JP2004506023A - 皮膚科用製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
発明の属する技術分野
本発明は一般的に、改善された安定性を有し、またしばしば改善された血管収縮薬としての効力をも有する、アンドロスタンステロイド化合物を含む局所投与用の皮膚科用製剤に関する。
【0002】
略語一覧
BP イギリス薬局方
C 摂氏
FP プロピオン酸フルチカゾン
HLB 親水性親油性比(HLバランス)
NF 国民医薬品集
% パーセント
PEG ポリエチレングリコール
PG プロピレングリコール
USP 米国薬局方
VC 血管収縮薬
w/w 重量/重量
発明の背景
アンドロスタンステロイド化合物は、抗炎症ステロイドの1タイプであり、Phillippsら(Glaxo Group Limitedへの譲渡人)に与えられた米国特許第4,335,121号に記載されている。Phillipsらの特許によるアンドロスタンステロイド化合物であるプロピオン酸フルチカゾンは、非常に望ましい抗炎症、鎮痒性、及び血管収縮特性を有する。
【0003】
2000年5月4日に公開されたDowら(Glaxo Group Limitedへの譲渡人)による国際公開第WO00/24401号には、プロピオン酸フルチカゾンのローション剤が記載されている。この国際公開公報には、プロピオン酸フルチカゾンのローション剤は、プロピオン酸フルチカゾンのクリーム製剤よりも高いプロピオン酸フルチカゾンの血管収縮薬としての効力を示すが、この場合の密閉剤の濃度は約10.0w/w%未満に低減させることが記載されている。鉱油又はパラフィンのような密閉剤の添加により、局所用ステロイドの血管収縮薬としての効力が増大するが、これは皮膚に好ましくない油っぽい又はべたついた感触を与えるため美的な魅力が減ずる可能性があることが知られている。さらに、高濃度の密閉剤によって、O/W型エマルションである製剤が不安定になり、べたついた感触のあるW/O型エマルションに転化する可能性がある。
【0004】
上記のすべての特許及び公開された特許出願の開示を参照により本明細書に組み入れる。
【0005】
上記の先行する特許、国際公開及び商品化されたCUTIVATE(登録商標)クリーム剤は、高い血管収縮薬としての効力を有しながらも、エマルションがO/W型から転化して皮膚にべたついた感触を与えるW/O型になるという不安定性の問題をなくすという課題を解決しようと試みた。しかし、依然として、血管収縮薬としての効力を増大させるために高い割合(%)の密閉剤を含有させることができ、しかもW/O型エマルションに転化しない、安定な局所用製品を得るための方法を見いだすことが望まれる。本出願人の発明は、有効医薬物質としてプロピオン酸フルチカゾン及び/又は別のアンドロスタンステロイド化合物を含むような局所用製品における重要な進歩である。
【0006】
発明の要約及び目的
そこで、本発明は、溶媒、密閉剤、界面活性剤系、水、及び下記の式に示すアンドロスタンステロイド化合物を含む安定なO/W型エマルションである局所製剤を提供する:
【化4】
[式中、R1は、フルオロ−、クロロ−若しくはブロモ−メチル基、又は2’−フルオロエチル基を表し;R2はCOR6基(R6はC1−3アルキル基)を表すか又はOR2とR3が一緒に16α,17α−イソプロピリデンジオキシ基を形成し;R3は、水素原子、メチル基(α−若しくはβ−配座のいずれでもよい)又はメチレン基を表し;R4は、水素、塩素又はフッ素原子を表し;R5は、水素又はフッ素原子を表し;「−−−」記号は単結合又は二重結合を表す]
上記アンドロスタンステロイド化合物は、重量%(w/w%)で約0.005%から約0.05%の量で存在する。溶媒は重量%で約5%から約30.0%の量で存在する。密閉剤は重量%で少なくとも約10.1%から約50.0%までの量で存在する。界面活性剤系は、その界面活性剤系が約7.0から約10.9の範囲のHLB値を有し、また、その界面活性剤系が重量%で約0.25%から約10.0%の量で存在するように、少なくとも1つの界面活性剤から選択される。好ましくは、アンドロスタンステロイド化合物は、フルチカゾン又はその製薬上許容される塩若しくはエステルを含む。
【0007】
さらに、本発明は、溶媒、密閉剤、界面活性剤系、水、及び下記の式に示すアンドロスタンステロイド化合物を混合することを含む、安定なO/W型エマルションである局所製剤の製造方法を提供する:
【化5】
[式中、R1は、フルオロ−、クロロ−若しくはブロモ−メチル基、又は2’−フルオロエチル基を表し;R2はCOR6基(R6はC1−3アルキル基)を表すか又はOR2とR3が一緒に16α,17α−イソプロピリデンジオキシ基を形成し;R3は、水素原子、メチル基(α−若しくはβ−配座のいずれでもよい)又はメチレン基を表し;R4は、水素、塩素又はフッ素原子を表し;R5は、水素又はフッ素原子を表し;「−−−」記号は単結合又は二重結合を表す]
上記アンドロスタンステロイド化合物は、重量%で約0.005%から約0.05%の量で存在する。溶媒は重量%で約5%から約30.0%の量で存在する。密閉剤は重量%で少なくとも約10.1%から約50.0%までの量で存在する。界面活性剤系は、その界面活性剤系が約7.0から約10.9の範囲のHLB値を有し、また、その界面活性剤系が重量%で約0.25%から約10.0%の量で存在するように、少なくとも1つの界面活性剤から選択される。水相及び非水相の混合は加熱しておこない、その後冷却して安定なO/W型エマルションを得る。好ましくは、アンドロスタンステロイド化合物は、フルチカゾン、又はその製薬上許容される塩若しくはエステルを含む。
【0008】
さらに、本発明は、溶媒、密閉剤、界面活性剤系、水及び下記の式に示すアンドロスタンステロイド化合物を含む安定なO/W型エマルションである局所製剤を局所的に適用することにより、コルチコステロイド応答性皮膚病、アトピー性(atropic)皮膚炎、炎症、湿疹、紅斑、丘疹形成、鱗屑(scaling)、びらん、滲出、痂皮、かゆみ、膿痂疹、表皮水疱症、乾癬、紅斑、汗腺炎、化膿、いぼ、おむつかぶれ、股部白癬、及びこれらの組合せのような皮膚の状態を局所的に治療する方法を提供する:
【化6】
[式中、R1は、フルオロ−、クロロ−若しくはブロモ−メチル基、又は2’−フルオロエチル基を表し;R2はCOR6基(R6はC1−3アルキル基)を表すか又はOR2とR3が一緒に16α,17α−イソプロピリデンジオキシ基を形成し;R3は、水素原子、メチル基(α−若しくはβ−配座のいずれでもよい)又はメチレン基を表し;R4は、水素、塩素又はフッ素原子を表し;R5は、水素又はフッ素原子を表し;「−−−」記号は単結合又は二重結合を表す]
上記アンドロスタンステロイド化合物は、重量%で約0.005%から約0.05%の量で存在する。溶媒は重量%で約5%から約30.0%の量で存在する。密閉剤は重量%で少なくとも約10.1%から約50.0%までの量で存在する。界面活性剤系は、その界面活性剤系が約7.0から約10.9の範囲のHLB値を有し、また、その界面活性剤系が重量%で約0.25%から約10.0%の量で存在するように、少なくとも1つの界面活性剤から選択される。好ましくは、アンドロスタンステロイド化合物は、フルチカゾン、又はその製薬上許容される塩若しくはエステルを含む。
【0009】
そこで、本発明の目的は、高い割合(%)の密閉剤を有しており、そのため血管収縮薬としての効力が高いが、なおかつ、安定性を有し、転化してW/O型エマルションにならないような局所製剤を提供することである。
【0010】
その結果として、本発明の利点は、本発明の局所製剤は高い割合(%)の密閉剤を有するにも関わらず皮膚にべたついた感触を与えない点である。
【0011】
本発明の目的及び利点のいくつかについては先に述べた。また、他の目的は、最良の実施形態として以下に記載する実験的な実施例に関連して説明することにより明らかになるであろう。
【0012】
詳細な説明
本発明の局所製剤は安定なO/W型エマルションである。界面活性剤系を、約7.0から約10.9の範囲の特定のHLB値を有するものとして注意して選択することにより、製剤により多くの量の密閉剤を加えることができる。このような密閉剤の増加により、血管収縮薬としての効力が改善され、通常I又はIIの血管収縮薬のランクを有するようになる。本製剤には、先行技術が有していた問題点である、密閉剤の量を増加させると製剤が不安定になり、そのためW/O型エマルションに転化して皮膚に好ましくないべたついた感触を与えるという問題がない。また、W/O型エマルションは、内容物の均一性に乏しく、製剤としての洗練に欠ける(すなわち、外観上の要求を満たすことができない)点でも不利である。
【0013】
本発明の局所製剤における有効医薬物質として有用な好ましい化合物は、下記式(I)に示すアンドロスタンステロイド化合物である:
【化7】
[式中、R1は、フルオロ−、クロロ−若しくはブロモ−メチル基、又は2’−フルオロエチル基を表し;R2はCOR6基(R6はC1−3アルキル基)を表すか又はOR2とR3が一緒に16α,17α−イソプロピリデンジオキシ基を形成し;R3は、水素原子、メチル基(α−若しくはβ−配座のいずれでもよい)又はメチレン基を表し;R4は、水素、塩素又はフッ素原子を表し;R5は、水素又はフッ素原子を表し;「−−−」記号は単結合又は二重結合を表す]。
【0014】
局所投与された場合に優れた抗炎症活性を有し、かつ、視床下部下垂体−副腎−抑制活性が最小になるような式(I)の化合物には、R1がクロロ−又はフルオロ−メチルであり、R4及びR5がフッ素であるような1,4−ジエン、特にR3がα−メチルであるものが含まれるが、これらに限定されない。
【0015】
その優れた局所抗炎症活性、及び局所抗炎症活性の望ましくない全身性活性に対する比率が好適であるという観点から、特に好ましい式(I)の化合物には、S−クロロメチル9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−クロロメチル9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16−メチレン−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−フルオロメチル6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−イソプロピリデンジオキシ−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−フルオロメチル6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−クロロメチル6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。最後の化合物が、その特に好適な比率及びそれに加えて皮膚萎縮が最小であるという観点から特に好ましい。
【0016】
特に、非常に好ましいアンドロスタンステロイド化合物は、フルチカゾン、又はその製薬上許容される塩若しくはエステルであって、特にプロピオン酸フルチカゾンである。アンドロスタンステロイド化合物がプロピオン酸フルチカゾンである場合、R1はフルオロメチルを表し、R2はCOR6(R6はC2H5)を表し、R4及びR5はそれぞれフッ素(fluoro)を表す。プロピオン酸フルチカゾンの化学式は、[(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−(1−オキソプロポキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボチオ酸 S−フルオロメチルエステル]である。
【0017】
アンドロスタンステロイド化合物は、局所製剤中に約0.005から約0.05w/w%、特に約0.005から約0.10w/w%、さらに特定的には約0.01から約0.05w/w%の範囲の量で存在しなければならない。
【0018】
局所製剤中に配合することができる1種以上のさまざまな溶媒としては、種々の短鎖アルコールがあり、これにはエチルアルコール、プロピレングリコール、トリアセチン、ヘキシレングリコール、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。溶媒は約5.0から約30.0w/w%、特に約7.0から約20.0w/w%、さらに特定的には約10.0から約15.0w/w%の範囲の量で配合してよい。さらに具体的には、溶媒は、約5.0から約15.0w/w%の範囲の量のPGである。
【0019】
局所製剤中に配合することができる好ましい密閉剤には、ペトロラタム、微晶質ワックス、ジメチコーン、蜜蝋、鉱油、スクアラン、流動パラフィン、シアバター、カルナウバ蝋、SEPIGEL(登録商標)(イソパラフィン/ポリアクリルアミド/ラウレス−7(laureth−7)の混合物)、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。密閉剤は、少なくとも約10.1w/w%の量で存在しなければならない。特に、密閉剤の量は、約15.00から約50.0w/w%、より特定的には約20.0から約45.0w/w%、さらに特定的には約25.0から約42.5w/w%の範囲である。より特定的には、少なくとも2つの密閉剤が存在し、そのうちの1つは少なくとも10.0w/w%、より特定的には少なくとも10.1w/w%の量の微晶質ワックスである。
【0020】
界面活性剤系は少なくとも1つの界面活性剤を含み、約7.0から約10.9、特に約7.5から約10.5、より特定的には約8.0から約10.0の範囲のHLB値を示すものである。界面活性剤系は製剤中に約0.25から約10.0w/w%、特に約0.40から約9.0w/w%、より特定的には約2.0から約4.0w/w%の範囲の量で存在し、3w/w%が最適である。好ましい界面活性剤には、CETOMACROGOL(登録商標)1000(Crodor,Inc.)、モノステアリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、ステアリン酸グリセリル及びステアリン酸PEG−100の混合物(ARLACEL 165として)、ポリソルベート60、ポリソルベート80、CETETH−20(登録商標)、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい界面活性剤系は下記の通りである。
【0021】
【0022】
局所製剤は、上記の量の、アンドロスタンステロイド化合物、溶媒、密閉剤、及び界面活性剤系、並びに水を含む残りの部分、を含む。
【0023】
本発明の局所製剤にはさまざまな任意の成分をも配合することができる。これらは、担体(たとえば、水又は鉱油)、スキンコンディショナー(たとえば、ラノリン、グリセリン、コレステロール、セトステアリルアルコール、ジメチコーン、PEG100、PEG200、PEG300、PEG400又はミリスチン酸イソプロピル)、緩衝剤(たとえば、クエン酸ナトリウム/クエン酸、二塩基リン酸ナトリウム/クエン酸、又は一塩基リン酸ナトリウム/クエン酸)、あるいは保存剤(たとえば、イミドウレア(imidurea)、メチルパラベン、又はプロピルパラベン)である。
【0024】
本発明の局所製剤はさまざまな皮膚の状態の治療に有用である。本製剤は、クリーム剤、ローション剤、軟膏等として、皮膚の患部に局所的に投与される。代表的な皮膚の状態には、コルチコステロイド応答性皮膚病、アトピー性皮膚炎、炎症、湿疹、紅斑、丘疹形成、鱗屑(scaling)、びらん、滲出、痂皮、かゆみ、膿痂疹、表皮水疱症、乾癬、紅斑、汗腺炎、化膿、又はいぼが含まれるが、これらに限定されない。処置(治療)手法は患者及び状態によって変更しうる。一般的に、本製剤を治療する部分に1日1から2回適用(投与)する。
【0025】
本発明の製剤は、従来の方法により製造され、各種成分を高温、典型的には約40℃から約80℃で混合した後、冷却して、安定でW/O型エマルションに転化しないなめらかで均一なO/W型エマルションを得る。典型的には、3つの相が調製される。すなわち、水相、非水相、及び薬剤スラリーである。水相及び非水相を加熱する(約40℃から約80℃)。一方、薬物スラリーを室温付近に維持する(約15℃から約40℃)。次いで、3つの相を温度を調節できる反応容器に入れ、非水相が乳化され、薬剤の粒子が均一に分散されるように3つの相を混合する。混合の強度は変更することができる。混合を続けながらにエマルションを冷却する。エマルションが所望の温度(通常約15℃から約30℃)になったら、エマルションを混合容器から取り出して、適当な容器/閉鎖系に充填する。
【0026】
以下の実験的な実施例は、本発明の製剤を単に例示するためのものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。他に指示しない限り、全ての重量パーセンテージは製剤の総重量に基づく。また、血管収縮剤の評価は、VCアッセイ(McKenzie 及び Stoughton, Arch. Dermatol., 86, 608(1962))を用いて測定し、Iが最も高い効力のランクでVが最も低い効力のランクとして、I、II、III、IV、及びVの等級を用いて表した。McKenzie及びStoughtonによるVCアッセイは、コルチコステロイド製剤の効力を予測するために用いられる標準的な皮膚科学アッセイである。上記のように、効力は、副作用の可能性、及び穏やかなものからひどいものまでを含む皮膚の状態の治療における効力の両方に関係する。特に考慮される反応には、皮膚の薄化(萎縮、毛細血管拡張を含む)及び密閉した場合又はより効力の高いコルチコステロイドを採用した場合により頻繁に生じ得る副腎軸抑制が含まれる。
【0027】
実験的な実施例
実施例1
3種類の0.05w/w%プロピオン酸フルチカゾン局所製剤を調製した。第1及び第2の製剤は比較用で、第3の製剤は本発明によるものであった。これらの製剤はそれぞれw/w%で示された下記の成分を有しており、それぞれ下記のVC及びHLBの特性を有していた。
【0028】
【0029】
クリーム剤1の考察(比較)
クリーム剤1はCUTIVATE(登録商標)クリーム剤の古い製剤である。効力は高かったが、50.0w/w%の大量の密閉剤としての、10.0w/w%の微晶質ワックス及び40.0w/w%の流動パラフィンの存在が、クリーム剤1を非常に不安定にした。クリーム剤1はO/W型エマルションからW/O型エマルションに転化した。そのため、クリーム剤1は、相転化のため、及び均一性を欠くために、市場への流通に適さなかった。さらに、クリーム剤1は皮膚に好ましくないべたついた感触を与えた。クリーム剤1中の界面活性剤系(ステアリン酸グリセリル及びステアリン酸PEG−100、この混合物はARALCEL 165として販売されている)のHLB値は11であった。
【0030】
クリーム剤2の考察
一方、本発明によるクリーム剤2は、高レベルの密閉剤とO/W型エマルションとしての長期間にわたる優れた安定性の両方を有しており、W/O型エマルションに転化しなかった。クリーム剤2が42.5w/w%の大量の密閉剤、すなわち10.0w/w%の微晶質ワックス及び32.5w/w%の流動パラフィンを含有していたことは特筆に値する。また、クリーム剤2は大量の密閉剤を有していたにも関わらず、依然として優れた安定性を有しており、O/W型エマルションの状態を維持した。クリーム剤2に含まれる界面活性剤系(ステアリン酸グリセリル及びステアリン酸PEG−100(この混合物はARLACEL 165として販売されている)、並びに、モノステアリン酸ソルビタン)のHLB値は、特定のHLB値を有するように選択された。より具体的には、クリーム剤2の界面活性剤系のHLB値はおよそ9である。
【0031】
本発明の範囲を逸脱することなく発明のさまざまな細部を変更することができることは理解されるであろう。さらに、上の説明は例示のみの目的でなされたものであり、特許請求の範囲に定義された発明の限定を目的とするものではない。
発明の属する技術分野
本発明は一般的に、改善された安定性を有し、またしばしば改善された血管収縮薬としての効力をも有する、アンドロスタンステロイド化合物を含む局所投与用の皮膚科用製剤に関する。
【0002】
略語一覧
BP イギリス薬局方
C 摂氏
FP プロピオン酸フルチカゾン
HLB 親水性親油性比(HLバランス)
NF 国民医薬品集
% パーセント
PEG ポリエチレングリコール
PG プロピレングリコール
USP 米国薬局方
VC 血管収縮薬
w/w 重量/重量
発明の背景
アンドロスタンステロイド化合物は、抗炎症ステロイドの1タイプであり、Phillippsら(Glaxo Group Limitedへの譲渡人)に与えられた米国特許第4,335,121号に記載されている。Phillipsらの特許によるアンドロスタンステロイド化合物であるプロピオン酸フルチカゾンは、非常に望ましい抗炎症、鎮痒性、及び血管収縮特性を有する。
【0003】
2000年5月4日に公開されたDowら(Glaxo Group Limitedへの譲渡人)による国際公開第WO00/24401号には、プロピオン酸フルチカゾンのローション剤が記載されている。この国際公開公報には、プロピオン酸フルチカゾンのローション剤は、プロピオン酸フルチカゾンのクリーム製剤よりも高いプロピオン酸フルチカゾンの血管収縮薬としての効力を示すが、この場合の密閉剤の濃度は約10.0w/w%未満に低減させることが記載されている。鉱油又はパラフィンのような密閉剤の添加により、局所用ステロイドの血管収縮薬としての効力が増大するが、これは皮膚に好ましくない油っぽい又はべたついた感触を与えるため美的な魅力が減ずる可能性があることが知られている。さらに、高濃度の密閉剤によって、O/W型エマルションである製剤が不安定になり、べたついた感触のあるW/O型エマルションに転化する可能性がある。
【0004】
上記のすべての特許及び公開された特許出願の開示を参照により本明細書に組み入れる。
【0005】
上記の先行する特許、国際公開及び商品化されたCUTIVATE(登録商標)クリーム剤は、高い血管収縮薬としての効力を有しながらも、エマルションがO/W型から転化して皮膚にべたついた感触を与えるW/O型になるという不安定性の問題をなくすという課題を解決しようと試みた。しかし、依然として、血管収縮薬としての効力を増大させるために高い割合(%)の密閉剤を含有させることができ、しかもW/O型エマルションに転化しない、安定な局所用製品を得るための方法を見いだすことが望まれる。本出願人の発明は、有効医薬物質としてプロピオン酸フルチカゾン及び/又は別のアンドロスタンステロイド化合物を含むような局所用製品における重要な進歩である。
【0006】
発明の要約及び目的
そこで、本発明は、溶媒、密閉剤、界面活性剤系、水、及び下記の式に示すアンドロスタンステロイド化合物を含む安定なO/W型エマルションである局所製剤を提供する:
【化4】
[式中、R1は、フルオロ−、クロロ−若しくはブロモ−メチル基、又は2’−フルオロエチル基を表し;R2はCOR6基(R6はC1−3アルキル基)を表すか又はOR2とR3が一緒に16α,17α−イソプロピリデンジオキシ基を形成し;R3は、水素原子、メチル基(α−若しくはβ−配座のいずれでもよい)又はメチレン基を表し;R4は、水素、塩素又はフッ素原子を表し;R5は、水素又はフッ素原子を表し;「−−−」記号は単結合又は二重結合を表す]
上記アンドロスタンステロイド化合物は、重量%(w/w%)で約0.005%から約0.05%の量で存在する。溶媒は重量%で約5%から約30.0%の量で存在する。密閉剤は重量%で少なくとも約10.1%から約50.0%までの量で存在する。界面活性剤系は、その界面活性剤系が約7.0から約10.9の範囲のHLB値を有し、また、その界面活性剤系が重量%で約0.25%から約10.0%の量で存在するように、少なくとも1つの界面活性剤から選択される。好ましくは、アンドロスタンステロイド化合物は、フルチカゾン又はその製薬上許容される塩若しくはエステルを含む。
【0007】
さらに、本発明は、溶媒、密閉剤、界面活性剤系、水、及び下記の式に示すアンドロスタンステロイド化合物を混合することを含む、安定なO/W型エマルションである局所製剤の製造方法を提供する:
【化5】
[式中、R1は、フルオロ−、クロロ−若しくはブロモ−メチル基、又は2’−フルオロエチル基を表し;R2はCOR6基(R6はC1−3アルキル基)を表すか又はOR2とR3が一緒に16α,17α−イソプロピリデンジオキシ基を形成し;R3は、水素原子、メチル基(α−若しくはβ−配座のいずれでもよい)又はメチレン基を表し;R4は、水素、塩素又はフッ素原子を表し;R5は、水素又はフッ素原子を表し;「−−−」記号は単結合又は二重結合を表す]
上記アンドロスタンステロイド化合物は、重量%で約0.005%から約0.05%の量で存在する。溶媒は重量%で約5%から約30.0%の量で存在する。密閉剤は重量%で少なくとも約10.1%から約50.0%までの量で存在する。界面活性剤系は、その界面活性剤系が約7.0から約10.9の範囲のHLB値を有し、また、その界面活性剤系が重量%で約0.25%から約10.0%の量で存在するように、少なくとも1つの界面活性剤から選択される。水相及び非水相の混合は加熱しておこない、その後冷却して安定なO/W型エマルションを得る。好ましくは、アンドロスタンステロイド化合物は、フルチカゾン、又はその製薬上許容される塩若しくはエステルを含む。
【0008】
さらに、本発明は、溶媒、密閉剤、界面活性剤系、水及び下記の式に示すアンドロスタンステロイド化合物を含む安定なO/W型エマルションである局所製剤を局所的に適用することにより、コルチコステロイド応答性皮膚病、アトピー性(atropic)皮膚炎、炎症、湿疹、紅斑、丘疹形成、鱗屑(scaling)、びらん、滲出、痂皮、かゆみ、膿痂疹、表皮水疱症、乾癬、紅斑、汗腺炎、化膿、いぼ、おむつかぶれ、股部白癬、及びこれらの組合せのような皮膚の状態を局所的に治療する方法を提供する:
【化6】
[式中、R1は、フルオロ−、クロロ−若しくはブロモ−メチル基、又は2’−フルオロエチル基を表し;R2はCOR6基(R6はC1−3アルキル基)を表すか又はOR2とR3が一緒に16α,17α−イソプロピリデンジオキシ基を形成し;R3は、水素原子、メチル基(α−若しくはβ−配座のいずれでもよい)又はメチレン基を表し;R4は、水素、塩素又はフッ素原子を表し;R5は、水素又はフッ素原子を表し;「−−−」記号は単結合又は二重結合を表す]
上記アンドロスタンステロイド化合物は、重量%で約0.005%から約0.05%の量で存在する。溶媒は重量%で約5%から約30.0%の量で存在する。密閉剤は重量%で少なくとも約10.1%から約50.0%までの量で存在する。界面活性剤系は、その界面活性剤系が約7.0から約10.9の範囲のHLB値を有し、また、その界面活性剤系が重量%で約0.25%から約10.0%の量で存在するように、少なくとも1つの界面活性剤から選択される。好ましくは、アンドロスタンステロイド化合物は、フルチカゾン、又はその製薬上許容される塩若しくはエステルを含む。
【0009】
そこで、本発明の目的は、高い割合(%)の密閉剤を有しており、そのため血管収縮薬としての効力が高いが、なおかつ、安定性を有し、転化してW/O型エマルションにならないような局所製剤を提供することである。
【0010】
その結果として、本発明の利点は、本発明の局所製剤は高い割合(%)の密閉剤を有するにも関わらず皮膚にべたついた感触を与えない点である。
【0011】
本発明の目的及び利点のいくつかについては先に述べた。また、他の目的は、最良の実施形態として以下に記載する実験的な実施例に関連して説明することにより明らかになるであろう。
【0012】
詳細な説明
本発明の局所製剤は安定なO/W型エマルションである。界面活性剤系を、約7.0から約10.9の範囲の特定のHLB値を有するものとして注意して選択することにより、製剤により多くの量の密閉剤を加えることができる。このような密閉剤の増加により、血管収縮薬としての効力が改善され、通常I又はIIの血管収縮薬のランクを有するようになる。本製剤には、先行技術が有していた問題点である、密閉剤の量を増加させると製剤が不安定になり、そのためW/O型エマルションに転化して皮膚に好ましくないべたついた感触を与えるという問題がない。また、W/O型エマルションは、内容物の均一性に乏しく、製剤としての洗練に欠ける(すなわち、外観上の要求を満たすことができない)点でも不利である。
【0013】
本発明の局所製剤における有効医薬物質として有用な好ましい化合物は、下記式(I)に示すアンドロスタンステロイド化合物である:
【化7】
[式中、R1は、フルオロ−、クロロ−若しくはブロモ−メチル基、又は2’−フルオロエチル基を表し;R2はCOR6基(R6はC1−3アルキル基)を表すか又はOR2とR3が一緒に16α,17α−イソプロピリデンジオキシ基を形成し;R3は、水素原子、メチル基(α−若しくはβ−配座のいずれでもよい)又はメチレン基を表し;R4は、水素、塩素又はフッ素原子を表し;R5は、水素又はフッ素原子を表し;「−−−」記号は単結合又は二重結合を表す]。
【0014】
局所投与された場合に優れた抗炎症活性を有し、かつ、視床下部下垂体−副腎−抑制活性が最小になるような式(I)の化合物には、R1がクロロ−又はフルオロ−メチルであり、R4及びR5がフッ素であるような1,4−ジエン、特にR3がα−メチルであるものが含まれるが、これらに限定されない。
【0015】
その優れた局所抗炎症活性、及び局所抗炎症活性の望ましくない全身性活性に対する比率が好適であるという観点から、特に好ましい式(I)の化合物には、S−クロロメチル9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−クロロメチル9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16−メチレン−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−フルオロメチル6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−イソプロピリデンジオキシ−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−フルオロメチル6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−クロロメチル6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。最後の化合物が、その特に好適な比率及びそれに加えて皮膚萎縮が最小であるという観点から特に好ましい。
【0016】
特に、非常に好ましいアンドロスタンステロイド化合物は、フルチカゾン、又はその製薬上許容される塩若しくはエステルであって、特にプロピオン酸フルチカゾンである。アンドロスタンステロイド化合物がプロピオン酸フルチカゾンである場合、R1はフルオロメチルを表し、R2はCOR6(R6はC2H5)を表し、R4及びR5はそれぞれフッ素(fluoro)を表す。プロピオン酸フルチカゾンの化学式は、[(6α,11β,16α,17α)−6,9−ジフルオロ−11−ヒドロキシ−16−メチル−3−オキソ−17−(1−オキソプロポキシ)アンドロスタ−1,4−ジエン−17−カルボチオ酸 S−フルオロメチルエステル]である。
【0017】
アンドロスタンステロイド化合物は、局所製剤中に約0.005から約0.05w/w%、特に約0.005から約0.10w/w%、さらに特定的には約0.01から約0.05w/w%の範囲の量で存在しなければならない。
【0018】
局所製剤中に配合することができる1種以上のさまざまな溶媒としては、種々の短鎖アルコールがあり、これにはエチルアルコール、プロピレングリコール、トリアセチン、ヘキシレングリコール、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。溶媒は約5.0から約30.0w/w%、特に約7.0から約20.0w/w%、さらに特定的には約10.0から約15.0w/w%の範囲の量で配合してよい。さらに具体的には、溶媒は、約5.0から約15.0w/w%の範囲の量のPGである。
【0019】
局所製剤中に配合することができる好ましい密閉剤には、ペトロラタム、微晶質ワックス、ジメチコーン、蜜蝋、鉱油、スクアラン、流動パラフィン、シアバター、カルナウバ蝋、SEPIGEL(登録商標)(イソパラフィン/ポリアクリルアミド/ラウレス−7(laureth−7)の混合物)、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。密閉剤は、少なくとも約10.1w/w%の量で存在しなければならない。特に、密閉剤の量は、約15.00から約50.0w/w%、より特定的には約20.0から約45.0w/w%、さらに特定的には約25.0から約42.5w/w%の範囲である。より特定的には、少なくとも2つの密閉剤が存在し、そのうちの1つは少なくとも10.0w/w%、より特定的には少なくとも10.1w/w%の量の微晶質ワックスである。
【0020】
界面活性剤系は少なくとも1つの界面活性剤を含み、約7.0から約10.9、特に約7.5から約10.5、より特定的には約8.0から約10.0の範囲のHLB値を示すものである。界面活性剤系は製剤中に約0.25から約10.0w/w%、特に約0.40から約9.0w/w%、より特定的には約2.0から約4.0w/w%の範囲の量で存在し、3w/w%が最適である。好ましい界面活性剤には、CETOMACROGOL(登録商標)1000(Crodor,Inc.)、モノステアリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、ステアリン酸グリセリル及びステアリン酸PEG−100の混合物(ARLACEL 165として)、ポリソルベート60、ポリソルベート80、CETETH−20(登録商標)、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい界面活性剤系は下記の通りである。
【0021】
【0022】
局所製剤は、上記の量の、アンドロスタンステロイド化合物、溶媒、密閉剤、及び界面活性剤系、並びに水を含む残りの部分、を含む。
【0023】
本発明の局所製剤にはさまざまな任意の成分をも配合することができる。これらは、担体(たとえば、水又は鉱油)、スキンコンディショナー(たとえば、ラノリン、グリセリン、コレステロール、セトステアリルアルコール、ジメチコーン、PEG100、PEG200、PEG300、PEG400又はミリスチン酸イソプロピル)、緩衝剤(たとえば、クエン酸ナトリウム/クエン酸、二塩基リン酸ナトリウム/クエン酸、又は一塩基リン酸ナトリウム/クエン酸)、あるいは保存剤(たとえば、イミドウレア(imidurea)、メチルパラベン、又はプロピルパラベン)である。
【0024】
本発明の局所製剤はさまざまな皮膚の状態の治療に有用である。本製剤は、クリーム剤、ローション剤、軟膏等として、皮膚の患部に局所的に投与される。代表的な皮膚の状態には、コルチコステロイド応答性皮膚病、アトピー性皮膚炎、炎症、湿疹、紅斑、丘疹形成、鱗屑(scaling)、びらん、滲出、痂皮、かゆみ、膿痂疹、表皮水疱症、乾癬、紅斑、汗腺炎、化膿、又はいぼが含まれるが、これらに限定されない。処置(治療)手法は患者及び状態によって変更しうる。一般的に、本製剤を治療する部分に1日1から2回適用(投与)する。
【0025】
本発明の製剤は、従来の方法により製造され、各種成分を高温、典型的には約40℃から約80℃で混合した後、冷却して、安定でW/O型エマルションに転化しないなめらかで均一なO/W型エマルションを得る。典型的には、3つの相が調製される。すなわち、水相、非水相、及び薬剤スラリーである。水相及び非水相を加熱する(約40℃から約80℃)。一方、薬物スラリーを室温付近に維持する(約15℃から約40℃)。次いで、3つの相を温度を調節できる反応容器に入れ、非水相が乳化され、薬剤の粒子が均一に分散されるように3つの相を混合する。混合の強度は変更することができる。混合を続けながらにエマルションを冷却する。エマルションが所望の温度(通常約15℃から約30℃)になったら、エマルションを混合容器から取り出して、適当な容器/閉鎖系に充填する。
【0026】
以下の実験的な実施例は、本発明の製剤を単に例示するためのものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。他に指示しない限り、全ての重量パーセンテージは製剤の総重量に基づく。また、血管収縮剤の評価は、VCアッセイ(McKenzie 及び Stoughton, Arch. Dermatol., 86, 608(1962))を用いて測定し、Iが最も高い効力のランクでVが最も低い効力のランクとして、I、II、III、IV、及びVの等級を用いて表した。McKenzie及びStoughtonによるVCアッセイは、コルチコステロイド製剤の効力を予測するために用いられる標準的な皮膚科学アッセイである。上記のように、効力は、副作用の可能性、及び穏やかなものからひどいものまでを含む皮膚の状態の治療における効力の両方に関係する。特に考慮される反応には、皮膚の薄化(萎縮、毛細血管拡張を含む)及び密閉した場合又はより効力の高いコルチコステロイドを採用した場合により頻繁に生じ得る副腎軸抑制が含まれる。
【0027】
実験的な実施例
実施例1
3種類の0.05w/w%プロピオン酸フルチカゾン局所製剤を調製した。第1及び第2の製剤は比較用で、第3の製剤は本発明によるものであった。これらの製剤はそれぞれw/w%で示された下記の成分を有しており、それぞれ下記のVC及びHLBの特性を有していた。
【0028】
【0029】
クリーム剤1の考察(比較)
クリーム剤1はCUTIVATE(登録商標)クリーム剤の古い製剤である。効力は高かったが、50.0w/w%の大量の密閉剤としての、10.0w/w%の微晶質ワックス及び40.0w/w%の流動パラフィンの存在が、クリーム剤1を非常に不安定にした。クリーム剤1はO/W型エマルションからW/O型エマルションに転化した。そのため、クリーム剤1は、相転化のため、及び均一性を欠くために、市場への流通に適さなかった。さらに、クリーム剤1は皮膚に好ましくないべたついた感触を与えた。クリーム剤1中の界面活性剤系(ステアリン酸グリセリル及びステアリン酸PEG−100、この混合物はARALCEL 165として販売されている)のHLB値は11であった。
【0030】
クリーム剤2の考察
一方、本発明によるクリーム剤2は、高レベルの密閉剤とO/W型エマルションとしての長期間にわたる優れた安定性の両方を有しており、W/O型エマルションに転化しなかった。クリーム剤2が42.5w/w%の大量の密閉剤、すなわち10.0w/w%の微晶質ワックス及び32.5w/w%の流動パラフィンを含有していたことは特筆に値する。また、クリーム剤2は大量の密閉剤を有していたにも関わらず、依然として優れた安定性を有しており、O/W型エマルションの状態を維持した。クリーム剤2に含まれる界面活性剤系(ステアリン酸グリセリル及びステアリン酸PEG−100(この混合物はARLACEL 165として販売されている)、並びに、モノステアリン酸ソルビタン)のHLB値は、特定のHLB値を有するように選択された。より具体的には、クリーム剤2の界面活性剤系のHLB値はおよそ9である。
【0031】
本発明の範囲を逸脱することなく発明のさまざまな細部を変更することができることは理解されるであろう。さらに、上の説明は例示のみの目的でなされたものであり、特許請求の範囲に定義された発明の限定を目的とするものではない。
Claims (40)
- 以下の成分:
(a)約5から約30w/w%の溶媒;
(b)約10.1から約50.0w/w%の密閉剤;
(c)約0.25から約10.0w/w%の約7.0から約10.9のHLB値を有する界面活性剤系;
(d)約0.005から約0.05w/w%の下記式に示すアンドロスタンステロイド化合物:
(e)水を含む残りの部分
を含む、安定なO/W型エマルションである局所製剤。 - 溶媒が、エチルアルコール、プロピレングリコール、トリアセチン、ヘキシレングリコール、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項1記載の製剤。
- 密閉剤が、ペトロラタム、微晶質ワックス、ジメチコーン、蜜蝋、鉱油、スクアラン、流動パラフィン、シアバター、カルナウバ蝋、イソパラフィン/ポリアクリルアミド/ラウレス−7の混合物、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項1記載の製剤。
- 界面活性剤系が、CETOMACROGOL(登録商標)1000、BP(ポリオキシエチレン(20)セチルエーテル、HLB=15.7)、モノステアリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、ステアリン酸グリセリルとステアリン酸PEG−100の混合物、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、CETETH−20(登録商標)、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、及びこれらの組合せからなる群又は界面活性剤より選択されるものである、請求項1記載の製剤。
- 界面活性剤系が、(a)ステアリン酸グリセリルとステアリン酸PEG−100の混合物、(b)ポリソルベート60とモノステアリン酸ソルビタンの混合物、(c)ステアリン酸グリセリルとステアリン酸PEG−100とモノステアリン酸ソルビタンの混合物、(d)ポリソルベート80とモノオレイン酸ソルビタンの混合物、(e)ポリソルベート60とモノステアリン酸ソルビタンの混合物、及び(f)ポリソルベート40とモノパルミチン酸ソルビタンの混合物からなる群より選択される、少なくとも2つの界面活性剤の混合物である、請求項4記載の製剤。
- 界面活性剤系が、8、9及び10からなる群より選択されるHLB値を有するものである、請求項5記載の製剤。
- アンドロスタンステロイド化合物が、R1がクロロメチル及びフルオロメチルからなる群より選択され、R4及びR5がフッ素であるような1,4−ジエンからなる群より選択されるものである、請求項1記載の製剤。
- 1,4−ジエンのR3がα−メチルである、請求項7記載の製剤。
- アンドロスタンステロイド化合物が、S−クロロメチル9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−クロロメチル9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16−メチレン−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−フルオロメチル6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−イソプロピリデンジオキシ−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−フルオロメチル6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−クロロメチル6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項1記載の製剤。
- アンドロスタンステロイド化合物が、フルチカゾン、製薬上許容されるフルチカゾンの塩、フルチカゾンのエステル、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項1記載の製剤。
- アンドロスタンステロイド化合物がプロピオン酸フルチカゾンである、請求項10記載の製剤。
- 担体、スキンコンディショナー、緩衝剤、保存剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される別の成分をさらに含有するものである、請求項1記載の製剤。
- 製剤が、I及びIIからなる群より選択される血管収縮剤の効力のランクを有するものである、請求項1記載の製剤。
- 以下のステップ:
(I)以下の成分を加熱しながら混合するステップ:
(a)約5から約30w/w%の溶媒;
(b)約10.1から約50.0w/w%の密閉剤;
(c)約0.25から約10.0w/w%の約7.0から約10.9のHLB値を有する界面活性剤系;
(d)約0.005から約0.05w/w%の下記式に示すアンドロスタンステロイド化合物:
(e)水を含む残りの部分;並びに
(II)ステップ(I)の生成物を冷却して安定なO/W型エマルションを得るステップ;
を含む、安定なO/W型エマルションである局所製剤の製造方法。 - 溶媒が、エチルアルコール、プロピレングリコール、トリアセチン、ヘキシレングリコール、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項14記載の方法。
- 密閉剤が、ペトロラタム、微晶質ワックス、ジメチコーン、蜜蝋、鉱油、スクアラン、流動パラフィン、シアバター、カルナウバ蝋、イソパラフィン/ポリアクリルアミド/ラウレス−7の混合物、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項14記載の方法。
- 界面活性剤系が、CETOMACROGOL(登録商標)1000、モノステアリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、ステアリン酸グリセリルとステアリン酸PEG−100の混合物、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、CETETH−20(登録商標)、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、及びこれらの組合せからなる群又は界面活性剤より選択されるものである、請求項14記載の方法。
- 界面活性剤系が、(a)ステアリン酸グリセリルとステアリン酸PEG−100の混合物、(b)ポリソルベート60とモノステアリン酸ソルビタンの混合物、(c)ステアリン酸グリセリルとステアリン酸PEG−100とモノステアリン酸ソルビタンの混合物、(d)ポリソルベート80とモノオレイン酸ソルビタンの混合物、(e)ポリソルベート60とモノステアリン酸ソルビタンの混合物、及び(f)ポリソルベート40とモノパルミチン酸ソルビタンの混合物からなる群より選択される、少なくとも2つの界面活性剤の混合物である、請求項17記載の方法。
- 界面活性剤系が、8、9及び10からなる群より選択されるHLB値を有するものである、請求項18記載の方法。
- アンドロスタンステロイド化合物が、R1がクロロメチル及びフルオロメチルからなる群より選択され、R4及びR5がフッ素であるような1,4−ジエンからなる群より選択されるものである、請求項14記載の方法。
- 1,4−ジエンのR3がα−メチルである、請求項20記載の方法。
- アンドロスタンステロイド化合物が、S−クロロメチル9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−クロロメチル9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16−メチレン−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−フルオロメチル6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−イソプロピリデンジオキシ−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−フルオロメチル6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−クロロメチル6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項14記載の方法。
- アンドロスタンステロイド化合物が、フルチカゾン、製薬上許容されるフルチカゾンの塩、フルチカゾンのエステル、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項14記載の方法。
- アンドロスタンステロイド化合物がプロピオン酸フルチカゾンである、請求項23記載の方法。
- 担体、スキンコンディショナー、緩衝剤、保存剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される別の成分をさらに含有するものである、請求項14記載の方法。
- 製剤が、I及びIIからなる群より選択される血管収縮剤の効力のランクを有するものである、請求項14記載の方法。
- 以下の成分を含む安定なO/W型エマルションである局所製剤を局所投与することを含む、皮膚の状態を局所的に治療する方法:
(a)約5から約30w/w%の溶媒;
(b)約10.1から約50.0w/w%の密閉剤;
(c)約0.25から約10.0w/w%の約7.0から約10.9のHLB値を有する界面活性剤系;
(d)約0.005から約0.05w/w%の下記式に示すアンドロスタンステロイド化合物:
(e)水を含む残りの部分 - 溶媒が、エチルアルコール、プロピレングリコール、トリアセチン、ヘキシレングリコール、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項27記載の方法。
- 密閉剤が、ペトロラタム、微晶質ワックス、ジメチコーン、蜜蝋、鉱油、スクアラン、流動パラフィン、シアバター、カルナウバ蝋、イソパラフィン/ポリアクリルアミド/ラウレス−7の混合物、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項27記載の方法。
- 界面活性剤系が、CETOMACROGOL(登録商標)1000、モノステアリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、ステアリン酸グリセリルとステアリン酸PEG−100の混合物、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、CETETH−20(登録商標)、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、及びこれらの組合せからなる界面活性剤の群より選択されるものである、請求項27記載の方法。
- 界面活性剤系が、(a)ステアリン酸グリセリルとステアリン酸PEG−100の混合物、(b)ポリソルベート60とモノステアリン酸ソルビタンの混合物、(c)ステアリン酸グリセリルとステアリン酸PEG−100とモノステアリン酸ソルビタンの混合物、(d)ポリソルベート80とモノオレイン酸ソルビタンの混合物、(e)ポリソルベート60とモノステアリン酸ソルビタンの混合物、及び(f)ポリソルベート40とモノパルミチン酸ソルビタンの混合物からなる群より選択される、少なくとも2つの界面活性剤の混合物である、請求項30記載の方法。
- 界面活性剤系が、8、9及び10からなる群より選択されるHLB値を有するものである、請求項31記載の方法。
- アンドロスタンステロイド化合物が、R1がクロロメチル及びフルオロメチルからなる群より選択され、R4及びR5がフッ素であるような1,4−ジエンからなる群より選択されるものである、請求項27記載の方法。
- 1,4−ジエンのR3がα−メチルである、請求項33記載の方法。
- アンドロスタンステロイド化合物が、S−クロロメチル9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−クロロメチル9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16−メチレン−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−フルオロメチル6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−イソプロピリデンジオキシ−3−オキソアンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−フルオロメチル6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、S−クロロメチル6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシアンドスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオエート、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項27記載の方法。
- アンドロスタンステロイド化合物が、フルチカゾン、製薬上許容されるフルチカゾンの塩、フルチカゾンのエステル、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項27記載の方法。
- アンドロスタンステロイド化合物がプロピオン酸フルチカゾンである、請求項36記載の方法。
- 担体、スキンコンディショナー、緩衝剤、保存剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される別の成分をさらに含有するものである、請求項27記載の方法。
- 製剤が、I及びIIからなる群より選択される血管収縮剤の効力のランクを有するものである、請求項27記載の方法。
- 皮膚の状態が、コルチコステロイド応答性皮膚病、アトピー性皮膚炎、炎症、湿疹、紅斑、丘疹形成、鱗屑、びらん、滲出、痂皮、かゆみ、膿痂疹、表皮水疱症、乾癬、紅斑、汗腺炎、化膿、いぼ、おむつかぶれ、股部白癬、及びこれらの組合せからなる群より選択されるものである、請求項27記載の方法。
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