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、Ｎ保護基、アリール、アシル又は複素環基である）であり、
   Ｑは、−ＣＨ_２−、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−又は−Ｎ＝ＣＨ−であり、及び
   Ｒ^５及びＲ^６は各々、水素又は低級アルキルであり、あるいは一緒になって、環状炭化水素又は複素環と縮合していてもよい低級アルキレンを形成し、但し、ＸがＮであるとき、
   １）Ｊは単結合であり、及びＱは、−ＣＨ_２−、−ＣＯ−又は−ＳＯ_２−であり、あるいは
   ２）Ｊは低級アルキレンである］
   を有するか、又はその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の興奮性シナプス伝達を調節する薬剤。
4. 化合物が、以下の式［ＩＩ−２］：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^４はアシルであり、
   Ｒ^７は、アリール、アリールオキシ又はアリールアミノであって、それらの全てのアリール部分はハロゲンで置換されていてもよい；ピリジル；又はピリジルアミノであり、
   Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
   Ｊは、単結合、低級アルキレン又は
   

   

   （式中、Ｒ^８は、水素、低級アルキル又はＮ保護基である）であり、
   Ｑは、−ＣＨ_２−、−ＣＯ−又は−ＳＯ_２−であり、但し、ＸがＮであるとき、Ｊは単結合又は低級アルキレンである］
   を有するか、又はその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の興奮性シナプス伝達を調節する薬剤。
5. 脳障害の予防又は治療のための薬剤である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の興奮性シナプス伝達を調節する薬剤。
6. 痴呆又は健忘症の予防又は治療のための薬剤である、請求項５に記載の興奮性シナプス伝達を調節する薬剤。
7. α７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物を有効量投与することを含む、興奮性シナプス伝達の調節方法。
8. 化合物が、以下の式［Ｉ］：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は、低級アルキル、アリール、アル（低級）アルコキシ又は複素環基であって、それらの各々はハロゲンで置換されていてもよく、
   Ｒ^２は、水素原子又は低級アルキルであり、
   Ｒ^３は、シクロ（低級）アルキル、アリール又はアル（低級）アルキルであって、それらの各々はハロゲンで置換されていてもよく、
   Ａは、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−又は低級アルキレンであり、及び
   Ｙは、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−又は−ＣＯＮＨ−である］
   を有するか、又はその医薬上許容される塩である、請求項７に記載の興奮性シナプス伝達の調節方法。
9. 化合物が、以下の式［ＩＩ−１］：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^４はアシルであり、
   Ｒ^７は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルケニルアミノ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルキニルアミノ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、シクロ（低級）アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、複素環基又は複素環基で置換されたアミノであって、それらの各々は適切な置換基で置換されていてもよく；又はアシルであり；
   Ｚは、単結合、−ＣＯ−又は−ＳＯ_２−であり、
   Ｅは、適切な置換基で置換されていてもよい低級アルキレンであり、
   Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
   Ｊは、単結合、低級アルキレン又は
   

   

   （式中、Ｒ^８は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、Ｎ保護基、アリール、アシル又は複素環基である）であり、
   Ｑは、−ＣＨ_２−、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−又は−Ｎ＝ＣＨ−であり、及び
   Ｒ^５及びＲ^６は各々、水素又は低級アルキルであり、あるいは一緒になって、環状炭化水素又は複素環と縮合していてもよい低級アルキレンを形成し、但し、ＸがＮであるとき、
   １）Ｊは単結合であり、及びＱは、−ＣＨ_２−、−ＣＯ−又は−ＳＯ_２−であり、あるいは
   ２）Ｊは低級アルキレンである］
   を有するか、又はその医薬上許容される塩である、請求項７に記載の興奮性シナプス伝達の調節方法。
10. 化合物が、以下の式［ＩＩ−２］：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^４はアシルであり、
    Ｒ^７は、アリール、アリールオキシ、又はアリールアミノであって、それらの全てのアリール部分はハロゲンで置換されていてもよい；ピリジル；又はピリジルアミノであり、
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｊは、単結合、低級アルキレン又は
    

    

    （式中、Ｒ^８は、水素、低級アルキル又はＮ保護基である）であり、
    Ｑは、−ＣＨ_２−、−ＣＯ−又は−ＳＯ_２−であり、但し、ＸがＮであるとき、Ｊは単結合又は低級アルキレンである］
    を有するか、又はその医薬上許容される塩である、請求項７に記載の興奮性シナプス伝達の調節方法。
11. 脳障害の予防又は治療方法である、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の興奮性シナプス伝達の調節方法。
12. 痴呆又は健忘症の予防及び／又は治療方法である、請求項１１に記載の興奮性シナプス伝達の調節方法。
13. 興奮性シナプス伝達の調節のための薬剤の製造のためのα７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物の使用。
14. 化合物が、以下の式［Ｉ］：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１は、低級アルキル、アリール、アル（低級）アルコキシ又は複素環基であって、それらの各々はハロゲンで置換されていてもよく、
    Ｒ^２は、水素原子又は低級アルキルであり、
    Ｒ^３は、シクロ（低級）アルキル、アリール又はアル（低級）アルキルであって、それらの各々はハロゲンで置換されていてもよく、
    Ａは、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−又は低級アルキレンであり、及び
    Ｙは、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−又は−ＣＯＮＨ−である］
    を有するか、又はその医薬上許容される塩である、請求項１３に記載のα７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物の使用。
15. 化合物が、以下の式［ＩＩ−１］：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^４はアシル、
    Ｒ^７は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルケニルアミノ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルキニルアミノ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、シクロ（低級）アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、複素環基又は複素環基で置換されたアミノであって、それらの各々は適切な置換基で置換されていてもよく；又はアシルであり；
    Ｚは、単結合、−ＣＯ−又は−ＳＯ_２−であり、
    Ｅは、適切な置換基で置換されていてもよい低級アルキレンであり、
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｊは、単結合、低級アルキレン又は
    

    

    （式中、Ｒ^８は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、Ｎ保護基、アリール、アシル又は複素環基である）であり、
    Ｑは、−ＣＨ_２−、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−又は−Ｎ＝ＣＨ−であり、及び
    Ｒ^５及びＲ^６は各々、水素又は低級アルキルであり、あるいは一緒になって、環状炭化水素又は複素環と縮合されていてもよい低級アルキレンを形成し、但し、ＸがＮであるとき、
    １）Ｊは単結合であり、及びＱは、−ＣＨ_２−、−ＣＯ−又は−ＳＯ_２−であり、あるいは
    ２）Ｊは低級アルキレンである］
    を有するか、又はその医薬上許容される塩である、請求項１３に記載のα７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物の使用。
16. 化合物が、以下の式［ＩＩ−２］：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^４はアシルであり、
    Ｒ^７は、アリール、アリールオキシ、又はアリールアミノであって、それらの全てのアリール部分はハロゲンで置換されていてもよい；ピリジル；又はピリジルアミノであり、
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｊは、単結合、低級アルキレン又は
    

    

    （式中、Ｒ^８は、水素、低級アルキル又はＮ保護基である）であり、
    Ｑは、−ＣＨ_２−、−ＣＯ−又は−ＳＯ_２−であり、但し、ＸがＮであるとき、Ｊは単結合又は低級アルキレンである］
    を有するか、又はその医薬上許容される塩である、請求項１３に記載のα７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物の使用。
17. 脳障害の予防及び／又は治療のための薬剤の製造のためである、請求項１３〜１６のいずれかに記載のα７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物の使用。
18. 痴呆又は健忘症の予防及び／又は治療のための薬剤の製造のためである、請求項１７に記載のα７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物の使用。
19. α７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物、及び医薬上許容される担体又は賦形剤を含む、興奮性シナプス伝達の調節のための医薬組成物。
20. 化合物が、以下の式［Ｉ］：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１は、低級アルキル、アリール、アル（低級）アルコキシ又は複素環基であり、それらの各々はハロゲンで置換されていてもよく、
    Ｒ^２は、水素原子又は低級アルキルであり、
    Ｒ^３は、シクロ（低級）アルキル、アリール又はアル（低級）アルキルであって、それらの各々はハロゲンで置換されていてもよく、
    Ａは、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−又は低級アルキレンであり、及び
    Ｙは、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−又は−ＣＯＮＨ−である］
    を有するか、又はその医薬上許容される塩である、請求項１９に記載の興奮性シナプス伝達の調節のための医薬組成物。
21. 化合物が、以下の式［ＩＩ−１］：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^４はアシルであり、
    Ｒ^７は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルケニルアミノ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルキニルアミノ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、シクロ（低級）アルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、複素環基又は複素環基で置換されたアミノであって、それらの各々は適切な置換基で置換されていてもよく；又はアシルであり；
    Ｚは、単結合、−ＣＯ−又は−ＳＯ_２−であり、
    Ｅは、適切な置換基で置換されていてもよい低級アルキレンであり、
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｊは、単結合、低級アルキレン又は
    

    

    （式中、Ｒ^８は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、Ｎ保護基、アリール、アシル又は複素環基である）であり、
    Ｑは、−ＣＨ_２−、−ＣＯ−、−ＳＯ_２−又は−Ｎ＝ＣＨ−であり、及び
    Ｒ^５及びＲ^６は各々、水素又は低級アルキルであり、あるいは一緒になって、環状炭化水素又は複素環で縮合されていてもよい低級アルキレンを形成し、但し、ＸがＮであるとき、
    １）Ｊは単結合であり、及びＱは、−ＣＨ_２−、−ＣＯ−又は−ＳＯ_２−であり、あるいは
    ２）Ｊは低級アルキレンである］
    を有するか、又はその医薬上許容される塩である、請求項１９に記載の興奮性シナプス伝達の調節のための医薬組成物。
22. 化合物が、以下の式［ＩＩ−２］：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^４はアシルであり、
    Ｒ^７は、アリール、アリールオキシ、又はアリールアミノであって、それらの全てのアリール部分はハロゲンで置換されていてもよい；ピリジル；又はピリジルアミノであり、
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｊは、単結合、低級アルキレン又は
    

    

    （式中、Ｒ^８は、水素、低級アルキル又はＮ保護基である）であり、
    Ｑは、−ＣＨ_２−、−ＣＯ−又は−ＳＯ_２−であり、但し、ＸがＮであるとき、Ｊは単結合又は低級アルキレンである］
    を有するか、又はその医薬上許容される塩である、請求項１９に記載の興奮性シナプス伝達の調節のための医薬組成物。
23. 脳障害の予防又は治療のための医薬組成物である、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の興奮性シナプス伝達の調節のための医薬組成物。
24. 痴呆又は健忘症の予防又は治療のための医薬組成物である、請求項２３に記載の興奮性シナプス伝達の調節のための医薬組成物。
25. α７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を指標として使用することを含む、興奮性シナプス伝達の調節のための薬剤のスクリーニング方法。
26. 抗痴呆剤又は抗健忘症剤のスクリーニング方法である、請求項２５に記載のスクリーニング方法。
27. α７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物が、請求項２５〜２６のいずれか１項に記載のスクリーニング方法によって得られる化合物である、請求項１に記載の興奮性シナプス伝達を調節する薬剤。
28. α７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物が、請求項２５〜２６のいずれか１項に記載のスクリーニング方法によって得られる化合物である、請求項７に記載の興奮性シナプス伝達の調節方法。
29. α７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物が、請求項２５〜２６のいずれか１項に記載のスクリーニング方法によって得られる、請求項１３に記載のα７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物の使用。
30. α７ニコチン性アセチルコリンレセプター活性化特性を有する化合物が、請求項２５〜２６のいずれか１項に記載のスクリーニング方法によって得られる化合物である、請求項１９に記載の興奮性シナプス伝達の調節のための医薬組成物。
31. 請求項２５〜２６のいずれか１項に記載のスクリーニング方法によって選択される化合物。

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