JP2004505927A - 乾癬及び他の炎症性皮膚状態の治療用cd40アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
モノクローナル抗体5D12のような、抗CD40分子を、ケラチノサイトの免疫学的活性化を阻害するのに十分な量投与することを含む、乾癬又は炎症性皮膚状態の治療方法。抗CD40分子は、抗体、ペプチド及び他の分子を包含する。
Description
【0001】
本出願は、2000年4月9日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第06/198,174号に基づく優先権の利益を主張するものであり、該仮出願は、これをこの明細書に組み入れられたものとする。
【0002】
発明の分野
本発明は、乾癬及び他の炎症性皮膚状態の治療用CD40アンタゴニストに関する。
【0003】
発明の背景
真皮及び表皮における増大した免疫応答及び/又は異常な抗原提示により特徴付けられる多くの皮膚状態がある。このような炎症過程の進行の生理学的なメカニズムはよくわかっていない。しかしながら、皮膚細胞が、皮膚の炎症応答の発生にとって重要であることがわかった((Kupper, ”Immune and Inflammatory Processes in Cutaneous Tissues”, J. Clin. Invest., 86, pp. 1783−89 (1990))。
【0004】
増殖性皮膚疾患は、世界中に蔓延しており、何百万人もの人及び彼らの家畜を苦しめている。ケラチノサイトの過増殖を伴う疾患の一例が乾癬である。これは遺伝的に決定された疾患であり、米国人口の約2%で発生している。乾癬の多くの病理学的特徴は、表皮ケラチノサイトの増殖及び成熟における変化に起因する。過度のスケーリング及び厚くなった表皮は、この病気の臨床的特徴である(G. D. Weinstein and J. L. McCullough, Cell Proliferation Kinetics, p. 327−342)。この臨床的発現は、表皮細胞の過増殖により引き起こされる。この過増殖はまた、乾癬患者の非乾癬皮膚においても見られる。このことは、乾癬患者の「正常な」皮膚細胞においてもまた遺伝的な欠陥が存在することを示している(同上)。
【0005】
正常成人表皮集団は、1〜2%のランゲルハンス細胞と約98%のケラチノサイトを含む。ケラチノサイト及び皮膚中に存在する他の非造血的に誘導された細胞は、免疫ホメオスタシスに寄与し、T細胞の移動及び接着分子の発現に影響する種々のサイトカインを生産することができる。
【0006】
通常、免疫系は、例えば寄生的乾癬、ウイルスおよび細菌の感染等の外来性の抗原から生体を防御する。しかしながら、多くの疾患状態及び/又は不全は、免疫応答の異常な又は望ましくない活性化の結果であることがよく知られている。
【0007】
免疫応答は、一連の複雑な細胞−細胞相互作用を介して調和された過程において、多くの免疫系エフェクター細胞、すなわち、Bリンパ球、Tリンパ球、マクロファージ、好酸球及び好中球の補充と活性化を包含する。Bリンパ球(B細胞)は、抗原に対する生体内における免疫応答の間に重要な役割を果たす。外来タンパク質に対して免疫応答が開始される典型的なシナリオは次の通りである。抗原がB細胞の表面に結合し、クラスII主要組織適合複合体(MHC)分子の増大された発現を包含する、一連の反応の引き金を引く。タンパク抗原は、内部に取り込まれ、細胞表面に提示されるこれらのクラスII分子に結合する。これは次にヘルパーT細胞抗原認識及び活性化を引き起こす。活性化されたT細胞は、細胞表面分子を発現し、それらのうちの1つがCD40リガンド(「CD40L」)である。CD40Lは、B細胞の表面上に発現される50kDAの1型膜糖タンパクであるCD40に結合し、B細胞を成熟させ、可溶性免疫グロブリンの分泌を開始させる。
【0008】
最近、機能的なCD40が、マクロファージ、樹状細胞、胸腺上皮細胞、ランゲルハンス細胞及び内皮細胞を包含する、B細胞以外の種々の細胞型の上で発現されていることが発見された。これらの研究の故に、CD40が、T細胞及びB細胞並びの他の細胞型の相互作用を媒介することにより、免疫調節において広範な役割を果たしているということが現在信じられるようになった。この見解を支持するものとして、マクロファージ及び樹状細胞におけるCD40の刺激が、抗原提示の最中のT細胞活性化に必要であることが示された(Gruss et al., Leuk. Lymphoma, 24, 393 (1997))。最近の証拠は、組織炎症におけるCD40の役割も示している。マクロファージによる炎症メディエーターIL−12及び一酸化窒素の生産が、CD40依存性であることが示されている[Buhlmann and Noelle, J. Clin. Immunol., 16, 83 (1996)]。内皮細胞において、CD40LによるCD40の刺激が、E−セレクチン、ICAM−1及びVCAM−1の表面発現を誘起し、炎症部位への白血球の接着を促進することが見出されている[Buhlmann and Noelle, J. Clin. Immunol., 16, 83 (1996); Gruss et al., Leuk. Lymphoma, 24, 393 (1997)]。
【0009】
増殖、分化、アポトーシスからの救出及びアイソタイプスイッチングを包含するB細胞の機能は、CD40がCD40Lに結合した時に誘起されることが示されている。CD40分子を、この分野で知られている抗CD40抗体で架橋することによりB細胞の活性化が引き起こされる。J. Banchereau et al., Science (1989) 147:8は、抗CD40モノクローナル抗体(mAb)が、B細胞活性化におけるTヘルパー細胞の効果を真似ることができ、B細胞の増殖を誘起したことを示した。しかしながら、これらの抗体は、B細胞を刺激するだけであり、その増殖及び分化を阻害するものではない。
【0010】
最近、CD40に結合し、B細胞の増殖及び分化を刺激しないが、その代わりB細胞応答を阻害する抗体が開発された。米国特許第5,677,165号及び5,874,082号を参照のこと。
【0011】
生体内でのCD40/CD40L相互作用の役割が、抗CD40L処理、CD40又はCD40Lノックアウト動物又はCD40L発現についてのトランスジェニック動物を用いた動物モデルにおいて示された。予想通り、この相互作用を妨害することにより、コラーゲン関節炎、狼瘡、腎炎、移植片対宿主疾患、実験的アレルギー性脳脊髄炎(「EAE」)及びアレルギー性接触皮膚炎の徴候が軽減され、また、移植片の生存率が増加した。
【0012】
このように、CD40活性を妨害することは、自己免疫、アレルギー性疾患及び、外来性血液産物による治療や遺伝子治療のような免疫原性タンパク質が治療に用いられる状態のような、抗体媒介疾患のために潜在的に利益がある。したがって、CD40活性を妨害することは、乾癬及び他の皮膚の炎症状態を包含する、細胞媒介免疫疾患の治療に利益があり得る。
【0013】
発明の概要
本発明は、CD40上の特定のエピトープを標的にし、これに結合し又はこれと相互作用することにより、ケラチノサイトの増殖、活性化及び/又は分化を阻害することによって、乾癬又は他の炎症性皮膚状態の治療のためにケラチノサイトの活性化を阻害する剤及び方法に関する。該剤は、CD40Lがこのようなエピトープに結合することを妨害しないという、さらなる性質を有していてもよい。
【0014】
このようなエピトープの一例が、5D12と呼ばれる抗体により結合されるCD40上のエピトープである。このエピトープは、CD40抗原配列(配列番号1参照)のアミノ酸残基番号52〜63にある。CD40抗原のモデルにより、このエピトープは、CD40LがCD40に結合する側と反対側に結合することが示されている。CD40Lの結合に関係するアミノ酸は、CD40の70〜120番目のアミノ酸残基の領域に位置する。図1参照。
【0015】
本発明の分子は、モノクローナル抗体、その断片、ペプチド、オリゴヌクレオチド及び他の化学物質を包含する。また、抗CD40抗体の発現を誘起するペプチド及び遺伝子も包含される。これらの分子は、CD40/CD40L相互作用を中断するために有用であり、乾癬及び他の皮膚の炎症性状態の治療に有用である。
【0016】
発明の詳細な説明
記載され、ケラチノサイトの活性化を阻害するために用いられる分子は、モノクローナル抗体、その断片、ペプチド、オリゴヌクレオチド及び他の化学物質を包含する。モノクローナル抗体は、動物を免疫し、次いで目的のモノクローナル抗体を産生するB細胞を単離し、次いでミエローマ細胞と融合させる、従来の方法により作製することができる。好ましいモノクローナル抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、Deimmunized(商標)抗体、単鎖抗体並びにFab, F(ab’)2, Fv及び親抗体の抗原結合機能を維持する他の断片を包含する断片を包含する。単鎖抗体(「ScFv」)及びその構築方法は、米国特許第4,946,778号に記載されている。
【0017】
キメラ抗体はこの分野において周知の組換え法により生産され、動物の可変領域とヒトの定常領域を有する。ヒト化抗体は、キメラ抗体よりもさらにヒト抗体に近い配列を有する。ヒト化抗体では、抗原結合及び特異性を担う、相補性決定領域(CDRs)のみが非ヒトから誘導され、非ヒト抗体に対応するアミノ酸配列を有し、分子の実質的に他の全ての部分(ある場合には、可変領域内のフレームワーク領域内の小さな部分を除く)はヒトから誘導され、ヒト抗体に対応するアミノ酸配列を有する。L. Riechmann et al., Nature;332:323−327 1988;米国特許第5,225,539;米国特許第5,585,089; 5,693,761; 5,693,762参照。
【0018】
ヒト化抗体は、数種類の異なる方法により作製することができる。このような方法は、ヒト免疫グロブリン発現ライブラリー(Stratagene Corp., カリフォルニア州ラ・ジョラ;Antibody Technology Ltd.,英国、ロンドン)を用いてヒト抗体の断片(VH, VL, Fv, Fd, Fab又は(Fab’)2)を生産する方法、及びキメラ抗体を生産するのと同様な技術を用い、これらの断片の適当な部分を融合して全ヒト抗体を生産する方法を包含する。ヒト抗体もまた、ヒト免疫グロブリンゲノムを有するトランスジェニックマウス中で生産することができる。このようなマウスは、カリフォルニア州フレモントのAbgenix, Inc.及びニュージャージー州アナンデールのMedarex, Inc.から入手できる。H鎖及びL鎖のFv領域を結合することに加え、Fabは同様な方法により構築し発現することができる(M.J. Evans et al., J. Immunol. Meth., 184: 123−138 1995)。
【0019】
Deimmunized(商標)抗体は、国際特許出願PCT/GB98/01473に記載されているように、潜在的なT細胞エピトープが除去されているものである。従って、これを生体に投与した場合に、ヒトにおける免疫原性が排除又は実質的に減少されている。
【0020】
上記した全体的及び部分的ヒト化抗体並びにその断片及び単鎖抗体は、全体的にマウス又は非ヒト由来抗体よりも免疫原性が低い。従って、これらの分子(又はそれらの誘導体)の全ては、免疫応答又はアレルギー応答をより引き起こしにくい。従って、それらは全体的に非ヒト抗体よりもヒトの生体に対する投与に適している。とりわけ、乾癬や他の炎症性皮膚症状の治療にとって必要な、反復的又は長期に亘る投与が必要な場合には、特にそうである。
【0021】
非抗体分子は、常法により化合物ライブラリーから単離又はスクリーニングすることができる。化合物ライブラリーを生成しスクリーニングするための自動化装置が米国特許第5,901,069号及び5,463,564号に記載されている。より焦点を合わせた方法として、結合部位の三次元的モデリング及び次いでこのモデルに適合する一群の分子を作製する方法が挙げられる。次に最適な結合特性を有する分子をこれらからスクリーニングする。
【0022】
他の方法は、組換えペプチドライブラリーを生成し、次いで、目的のCD40のエピトープに結合するものをスクリーニングすることである。例えば、米国特許第5,723,322号を参照。このエピトープは、下記実施例に記載するモノクローナル抗体により結合されるものと同じである。分子は、実際、一旦エピトープが知られれば、この分野において周知の技術により比較的容易に生成又は単離することができる。
【0023】
他の方法は、所望の抗−CD40抗体の内発的な生産を誘起するペプチド若しくは抗体を投与することにより、又は適当な抗−CD40分子又はその断片をコードする遺伝子を投与し、細胞内に取り込ませ、発現させる遺伝子治療により、所望の抗−CD40抗体の内発的な生産を誘起することである。これらの分子のいずれの製造方法及び投与方法もこの分野において周知である。
【0024】
分子は、乾癬若しくは他の炎症性皮膚状態の予防又は治療に有効な濃度で、多数の経路のいずれによっても投与することができる。この目的のために、抗体は、この分野において知られている、種々の許容される賦形剤を用いて製剤することができる。この投与を達成する方法は、当業者によって知られている。局所的又は経口的に投与することができる組成物や、粘膜を介して移動できる組成物を得ることもできる。
【0025】
患者に投与する前に、製剤成分を抗体に加えることができる。液状製剤が好ましい。例えば、これらの製剤成分は、油、ポリマー、ビタミン、炭水化物、アミノ酸、塩、緩衝剤、アルブミン、界面活性剤及び増量剤を包含する。好ましい炭水化物は、モノ−、ジ−、及び多糖類のような糖及び糖アルコール、並びに水溶性グルカンを包含する。糖類又はグルカンは、フラクトース、デキストロース、ラクトース、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、マルトース、シュクロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、アルファ及びベータシクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプン及びカルボキシメチルセルロース並びにこれらの混合物を包含する。シュクロースが最も好ましい。「糖アルコール」は、−OH基を有する炭素数4〜8の炭化水素と定義され、ガラクチトール、イノシトール、マニトール、キシリトール、ソルビトール、グリセロール及びアラビトールを包含する。マニトールが最も好ましい。上記したこれらの糖又は糖アルコールは、単独で又は組み合わせて用いることができる。アミノ酸は、カルニチン、アルギニン及びベタインの左旋型(L)を包含する。もっとも、他のアミノ酸を添加することもできる。ポリマーは、平均分子量2000〜3000のポリビニルピロリドン(PVP)、及び平均分子量3000〜5000のポリエチレングリコール(PEG)を包含する。溶液のpHの変化を最小化するために、凍結乾燥前又は再構成後に緩衝剤を用いることが好ましい。ほとんどの生理的緩衝液を用いることができるが、クエン酸、リン酸、コハク酸及びグルタミン酸緩衝剤並びにこれらの混合物が好ましい。最も好ましいものはクエン酸緩衝剤である。好ましくは、その濃度は0.01〜0.3Mである。製剤に添加することができる界面活性剤は、欧州特許270,799及び268,110に記載されている。
【0026】
さらに、抗体は、例えば、循環半減期を長くするために、共有結合によりポリマーに結合することにより化学的に修飾することもできる。好ましいポリマー及びそれらをペプチドに結合させる方法は、米国特許第4,766,106, 4,179,337, 4,495,285及び4,609,546に記載されており、これらの全体は、この明細書に組み入れられたものとする。好ましいポリマーは、ポリオキシエチル化ポリオールおよびポリエチレングリコール(PEG)である。PEGは室温で水に可溶であり、好ましい分子量は1000〜40000、さらに好ましくは2000〜20000、最も好ましくは3000〜12000である。
【0027】
水溶性ポリオキシエチル化ポリオールもまた有用であり得る。これらは、ポリオキシエチル化ソルビトール、ポリオキシエチル化グルコース、ポリオキシエチル化グリセロール(POG)を包含する。POGが好ましい。1つの理由は、ポリオキシエチル化グリセロールのグリセロール主鎖は、例えば動物及びヒトにおけるモノ−、ジ−、トリクリセライドのような天然の主鎖と同じであるからである。したがって、この分岐は、生体内において、必ずしも異物とは見られないであろう。POGの好ましい分子量は、PEGの場合と同様である。POGの構造は、Knauf et al., 1988, J. Bio. Chem. 263:15064−15070に記載されており、POG/IL−2結合体の議論は、米国特許第4,766,106に記載されており、これらは両者ともこの明細書に組み入れられたものとする。
【0028】
本発明の分子の作用の期間を制御するために、さらなる薬剤的賦形剤を用いることができる。それらは、コロイダルドラッグデリバリーシステム(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェラー、ミクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル)又はマクロエマルジョンにおける、コアセルベーション技術又は界面重合により調整されるマイクロカプセル中に捕捉することができる。リポソームデリバリーシステムの作製方法は、Gabizon et al., Cancer Research (1982) 42:4734; Cafiso, Biochem Biophys Acta (1981) 649:129; 及びSzoka, Ann Rev Biophys Eng (1980) 9:467に論じられている。他のドラッグデリバリーシステムは、この分野において知られており、例えば、Poznansky et al., DRUG DELIVERY SYSTEMS (R. L. Juliano, ed., Oxford, N.Y. 1980), pp. 253−315; M. L. Poznansky, Pharm Revs (1984) 36:277に記載されている。
【0029】
液体医薬組成物を調製した後、分解を防止し、無菌状態を維持するために、組成物を凍結乾燥してもよい。液体組成物を凍結乾燥する方法は当業者に公知である。使用直前に、組成物を無菌の希釈液(例えば、リンゲル液、蒸留水、滅菌食塩水)で再構成することができる。再構成してから、組成物を投与することができる。
【0030】
好ましい投与経路は非経口である。非経口投与において、本発明の組成物は、医薬として許容できる非経口賦形剤と共に、溶液、懸濁液又は乳濁液のような、注射可能な形態で、単位投与量に製剤されるであろう。このような賦形剤は、本来的に無毒で非治療的である。このような賦形剤の例として、食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液及びハンクス液を挙げることができる。固定油及びオレイン酸エチルのような非水生賦形剤もまた用いることができる。好ましい賦形剤は、食塩水中の5%デキストロースである。賦形剤は、緩衝剤及び殺菌剤を包含する、等張性及び化学的安定性を高める物質のような、少量の添加剤を含んでいてもよい。本発明の非ペプチド分子は、懸濁液及び錠剤等を包含する形態で、経口投与することができる。液状製剤は、凍結乾燥又はエアロゾル化したマイクロカプセルの吸入により投与することができる。座薬もまた用いることができる。
【0031】
投与量及び投与の形態は、個々に応じて異なる。一般的に、組成物は、抗体の投与量が1μg/kg〜20mg/kg、好ましくは20μg/kg〜10mg/kg、最も好ましくは1mg/kg〜7 mg/kgとなる投与量で投与される。投与量は、臨床的なルーチンな実験により決定することができる。実験の出発点は、抗体が有効であった動物モデルからの外挿により最適投与量を決定することである。抗体を瞬時投与し、投与4〜6時間後に循環濃度が10〜20倍になるように投与することができる。瞬時投与後、継続的に輸液を行ってもよい。
【0032】
このような投与量範囲試験は、Bリンパ球、単球若しくは樹状細胞の減少、又は遊離の免疫グロブリンの現象及び疾患徴候に対する効果を包含する、CD40−CD40L経路に関連する種々のインジケーターを監視することもできる。有害作用及び副作用もまた監視されるであろう。
【0033】
本発明の分子の生体内での効果は、ケラチノサイトを包含する、CD40担持細胞の増殖又は分化を引き起こさない、ある抗CD40抗体の公知の効果から外挿することができる。5D12と呼ばれる抗CD40モノクローナル抗体の、ケラチノサイト活性化に対する効果は、以下に記載する通り研究されている。
【0034】
1. 5D12結合エピトープ及びCD40L結合エピトープの位置
CD40の細胞外ドメインのアミノ酸配列に対応する、重複する合成ペプチドのパネルと5D12との反応性を試験した。モノクローナル抗体5D12は、ウェスタンブロットで試験した場合にはCD40と弱くしか結合しないので、5D12がELISAにおいて変性CD40にまだ結合するかどうかを見るために、いくつかの対照実験を行った。CD40−Igを、37℃一夜又はPBS中4℃一夜乾燥させることによりELISAプレート上にコートした。それぞれの場合、CD40−Igは、10分間煮沸することにより及び/又は1mM DTTで処理することにより前処理した。
【0035】
これらのパイロット実験により、コーティングの前に該抗原を煮沸することによっては、モノクローナル抗体5D12の結合は有意に減少しないことが示された。しかしながら、CD40−Ig中の全てのジスルフィド結合を還元することにより、モノクローナル抗体5D12の結合は大きく減少した。これらの条件下でも弱いシグナルが残っていたので、ペプスカン(Pepscan)分析を行うことに決定した。これにより、モノクローナル抗体5D12は、CD40の細胞外部分の1つの特定の12−merのペプチド(配列番号2参照)と強く反応することが示された。このペプチドは、成熟タンパク質のアミノ酸32〜43に対応する。CD40配列のこの位置において、CD40は、非ヒト霊長類種と高い(90%)相同性を有する。対照的に、5D12が結合しない、マウス及びウシCD40との相同性は、それぞれ僅か42%及び58%であった。興味深いことに、このペプチドは、CD40上のCD40L結合部位から遠く離れている。CD40Lとの結合に関与するCD40中のアミノ酸は、成熟タンパク質のアミノ酸70〜120の領域内に位置する。CD40L−CD40相互作用は、CD40上の残基の少なくとも2個の塊上に集中しているように思われ、CD40L−CD40接触は、2個のCD40Lモノマーと1個のCD40鎖の界面に沿って起きることが予言される(Bajorath et al., Biochemistry 34:9884 (1995))。図1は、CD40の細胞外ドメインのモデル上の推定5D12結合エピトープの位置を示す(Bajorath and Aruffo, Proteins 27:59 ((1997))。このモデルでは、アミノ酸32〜43を太くして目立たせ、CD40Lとの結合に関与されると推定される多くの残基を点線で示す。このモデルは、推定CD40結合エピトープが、CD40分子の「外側」上に位置することを示している。ここで、「外側」は、3個のCD40モノマーが1個のCD40Lトリマーの周りに結合するという過程に基づいた場合の外側である。
【0036】
2. CD40Lは、5D12とは異なるCD40上の位置に結合する;5D12はCD40Lシグナリングに影響するように思われる
予備的な2色FACS分析により、5D12及びFITC−標識可溶性CD40Lトリマー(CD40L−FITC)は、CD40発現細胞に同時に結合できることが示された。5D12が、CD40Lとは異なるエピトープに結合するという仮説を試験するために更なる実験を行った。JY B細胞を、CD40L−FITCと共に又はCD40L−FITCなしで前インキュベートした場合、飽和量の5D12で得られた染色強度に差はなかった。反対実験により、飽和量の5D12は、その後のCD40L−FITCの結合に影響しなかった(図2)。対照的に、JY B細胞を、他の抗CD40モノクローナル抗体(それらのうちの1つはG28.5と呼ばれる)と共に前インキュベートした場合には、その後のCD40L−FITCの結合が妨害された(図3)。
【0037】
染色したJY B細胞からの5D12及びCD40Lの消失を時間をかけて調べた。CD40L−FITCで標識したJY B細胞を洗浄し、次いで37℃で培養すると、蛍光シグナルは時間と共に減少した。細胞表面からのCD40L−FITCの放出速度は、5D12の存在下でCD40L−FITC付加細胞を培養した場合の放出速度とほぼ同じであった。さらに、反対実験において、JY B細胞上のCD40の濃度は、5D12と共に培養した場合にも有意に影響されるようには見えなかったし、また、細胞にCD40L−FITCを予め結合させても、5D12を用いて検出したCD40の濃度に影響しなかった。
【0038】
要するに、これらの実験は、生体外で、5D12は、(i)CD40への結合についてCD40Lと競合しない、(ii)CD40に結合したCD40Lの放出を引き起こさない、(iii)細胞表面からのCD40の修飾を引き起こさないことを明確に示している。以前の結果は、CD40上の5D12の阻害効果が、CD40Lの刺激効果を上回ることを示している。5D12は、CD40Lが既にCD40に結合している場合に、CD40を介するシグナリングが妨害されるというようにCD40を修飾しているのかもしれない。
【0039】
3. 5D12は、CD40L媒介活性化を阻害する
THP−1アッセイにおいて、NF Bを介したシグナルにより多数の異なる刺激により誘起されるIL−8の生産に対するマウス5D12の効果を試験した。モノクローナル抗体5D12がCD40L媒介IL−8生産を完全に阻害する濃度において、通常IL−8の生産を誘起する、LPS, TNF−アルファ、PMA又はイオノマイシンで刺激されたTHP−1細胞によるIL−8の生産が影響を受けないことが見出された。
【0040】
4. 抗CD40は、ケラチノサイトの活性化を阻害する
ケラチノサイトは、CD40発現免疫担当細胞である。いくつかの皮膚の炎症状態では、ケラチノサイトが発現するCD40の量が増大し、CD40Lを発現する活性化されたT細胞を結合し得ると信じられる。この結合は、いくつかの炎症性メディエーターの放出を誘起し、したがって、いくつかの皮膚の炎症状態に関与し得る。IFN−γで前処理した培養ヒトケラチノサイト(CD40+ケラチノサイト)を、CD40Lトランスフェクト細胞又は可溶性CD40LによりCD40活性化することで、ケモカインIL−8, RANTES及びMCP−1並びに補体タンパク質C3及びファクターBの生産が高められるか否かを試験するためにELISAを用いた。CD40+ケラチノサイトのCD40活性化の、補体調節タンパク質、すなわち、膜コファクタータンパク(「MCP」)、減衰加速因子(decay accelerating factor(「DAF」)及びCD59、の発現に対する影響もフローサイトメトリーにより試験した。
【0041】
CD40+ケラチノサイトのCD40活性化により、IL−8及びRANTESの放出が大幅にアップレギュレートされ、MCP−1の放出が中程度にアップレギュレートされた。C3及びファクターBの生産並びにMCP, DAF及びCD59の発現は変化しなかった。CD40Lトランスフェクト細胞での結果の特異性は、非トランスフェクト細胞をコントロールとして用い、CD40+ケラチノサイトとトランスフェクト細胞とを、Transwellシステム中で物理的に互いに接触させ又は接触させずに共培養し、CD40活性化を、中和抗CD40モノクローナル抗体で阻害して確認した。
【0042】
これらの実験は、抗CD40分子が、ケラチノサイトの活性化を阻害するのに効果的であることを示している。このような分子は、乾癬又は他の炎症性皮膚状態の治療に有効であろう。
【0043】
ここで用いた用語及び表現は、例示的なもので限定的なものではなく、本発明の範囲は、以下の請求項によってのみ規定され、これらの請求項の主題の全ての均等物を包含することが理解されるべきである。
【0044】
【配列表】
【0045】
【0046】
【図面の簡単な説明】
【図1】
CD40上の、モノクローナル抗体5D12の推定結合部位及びCD40L結合部位を模式的に示す。
【図2】
飽和量の抗体5D12が、CD40L−FITCの結合に影響しないことを示すFACSグラフである。
【図3】
B細胞を5D12以外の抗CD40抗体と前インキュベートすることにより、CD40L−FITCの結合が阻害され得ることを示すFACSグラフである。
本出願は、2000年4月9日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第06/198,174号に基づく優先権の利益を主張するものであり、該仮出願は、これをこの明細書に組み入れられたものとする。
【0002】
発明の分野
本発明は、乾癬及び他の炎症性皮膚状態の治療用CD40アンタゴニストに関する。
【0003】
発明の背景
真皮及び表皮における増大した免疫応答及び/又は異常な抗原提示により特徴付けられる多くの皮膚状態がある。このような炎症過程の進行の生理学的なメカニズムはよくわかっていない。しかしながら、皮膚細胞が、皮膚の炎症応答の発生にとって重要であることがわかった((Kupper, ”Immune and Inflammatory Processes in Cutaneous Tissues”, J. Clin. Invest., 86, pp. 1783−89 (1990))。
【0004】
増殖性皮膚疾患は、世界中に蔓延しており、何百万人もの人及び彼らの家畜を苦しめている。ケラチノサイトの過増殖を伴う疾患の一例が乾癬である。これは遺伝的に決定された疾患であり、米国人口の約2%で発生している。乾癬の多くの病理学的特徴は、表皮ケラチノサイトの増殖及び成熟における変化に起因する。過度のスケーリング及び厚くなった表皮は、この病気の臨床的特徴である(G. D. Weinstein and J. L. McCullough, Cell Proliferation Kinetics, p. 327−342)。この臨床的発現は、表皮細胞の過増殖により引き起こされる。この過増殖はまた、乾癬患者の非乾癬皮膚においても見られる。このことは、乾癬患者の「正常な」皮膚細胞においてもまた遺伝的な欠陥が存在することを示している(同上)。
【0005】
正常成人表皮集団は、1〜2%のランゲルハンス細胞と約98%のケラチノサイトを含む。ケラチノサイト及び皮膚中に存在する他の非造血的に誘導された細胞は、免疫ホメオスタシスに寄与し、T細胞の移動及び接着分子の発現に影響する種々のサイトカインを生産することができる。
【0006】
通常、免疫系は、例えば寄生的乾癬、ウイルスおよび細菌の感染等の外来性の抗原から生体を防御する。しかしながら、多くの疾患状態及び/又は不全は、免疫応答の異常な又は望ましくない活性化の結果であることがよく知られている。
【0007】
免疫応答は、一連の複雑な細胞−細胞相互作用を介して調和された過程において、多くの免疫系エフェクター細胞、すなわち、Bリンパ球、Tリンパ球、マクロファージ、好酸球及び好中球の補充と活性化を包含する。Bリンパ球(B細胞)は、抗原に対する生体内における免疫応答の間に重要な役割を果たす。外来タンパク質に対して免疫応答が開始される典型的なシナリオは次の通りである。抗原がB細胞の表面に結合し、クラスII主要組織適合複合体(MHC)分子の増大された発現を包含する、一連の反応の引き金を引く。タンパク抗原は、内部に取り込まれ、細胞表面に提示されるこれらのクラスII分子に結合する。これは次にヘルパーT細胞抗原認識及び活性化を引き起こす。活性化されたT細胞は、細胞表面分子を発現し、それらのうちの1つがCD40リガンド(「CD40L」)である。CD40Lは、B細胞の表面上に発現される50kDAの1型膜糖タンパクであるCD40に結合し、B細胞を成熟させ、可溶性免疫グロブリンの分泌を開始させる。
【0008】
最近、機能的なCD40が、マクロファージ、樹状細胞、胸腺上皮細胞、ランゲルハンス細胞及び内皮細胞を包含する、B細胞以外の種々の細胞型の上で発現されていることが発見された。これらの研究の故に、CD40が、T細胞及びB細胞並びの他の細胞型の相互作用を媒介することにより、免疫調節において広範な役割を果たしているということが現在信じられるようになった。この見解を支持するものとして、マクロファージ及び樹状細胞におけるCD40の刺激が、抗原提示の最中のT細胞活性化に必要であることが示された(Gruss et al., Leuk. Lymphoma, 24, 393 (1997))。最近の証拠は、組織炎症におけるCD40の役割も示している。マクロファージによる炎症メディエーターIL−12及び一酸化窒素の生産が、CD40依存性であることが示されている[Buhlmann and Noelle, J. Clin. Immunol., 16, 83 (1996)]。内皮細胞において、CD40LによるCD40の刺激が、E−セレクチン、ICAM−1及びVCAM−1の表面発現を誘起し、炎症部位への白血球の接着を促進することが見出されている[Buhlmann and Noelle, J. Clin. Immunol., 16, 83 (1996); Gruss et al., Leuk. Lymphoma, 24, 393 (1997)]。
【0009】
増殖、分化、アポトーシスからの救出及びアイソタイプスイッチングを包含するB細胞の機能は、CD40がCD40Lに結合した時に誘起されることが示されている。CD40分子を、この分野で知られている抗CD40抗体で架橋することによりB細胞の活性化が引き起こされる。J. Banchereau et al., Science (1989) 147:8は、抗CD40モノクローナル抗体(mAb)が、B細胞活性化におけるTヘルパー細胞の効果を真似ることができ、B細胞の増殖を誘起したことを示した。しかしながら、これらの抗体は、B細胞を刺激するだけであり、その増殖及び分化を阻害するものではない。
【0010】
最近、CD40に結合し、B細胞の増殖及び分化を刺激しないが、その代わりB細胞応答を阻害する抗体が開発された。米国特許第5,677,165号及び5,874,082号を参照のこと。
【0011】
生体内でのCD40/CD40L相互作用の役割が、抗CD40L処理、CD40又はCD40Lノックアウト動物又はCD40L発現についてのトランスジェニック動物を用いた動物モデルにおいて示された。予想通り、この相互作用を妨害することにより、コラーゲン関節炎、狼瘡、腎炎、移植片対宿主疾患、実験的アレルギー性脳脊髄炎(「EAE」)及びアレルギー性接触皮膚炎の徴候が軽減され、また、移植片の生存率が増加した。
【0012】
このように、CD40活性を妨害することは、自己免疫、アレルギー性疾患及び、外来性血液産物による治療や遺伝子治療のような免疫原性タンパク質が治療に用いられる状態のような、抗体媒介疾患のために潜在的に利益がある。したがって、CD40活性を妨害することは、乾癬及び他の皮膚の炎症状態を包含する、細胞媒介免疫疾患の治療に利益があり得る。
【0013】
発明の概要
本発明は、CD40上の特定のエピトープを標的にし、これに結合し又はこれと相互作用することにより、ケラチノサイトの増殖、活性化及び/又は分化を阻害することによって、乾癬又は他の炎症性皮膚状態の治療のためにケラチノサイトの活性化を阻害する剤及び方法に関する。該剤は、CD40Lがこのようなエピトープに結合することを妨害しないという、さらなる性質を有していてもよい。
【0014】
このようなエピトープの一例が、5D12と呼ばれる抗体により結合されるCD40上のエピトープである。このエピトープは、CD40抗原配列(配列番号1参照)のアミノ酸残基番号52〜63にある。CD40抗原のモデルにより、このエピトープは、CD40LがCD40に結合する側と反対側に結合することが示されている。CD40Lの結合に関係するアミノ酸は、CD40の70〜120番目のアミノ酸残基の領域に位置する。図1参照。
【0015】
本発明の分子は、モノクローナル抗体、その断片、ペプチド、オリゴヌクレオチド及び他の化学物質を包含する。また、抗CD40抗体の発現を誘起するペプチド及び遺伝子も包含される。これらの分子は、CD40/CD40L相互作用を中断するために有用であり、乾癬及び他の皮膚の炎症性状態の治療に有用である。
【0016】
発明の詳細な説明
記載され、ケラチノサイトの活性化を阻害するために用いられる分子は、モノクローナル抗体、その断片、ペプチド、オリゴヌクレオチド及び他の化学物質を包含する。モノクローナル抗体は、動物を免疫し、次いで目的のモノクローナル抗体を産生するB細胞を単離し、次いでミエローマ細胞と融合させる、従来の方法により作製することができる。好ましいモノクローナル抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、Deimmunized(商標)抗体、単鎖抗体並びにFab, F(ab’)2, Fv及び親抗体の抗原結合機能を維持する他の断片を包含する断片を包含する。単鎖抗体(「ScFv」)及びその構築方法は、米国特許第4,946,778号に記載されている。
【0017】
キメラ抗体はこの分野において周知の組換え法により生産され、動物の可変領域とヒトの定常領域を有する。ヒト化抗体は、キメラ抗体よりもさらにヒト抗体に近い配列を有する。ヒト化抗体では、抗原結合及び特異性を担う、相補性決定領域(CDRs)のみが非ヒトから誘導され、非ヒト抗体に対応するアミノ酸配列を有し、分子の実質的に他の全ての部分(ある場合には、可変領域内のフレームワーク領域内の小さな部分を除く)はヒトから誘導され、ヒト抗体に対応するアミノ酸配列を有する。L. Riechmann et al., Nature;332:323−327 1988;米国特許第5,225,539;米国特許第5,585,089; 5,693,761; 5,693,762参照。
【0018】
ヒト化抗体は、数種類の異なる方法により作製することができる。このような方法は、ヒト免疫グロブリン発現ライブラリー(Stratagene Corp., カリフォルニア州ラ・ジョラ;Antibody Technology Ltd.,英国、ロンドン)を用いてヒト抗体の断片(VH, VL, Fv, Fd, Fab又は(Fab’)2)を生産する方法、及びキメラ抗体を生産するのと同様な技術を用い、これらの断片の適当な部分を融合して全ヒト抗体を生産する方法を包含する。ヒト抗体もまた、ヒト免疫グロブリンゲノムを有するトランスジェニックマウス中で生産することができる。このようなマウスは、カリフォルニア州フレモントのAbgenix, Inc.及びニュージャージー州アナンデールのMedarex, Inc.から入手できる。H鎖及びL鎖のFv領域を結合することに加え、Fabは同様な方法により構築し発現することができる(M.J. Evans et al., J. Immunol. Meth., 184: 123−138 1995)。
【0019】
Deimmunized(商標)抗体は、国際特許出願PCT/GB98/01473に記載されているように、潜在的なT細胞エピトープが除去されているものである。従って、これを生体に投与した場合に、ヒトにおける免疫原性が排除又は実質的に減少されている。
【0020】
上記した全体的及び部分的ヒト化抗体並びにその断片及び単鎖抗体は、全体的にマウス又は非ヒト由来抗体よりも免疫原性が低い。従って、これらの分子(又はそれらの誘導体)の全ては、免疫応答又はアレルギー応答をより引き起こしにくい。従って、それらは全体的に非ヒト抗体よりもヒトの生体に対する投与に適している。とりわけ、乾癬や他の炎症性皮膚症状の治療にとって必要な、反復的又は長期に亘る投与が必要な場合には、特にそうである。
【0021】
非抗体分子は、常法により化合物ライブラリーから単離又はスクリーニングすることができる。化合物ライブラリーを生成しスクリーニングするための自動化装置が米国特許第5,901,069号及び5,463,564号に記載されている。より焦点を合わせた方法として、結合部位の三次元的モデリング及び次いでこのモデルに適合する一群の分子を作製する方法が挙げられる。次に最適な結合特性を有する分子をこれらからスクリーニングする。
【0022】
他の方法は、組換えペプチドライブラリーを生成し、次いで、目的のCD40のエピトープに結合するものをスクリーニングすることである。例えば、米国特許第5,723,322号を参照。このエピトープは、下記実施例に記載するモノクローナル抗体により結合されるものと同じである。分子は、実際、一旦エピトープが知られれば、この分野において周知の技術により比較的容易に生成又は単離することができる。
【0023】
他の方法は、所望の抗−CD40抗体の内発的な生産を誘起するペプチド若しくは抗体を投与することにより、又は適当な抗−CD40分子又はその断片をコードする遺伝子を投与し、細胞内に取り込ませ、発現させる遺伝子治療により、所望の抗−CD40抗体の内発的な生産を誘起することである。これらの分子のいずれの製造方法及び投与方法もこの分野において周知である。
【0024】
分子は、乾癬若しくは他の炎症性皮膚状態の予防又は治療に有効な濃度で、多数の経路のいずれによっても投与することができる。この目的のために、抗体は、この分野において知られている、種々の許容される賦形剤を用いて製剤することができる。この投与を達成する方法は、当業者によって知られている。局所的又は経口的に投与することができる組成物や、粘膜を介して移動できる組成物を得ることもできる。
【0025】
患者に投与する前に、製剤成分を抗体に加えることができる。液状製剤が好ましい。例えば、これらの製剤成分は、油、ポリマー、ビタミン、炭水化物、アミノ酸、塩、緩衝剤、アルブミン、界面活性剤及び増量剤を包含する。好ましい炭水化物は、モノ−、ジ−、及び多糖類のような糖及び糖アルコール、並びに水溶性グルカンを包含する。糖類又はグルカンは、フラクトース、デキストロース、ラクトース、グルコース、マンノース、ソルボース、キシロース、マルトース、シュクロース、デキストラン、プルラン、デキストリン、アルファ及びベータシクロデキストリン、可溶性デンプン、ヒドロキシエチルデンプン及びカルボキシメチルセルロース並びにこれらの混合物を包含する。シュクロースが最も好ましい。「糖アルコール」は、−OH基を有する炭素数4〜8の炭化水素と定義され、ガラクチトール、イノシトール、マニトール、キシリトール、ソルビトール、グリセロール及びアラビトールを包含する。マニトールが最も好ましい。上記したこれらの糖又は糖アルコールは、単独で又は組み合わせて用いることができる。アミノ酸は、カルニチン、アルギニン及びベタインの左旋型(L)を包含する。もっとも、他のアミノ酸を添加することもできる。ポリマーは、平均分子量2000〜3000のポリビニルピロリドン(PVP)、及び平均分子量3000〜5000のポリエチレングリコール(PEG)を包含する。溶液のpHの変化を最小化するために、凍結乾燥前又は再構成後に緩衝剤を用いることが好ましい。ほとんどの生理的緩衝液を用いることができるが、クエン酸、リン酸、コハク酸及びグルタミン酸緩衝剤並びにこれらの混合物が好ましい。最も好ましいものはクエン酸緩衝剤である。好ましくは、その濃度は0.01〜0.3Mである。製剤に添加することができる界面活性剤は、欧州特許270,799及び268,110に記載されている。
【0026】
さらに、抗体は、例えば、循環半減期を長くするために、共有結合によりポリマーに結合することにより化学的に修飾することもできる。好ましいポリマー及びそれらをペプチドに結合させる方法は、米国特許第4,766,106, 4,179,337, 4,495,285及び4,609,546に記載されており、これらの全体は、この明細書に組み入れられたものとする。好ましいポリマーは、ポリオキシエチル化ポリオールおよびポリエチレングリコール(PEG)である。PEGは室温で水に可溶であり、好ましい分子量は1000〜40000、さらに好ましくは2000〜20000、最も好ましくは3000〜12000である。
【0027】
水溶性ポリオキシエチル化ポリオールもまた有用であり得る。これらは、ポリオキシエチル化ソルビトール、ポリオキシエチル化グルコース、ポリオキシエチル化グリセロール(POG)を包含する。POGが好ましい。1つの理由は、ポリオキシエチル化グリセロールのグリセロール主鎖は、例えば動物及びヒトにおけるモノ−、ジ−、トリクリセライドのような天然の主鎖と同じであるからである。したがって、この分岐は、生体内において、必ずしも異物とは見られないであろう。POGの好ましい分子量は、PEGの場合と同様である。POGの構造は、Knauf et al., 1988, J. Bio. Chem. 263:15064−15070に記載されており、POG/IL−2結合体の議論は、米国特許第4,766,106に記載されており、これらは両者ともこの明細書に組み入れられたものとする。
【0028】
本発明の分子の作用の期間を制御するために、さらなる薬剤的賦形剤を用いることができる。それらは、コロイダルドラッグデリバリーシステム(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェラー、ミクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル)又はマクロエマルジョンにおける、コアセルベーション技術又は界面重合により調整されるマイクロカプセル中に捕捉することができる。リポソームデリバリーシステムの作製方法は、Gabizon et al., Cancer Research (1982) 42:4734; Cafiso, Biochem Biophys Acta (1981) 649:129; 及びSzoka, Ann Rev Biophys Eng (1980) 9:467に論じられている。他のドラッグデリバリーシステムは、この分野において知られており、例えば、Poznansky et al., DRUG DELIVERY SYSTEMS (R. L. Juliano, ed., Oxford, N.Y. 1980), pp. 253−315; M. L. Poznansky, Pharm Revs (1984) 36:277に記載されている。
【0029】
液体医薬組成物を調製した後、分解を防止し、無菌状態を維持するために、組成物を凍結乾燥してもよい。液体組成物を凍結乾燥する方法は当業者に公知である。使用直前に、組成物を無菌の希釈液(例えば、リンゲル液、蒸留水、滅菌食塩水)で再構成することができる。再構成してから、組成物を投与することができる。
【0030】
好ましい投与経路は非経口である。非経口投与において、本発明の組成物は、医薬として許容できる非経口賦形剤と共に、溶液、懸濁液又は乳濁液のような、注射可能な形態で、単位投与量に製剤されるであろう。このような賦形剤は、本来的に無毒で非治療的である。このような賦形剤の例として、食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液及びハンクス液を挙げることができる。固定油及びオレイン酸エチルのような非水生賦形剤もまた用いることができる。好ましい賦形剤は、食塩水中の5%デキストロースである。賦形剤は、緩衝剤及び殺菌剤を包含する、等張性及び化学的安定性を高める物質のような、少量の添加剤を含んでいてもよい。本発明の非ペプチド分子は、懸濁液及び錠剤等を包含する形態で、経口投与することができる。液状製剤は、凍結乾燥又はエアロゾル化したマイクロカプセルの吸入により投与することができる。座薬もまた用いることができる。
【0031】
投与量及び投与の形態は、個々に応じて異なる。一般的に、組成物は、抗体の投与量が1μg/kg〜20mg/kg、好ましくは20μg/kg〜10mg/kg、最も好ましくは1mg/kg〜7 mg/kgとなる投与量で投与される。投与量は、臨床的なルーチンな実験により決定することができる。実験の出発点は、抗体が有効であった動物モデルからの外挿により最適投与量を決定することである。抗体を瞬時投与し、投与4〜6時間後に循環濃度が10〜20倍になるように投与することができる。瞬時投与後、継続的に輸液を行ってもよい。
【0032】
このような投与量範囲試験は、Bリンパ球、単球若しくは樹状細胞の減少、又は遊離の免疫グロブリンの現象及び疾患徴候に対する効果を包含する、CD40−CD40L経路に関連する種々のインジケーターを監視することもできる。有害作用及び副作用もまた監視されるであろう。
【0033】
本発明の分子の生体内での効果は、ケラチノサイトを包含する、CD40担持細胞の増殖又は分化を引き起こさない、ある抗CD40抗体の公知の効果から外挿することができる。5D12と呼ばれる抗CD40モノクローナル抗体の、ケラチノサイト活性化に対する効果は、以下に記載する通り研究されている。
【0034】
1. 5D12結合エピトープ及びCD40L結合エピトープの位置
CD40の細胞外ドメインのアミノ酸配列に対応する、重複する合成ペプチドのパネルと5D12との反応性を試験した。モノクローナル抗体5D12は、ウェスタンブロットで試験した場合にはCD40と弱くしか結合しないので、5D12がELISAにおいて変性CD40にまだ結合するかどうかを見るために、いくつかの対照実験を行った。CD40−Igを、37℃一夜又はPBS中4℃一夜乾燥させることによりELISAプレート上にコートした。それぞれの場合、CD40−Igは、10分間煮沸することにより及び/又は1mM DTTで処理することにより前処理した。
【0035】
これらのパイロット実験により、コーティングの前に該抗原を煮沸することによっては、モノクローナル抗体5D12の結合は有意に減少しないことが示された。しかしながら、CD40−Ig中の全てのジスルフィド結合を還元することにより、モノクローナル抗体5D12の結合は大きく減少した。これらの条件下でも弱いシグナルが残っていたので、ペプスカン(Pepscan)分析を行うことに決定した。これにより、モノクローナル抗体5D12は、CD40の細胞外部分の1つの特定の12−merのペプチド(配列番号2参照)と強く反応することが示された。このペプチドは、成熟タンパク質のアミノ酸32〜43に対応する。CD40配列のこの位置において、CD40は、非ヒト霊長類種と高い(90%)相同性を有する。対照的に、5D12が結合しない、マウス及びウシCD40との相同性は、それぞれ僅か42%及び58%であった。興味深いことに、このペプチドは、CD40上のCD40L結合部位から遠く離れている。CD40Lとの結合に関与するCD40中のアミノ酸は、成熟タンパク質のアミノ酸70〜120の領域内に位置する。CD40L−CD40相互作用は、CD40上の残基の少なくとも2個の塊上に集中しているように思われ、CD40L−CD40接触は、2個のCD40Lモノマーと1個のCD40鎖の界面に沿って起きることが予言される(Bajorath et al., Biochemistry 34:9884 (1995))。図1は、CD40の細胞外ドメインのモデル上の推定5D12結合エピトープの位置を示す(Bajorath and Aruffo, Proteins 27:59 ((1997))。このモデルでは、アミノ酸32〜43を太くして目立たせ、CD40Lとの結合に関与されると推定される多くの残基を点線で示す。このモデルは、推定CD40結合エピトープが、CD40分子の「外側」上に位置することを示している。ここで、「外側」は、3個のCD40モノマーが1個のCD40Lトリマーの周りに結合するという過程に基づいた場合の外側である。
【0036】
2. CD40Lは、5D12とは異なるCD40上の位置に結合する;5D12はCD40Lシグナリングに影響するように思われる
予備的な2色FACS分析により、5D12及びFITC−標識可溶性CD40Lトリマー(CD40L−FITC)は、CD40発現細胞に同時に結合できることが示された。5D12が、CD40Lとは異なるエピトープに結合するという仮説を試験するために更なる実験を行った。JY B細胞を、CD40L−FITCと共に又はCD40L−FITCなしで前インキュベートした場合、飽和量の5D12で得られた染色強度に差はなかった。反対実験により、飽和量の5D12は、その後のCD40L−FITCの結合に影響しなかった(図2)。対照的に、JY B細胞を、他の抗CD40モノクローナル抗体(それらのうちの1つはG28.5と呼ばれる)と共に前インキュベートした場合には、その後のCD40L−FITCの結合が妨害された(図3)。
【0037】
染色したJY B細胞からの5D12及びCD40Lの消失を時間をかけて調べた。CD40L−FITCで標識したJY B細胞を洗浄し、次いで37℃で培養すると、蛍光シグナルは時間と共に減少した。細胞表面からのCD40L−FITCの放出速度は、5D12の存在下でCD40L−FITC付加細胞を培養した場合の放出速度とほぼ同じであった。さらに、反対実験において、JY B細胞上のCD40の濃度は、5D12と共に培養した場合にも有意に影響されるようには見えなかったし、また、細胞にCD40L−FITCを予め結合させても、5D12を用いて検出したCD40の濃度に影響しなかった。
【0038】
要するに、これらの実験は、生体外で、5D12は、(i)CD40への結合についてCD40Lと競合しない、(ii)CD40に結合したCD40Lの放出を引き起こさない、(iii)細胞表面からのCD40の修飾を引き起こさないことを明確に示している。以前の結果は、CD40上の5D12の阻害効果が、CD40Lの刺激効果を上回ることを示している。5D12は、CD40Lが既にCD40に結合している場合に、CD40を介するシグナリングが妨害されるというようにCD40を修飾しているのかもしれない。
【0039】
3. 5D12は、CD40L媒介活性化を阻害する
THP−1アッセイにおいて、NF Bを介したシグナルにより多数の異なる刺激により誘起されるIL−8の生産に対するマウス5D12の効果を試験した。モノクローナル抗体5D12がCD40L媒介IL−8生産を完全に阻害する濃度において、通常IL−8の生産を誘起する、LPS, TNF−アルファ、PMA又はイオノマイシンで刺激されたTHP−1細胞によるIL−8の生産が影響を受けないことが見出された。
【0040】
4. 抗CD40は、ケラチノサイトの活性化を阻害する
ケラチノサイトは、CD40発現免疫担当細胞である。いくつかの皮膚の炎症状態では、ケラチノサイトが発現するCD40の量が増大し、CD40Lを発現する活性化されたT細胞を結合し得ると信じられる。この結合は、いくつかの炎症性メディエーターの放出を誘起し、したがって、いくつかの皮膚の炎症状態に関与し得る。IFN−γで前処理した培養ヒトケラチノサイト(CD40+ケラチノサイト)を、CD40Lトランスフェクト細胞又は可溶性CD40LによりCD40活性化することで、ケモカインIL−8, RANTES及びMCP−1並びに補体タンパク質C3及びファクターBの生産が高められるか否かを試験するためにELISAを用いた。CD40+ケラチノサイトのCD40活性化の、補体調節タンパク質、すなわち、膜コファクタータンパク(「MCP」)、減衰加速因子(decay accelerating factor(「DAF」)及びCD59、の発現に対する影響もフローサイトメトリーにより試験した。
【0041】
CD40+ケラチノサイトのCD40活性化により、IL−8及びRANTESの放出が大幅にアップレギュレートされ、MCP−1の放出が中程度にアップレギュレートされた。C3及びファクターBの生産並びにMCP, DAF及びCD59の発現は変化しなかった。CD40Lトランスフェクト細胞での結果の特異性は、非トランスフェクト細胞をコントロールとして用い、CD40+ケラチノサイトとトランスフェクト細胞とを、Transwellシステム中で物理的に互いに接触させ又は接触させずに共培養し、CD40活性化を、中和抗CD40モノクローナル抗体で阻害して確認した。
【0042】
これらの実験は、抗CD40分子が、ケラチノサイトの活性化を阻害するのに効果的であることを示している。このような分子は、乾癬又は他の炎症性皮膚状態の治療に有効であろう。
【0043】
ここで用いた用語及び表現は、例示的なもので限定的なものではなく、本発明の範囲は、以下の請求項によってのみ規定され、これらの請求項の主題の全ての均等物を包含することが理解されるべきである。
【0044】
【配列表】
【0045】
【0046】
【図面の簡単な説明】
【図1】
CD40上の、モノクローナル抗体5D12の推定結合部位及びCD40L結合部位を模式的に示す。
【図2】
飽和量の抗体5D12が、CD40L−FITCの結合に影響しないことを示すFACSグラフである。
【図3】
B細胞を5D12以外の抗CD40抗体と前インキュベートすることにより、CD40L−FITCの結合が阻害され得ることを示すFACSグラフである。
Claims (12)
- CD40に結合するがCD40−発現ケラチノサイトを活性化しない分子を投与することを含む、ケラチノサイトの免疫学的活性化の阻害方法。
- 前記分子は、C3、ファクターB、MCP、DAF又はCD59の発現を変化させない請求項1記載の方法。
- 前記分子は、配列番号2で表されるエピトープを標的とし、これに結合し又はこれと相互作用する、請求項1記載の方法。
- 前記分子はCD40に結合するが、CD40LとCD40との結合を妨害しない請求項1記載の方法。
- 前記分子は、モノクローナル抗体又はその断片である請求項1ないし4のいずれかに記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体は、キメラ、ヒト化、ヒト、Deimmunized(商標)又は単鎖抗体である請求項5記載の方法。
- 抗CD40抗体の内発的生産を誘起するペプチド、抗体若しくはその断片、又は抗CD40抗体若しくはその断片をコードする遺伝子を投与することを含む、ケラチノサイトの免疫学的活性化の阻害方法。
- CD40に結合し又はこれと相互作用する分子を、ケラチノサイトの免疫学的活性化を阻害するのに十分な量投与することを含む、乾癬又は炎症性皮膚状態の治療方法。
- 前記分子は、配列番号2で表されるエピトープに結合し又はこれと相互作用する請求項8記載の方法。
- 前記分子はCD40に結合するが、CD40LとCD40との結合を妨害しない請求項8記載の方法。
- 前記分子は、モノクローナル抗体又はその断片である請求項8ないし10のいずれかに記載の方法。
- 前記モノクローナル抗体は、キメラ、ヒト化、ヒト、Deimmunized(商標)又は単鎖抗体である請求項11記載の方法。
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