JP2004502939A

JP2004502939A - 神経学的疾患の分別診断

Info

Publication number: JP2004502939A
Application number: JP2002508084A
Authority: JP
Inventors: エウヘーン・ファンメヘレン; フーホ・ファンデルスティヘレ; フランク・フルスタート
Original assignee: Innogenetics NV SA
Current assignee: Fujirebio Europe NV SA
Priority date: 2000-06-30
Filing date: 2001-06-21
Publication date: 2004-01-29
Anticipated expiration: 2021-06-21
Also published as: DK1295129T3; AU7967801A; CA2411584C; ES2343510T3; DE1295129T1; CA2411584A1; ATE463745T1; PT1295129E; SI1295129T1; AU2001279678B2; EP1295129A1; EP1295129B1; JP4851052B2; WO2002003073A1

Abstract

本発明は、アルツハイマー病にかかっている個体と別の神経学的疾患疾患にかかっている個体との分別診断方法を提供する。より詳細には、本発明は、アルツハイマー病にかかっている個体と、レービー小体を伴う痴呆にかかっている個体、痴呆を伴わないＰＤにかかっている個体、多系統萎縮にかかっている個体および／または進行性核上麻痺にかかっている個体との分別診断方法を提供するものであり、該方法は、ホスホ−タウが神経学的マーカーとして使用されることを特徴とする。

Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、神経学的疾患の診断の分野に関する。本発明は、アルツハイマー病と他の神経学的疾患とを分別診断する新規方法を提供する。より詳細には、本発明は、アルツハイマー病と、レービー小体を伴う痴呆、痴呆を伴わないパーキンソン病、多系統萎縮（ｍｕｌｔｉ−ｓｙｓｔｅｍａｔｒｏｐｈｙ）および／または進行性核上麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｓｕｐｅｒｎｕｃｌｅａｒｐａｌｓｙ）とを分別診断する方法を提供する。
【０００２】
発明の背景
神経学的疾患の診断において神経学的マーカーとしてのタウ（ｔａｕ）およびホスホ−タウ（ｐｈｏｓｐｈｏ−ｔａｕ）の使用が要求されている（Ｂｌｅｎｎｏｗｅｔａｌ．，１９９５；Ｖｉｇｏ−Ｐｅｌｆｒｅｙｅｔａｌ．，１９９５；Ａｎｄｒｅａｓｅｎｅｔａｌ．，１９９８；Ａｎｄｒｅａｓｅｎｅｔａｌ．，１９９９ａ；Ｉｓｈｉｇｕｒｏｅｔａｌ．，１９９９）。微小管結合蛋白タウは対になったらせん状フィラメント（ＰＨＦ）および神経原線維の絡み（ＮＦＴ）の主要蛋白成分であり、アルツハイマー病に関連している（Ｂｒｉｏｎｅｔａｌ．，１９８５；ＤｅｌａｃｏｕｒｔｅａｎｄＤｅｆｏｓｓｅｚ，１９８６；Ｇｒｕｎｄｋｅ−Ｉｑｂａｌｅｔａｌ．，１９８６；Ｋｏｓｉｋｅｔａｌ．，１９８６；Ｗｏｏｄｅｔａｌ．，１９８６；Ｋｏｎｄｏｅｔａｌ．，１９８８）。タウ蛋白は異なるイソフォームとして存在し、それらのうち４ないし６種は成人脳に見出されているが、胎児脳にはたった１種しか見出されていない。イソフォームの多様性はｍＲＮＡの別スプライシングによりヒト染色体１７上の単一遺伝子から生じる（Ｈｉｍｍｌｅｒ，１９８９；Ｇｏｅｄｅｒｔｅｔａｌ．，１９８９；Ａｎｄｒｅａｄｉｓｅｔａｌ．，１９９２）。分子クローニングから推論されるように、タウ蛋白の最も顕著な特徴は３１または３２個のアミノ酸の伸長部であり、それは当該分子のカルボキシ末端に生じ、３または４回の繰り返しを生じうる。さらなる多様性はタウ分子のＮＨ_２末端部における２９または５８アミノ酸の長さの挿入部により生じる（Ｇｏｅｄｅｒｔｅｔａｌ．，１９８９）。インビボにおいて、タウは、そのリピート領域（２５５〜３８１）に局在化する微小管結合ドメインを用いる相互作用により、微小管のアッセンブリーおよびニューロンの軸索コンパートメン中での安定性を促進する（Ｌｅｗｉｓｅｔａｌ．，１９８８）。正常な環境下において成人脳はタウ１モルあたり２〜３モルのリン酸根を含む（ＳｅｌｄｅｎａｎｄＰｏｌｌａｒｄ，１９８３；Ｋｓｉｅｚａｋ−Ｒｅｄｉｎｇｅｔａｌ．，１９９２）。ラットおよびヒトにおいて研究されているように、正常タウ中の異なる部位のリン酸化は発達段階に依存する（Ｌｅｅｅｔａｌ．，１９９１；Ｂｒａｍｂｌｅｔｔｅｔａｌ．，１９９３；Ｇｏｅｄｅｒｔｅｔａｌ．，１９９３）。神経原線維の絡みを示す脳領域において、リン酸化の結果として生じる６０、６４および６８ｋＤａのタウ変種が検出された（Ｄｅｌａｃｏｕｒｔｅｅｔａｌ．，１９９０；Ｇｏｅｄｅｒｔｅｔａｌ．，１９９２；Ｆｌａｍｅｎｔｅｔａｌ．，１９９０，ＧｒｅｅｎｂｅｒｇａｎｄＤａｖｉｅｓ，１９９０）。これらの脳はタウ１モルあたり６〜８モルのリン酸根を含む（Ｋｓｉｅｚａｋ−Ｒｅｄｉｎｇｅｔａｌ．，１９９２）。ＰＨＦから単離されたタウ（ＰＨＦ−タウ）において、リン酸化は数個の位置で起こる（Ｉｑｂａｌｅｔａｌ．，１９８９；Ｌｅｅｅｔａｌ．，１９９１；Ｈａｓｅｇａｗａｅｔａｌ．，１９９２；Ｈａｎｇｅｒｅｔａｌ．，１９９８；Ｂｕｅｅｅｔａｌ．，１９９９）。
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）および前頭側頭骨痴呆（ＦＴＤ）はもっともありふれたタイプの、タウの異常に関連した初期の変性性痴呆であり、それぞれ４２〜７５％および８〜１０％の罹病率である（Ｂｒｕｎ，１９９３；Ｇｕｓｔａｆｓｏｎ，１９９３；Ｅｂｌｙｅｔａｌ．，１９９４）。フィラメント状タウの異常、すなわち神経原線維の絡み（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙｔａｎｇｌｅｓ）（ＮＦＴ）は一貫してＡＤにおいて見られる（ＴｏｍｌｉｎｓｏｎａｎｄＣｏｒｓｅｌｌｉｓ，１９８４）が、ＦＴＤにおいても見られうる（ＳｐｉｌｌａｎｔｉｎｉａｎｄＧｏｅｄｅｒｔ，１９９８）。異常なタウ蛋白はＡＤおよびＦＴＤの両方に見られる（Ｖｅｒｍｅｒｓｃｈｅｔａｌ．，１９９５；Ｄｅｌａｃｏｕｒｔｅｅｔａｌ．，１９９６）。しかしながら、脳組織に関する研究により、タウの異常はＡＤとＦＴＤとでは異なり、おそらくリン酸化の程度に関連しているのだろうということが示唆された（Ｄｅｌａｃｏｕｒｔｅｅｔａｌ．，１９９６）。タウの異常に関連した他の形態の痴呆は、家族性ＦＴＤ、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、皮質基底部変性（ＣＢＤ）および亜急性硬化性全脳炎を包含する。これらのタウオパチーの病理におけるリン酸化の役割はいまのところよくわかっていない。
【０００４】
レービー小体を伴う痴呆（ＤＬＢ）は、進行性の痴呆または精神病を示す病気である。発症期において存在しないかあるいは穏やかなパーキンソン病の徴候は、最終的には普通のものとなり、硬直性（ｒｉｇｉｄｉｔｙ）は重大である。レービー小体は脳幹、基底前脳、視床下部核および新皮質において豊富に見られる。レービー小体を伴う痴呆は、脳における絡みおよび過剰リン酸化タウの相対的不存在により特徴付けられる。パーキンソン病（ＰＤ）は、人生の中期または後期に起こるレービー小体疾患の１のタイプであり、非常にゆっくりと進行し、長い経過をたどる。それは神経系疾患の一例と考えられ、主として黒質線状体のドパミン作動性システムに関連している。最近、レービー小体を伴う痴呆は、異なった患者管理を必要とする特別な形態の痴呆であると定義された（Ｌｅｂｅｒｔｅｔａｌ．，１９９８；ＭｃＫｅｉｔｈｅｔａｌ．，１９９９）。レービー小体を伴う痴呆は神経遮断薬に対して感受性があり、アルツハイマー病と区別することは臨床的に非常に困難である（ＭｃＫｅｉｔｈｅｔａｌ．，１９９６；Ｂａｌｌａｒｄｅｔａｌ．，１９９８）。大部分の患者（７５％よりも多い）は神経病理学的にアルツハイマー病患者であると定義されるが、臨床的に診断されたアルツハイマー病患者の１５ないし２５％はレービー小体を伴う痴呆を有している（Ｈｏｏｔｅｎｅｔａｌ．，１９９８）。レービー小体を伴う痴呆がアセチルコリンエステラーゼ療法に対してより感受性があるので、レービー小体を伴う痴呆とアルツハイマー病との区別は治療の最適化に必須である（Ｌｅｖｙｅｔａｌ．，１９９４；Ｐｅｒｒｙｅｔａｌ．，１９９４；Ｗｉｌｃｏｃｋｅｔａｌ．，１９９４）。
【０００５】
脳脊髄液（ＣＳＦ）−β−アミロイドおよびＣＳＦ−タウはアルツハイマー病と正常な老化、うつ病およびパーキンソン病との区別に有効であり（Ｇａｌａｓｋｏｅｔａｌ．，１９９８；Ｋａｎａｉｅｔａｌ．，１９９８；Ｈｕｌｓｔａｅｒｔｅｔａｌ．，１９９９）、これらのマーカーはそのような疾病の分別診断に十分に適したものである（Ａｎｄｒｅａｓｅｎｅｔａｌ．，１９９９ｂ）。しかしながら、アルツハイマー病と、レービー小体を伴う痴呆のごとき密接に関連した症状、前頭側頭骨痴呆、多系統萎縮（ＭＳＡ）および／または進行性核上麻痺のごときタウの異常に関連した他の痴呆との区別におけるそれらの役割はさらに議論の的である。
【０００６】
発明の目的
本発明の１の目的は、アルツハイマー病にかかっている個体と別の神経学的疾病にかかっている個体を分別診断する方法を提供することである。
本発明の１の目的は、アルツハイマー病にかかっている個体とレービー小体を伴う痴呆にかかっている個体を分別診断する方法を提供することである。
本発明の１の目的は、アルツハイマー病にかかっている個体と痴呆を伴わないパーキンソン病にかかっている個体を分別診断する方法を提供することである。
本発明の１の目的は、アルツハイマー病にかかっている個体と多系統萎縮にかかっている個体を分別診断する方法を提供することである。
本発明の１の目的は、アルツハイマー病にかかっている個体と進行性核上麻痺にかかっている個体を分別診断する方法を提供することである。
本発明の１の目的は、アルツハイマー病にかかっている個体と別の神経学的疾病にかかっている個体をインビトロで分別診断する方法を提供することである。
本発明の１の目的は、アルツハイマー病にかかっている個体とレービー小体を伴う痴呆にかかっている個体をインビトロで分別診断する方法を提供することである。
本発明の１の目的は、アルツハイマー病にかかっている個体と痴呆を伴わないパーキンソン病にかかっている個体をインビトロで分別診断する方法を提供することである。
本発明の１の目的は、アルツハイマー病にかかっている個体と多系統萎縮にかかっている個体をインビトロで分別診断する方法を提供することである。
本発明の１の目的は、アルツハイマー病にかかっている個体と進行性核上麻痺にかかっている個体をインビトロで分別診断する方法を提供することである。
本発明の１の目的は、アルツハイマー病にかかっている個体と別の神経学的疾病にかかっている個体を分別診断するための診断キットを提供することである。
本発明の１の目的は、アルツハイマー病にかかっている個体とレービー小体を伴う痴呆にかかっている個体を分別診断するための診断キットを提供することである。
本発明の１の目的は、アルツハイマー病にかかっている個体と痴呆を伴わないパーキンソン病にかかっている個体を分別診断するための診断キットを提供することである。
本発明の１の目的は、アルツハイマー病にかかっている個体と多系統萎縮にかかっている個体を分別診断するためのキットを提供することである。
本発明の１の目的は、アルツハイマー病にかかっている個体と進行性核上麻痺にかかっている個体を分別診断するためのキットを提供することである。
本発明の１の目的は、レービー小体を伴う痴呆、痴呆を伴わないパーキンソン病、多系統萎縮および／または進行性核上麻痺を予防する化合物、あるいはレービー小体を伴う痴呆にかかっている個体、痴呆を伴わないパーキンソン病にかかっている個体、多系統萎縮にかかっている個体および／または進行性核上麻痺にかかっている個体を治療する化合物をスクリーニングし、あるいはそれらの効果をモニターする方法を提供する。
【０００７】
【表１】

【０００８】
【表２】

ＨａｎｌｅｙおよびＭｃＮｅｉｌに従って計算された曲線下の面積（ＡＵＣ）および標準偏差（ＳＥ）を用いるレシーバーオペレイティング曲線（ＲＯＣ）分析。
ＡＤ＝アルツハイマー病，ＦＴＤ＝前頭側頭骨痴呆，ＤＬＢ＝レービー小体を伴う痴呆，痴呆を伴わないパーキンソン病を包含するパーキンソン病関連症状（ｎ＝１５），多系統萎縮（ｎ＝１６）および進行性核上麻痺（ｎ＝１５）
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、ホスホ−タウが神経学的マーカーとして使用されることを特徴とする、アルツハイマー病（ＡＤ）にかかっている個体と別の神経学的疾患疾患にかかっている個体との分別診断方法に関する。より詳細には、本発明は下記工程：
該個体中のホスホ−タウのレベルを決定し；
該個体中のホスホ−タウのレベルとアルツハイマー病にかかっている個体中のホスホ−タウのレベルとを比較し、低下したホスホ−タウのレベルにより、該個体がアルツハイマー病以外の神経学的疾患にかかっていることが示されることにより、該個体がアルツハイマー病以外の神経学的疾患にかかっていると推論する
を含む上記方法に関する。
【００１０】
本発明における「神経学的疾患にかかっている個体と別の神経学的疾患にかかっている個体との分別診断」は、個体におけるある種の神経学的疾患またはある種の神経学的疾患の原因が該個体のある種の神経変性症状に関連していることを根拠に、第１の神経学的疾患と第２の神経学的疾患とを識別することをいう。本発明の方法は、アルツハイマー病にかかっている個体と、アルツハイマー病以外の神経学的疾患にかかっている個体とを分別診断することを可能にする。特別な具体例において、本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）にかかっている個体と、レービー小体を伴う痴呆（ＤＬＢ）にかかっている個体との分別診断を可能にする。別の特別な具体例において、本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）にかかっている個体と、痴呆を伴わないパーキンソン病（ＰＤ）にかかっている個体との分別診断を可能にする。もう１つの特別な具体例において、本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）にかかっている個体と、多系統萎縮（ＭＳＡ）にかかっている個体との分別診断を可能にする。もう１つの特別な具体例において、本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）にかかっている個体と、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）にかかっている個体との分別診断を可能にする。アルツハイマー病、レービー小体を伴う痴呆、痴呆を伴わないパーキンソン病、多系統萎縮および進行性核上麻痺ならびに他の神経学的疾患は、Ｗｉｌｓｏｎｅｔａｌ．（１９９１）ａｎｄＭｃＫｅｉｔｈｅｔａｌ．（１９９９）により詳細に説明されている。
【００１１】
本発明は、レービー小体を伴う痴呆、痴呆を伴わないＰＤ、ＭＳＡまたはＰＳＰにかかっている個体からのＣＳＦ中のホスホ−タウのレベルが、アルツハイマー病にかかっている個体からのＣＳＦ中のホスホ−タウのレベルと比較して低下しているという知見に基づく。上記神経学的疾患間でホスホ−タウのレベルが異なるという知見は、個体における上記神経学的疾患の分別診断のための診断試験の開発の根拠を形成する。したがって、本発明は、アルツハイマー病にかかっている個体と、レービー小体を伴う痴呆にかかっている個体、痴呆を伴わないＰＤにかかっている個体、多系統萎縮にかかっている個体および／または進行性核上麻痺にかかっている個体との分別診断方法に関するものであり、該方法は、ホスホ−タウが神経学的マーカーとして使用されることを特徴とする。
【００１２】
よって、本発明の方法は、ＡＤ、ＤＬＢ、痴呆を伴わないＰＤ、ＭＳＡまたはＰＳＰにかかっている疑いのある個体中のホスホ−タウのレベルを決定し、次いで、それを、前もって決定されているＡＤ、ＤＬＢ、痴呆を伴わないＰＤ、ＭＳＡまたはＰＳＰに特徴的なホスホ−タウのレベル範囲と比較する工程を含む。前もって決定されたアルツハイマー病に関するホスホ−タウのレベルの範囲内のホスホ−タウのレベルは、該個体がＡＤにかかっていることを示すものである。前もって決定されたＤＬＢに関するホスホ−タウのレベルの範囲内のホスホ−タウのレベルは、該個体がＤＬＢにかかっていることを示すものである。前もって決定された痴呆を伴わないＰＤに関するホスホ−タウのレベルの範囲内のホスホ−タウのレベルは、該個体が痴呆を伴わないＰＤにかかっていることを示すものである。前もって決定されたＭＳＡに関するホスホ−タウのレベルの範囲内のホスホ−タウのレベルは、該個体がＭＳＡにかかっていることを示すものである。前もって決定されたＰＳＰに関するホスホ−タウのレベルの範囲内のホスホ−タウのレベルは、該個体がＰＳＰにかかっていることを示すものである。
【００１３】
したがって、本発明は、ホスホ−タウが神経学的マーカーとして使用されることを特徴とする、アルツハイマー病にかかっている個体と、レービー小体を伴う痴呆にかかっている個体、痴呆を伴わないＰＤにかかっている個体、多系統萎縮にかかっている個体および／または進行性核上麻痺にかかっている個体との分別診断方法に関するものであり、該方法は下記工程：
該個体中のホスホ−タウのレベルを決定し；
該個体中のホスホ−タウのレベルとＡＤにかかっている個体中のホスホ−タウのレベルとを比較し、低下したホスホ−タウのレベルにより、該個体がＤＬＢ、痴呆を伴わないＰＤ、ＭＳＡおよび／またはＰＳＰにかかっていることが示されることにより、該個体がＤＬＢ、痴呆を伴わないＰＤ、ＭＳＡおよび／またはＰＳＰにかかっていると推論する
を含む。
【００１４】
インビトロならびにインビボにおいてホスホ−タウのレベルを検出することができる。個体中のホスホ−タウレベルのインビトロでの検出方法は、該個体から試料を得て、該試料中のホスホ−タウのレベルを決定し、次いで、それを、上記神経学的疾患に関する前もって決定されたホスホ−タウのレベルと比較する工程を含む。
【００１５】
用語「試料」は生物学的材料の源をいい、例えば、体液、脳抽出物、末梢血またはホスホ−タウ蛋白を含有する他の試料をいう。好ましい具体例において、患者の体液試料中のホスホ−タウのレベルの分析によりホスホ−タウのレベルをインビトロで決定する。用語「体液」は、ホスホ−タウ蛋白を含有する血液、リンパ液、尿および脳脊髄液（ＣＳＦ）（これらに限らない）を包含するヒト身体中に存在するすべての液体をいう。血液試料は血漿試料または血清試料を包含しうる。
【００１６】
本発明の好ましい具体例において、患者から採取された脳脊髄液試料中のホスホ−タウのレベルを決定する。したがって、本発明は、下記工程：
該個体からの脳脊髄液試料を得て、
該脳脊髄液試料中のホスホ−タウのレベルを決定し；
該脳性髄液試料中のホスホ−タウのレベルとＡＤにかかっている個体からの脳性髄液試料中のホスホ−タウのレベルとを比較し、低下したホスホ−タウのレベルにより、該個体がＤＬＢ、痴呆を伴わないＰＤ、ＭＳＡおよび／またはＰＳＰのごときＡＤ以外の神経学的疾患にかかっていることが示されることにより、該個体がＤＬＢ、痴呆を伴わないＰＤ、ＭＳＡおよび／またはＰＳＰのごときＡＤ以外の神経学的疾患にかかっていると推論する
を含む上記方法に関する。
【００１７】
ＤＬＢ、痴呆を伴わないＰＤ、ＭＳＡおよび／またはＰＳＰにかかっている疑いのある個体のＣＳＦ中のホスホ−タウのレベルを、ＡＤにかかっている個体のＣＳＦ中のホスホ−タウのレベルと比較する。低下したＣＳＦ−ホスホ−タウのレベルは、ＤＬＢ、痴呆を伴わないＰＤ、ＭＳＡおよび／またはＰＳＰにかかっている個体であると解釈される。
【００１８】
ホスホ−タウは、タウ蛋白配列のいずれかの位置においてリン酸化を有するすべての形態のタウを包含し、より詳細には、ホスホ−タウは、いずれの神経学的疾患にもかかっていない成人個体から単離されたヒト正常タウにおいてリン酸化されていないアミノ酸位置におけるリン酸化を意味する。
【００１９】
「低下したホスホ−タウのレベル」は、患者において測定されたホスホ−タウのレベルがＡＤにかかっている患者において測定されたホスホ−タウのレベルよりも低いことを意味する。抗体の使用（これに限らない）を包含する当該分野で知られたいすれの方法によってもホスホ−タウを定量することができる。好ましい具体例において、少なくとも下記工程を含むイムノアッセイによりホスホ−タウを定量する：
患者から試料を得て；
抗原−抗体複合体の生成に適した条件下で、ホスホ−タウを特異的に認識するモノクローナル抗体に該試料を接触させ；
該抗体の該試料への免疫学的結合を検出する。
【００２０】
もう１つの具体例において、下記工程を含むサンドイッチＥＬＩＳＡによりホスホ−タウを定量することができる：
患者から試料を得て；
抗原−抗体複合体の生成に適した条件下で、ホスホ−タウを認識する抗体（一次抗体または捕捉抗体）に該試料を接触させ；
抗原−抗体複合体の生成に適した条件下で、ホスホ−タウを特異的に認識するモノクローナル抗体（二次抗体またはディテクター抗体）に該試料を接触させ；
該二次抗体との特異的タグ付着またはカップリングのいずれかのためのマーカーに抗原−抗体複合体を接触させ、該マーカーは当業者に知られたいずれかのマーカーであり；
さらに可能ならば、標準化の目的で、両抗体と反応しうる精製ホスホ−タウ蛋白またはホスホ−ペプチドに両抗体を接触させる。
【００２１】
有利には、二次抗体自体はマーカーあるいはマーカーとの直接または間接カップリングのための基を担持するものである。
【００２２】
「認識」、「反応」、「免疫学的結合」あるいは「抗原−抗体複合体を生成」なる本明細書の表現は、抗体と抗原の免疫学的特性を考慮したすべての条件下で抗原と抗体との間の結合が起こることと解釈される。
【００２３】
本明細書の用語「特異的に認識」は、該抗体がホスホ−タウと免疫学的複合体を形成できるが、ヒト正常タウとは形成できないことと解釈される。
【００２４】
ホスホ−タウを特異的に認識するモノクローナル抗体を上記方法に用いてホスホ−タウを定量することができる。ホスホ−タウの定量に使用されるモノクローナル抗体はＡＴ８（ＷＯ９３／０８３０２）、ＡＴ１８０およびＡＴ２７０（ＷＯ９５／１７４２９）ならびにＡＴ１００（ＷＯ９６／０４３０９）を包含する。ホスホ−タウを認識する当該分野で知られた他の抗体も同様に使用することができる。
【００２５】
これらのモノクローナル抗体に由来するフラグメント、例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）’_２、ｓｓＦｖ（「１本鎖可変フラグメント」）ならびに抗体の可変領域を保持している他の抗体様構築物もまた、元の結合特性を保持しているかぎり、本発明の方法に使用することができる。かかるフラグメントは、通常には、例えば、抗体をパパイン、ペプシンまたは他のプロテアーゼで消化することにより得られる。モノクローナル抗体またはそのフラグメントは種々の用途のために修飾することができる。また、ミニ−抗体および２価抗体、３価抗体、４価抗体および５価抗体のごとき多価抗体を本発明の方法に用いることもできる。これらのフラグメントおよび多価抗体の調製および／または使用は国際特許出願公開ＷＯ９８／２９４４２に詳細に記載されている。
【００２６】
本発明の方法に使用されるモノクローナル抗体は、ＨおよびＬ鎖をコードするマウスおよび／またはヒトゲノムＤＮＡから、あるいはＨおよびＬ鎖をコードするｃＤＮＡクローンから組換えＤＮＡ法により製造されるマウスモノクローナル抗体のヒト化バージョンであってもよい。あるいは、本発明の方法に使用されるモノクローナル抗体はヒトモノクローナル抗体であってもよい。用語「ヒト化抗体」は、免疫グロブリンのフレームワーク領域の少なくとも一部がヒト免疫グロブリン配列由来であることを意味する。
【００２７】
本発明の方法に使用される抗体を、酵素、蛍光またはラジオアイソトープ型の適当な標識で標識してもよい。
【００２８】
個体中のホスホ−タウのレベルのインビボでの検出方法は、該個体中のホスホ−タウのレベルを決定し、次いで、それを、前もって決定されたＡＤ、ＤＬＢ、痴呆を伴わないＰＤ、ＭＳＡまたはＰＳＰに特徴的なホスホ−タウレベルと比較する工程を含む。本発明の１の具体例において、インビボにおけるイメージングによりホスホ−タウを定量することができる。Ａｒｂｉｔｅｔａｌ．（１９９５），Ｔａｍａｄａｅｔａｌ．（１９９５），Ｗａｋａｂａｙａｓｈｉｅｔａｌ．（１９９５），Ｈｕａｎｇｅｔａｌ．（１９９６），Ｓａｎｄｒｏｃｋｅｔａｌ．（１９９６），Ｍａｒｉａｎｉｅｔａｌ．（１９９７）により記載された脳イメージング法（これらに限らない）を包含する非侵襲的方法によりホスホ−タウをインシトゥにて定量することができる。これらのインビボイメージング法は、例えば、ホスホ−タウを特異的に認識する標識抗体を用いることにより、ホスホ−タウの局在化を調べ、定量することを可能にするかもしれない。
【００２９】
よって、本発明は、ＡＤにかかっている個体と別の神経学的疾患にかかっている個体との分別診断のための神経学的マーカーとしてのヒスホ−タウの使用に関する。詳細には、本発明は、ＡＤにかかっている個体と、ＤＬＢにかかっている個体、痴呆を伴わないＰＤにかかっている個体、ＭＳＡにかかっている個体および／またはＰＳＰにかかっている個体との分別診断のための神経学的マーカーとしてのホスホ−タウの使用に関する。
【００３０】
また本発明は、アルツハイマー病にかかっている個体と、別の神経学的疾患にかかっている個体との分別診断のための診断キットの製造のためのマーカーとしてのホスホ−タウの使用にも関する。詳細には、本発明は、アルツハイマー病にかかっている個体と、ＤＬＢにかかっている個体、痴呆を伴わないＰＤにかかっている個体、ＭＳＡにかかっている個体および／またはＰＳＰにかかっている個体との分別診断のための診断キットの製造のためのマーカーとしてのホスホ−タウの使用にも関する。
【００３１】
また本発明は、アルツハイマー病にかかっている個体と、別の神経学的疾患にかかっている個体との分別診断のための診断キットの製造のためのホスホ−タウを特異的に認識する抗体の使用にも関する。詳細には、本発明は、アルツハイマー病にかかっている個体と、ＤＬＢにかかっている個体、痴呆を伴わないＰＤにかかっている個体、ＭＳＡにかかっている個体および／またはＰＳＰにかかっている個体との分別診断のための診断キットの製造のためのホスホ−タウを特異的に認識する抗体の使用にも関する。
【００３２】
したがって、本発明は、ホスホ−タウを特異的に認識する抗体を含む、アルツハイマー病にかかっている個体と別の神経学的疾患にかかっている個体との分別診断のための診断キットにも関する。詳細には、本発明は、ホスホ−タウを特異的に認識する抗体を含む、アルツハイマー病にかかっている個体とＤＬＢにかかっている個体、痴呆を伴わないＰＤにかかっている個体、ＭＳＡにかかっている個体および／またはＰＳＰにかかっている個体との分別診断のための診断キットに関する。
【００３３】
本発明の方法を実施するための可能なキットはイムノアッセイに基づくものであり、以下のものを含む：
ホスホ−タウのエピトープを有する免疫学的複合体を形成する抗体（一次抗体）；
ホスホ−タウを特異的に認識するモノクローナル抗体（二次抗体）；
該二次抗体に特異的にタグを付すあるいはカップリングさせるためのマーカー；
一次抗体と試験試料との間、二次抗体と試験試料との間および／または結合二次抗体とマーカーとの間の免疫学的反応を行うための適当な緩衝液；
可能ならば、標準化目的で精製ホスホ−タウ蛋白またはホスホ−ペプチド。
【００３４】
さらに本発明は、アルツハイマー病にかかっている個体と別の神経学的疾患にかかっている個体との分別診断のための上記診断キットの使用に関する。詳細には、本発明は、アルツハイマー病にかかっている個体とＤＬＢにかかっている個体、痴呆を伴わないＰＤにかかっている個体、ＭＳＡにかかっている個体および／またはＰＳＰにかかっている個体との分別診断のための上記診断キットの使用に関する。
【００３５】
また本発明は、アルツハイマー病、レービー小体を伴う痴呆、痴呆を伴わないパーキンソン病、多系統萎縮および／または進行性核上麻痺を予防または治療する化合物の、個体に対する効果をスクリーニングあるいはモニターする方法にも関する。
【００３６】
特別な事情がない限り、本明細書および特許請求の範囲において、「含む」および「特徴とする」は、記述された数または工程あるいは数または工程の群以外の数または工程あるいは数または工程の群を包含するものと理解される。
【００３７】
特に有利な具体例を示す下記実施例を参照して本発明を説明する。しかしながら、これらの実施例は説明であり、本発明を限定するものと解すことはできないといことに留意すべきである。
【００３８】
実施例１
対象および方法
ＣＳＦの研究に関与している１４の大学のセンターに、多中心検定（ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｓｔｕｄｙ）に参加するようコンタクトした。各センターに、正確に１０人のＡＤ患者からの５００μｌのＣＳＦ（ＭｃＫｈａｎｎｅｔａｌ．，１９８４）ならびにＤＬＢ（ＭｃＫｅｉｔｈｅｔａｌ．，１９９６）またはＦＴＤ（Ａｎｏｎｙｍｏｕｓ，１９９４）患者からの最少でも６つの試料を含めるよう要求した。８つのセンターがこれらの条件に従った。ＰＳＰ（Ｇｏｌｂｅｅｔａｌ，１９９３）、ＣＢＤ（（Ｒｉｎｎｅｅｔａｌ．，１９９４））および多系統萎縮（ＭＳＡ）（Ｃｏｌｏｓｉｍｏｅｔａｌ．，１９９５）患者からのＣＳＦが利用可能な場合には、それらも研究に加えた。センター１箇所あたり１０の試料が利用可能な場合には、神経学的問題および認識の問題および痴呆を伴わないパーキンソン病（ＰＤ）（Ｌａｎｇｓｔｏｎｅｔａｌ．，１９９２）を有しない年齢を合わせた対照を含めた。
【００３９】
研究目的に利用可能なＣＳＦ試料に関して研究を行ない、必要な場合には、研究の開始に先立って地方のＩｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔＥｔｈｉｃｓＣｏｍｍｉｔｔｅｅ／ＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌＲｅｖｉｅｗｂｏａｒｄ（ＩＥＣ／ＩＲＢ）によりプロトコルが検閲され、承認された。
【００４０】
腰椎穿刺を用いて試料をポリプロピレンチューブに集めた。凍結−融解はβ−アミロイド_４２（Ａβ４２）レベルに重大な影響を及ぼすことが示されている（（Ａｎｄｒｅａｓｅｎｅｔａｌ．，１９９９；Ｖａｎｄｅｒｓｔｉｃｈｅｌｅｅｔａｌ．，１９９８））ので、凍結−融解サイクルの回数が付記された。１マイクロリットルあたり５００個未満の赤血球を含むＣＳＦ試料を除外した。
【００４１】
ＣＳＦ−Ａβ４２（Ｋ−１０８０，Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）（（Ａｎｄｒｅａｓｅｎｅｔａｌ．，１９９９；Ｖａｎｄｅｒｓｔｉｃｈｅｌｅｅｔａｌ．，１９９８））、ｈＴａｕ（Ｋ−１０３２，Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）（Ｖａｎｄｅｒｍｅｅｒｅｎｅｔａｌ．，１９９３；Ｂｌｅｎｎｏｗｅｔａｌ．，１９９５；ＶａｎｄｅＶｏｏｒｄｅｅｔａｌ．，１９９５））に関する標準キットならびにｔｈｅＩＮＮＯＴＥＳＴＰＨＯＳＰＨＯ−ＴＡＵの研究用バージョンを用いて、Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（Ｇｅｎｔ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）にてすべての決定を行なった。ホスホ−タウキットは、捕捉用ヒト−特異的抗体ＨＴ７および検出用ホスホ−スレオニン−１８１−特異的抗体ＡＴ２７０を用いて開発されたものである（（Ｇｏｅｄｅｒｔｅｔａｌ．，１９９４；Ｖａｎｍｅｃｈｅｌｅｎｅｔａｌ．，２０００））。標準物質として、対応スレオニン１８１がリン酸化された合成ペプチド（Ａｃ−Ｐ_１５４ＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴ（ｐ）ＰＰＳＳＧＥ_１８７−ＮＨ_２）を用いた。アッセイの実行範囲をカバーする５つのプールされたＣＳＦ試料を用いてホスホ−タウアッセイの信頼性および品質をモニターした。
【００４２】
統計学的方法
Ｓｈａｐｉｒｏ−Ｗｉｌｋ検定を用いてＣＳＦ−タウ、Ａβ４２およびホスホ−タウの正規分布を試験し、正規性が拒絶された場合には、非−パラメトリック（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ）検定を比較に使用した。ＡＤまたは対照群との比較のために、Ｄｕｎｎのマルチプルコンパリゾン検定（ｍｕｌｔｉｐｌｅｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｔｅｓｔ）を用いてｐ−値を調節した。レシーバーオペレイティングカーブ（ｒｅｃｅｉｖｅｒｏｐｅｒａｔｉｎｇｃｕｒｖｅ）（ＲＯＣ）分析を用いて、ＡＤと対照、ＤＬＢ、ＦＴＤまたはパーキンソン病関連症状との間におけるタウおよびホスホタウの分別力をそれぞれ試験した（（ＨａｎｌｅｙａｎｄＭｃＮｅｉｌ，１９８３））。Ｓｐｅａｒｍａｎｒａｎｋｃｐｒｒｅｌａｔｉｏｎｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔを用いて正の相関を決定した。
【００４３】
異なる神経学的疾患群におけるＣＳＦ−ホスホ−タウレベル
８つのセンターから全部で２９４のＣＳＦ試料を集めた。１のセンターからのＣＳＦ試料の輸送は５日よりも長くかかり、輸送中に試料が融解した。したがって、１のＣＳＦ試料（ＦＴＤ）を除いてこれらのＣＳＦ試料の新たな部分試料が再輸送された。センター２からの５つの試料（５ＦＴＤ）およびセンター８からの５つの試料（５ＰＤ）もアッセイしなかった。なぜなら、すべての試験を行なうには輸送されたＣＳＦ量が不十分であったからである。要約すると、異なる診断群からの２８３のＣＳＦ試料（４０対照，８０ＡＤ，４３ＤＬＢ，６９ＦＴＤ，１５ＰＤ，１５ＰＳＰ，１６ＭＳＡおよび５ＣＢＤ）を、生化学的マーカーの少なくとも１つについてアッセイした（表１参照）。１９８５年から１９９９年にわたってＣＳＦ試料を集めた。予想したように、ＤＬＢ患者群中の男性のパーセンテージが高い。
【００４４】
ホスホ−タウ試験の品質をモニターするために使用された５つのＱＣ試料についてホスホ−タウのレベルおよびそれらの信頼区間を決定した。すべてのＱＣ試料に関する値は確立された判断基準中におさまった（結果示さず）。
【００４５】
Ａβ４２およびタウに関してセンターの影響が観察されたが、ＡＤ群中のホスホ−タウについては観察されなかった。Ａβ４２に関して凍結−融解の影響が観察された（ｐ＜０．０００１）が、タウおよびホスホ−タウに関しては観察されず、このことはＡＤおよびＤＬＢ群において特に顕著であった。センター０３からのＣＳＦの分析において影響がさらに確認された。これらの試料はタウおよびＡβ４２の両方に関して前もってアッセイされ、２回の凍結−融解サイクル後にＩｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（Ｇｅｎｔ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）において再アッセイされた。１０の対照試料のうち８つにおいてＣＳＦ−Ａβ４２の正味２０％の減少が観察された。
【００４６】
異なるマーカーに対する年齢の影響はいずれの診断群においても観察されなかった。全群におけるタウおよびＭＭＳＥを除いて、男性または女性のＡＤ群あるいは全ＡＤ群においてバイオマーカーとＭＭＳＥとの間に有意な相関は見られなかった（Ｓｐｅａｒｍａｎ，ｒ＝−０．２７５［−０．４９１， −０．０５９］，ｐ＝０．０１）。ＡｐｏＥ遺伝子型はＣＳＦ−タウまたはＣＳＦ−ホスホ−タウレベルとは相関していなかったが、ＣＳＦ−Ａβ４２に関しては有意な相関が観察された（Ｓｐｅａｒｍａｎ，ｒ＝−０．２６３［−０．４３４， −０．０９３］，ｐ＝０．００３）。
【００４７】
すべての群においてＡβ４２、タウおよびホスホ−タウについて正規性が拒絶されたので、非−パラメトリック検定を用いて分析を行なった（表１）。対照群と比較して有意に上昇したＣＳＦ−タウレベルがＡＤ群（ｐ＜０．００１）およびＦＴＤ群（ｐ＜０．０５）に存在した。ＦＴＤにおいてＣＳＦ−タウレベルが上昇したが、ＡＤ群のレベルよりも有意に高かった（ｐ＜０．０１）。ＡＤおよびＦＴＤのほかにＰＳＰをリファレンス群として用いた場合、ＣＢＤはＣＳＦ−タウレベルよりも有意に高かった（ｐ＜０．０５）。ＡＤおよび対照を用いて比較した場合、ホスホ−タウに関して類似のパターンが観察された。対照群と比較した場合、有意に低下したＡβ４２レベルがＡＤ群（ｐ＜０．００１）およびＦＴＤ群（ｐ＜０．０５）においてのみ観察され、すべての群のＡβ４２をＡＤ群と比較すると、ＡＤとＦＴＤとの間の明らかに有意な相違が示される（ｐ＜０．００１）。ＣＢＤを除くすべてのパーキンソン病関連症状において、バイオマーカーの平均レベルは正常範囲内であったので、その後の分析においてこれらの群を１つの群として扱った。
【００４８】
診断群とは無関係な、すべての患者に関するタウとホスホ−タウとの間の強い相関（ｙ＝０．７５ｘ＋４．６，ｒ＝０．９０４，ｐ＜０．００１）により、タウを用いて得られるＡＤと他の群との間の分別は、ホスホ−タウを用いて得ることもできることが示唆される。ＲＯＣ分析を用いて、全タウの分別力とホスホ−タウの分別力を比較した。ＡＤとＦＴＤとの分別およびＡＤとＤＬＢとの分別に関してタウとホスホ−タウとの間の有意な相違が観察されたが、対照またはパーキンソン病関連症状と比較した場合のＡＤに関して相違は観察されなかった（表２）。ＤＬＢにおいて男性の例が多すぎるので、男性のＡＤと男性のＤＬＢに関してもＲＯＣ分析を行ったところＡＵＣは０．８００±０．０５７であり、女性および男性を一緒にした場合と比肩しうるものであった。
【００４９】
ＣＳＦ−タウとＣＳＦ−β−アミロイド４２を結び合わせる、すでに確立されている分別基準線（Ａβ_４２＝２４０＋１．１８ｔａｕ）を用いて、感度（９８％（ＣＩ９１−９９％））および対照集団に対する特異性（７３％（ＣＩ５６−８５％））を、以前の研究と比較した。この分別基準線の特異性はＦＴＤに対して７７％（ＣＩ６６−８５％））、ＤＬＢに対して６７％（ＣＩ５２−８０％））、パーキンソン関連症状に関して６８％（ＣＩ５０−８１％））であった。
【００５０】
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ＧａｌａｓｋｏＤ．，ＣｈａｎｇＬ．，ＭｏｔｔｅｒＲ．，ＣｌａｒｋＣ．Ｍ．，ＫａｙｅＪ．，ＫｎｏｐｍａｎＤ．，ＴｈｏｍａｓＲ．，ＫｈｏｌｏｄｅｎｋｏＤ．，ＳｃｈｅｎｋＤ．，ＬｉｅｂｅｒｂｕｒｇＩ．，ＭｉｌｌｅｒＢ．，ＧｒｅｅｎＲ．，ＢａｓｈｅｒａｄＲ．，ＫｅｒｔｉｌｅｓＬ．，ＢｏｓｓＭ．Ａ．，ＳｅｕｂｅｒｔＰ．（１９９８）Ｈｉｇｈｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌｆｌｕｉｄｔａｕａｎｄｌｏｗａｍｙｌｏｉｄｂｅｔａ４２ｌｅｖｅｌｓｉｎｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄｒｅｌａｔｉｏｎｔｏａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥｇｅｎｏｔｙｐｅ．Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５５：９３７−９４５．
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ＩｓｈｉｇｕｒｏＫ．，ＯｈｎｏＨ．，ＡｒａｉＨ．，ＹａｍａｇｕｃｈｉＨ．，ＵｒａｋａｍｉＫ．，ＰａｒｋＪ．Ｍ．，ＳａｔｏＫ．，ＫｏｈｎｏＨ．，ＩｍａｈｏｒｉＫ．（１９９９）ＰｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄｔａｕｉｎｈｕｍａｎｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌｆｌｕｉｄｉｓａｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｍａｒｋｅｒｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２７０：９１−９４．
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ＭａｒｉａｎｉＧ．，ＬａｓｋｕＡ．，ＰａｕＡ．，ＶｉｌｌａＧ．，ＭｏｔｔａＣ．，ＣａｌｃａｇｎｏＧ．，ＴａｄｄｅｉＧ．Ｚ．，ＣａｓｔｅｌｌａｎｉＰ．，ＳｙｒｉｇｏｓＫ．，ＤｏｒｃａｒａｔｔｏＡ．，ＥｐｅｎｅｔｏｓＡ．Ａ．，ＺａｒｄｉＬ．，ＶｉａｌｅＧ．Ａ．（１９９７）Ａｐｉｌｏｔｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃａｎｄｉｍｍｕｎｏｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｉｃｓｔｕｄｙｗｉｔｈｔｈｅｔｅｃｈｎｅｔｉｕｍ−９９ｍｌａｂｅｌｅｄｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙＢＣ−１ｄｉｒｅｃｔｅｄａｇａｉｎｓｔｏｎｃｏｆｅｔａｌｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｒａｉｎｔｕｍｏｕｒｓ．Ｃａｎｃｅｒ１５：２４８４−２４８９．
ＭｃＫｅｉｔｈＩ．Ｇ．，ＧａｌａｓｋｏＤ．，ＫｏｓａｋａＫ．，ＰｅｒｒｙＥ．Ｋ．，ＤｉｃｋｓｏｎＤ．Ｗ．，ＨａｎｓｅｎＬ．Ａ．，ＳａｌｍｏｎＤ．Ｐ．，ＬｏｗｅＪ．，ＭｉｒｒａＳ．Ｓ．，ＢｙｒｎｅＥ．Ｊ．，ＬｅｎｎｏｘＧ．，ＱｕｉｎｎＮ．Ｐ．，ＥｄｗａｒｄｓｏｎＪ．Ａ．，ＩｎｃｅＰ．Ｇ．，ＢｅｒｇｅｒｏｎＣ．，ＢｕｒｎｓＡ．，ＭｉｌｌｅｒＢ．Ｌ．，ＬｏｖｅｓｔｏｎｅＳ．，ＣｏｌｌｅｒｔｏｎＤ．，ＪａｎｓｅｎＥ．Ｎ．，ＢａｌｌａｒｄＣ．，ｄｅＶｏｓＲ．Ａ．，ＷｉｌｃｏｃｋＧ．Ｋ．，ＪｅｌｌｉｎｇｅｒＫ．Ａ．，Ｐｅｒｒｙ，Ｒ．Ｈ．（１９９６）ＣｏｎｓｅｎｓｕｓｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｄｅｍｅｎｔｉａｗｉｔｈＬｅｗｙｂｏｄｉｅｓ（ＤＬＢ）：ｒｅｐｏｒｔｏｆｔｈｅｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍｏｎＤＬＢｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｗｏｒｋｓｈｏｐ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ４７：１１１３−１１２４．
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ＰｅｒｒｙＥ．Ｋ．，ＨａｒｏｕｔｕｎｉａｎＶ．，ＤａｖｉｓＫ．Ｌ．，ＬｅｖｙＲ．，ＬａｎｔｏｓＰ．，ＥａｇｇｅｒＳ．，ＨｏｎａｖａｒＭ．，ＤｅａｎＡ．，ＧｒｉｆｆｉｔｈｓＭ．，ＭｃＫｅｉｔｈＩ．Ｇ．，ｅｔａｌ．（１９９４）ＮｅｏｃｏｒｔｉｃａｌｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅＬｅｗｙｂｏｄｙｄｅｍｅｎｔｉａｆｒｏｍｃｌａｓｓｉｃａｌＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ５：７４７−７４９．
ＲｉｎｎｅＪ．Ｏ．，ＬｅｅＭ．Ｓ．，ＴｈｏｍｐｓｏｎＰ．Ｄ．，ＭａｒｓｄｅｎＣ．Ｄ．（１９９４）．Ｃｏｒｔｉｃｏｂａｓａｌｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ａｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｙｏｆ３６ｃａｓｅｓ．Ｂｒａｉｎ１１７（Ｐｔ５）：１１８３−１１９６．
ＳａｎｄｒｏｃｋＤ．，ＶｅｒｈｅｇｇｅｎＲ．，ＨｅｌｗｉｇＡ．Ｔ．，ＭｕｎｚＤ．Ｌ．，ＭａｒｋａｋｉｓＥ．，ＥｍｒｉｃｈＤ．（１９９６）Ｉｍｍｕｎｏｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｙｆｏｒｔｈｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｂｒａｉｎａｂｓｃｅｓｓｅｓ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７：３１１−３１６．
ＳｅｌｄｅｎＳ．，ＰｏｌｌａｒｄＴ．（１９８３）Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅｉｒｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈａｃｔｉｎｆｉｌａｍｅｎｔｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５８（１１）：７０６４−７１．
ＳｐｉｌｌａｎｔｉｎｉＭ．Ｇ．，ＧｏｅｄｅｒｔＭ．（１９９８）Ｔａｕｐｒｏｔｅｉｎｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓ．ＴｒｅｎｄｓＮｅｕｒｏｓｃｉ．２１：４２８−４３３．
ＴａｍａｄａＫ．，ＦｕｊｉｎａｇａＳ．，ＷａｔａｎａｂｅＲ．，ＹａｍａｓｈｉｔａＲ．，ＴａｋｅｕｃｈｉＹ．，ＯｓａｎｏＭ．（１９９５）Ｓｐｅｃｉｆｉｃｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｐａｓｓｉｖｅｌｙｔｒａｎｓｆｅｒｒｅｄｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｇａｉｎｓｔｈｅｒｐｅｓｓｉｍｐｌｅｘｖｉｒｕｓｔｙｐｅ１ｉｎｒａｔｂｒａｉｎｉｎｆｅｃｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｖｉｒｕｓ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ−Ｉｍｍｕｎｏｌ．３９：８６１−８７１．
ＴｏｍｌｉｎｓｏｎＢ．Ｅ．，ＣｏｒｓｅｌｌｉｓＪ．Ａ．Ｎ．（１９８４）Ａｇｅｉｎｇａｎｄｔｈｅｄｅｍｎｔｉａｓ．Ｉｎ：ＨｕｍｅＡｄａｍｓＪ．，ＣｏｒｓｅｌｌｉｓＪ．Ａ．Ｎ．，ＤｕｃｈｅｎＬ．Ｗ．（ｅｄｓ．）Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ’ｓｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ．ＥｄｗａｒｄＡｒｎｏｌｄ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ．ｐｐ．９５１−１０２５．
ＶａｎｄｅｒｍｅｅｒｅｎＭ．，ＭｅｒｃｋｅｎＭ．，ＶａｎｍｅｃｈｅｌｅｎＥ．，ＳｉｘＪ．，ＶａｎｄｅＶｏｏｒｄｅＡ．，ＭａｒｔｉｎＪ．Ｊ．，ＣｒａｓＰ．（１９９３）ＤｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｔａｕｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｎｏｒｍａｌａｎｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌｆｌｕｉｄｗｉｔｈａｓｅｎｓｉｔｉｖｅｓａｎｄｗｉｃｈｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔａｓｓａｙ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．６１：１８２８−１８３４．
ＶａｎｄｅＶｏｏｒｄｅＡ．，ＶａｎｍｅｃｈｅｌｅｎＥ．，ＶａｎｄｅｒｍｅｅｒｅｎＭ．，ＤｅｓｓａｉｎｔＦ．，ＢｅｅｃｋｍａｎＷ．，ＣｒａｓＰ．（１９９５）Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｔａｕｉｎｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌｆｌｕｉｄ．Ｉｎ：ＩｑｂａｌＫ．，ＭｏｒｔｉｍｅｒＪ．Ａ．，ＷｉｎｂｌａｄＢ．ａｎｄＷｉｓｎｉｅｗｓｋｉＨ．Ｍ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ：ＲｅｓｅａｒｃｈＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅａｎｄＲｅｌａｔｅｄＤｉｓｏｒｄｅｒｓ．ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．Ｃｈｉｃｅｓｔｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｂｒｉｓｂａｎｅ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ．ｐｐ．１８９−１９５．
ＶａｎｄｅｒｓｔｉｃｈｅｌｅＨ．，ＢｌｅｎｎｏｗＫ．，Ｄ’ＨｅｕｖａｅｒｔＮ．，ＢｕｙｓｅＭ．−Ａ．，ＷａｌｌｉｎＡ．，ＡｎｄｒｅａｓｅｎＮ．，ＳｅｕｂｅｒｔＰ．，ＶａｎｄｅＶｏｏｒｄｅＡ．，Ｖａｎｍｅｃｈｅｌｅｎ，Ｅ．（１９９８）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｓｐｅｃｉｆｉｃｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｔｅｓｔｆｏｒｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｏｆ β−ａｍｙｌｏｉｄ（１−４２）［βＡ４（１−４２）］ｉｎＣＳＦ．Ｉｎ：ＦｉｓｈｅｒＡ．，ＨａｎｉｎＡ．ａｎｄＹｏｓｈｉｄａＭ．ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓａｎｄＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅｓ．ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋａｎｄＬｏｎｄｏｎ．ｐｐ．７７３−７７８．
ＶｅｒｍｅｒｓｃｈＰ．，ＢｏｒｄｅｔＲ．，ＬｅｄｏｚｅＦ．，ＲｕｃｈｏｕｘＭ．Ｍ．，ＣｈａｐｏｎＦ．，ＴｈｏｍａｓＰ．，ＤｅｓｔｅｅＡ．，ＬｅｃｈｅｖａｌｌｉｅｒＢ．，ＤｅｌａｃｏｕｒｔｅＡ．（１９９５）ＣＲＤｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎｏｆａｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｏｆｉｌｅｏｆｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌＴａｕｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌｄｅｍｅｎｔｉａｃａｓｅｓ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３１８：４３９−４４５．
Ｖｉｇｏ−ＰｅｌｆｒｅｙＣ．，ＳｅｕｂｅｒｔＰ．，ＢａｒｂｏｕｒＲ．，ＢｌｏｍｑｕｉｓｔＣ．，ＬｅｅＭ．，ＬｅｅＤ．，ＣｏｒｉａＦ．，ＣｈａｎｇＬ．，ＭｉｌｌｅｒＢ．，ＬｉｅｖｅｒｂｕｒｇＩ．，ｅｔａｌ．（１９９５）Ｅｌｅｖａｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｔａｕｉｎｔｈｅｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌｆｌｕｉｄｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ４５：７８８−７９３．
ＷａｋａｂａｙａｓｈｉＴ．，ＹｏｓｈｉｄａＪ．，ＯｋａｄａＨ．，ＳｕｇｉｔａＫ．，ＩｔｏｈＫ．，ＴａｄｏｋｏｒｏＭ．，ＯｈｓｈｉｍａＭ．（１９９５）Ｒａｄｉｏｉｍａｇｉｎｇｏｆｈｕｍａｎｇｌｉｏｍａｂｙｉｎｄｉｕｍ−１１ｌａｂｅｌｌｅｄＧ−２２ａｎｔｉ−ｇｌｉｏｍａｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙ．Ｎｏｓｈｕｙｏ−Ｂｙｏｒｉ１２：１０５−１１０．
ＷｉｌｃｏｃｋＧ．Ｋ．，ＳｃｏｔｔＭ．Ｉ．（１９９４）ＴａｃｒｉｎｅｆｏｒｓｅｎｉｌｅｄｅｍｅｎｔｉａｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｏｒＬｅｗｙｂｏｄｙｔｙｐｅ．Ｌａｎｃｅｔ３４４：５４４−５４４．
ＷｉｌｓｏｎＪＤ，ＢｒａｕｎｗａｌｄＥ，ＩｓｓｅｌｂａｃｈｅｒＫＪ，ＰｅｔｅｒｓｄｏｒｆＲＧ，ＭａｒｔｉｎＪＢ，ＦａｕｃｉＡＳ，ＲｏｏｔＲＫ（１９９１）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，１２ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−ＨｉｌｌＩｎｃ，ＮＹ，ＵＳＡ．
ＷｏｏｄＪ．，ＭｉｒｒａＳ．，ＰｏｌｌｏｃｋＮ．，ＢｉｎｄｅｒＬ．（１９８６）ＮｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙｔａｎｇｌｅｓｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅｓｈａｒｅａｎｔｉｇｅｎｉｃｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓｗｉｔｈｔｈｅａｘｏｎａｌｍｉｒｏｔｕｂｕｌｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｔａｕ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）８３：４０４０−４０４３．

Claims

本発明は、ホスホ−タウが神経学的マーカーとして使用されることを特徴とする、アルツハイマー病にかかっている個体と別の神経学的疾患疾患にかかっている個体との分別診断方法。
下記工程を含む請求項１記載の方法：
該個体中のホスホ−タウのレベルを決定し；
該個体中のホスホ−タウのレベルとアルツハイマー病にかかっている個体中のホスホ−タウのレベルとを比較し、低下したホスホ−タウのレベルにより、該個体がアルツハイマー病以外の神経学的疾患にかかっていることが示されることにより、該個体がアルツハイマー病以外の神経学的疾患にかかっていると推論する。
アルツハイマー病にかかっている個体が、レービー小体を伴う痴呆にかかっている個体、痴呆を伴わないパーキンソン病にかかっている個体、多系統萎縮にかかっている個体および／または進行性核上麻痺にかかっている個体から分別診断されることをさらに特徴とする、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
下記工程を含む請求項３記載の方法：
該個体中のホスホ−タウのレベルを決定し；
該個体中のホスホ−タウのレベルとアルツハイマー病にかかっている個体中のホスホ−タウのレベルとを比較し、低下したホスホ−タウのレベルにより、該個体がレービー小体を伴う痴呆、痴呆を伴わないパーキンソン病多系統萎縮および／または進行性核上麻痺にかかっていることが示されることにより、該個体がレービー小体を伴う痴呆、痴呆を伴わないパーキンソン病多系統萎縮および／または進行性核上麻痺にかかっていると推論する。
該個体から得られた試料について、インビトロにおいて実施されることをさらに特徴とする請求項１ないし４のいずれかに記載の方法。
該試料が該個体の脳脊髄液または血液誘導体から採取されることをさらに特徴とする請求項５記載の方法。
下記工程を含むことをさらに特徴とする請求項６記載の方法：
該個体からの脳脊髄液試料を得て、
該脳脊髄液試料中のホスホ−タウのレベルを決定し；
該脳性髄液試料中のホスホ−タウのレベルとアルツハイマー病にかかっている個体からの脳性髄液試料中のホスホ−タウのレベルとを比較し、低下したホスホ−タウのレベルにより、該個体がレービー小体を伴う痴呆、痴呆を伴わないパーキンソン病、多系統萎縮および／または進行性核上麻痺のごときアルツハイマー病以外の神経学的疾患にかかっていることが示されることにより、該個体がレービー小体を伴う痴呆、痴呆を伴わないパーキンソン病、多系統萎縮および／または進行性核上麻痺のごときアルツハイマー病以外の神経学的疾患にかかっていると推論する。
ホスホ−タウを特異的に認識する抗体を用いてホスホ−タウのレベルが免疫学的に決定されることをさらに特徴とする、請求項１ないし７のいずれかに記載の方法。
アルツハイマー病にかかっている個体と別の神経学的疾患にかかっている個体とを分別診断するための診断キットの製造のための神経学的マーカーとしてのホスホ−タウの使用。
アルツハイマー病にかかっている個体と、レービー小体を伴う痴呆にかかっている個体、痴呆を伴わないパーキンソン病にかかっている個体、多系統萎縮にかかっている個体および／または進行性核上麻痺にかかっている個体とを分別診断するするための診断キットの製造のための神経学的マーカーとしてのホスホ−タウの使用。
アルツハイマー病にかかっている個体と別の神経学的疾患にかかっている個体とを分別診断するための診断キットの製造のための、ホスホ−タウを特異的に認識する抗体の使用。
アルツハイマー病にかかっている個体と、レービー小体を伴う痴呆にかかっている個体、痴呆を伴わないパーキンソン病にかかっている個体、多系統萎縮にかかっている個体および／または進行性核上麻痺にかかっている個体とを分別診断するするための診断キットの製造のための、ホスホ−タウを特異的に認識する抗体の使用。
アルツハイマー病にかかっている個体と別の神経学的疾患にかかっている個体との分別診断において使用される診断キット。
アルツハイマー病にかかっている個体と、レービー小体を伴う痴呆にかかっている個体、痴呆を伴わないパーキンソン病にかかっている個体、多系統萎縮にかかっている個体および／または進行性核上麻痺にかかっている個体との分別診断において使用される診断キット。
個体におけるホスホ−タウのレベルを決定する工程を含む、アルツハイマー病、レービー小体を伴う痴呆、痴呆を伴わないパーキンソン病、多系統萎縮および／または進行性核上麻痺を予防または治療する化合物の個体に対する効果をスクリーニングあるいはモニターする方法。