JP2004331648A - 天然に生じるホスホジエステラーゼを阻害するための方法および製剤 - Google Patents

天然に生じるホスホジエステラーゼを阻害するための方法および製剤 Download PDF

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Abstract

【課題】天然に生じるホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害する方法および製剤を提供する。
【解決手段】インディアンマルベリー植物由来のモリンダシトリフォリア果実濃縮物を含む組成物を提供することによって、ＰＤＥ酵素を阻害し、アレルギーおよび喘息反応を軽減することができる。
【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２００３年３月２７日に出願され、「ホスホジエステラーゼ酵素（ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥＳ、ＰＤＥ６）に対するタヒチアンノニピューレジュースおよびタヒチアンノニジュースの阻害効果」と称する米国仮出願番号第６０／４５８，２０４号に対する優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、天然に生じるホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害するためにタヒチアンノニジュースを用いる方法および製剤に関する。換言すれば、本発明は、ＰＤＥ阻害剤としてのタヒチアンノニジュースに関する。
ＰＤＥとしても知られるホスホジエステラーゼは、人体に存在する一群の酵素である。ＰＤＥは、化学物質、ｃＡＭＰと体内で反応する。
ｃＡＭＰは正常な細胞機能のために必要である。ＰＤＥを阻害する利点がある。これらの利点として挙げられるのは、喘息およびアレルギー患者を助け、かつ身体エネルギーを高めることである。アレルギーは、体の１箇所以上の部分におけるアレルゲンに対する過剰な反応である。気道疾患である喘息は、気道における過剰な反応による。アレルギーは、抗原が体組織に侵入し、これらの細胞が抗原に接触し、ＩｇＥ抗体が放出されると始まる。ＩｇＧ抗体は組織中のマスク細胞に結合する。これがヒスタミンの分泌と組み合わさってアレルギーが生じる。したがって、ＩｇＥの放出を制御することによってアレルギーは停止する。
研究によって示されるように、ｃＡＭＰがＩｇＥの放出を制御する。ＰＤＥを阻害することによって、体内のｃＡＭＰのレベルが上昇する。したがって、ＰＤＥ阻害剤は、アレルギーおよび喘息患者を助けることになる。
ＰＤＥ阻害剤は、発作中の喘息患者を助けることもできる。喘息発作中、気道周囲の筋は収縮し、炎症を起こす。ｃＡＭＰは気道周囲の筋を弛緩させる。ＰＤＥの阻害によりｃＡＭＰのレベルが上昇し、気道周囲の筋の弛緩を助け、喘息発作の克服および治療を助ける。
ＰＤＥ阻害剤は、身体エネルギーも高める。身体は、グルコースを用いることによってエネルギーを生成する。エネルギーを必要とする体は、グルカゴンを変換することによってグルコースを生成する。この変換プロセスは、ｃＡＭＰを含む肝細胞と脂肪細胞の両方を含む。ＰＤＥ阻害剤は、ｃＡＭＰのレベルを増加させることにより身体エネルギーを高める。
したがって、当業者は、上記で説明した理由によりＰＤＥ阻害剤が有利であることを理解するであろう。
本発明は、天然に生じるホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害するためにタヒチアンノニジュースを用いる方法および製剤に関する。換言すれば、本発明は、ＰＤＥ阻害剤としてのタヒチアンノニジュースに関する。
したがって、本発明の一部の実施形態の目的は、タヒチアンノニピューレジュースおよびタヒチアンノニ（登録商標）ジュースの使用によりＰＤＥを阻害することである。
本発明は、そのそれぞれがモリンダシトリフォリアＬ植物からの１種類以上の抽出物を含有するモリンダシトリフォリア組成物を含む。モリンダシトリフォリア抽出物は、好ましくは、組成物が哺乳動物に投与されると不利な副作用をひき起こすことなくＰＤＥ酵素の阻害を最大限にする能力がある量で存在することが好ましいモリンダシトリフォリア果汁を含む。
本発明の方法は、哺乳動物におけるＰＤＥ酵素を阻害する量のモリンダシトリフォリア抽出物の投与または摂取を含む。本発明の方法は、モリンダシトリフォリア果汁およびその濃縮物を含有するモリンダシトリフォリア組成物および抽出物を得るステップも含む。
本発明の一部の実施形態の１つの目的は、アレルギーおよび喘息反応を軽減することである。本発明の一部の実施形態の別の目的は、哺乳動物の身体エネルギーを増大することである。
本発明の一部の実施形態の１つの目的は、他のＰＤＥ阻害剤もしくはアレルギー薬剤または薬物の有効性を増大させることである。本発明の一部の実施形態の別の目的は、処方箋を必要とすることなく哺乳動物におけるＰＤＥを阻害する店頭販売の組成物を提供することである。
実施され、本明細書中に広範に記載される本発明によれば、本発明は、天然に生じるＰＤＥを阻害するための種々の方法および製剤を特徴とする。
本明細書中に一般に記載された本発明の組成物および製剤は、多種多様な各種変形でデザインされ、かつこれを含みうることが容易に理解されるであろう。したがって、本発明の製剤および方法の実施形態の以下のより詳しい説明は、請求された発明の範囲を限定することを意図せず、本発明の現在好ましい実施形態を表しているにすぎない。
本発明は、天然に生じるホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害するためのタヒチアンノニジュースを用いる方法および製剤に関する。換言すれば、本発明は、ＰＤＥ阻害剤としてのタヒチアンノニジュースに関する。
モリンダシトリフォリアの一般的考察および好ましいモリンダシトリフォリア製品を製造するために使用される方法
学術的にモリンダシトリフォリアＬ．（モリンダシトリフォリア）として知られるインディアンムルベリーまたはノニ植物は、世界中の熱帯沿岸水域で育つ低木、または小ないし中サイズの３〜１０メートルの高さである。この植物は東南アジア原産であり、昔にインドから東ポリネシアの広い範囲に広がった。野生で乱雑に育ち、農園および小さな個別の地区で栽培されている。モリンダシトリフォリアはわずかに丸みのある枝と常緑、反対側（または偽互生の）、濃い、光沢のある、顕著な葉脈がある葉を有する。これらの葉は概して楕円ないし長方形であり、両端が尖っており、長さ１０〜３０ｃｍ、幅５〜１５ｃｍである。
モリンダシトリフォリアの花は、肉厚、球形、頭部状の塊であり、小さく、白色、３〜５の裂片、管状、芳香性であり、長さ約１．２５ｃｍである。花は、卵形、楕円形、または丸みを帯びた、ごつごつした塊に融合した多くの小さな核果からなる複果に発達し、長さ５〜１０ｃｍ、厚さ５〜７ｃｍであり、青白い、白色もしくは緑がかった白色または黄色がかった半透明の外皮を有する。果実は、ジャガイモと同様にその表面上に「目」を含有する。果実は汁が多く、苦く、くすんだ黄色または黄色がかった白色であり、かつ無数の赤茶色の、堅い、長方−三角形の、翼状の、２細胞の核を含有し、それぞれが約４個の種を含む。成熟すると、それらは乳白色で食用になるが、不快な味と臭いを有する。完熟すると、この果実は腐ったチーズのような顕著な臭いを有する。
果実は一部の国々で食品として食されているが、インディアンムルベリー植物の１つの一般的な使用法は、赤黄色の染料源であった。しかし、モリンダシトリフォリアは、特に、ヒトの炎症の軽減、不安感の鎮静、体重管理の支援、循環の健康の促進に役立つ健康強化化合物および／または酵素を含有することも発見されている。さらに、モリンダシトリフォリアは、強壮効果のある薬草、刺激または弛緩のために体の必要に反応することによってバランスのとれた全身を支援する薬草であると考えられている。
モリンダシトリフォリア果実は、すべての実用的な目的のために食用に適さないため、果実はヒトの摂取用に口に合うようにするために加工し、体内の菌類の作用を治療するために用いられる自然薬に含まれる必要がある。加工されるモリンダシトリフォリア果汁は、熟したモリンダシトリフォリア果実の果汁および果肉から種と皮を分離し、果肉を果汁からろ過し、果汁をパックすることによって調製されうる。あるいは、果汁をパックするのではなく、果汁を直ちに別の食品中の成分として含め、冷凍、または低温殺菌されうる。一部の実施形態では、果汁および果肉をピューレ化して均質混合物とし、他の成分と混合することができる。他の工程としては果実とジュースの冷凍乾燥が挙げられる。果実とジュースは最終ジュース製品の製造中に再構成されうる。さらに他の工程としては、果実とジュースを空気乾燥した後に咀嚼することが挙げられる。
本発明は、モリンダシトリフォリア植物から抽出され、さらに自然薬製剤に加工される果汁および／またはピューレ果汁の使用が意図される。果汁またはピューレジュース濃縮物も意図されている。１つの典型的な実施形態において、すなわちモリンダシトリフォリアジュースを製造する工程に関して、果実は、手摘みされ、または機械装置によって摘まれる。果実は、少なくとも直径が１インチ（２〜３ｃｍ）および最大１２インチ（２４〜３６ｃｍ）であるときに収穫されうる。果実は、濃い緑色から黄緑色ないし白色までの色、および中間のさまざまな段階の色を有しうる。果実は、収穫後およびジュースの任意の加工が行われる前に完全に消毒される。
果実は、０〜１４日成熟させ、または熟成させ、大部分の果実は２〜３日保持される。果実は、地面と接触しないように装置上に配置されることによって成熟され、または熟成される。熟成中に布または網材料でカバーされることが好ましいが、カバーされることなく熟成されうる。さらなる加工の準備ができると、果実の色は、薄緑色、淡黄色、白色または透明色から明るくなる。果実は、損傷について、または過剰な緑色および硬い保形性について点検される。腐った硬い熟していない果実は、許容しうる果実から分離される。
成熟および熟成果実は、さらなる加工および輸送のためにプラスチック裏打ち容器内に配置されることが好ましい。成熟果実の容器は、０〜３０日保持されうる。大部分の果実容器は、加工前に７〜１４日間保持される。容器は、必要に応じてさらなる加工前に冷凍条件下に保存されうる。果実は貯蔵容器から取出され、手動または機械分離装置により加工される。種および皮は、果汁および果肉から分離される。
果実からの果汁および果肉は、貯蔵および輸送用の容器にパックされうる。あるいは、果汁および果肉は、直ちに完成果汁製品に加工されうる。容器は、冷蔵、冷凍、または室温条件下に保存されうる。
モリンダシトリフォリア果汁および果肉は均質混合で混合されることが好ましく、その後それらは、香味料、甘味料、栄養分、植物性薬品、および着色剤など他の成分と混合されうる。完成果汁製品は、加熱され、最小温度１８１°Ｆ（８３℃）以上２１２°Ｆ（１００℃）以下で低温殺菌されることが好ましい。
製造される別の製品は、濃縮物または希釈形態のいずれかのモリンダシトリフォリアピューレまたはピューレ果汁である。ピューレは実質的に種から分離された果肉であり、本明細書中に記載された果樹製品とは異なる。
１つの実施形態では、製品は、プラスチック、ガラス、または加工温度に耐えうる別の適切な材料の容器に充填され、密閉される。容器は充填温度で維持され、または迅速に冷却され、次いで搬送容器に配置されうる。搬送容器は、最終容器中の製品の温度を維持または制御する材料および方法でラッピングされることが好ましい。
果汁および果肉は、ろ過装置により果汁から果肉を分離することによってさらに加工されうる。ろ過装置は、限定されないが、遠心分離デカンター、１ミクロンないし２０００ミクロン、より好ましくは５００ミクロン未満のサイズのスクリーンフィルタ、圧搾機、逆浸透ろ過、および他の標準の市販ろ過装置からなることが好ましい。稼動フィルタ圧の範囲は、０．１ｐｓｉｇないし約１０００ｐｓｉｇであることが好ましい。流量範囲は、０．１ｇ．ｐ．ｍ．ないし１０００ｇ．ｐ．ｍ．であることが好ましく、５〜５０ｇ．ｐ．ｍであることがより好ましい。湿性果肉は洗浄され、少なくとも１回、最大１０回までろ過され、果肉から果汁を除去する。湿性果肉は通常、１０〜４０重量パーセントの繊維含量を有する。湿性果肉は、最小１８１°Ｆ（８３℃）の温度で低温殺菌され、さらなる加工のために乾燥容器にパックされ、または高繊維製品に作り替えられることが好ましい。
乾燥によりさらに湿性果肉が加工されうる。乾燥の方法として挙げられるのは、凍結乾燥、ドラム乾燥、トレー乾燥、天日乾燥、および噴霧乾燥である。乾燥モリンダシトリフォリア果肉は、０．１〜１５重量パーセント、より好ましくは５〜１０重量パーセントの範囲の含水量を含みうる。乾燥果肉は、好ましくは０．１〜３０重量パーセント、より好ましくは５〜１５重量パーセントの繊維含量を有する。
高繊維製品は、湿性または乾燥モリンダシトリフォリア果肉、補充繊維成分、水、甘味料、着色剤、および／または栄養分を含有しうる。補充繊維成分は、市販または社内で開発されたいずれかの植物性繊維製品を含有しうる。一部の一般的な繊維製品の例は、グアーガム、アラビアゴム、大豆繊維、カラスムギ繊維、エンドウマメ繊維、イチジク繊維、かんきつ類果肉嚢、ヒドロキシメチルセルロース、セルロース、海草、食品用木材または木材パルプ、ヘミセルロース等である。他の補充繊維成分は、穀類または穀類製品由来でありうる。これら他の繊維原料の濃度範囲は通常、０ないし３０重量パーセント、より好ましくは１０〜３０重量パーセントである。
一般的な甘味料としては、トウモロコシ、砂糖大根、サトウキビ、ジャガイモ、タピオカ、または、化学的にまたは酵素的に結晶質の塊、粉末、および／またはシロップに変換されるうる他のでんぷん含有源由来の天然糖が挙げられうるが、これらに限定されない。また、甘味料は、その一部がアスパルテーム、スクラロース、ステビア、サッカリン等である人工または高度甘味料からなりうる。甘味料の濃度は、製剤の０〜５０重量パーセント、より好ましくは約１〜５重量パーセントでありうる。
一般的な香味料としては、人工および／または天然香味料、または美味性に寄与する成分が挙げられうるが、これらに限定されない。香味料の濃度範囲は、例えば、製剤の０ないし１５重量パーセントでありうる。着色剤は、製剤の０ないし１０重量パーセントの範囲の濃度を有する食品用の人工または天然の着色剤を含みうる。
一般的な栄養分は、ビタミン、ミネラル、微量元素、薬草、植物抽出物、生物活性化学薬品、および濃度が０ないし１０重量パーセントの化合物を含みうる。繊維組成物に添加しうるビタミンの例としては、ビタミンＡ、Ｂ１〜Ｂ１２、Ｃ、Ｄ、Ｅ、葉酸、パントテン酸、ビオチン等が挙げられるが、これらに限定されない。繊維組成物に添加しうるミネラルおよび微量元素の例としては、カリウム、クロミウム、銅、コバルト、ホウ素、マグネシウム、鉄、セレニウム、マンガン、モリブデン、カリウム、ヨウ素、リン等が挙げられるが、これらに限定されない。薬草および植物抽出物としては、アルファルファ草、蜂花粉、クロレラ粉末、ドンクアイ粉末、エキナセア根、イチョウ抽出物、スギナハーブ、インディアンムルベリー、シイタケ、ラセン藻、ブドウの種の抽出物等が挙げられるが、これらに限定されない。一般的な生物活性化学薬品としては、カフェイン、エフェドリン、Ｌ−カルニチン、クレアチン、リコペン等が挙げられるが、これらに限定されない。
果汁および果肉は、種々の方法を用いて乾燥されうる。果汁と果肉の混合物は、乾燥前に低温殺菌され、または酵素処理されうる。酵素的工程は、製品を７５°Ｆ〜１３５°Ｆの温度への加熱とともに開始する。次いで、単一の酵素または酵素の組合せで処理される。これらの酵素としては、アミラーゼ、リパーゼ、プロテアーゼ、セルラーゼ、ブロメリン等が挙げられるが、これらに限定されない。果汁および果肉は、高繊維製品といっしょに上述したものなど他の成分によっても乾燥されうる。乾燥果汁および果肉の一般的な栄養プロフィールは、湿度１〜２０パーセント、タンパク質０．１〜１５パーセント、繊維０．１〜２０パーセントのほか、ビタミンおよびミネラル成分である。
湿性果肉の洗浄からのろ過果汁と水は、いっしょに混合されることが好ましい。ろ過果汁は、ブリックス４０〜７０、湿度０．１〜８０パーセント、より好ましくは２５〜７５パーセントに真空蒸発されうる。結果として生じる濃縮モリンダシトリフォリアＬ．果汁は、場合によって低温殺菌される。例えば、果汁は、糖含有量または水分活性が細菌の増殖を防ぐのに十分低い環境下では低温殺菌されない。果汁は、貯蔵、輸送および／またはさらなる加工のためにパックされる。
インディアンムルベリー植物またはモリンダシトリフォリアは、栄養分が豊富である。発見されている成分として挙げられるのは、葉からは、アラニン、アントラキノン、アルギニン、アスコルビン酸、アスパラギン酸、カルシウム、ベータ−カロテン、システイン、シスチン、グリシン、グルタミン酸、配糖体、ヒスチジン、鉄、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、ニコチン酸、フェニルアラニン、リン、プロリン、樹脂、リボフラビン、セリン、ベータ−シトステロール、チアミン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、ウルソル酸、およびバリン、花からは、アカセチン−７−ｏ−ベータ−ｄ（＋）−グルコピラノシド、５，７−ジメチル−アピゲニン−４’−ｏ−ベータ−ｄ（＋）−ガラクトピラノシド、および６，８−ジメトキシ−３−メチルアントラキノン−１−ｏ−ベータ−ラムノシル−グルコピラノシド、（果実からは）酢酸、アスペルロサイド、ブタン酸、安息香酸、ベンジルアルコール、１−ブタノール、カプリル酸、デカン酸、（Ｅ）−６−ドデセノ−ガンマ−ラクトン、（Ｚ，Ｚ，Ｚ）−８，１１，１４−エイコサトリエン酸、エライジン酸、エチルデカノエート、エチルヘキサノエート、エチルオクタノエート、エチルパルミテート、（Ｚ）−６−（エチルチオメチル）ベンゼン、ユージノール、グルコース、ヘプタン酸、２−へプタノン、ヘキサナル、ヘキサナミド、ヘキサン二酸、ヘキサン酸（ヘキサン酸）、１−ヘキサノール、３−ヒドロキシ−２−ブタノン、ラウリン酸、リモネン、リノール酸、２−メチルブタン酸、３−メチル−２−ブテン−１−オール、３−メチル−３−ブテン−１−オール、メチルデカノエート、メチルエライデート、メチルヘキサノエート、メチル３−メチルチオ−プロパノエート、メチルオクタノエート、メチルオレエート、メチルパルミテート、２−メチルプロパン酸、３−メチルチオプロパン酸、ミリスチン酸、ノナン酸、オクタン酸（オクタン酸）、オレイン酸、パルミチン酸、カリウム、スコポレチン、ウンデカン酸、（Ｚ，Ｚ）−２，５−ウンデカジエン−１−オール、およびボミフォール、根からは、アントラキノン、アスペルロサイド（ルビクロール酸）、ダムナカンサル、配糖体、モリンダジオール、モリンジン、モリンドン、粘質、ノルダムナカントール、ルビアジン、ルビアジンモノメチルエーテル、樹脂、ソランジジオール、ステロール、およびトリヒドロキシメチルアントラキノン−モノメチルエーテル、根皮からは、アリザリン、クロロブリン、配糖体（ペントース、ヘキソース）、モリンダジオール、モリンダニグリン、モリンジン、モリンドン、樹脂性物質、ルビアジンモノメチルエーテル、およびソランジジオール、木からは、アントラガロール−２，３−ジメチルエーテル、および組織培養からは、ダムナカンサル、ルシジン、ルシジン−３−プリメベロシド、およびモリンドン−６ベータ−プリメベロシド、植体からは、アリザリン、アリザリン−アルファ−メチルエーテル、アントラキノン、アスペルロサイド、ヘキサン酸、モリンダジオール、モリンドン、モリンドゲニン、オクタン酸、およびウルソル酸である。
最近、言及されているように、モリンダシトリフォリアを含有する製品の使用に由来する多くの健康上の利点が発見されている。モリンダシトリフォリアの１つの利点は、体内で生理的に活性な比較的小さなアルカロイドであるゼロニンを分離、生成するその能力に見られる。ゼロニンは、植物、動物、および微生物の実質的にすべての健常な細胞に生じる。モリンダシトリフォリアはごくわずかな量の遊離ゼロニンを有するが、プロゼロニンと呼ばれる相当な量のゼロニンの前駆体を含有する。さらに、モリンダシトリフォリアは、プロゼロニンからゼロニンを放出する酵素プロゼロナーゼの不活性形態を含有する。ハワイ大学のＲ．Ｍ．ハイニッケによる「ノニの薬理学的活性成分」と題する論文では、モリンダシトリフォリアがプロゼロニンおよびプロゼロナーゼの構築成分であるため「ゼロニンの単離用に使用する最良の原料」であることが示されている。これらの構築成分は体内のゼロニンの単離および生成に役立つ。必須栄養素ゼロニンの機能は、４部分からなる。
第１に、ゼロニンは、小腸に存在する活動休止中の酵素の活性化に役立つ。これらの酵素は、効率的な消化、落ち着いた神経、および全体的な身体的情緒的エネルギーに重要である。
第２に、ゼロニンは、細胞壁を通過し、健常組織を形成するために使用されうるように、タンパク質分子の形状および柔軟性を保護し、維持する。細胞に入るこれらの栄養分なしに、細胞はその役目を有効に実行することができない。ゼロニンを生成するプロゼロニンなしに、われわれの細胞、かつその後に体は、損害を受ける。
第３に、ゼロニンは、細胞の膜孔の拡大に役立つ。この拡大によってより大きい鎖のペプチド（アミノ酸またはタンパク質）が細胞内へ入ることが可能となる。これらの鎖は、用いられない場合は、廃棄物となる。
第４に、プロゼロニンから作られるゼロニンは、栄養分の良好な吸収を可能にする孔の拡大に役立つ。
各組織は、ゼロニンの吸収のための受容体部位を有するタンパク質を含有する細胞を有する。これらのタンパク質の一部は、活性になるためにはゼロニンの吸収を必要とする酵素の不活性形態である。したがって、ゼロニンは、体のプロコラゲナーゼ系を特定のプロテアーゼに変換することによって、迅速かつ安全に死んだ組織を皮膚から除去する。他のタンパク質は、ゼロニンと反応した後にホルモンの潜在的な受容体部位となる。したがって、ヒトの感情を良好にするモリンダシトリフォリアの作用は、おそらく一部の脳受容体タンパク質を、健康ホルモンであるエンドルフィンの吸収の活性部位に変換するゼロニンによってひき起こされる。他のタンパク質は、腸内の膜の中の孔、血管、及び他の器官を形成する。これらのタンパク質上のゼロニンの吸収は、孔の形状を変え、膜を通じた分子の通過に影響を及ぼす。
モリンダシトリフォリアは、その多くの利点のため、癌、関節炎、頭痛、消化不良、悪性腫瘍、骨折、高血圧、糖尿病、疼痛、感染、喘息、歯痛、傷、免疫系障害などを有する個人における多くの事例的効果を提供することが知られている。
モリンダシトリフォリアを含有する組成物は、経口使用、全身投与、注射などに適した形態でありうる。経口組成物に関して、かかる組成物は、例えば、錠剤、またはトローチ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤として存在しうる。経口使用用の組成物は、モリンダシトリフォリア組成物の製造のために当該技術分野で周知の任意の方法により調製することができ、かかる組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含みうる。錠剤は、錠剤の製造に適している非毒性の薬理学的に許容される賦形剤と混合したモリンダシトリフォリアを含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、造粒および分解剤、結合剤、および潤滑剤でありうる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または周知の技法によってコーティングされ、消化管における分解および吸収を遅延させ、それによって長期間にわたって持続的な作用を提供してもよい。例えば、グリセロールモノステアレートまたはグリセロールジステアレートなどの時間遅延材料が使用されうる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合したモリンダシトリフォリアを含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、天然に生じるリン脂質、例えば、レシチン、または脂肪酸、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンとのアルキレンオキシドの縮合生成物、または長鎖脂肪族アルコール、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノールとのエチレンオキシドの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物、または脂肪酸およびヘキシトール無水物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート由来の部分エステルとのエチレンオキシの縮合生成物でありうる。
好ましくは、本発明は、胃の副作用をひき起こす有意な傾向なしにモリンダシトリフォリア系の自然薬製剤を用いてＰＤＥを阻害する方法を提供する。
本明細書中で用いられるモリンダシトリフォリア果汁なる用語は、インディアンムルベリーまたはモリンダシトリフォリアＬ．植物の果実から加工される果汁を含む製品を指す。１つの実施形態では、モリンダシトリフォリア果汁は、フランス領ポリネシアの純粋な果汁ピューレから再構成された果汁を含む。少なくとも１つの加工モリンダシトリフォリア製品を含む自然薬組成物または製剤は、天然のグレープジュース濃縮物、天然のブルーベリージュース濃縮物、および／または別の天然のジュース濃縮物など、他の天然のジュースをも含みうる。別の実施形態では、モリンダシトリフォリア果汁は、乾燥または粉末モリンダシトリフォリアから加工されたものではない。
体内の天然に生じるＰＤＥを阻害するためのモリンダシトリフォリア系の自然薬製剤および投与方法
本発明は、インディアンムルベリー植物由来の１種類以上の加工されたモリンダシトリフォリア製品から製剤される自然薬組成物を提供することによってＰＤＥ阻害剤を提供する。モリンダシトリフォリアは、患者のインビボ治療に適した種々の担体または自然薬組成物に組込まれる。例えば、この阻害剤は、摂取、注射、静脈内導入され、または必要に応じて、指示通りに内部に入れられる。
１つの実施形態では、モリンダシトリフォリアの投与によりＰＤＥ酵素の作用が阻害され、それによってｃＡＭＰのレベルが増大する。ｃＡＭＰのレベルの増大はＩｇＥの増大をひき起こし、次いでこれはヒスタミンの分泌を減少させる。ヒスタミンのの減少は、アレルギー反応を減少させる。
別の実施形態では、モリンダシトリフォリアの投与によりＰＤＥ酵素の作用が阻害され、それによってｃＡＭＰのレベルが増大する。ｃＡＭＰのレベルの増大は哺乳動物の気道周囲の筋を弛緩させ、これにより喘息に対する反応の重篤度が減少する。
別の実施形態では、モリンダシトリフォリアの投与によりＰＤＥ酵素の作用が阻害され、それによってｃＡＭＰのレベルが増大する。ｃＡＭＰのレベルの増大は、哺乳動物によって生成されるグルコースの量を増大させ、哺乳動物の身体エネルギーが増大する。
１つの例示的な実施形態では、本発明の自然薬組成物は、約０．０１〜１００重量パーセント、好ましくは０．０１〜９５重量パーセントの重量で存在する加工モリンダシトリフォリア製品（例えば、モリンダシトリフォリア果汁もしくは果汁またはピューレ果汁）の少なくとも１つを含む。製剤のいくつかの実施形態は、以下に示されている。しかし、これらは、加工モリンダシトリフォリア製品を含む他の製剤または組成物を当業者が理解するであろうように、例示的であることが意図されているにすぎない。
加工モリンダシトリフォリア製品は、他の種々の成分とともに形成され、自然薬組成物、局所皮膚用組成物など種々の組成物を得ることができる。自然薬組成物において利用される成分は、哺乳動物、特にヒトの体内への導入のために安全であり、錠剤、またはトローチ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤として存在しうるものである。さらに、自然薬組成物は経口摂取されることが好ましいため、甘味剤、香味剤、着色剤、保存剤、および指示通り他の薬剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤を含みうる。
局所皮膚用粗製剤において利用される成分は、哺乳動物の体内に吸収するために安全であるものでもあり、それぞれが１つ以上の担体薬剤を含む、ゲル、ローション、クリーム、軟膏等など種々の形態で存在しうる。全身的（例えば静脈内）に投与される製剤用の成分はまた、当該技術分野において知られる任意のものを含んでいてもよい。
本発明はさらに、自然薬組成物を哺乳動物に投与し、体内でＰＤＥを阻害する方法を特徴とする。１つの例示的な実施形態では、この方法は、（ａ）約０．０１〜９５重量パーセントの量で存在する加工モリンダシトリフォリア製品を一部として含む自然薬組成物を形成するステップあって、ここで組成物は、水または純水などの担体をも含み、かつ他の天然または人工の成分をも含みうるステップと、（ｂ）加工モリンダシトリフォリア製品が十分に体内に入るように、哺乳動物の体内に自然薬組成物を投与するステップと、（ｃ）上記ステップを、ＰＤＥを阻害するために必要とされる有効量の加工モリンダシトリフォリア製品を提供するのに必要な頻度繰り返すステップとを含む。
体内へ自然薬組成物を投与するステップは、数種類の手段の１つにより経口的に組成物を摂取するステップを含むことが好ましい。具体的には、自然薬組成物は、液体、ゲル、または、組成物が結腸内で迅速に消化、濃縮されることを可能とする他の形式として製剤することができる。自然薬組成物を投与するステップは、自然薬組成物の最大の濃度が組織および細胞に吸収されるように効果的な方法で実施されるべきことに注意することが重要である。自然薬組成物が効力を発するためには、十分に体内に入らなければならない。一度十分に体内に入ると、次いでＰＤＥの阻害の達成を開始することができる。
別の実施形態では、自然薬組成物を投与するステップは、静脈内ポンプを用いて体内へ組成物を注入するステップを含みうる。この方法は、組成物が最も効果を有する部位、または自然薬組成物の最大の濃度を提供する部位に局在されるため有利である。
１つの例示的な実施形態では、自然薬組成物は、毎日２時間ごとに、または連続的に１日少なくとも２回、小さじ一杯（約５ｇ）〜２オンス（約５６ｇ）、好ましくは２オンス（約５６ｇ）の自然薬組成物を摂取することによって投与される。また、自然薬組成物は、空腹時、すなわち、食料または飲料の摂取の少なくとも２時間前の時点で摂取されるべきである。もちろん、当業者であれば、組成物の量および使用の頻度は個人差がありうることを理解するであろう。
以下の表は、本発明によって意図される好ましい製剤または組成物の一部を説明し、または示している。述べられているように、これらは例示的な実施形態としてのみ意図されており、決して限定的に解釈されるべきではない。
製剤１
成分 重量パーセント
モリンダシトリフォリアピューレジュースまたは果汁 １００％
製剤２
成分 重量パーセント
モリンダシトリフォリア果汁 ８５〜９９．９９％
水 ０．１〜１５％
製剤３
成分 重量パーセント
モリンダシトリフォリア果汁 ８５〜９９．９９％
非モリンダシトリフォリア系果汁 ０．１〜１５％
製剤４
成分 重量パーセント
モリンダシトリフォリア果汁 ５０〜９０％
水 ０．１〜５０％
非モリンダシトリフォリア系果汁 ０．１〜３０％
製剤５
成分 重量パーセント
モリンダシトリフォリアピューレジュース ８５〜９９．９％
水 ０．１〜１５％
製剤６
成分 重量パーセント
モリンダシトリフォリアピューレジュース ８５〜９９．９９％
非モリンダシトリフォリア系果汁 ０．１〜１５％
製剤７
成分 重量パーセント
モリンダシトリフォリアピューレジュース ５０〜９０％
水 ０．１〜５０％
非モリンダシトリフォリア系果汁 ０．１〜３０％
製剤８
成分 重量パーセント
モリンダシトリフォリア食物繊維 ０．１〜３０％
水 １〜９９．９％
非モリンダシトリフォリア系果汁 １〜９９．９％
製剤９
成分 重量パーセント
モリンダシトリフォリア食物繊維 ０．１〜３０％
水 １〜９９．９％
モリンダシトリフォリア果汁またはピューレジュース １〜９９．９％
製剤１０
成分 重量パーセント
モリンダシトリフォリア油 ０．１〜３０％
担体 ７０〜９９．９％
他の成分 １〜９５％
製剤１１
成分 重量パーセント
モリンダシトリフォリア製品 １０〜８０％
担体 ２０〜９０％
製剤１２
成分 重量パーセント
モリンダシトリフォリア製品 ５〜８０％
担体 ２０〜９５％
製剤１３
成分 重量パーセント
モリンダシトリフォリア油または油抽出物 ０．１〜２０％
担体 ２０〜９０％
製剤１４
成分 重量パーセント
モリンダシトリフォリアピューレジュースまたは果汁 ０．１〜８０％
モリンダシトリフォリア油 ０．１〜２０％
担体 ２０〜９０％
製剤１５
成分 重量パーセント
モリンダシトリフォリアピューレジュース濃縮物 １００％
または果汁濃縮物
製剤１６
成分 重量パーセント
モリンダシトリフォリアピューレジュース濃縮物 ８５〜９９．９９％
または果汁濃縮物
水 ０．１〜１５％
製剤１７
成分 重量パーセント
モリンダシトリフォリアピューレジュースまたは果汁画分 １００％
製剤１８
成分 重量パーセント
モリンダシトリフォリア果汁画分 ８５〜９９．９９％
水 ０．１〜１５％
製剤１９
成分 重量パーセント
モリンダシトリフォリア果汁画分 ８５〜９９．９９％
非モリンダシトリフォリア系果汁 ０．１〜１５％
製剤２０
成分 重量パーセント
モリンダシトリフォリア果汁画分 ５０〜９０％
水 ０．１〜５０％
非モリンダシトリフォリア系果汁 ０．１〜３０％
製剤２１
成分 重量パーセント
モリンダシトリフォリアピューレジュース画分 ８５〜９９．９％
水 ０．１〜１５％
製剤２２
成分 重量パーセント
モリンダシトリフォリアピューレジュース画分 ８５〜９９．９％
非モリンダシトリフォリア系果汁 ０．１〜１５％
述べられているように、１つの例示的な実施形態では、本発明は、ＰＤＥを阻害する内部組成物または製剤を導入するための方法を特徴とする。この方法は、本質的に、哺乳動物の体内への自然薬内部組成物の導入を含む。種々の異なる成分を含む内部組成物のいくつかの実施形態を用いることが意図され、各実施形態は本明細書中で開示かつ説明された加工モリンダシトリフォリア製品の１つ以上の形態、および担体薬剤または媒体を含む。
１つの好ましい方法では、ＰＤＥは、朝の空腹時に、上記の製剤１〜１６のうち１つの少なくとも１オンス（約２８ｇ）、および就寝直前の夜の空腹時に少なくとも１オンス（約２８ｇ）を投与することによって阻害される。
１つの実施例では、決して限定的に意味されていないが、有利なモリンダシトリフォリアは、モリンダ社（Ｍｏｒｉｎｄａ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｏｒｅｍ，Ｕｔａｈ）によって製造されるタヒチアンノニ（Ｔａｈｉｔｉａｎ Ｎｏｎｉ）（登録商標）ジュースに加工される。
例示的な実施形態では、内部組成物は、約１０〜８０重量パーセントの量で存在する加工モリンダシトリフォリア製品、および約２０〜９０重量パーセントの量で存在する担体の各成分を含む。
この実施形態では、加工モリンダシトリフォリア製品は、加工モリンダシトリフォリア果汁、加工モリンダシトリフォリアピューレジュース、加工モリンダシトリフォリア果実またはピューレジュース濃縮物、加工モリンダシトリフォリア食物繊維、および／または加工モリンダシトリフォリア油抽出物製品の１つ以上を含みうる。
別の例示的な実施形態では、内部組成物は、約０．１〜８０重量パーセントの量で存在する加工モリンダシトリフォリア果汁またはピューレジュース、約０．１〜２０重量パーセントの量で存在する加工モリンダシトリフォリア油、および約２０〜９０重量パーセントの量で存在する担体の成分を含む。モリンダシトリフォリアピューレジュースまたは果汁は、同様の濃度で存在する加工モリンダシトリフォリア食物繊維製品とともに製剤してもよい。
本発明によれば、内部組成物を導入する特定の方法は、本明細書中で確認された目的のために哺乳動物の体内へ内部組成物を実際に導入する方法を含みうる。特定の方法は多いが、本発明により内部組成物が静脈内、経皮的、経口的、または全身的に導入されうることが理解される。どの方法が使用されるかを問わず、内部組成物、具体的にはモリンダシトリフォリアおよび他の活性成分が、真菌および他の微生物の活性または増殖を有効に阻害または治療しうるように、組成物を完全に体内に入れることが重要である。
上記製剤において確認される担体は、哺乳動物の体内へ導入されることが可能であり、担体を加工モリンダシトリフォリア製品に提供することが可能である任意の成分を含みうる。特定の担体製剤は当該技術分野において公知であり、本明細書中では詳細に記載しない。担体の目的は、述べられているように、体内へ導入されることが可能である内部組成物内に加工モリンダシトリフォリア製品を包含させる手段を提供することである。
以下の実施例および記載された研究情報は、タヒチアンノニピューレジュースおよびタヒチアンノニ（登録商標）ジュースが有効にＰＤＥを阻害することを示す。これらの実施例は決して限定的に意図されておらず、モリンダシトリフォリア製品の利点および長所ならびに治療上の効果を単に例示しているにすぎない。
本報告書の情報は２部を有する。第１は、ホスホジエステラーゼ酵素（ＰＤＥ）に対するタヒチアンノニジュース濃縮物（ＴＮＰＪＣｏｎ）の阻害効果である。第２は、ＩＣ50の測定も含む、ホスホジエステラーゼに対するタヒチアンノニの国際ブランドタヒチアンノニ（登録商標）ジュースの阻害効果である。
１．タヒチアンノニピューレジュース濃縮物
試験材料（ＴＮＰＪＣｏｎ）を、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ６として知られるウシおよびヒト起源からのＰＤＥ酵素を含む酵素アッセイを用いて試験した。酵素アッセイはすべて、１％濃度のＴＮＰＪＣｏｎで実行された。ＩＣ50が測定されなかったことに注意されたい。
結果
１％濃度のＴＮＰＪＣｏｎ ％阻害
ＰＤＥ１ ８６
ＰＤＥ２ ５７
ＰＤＥ３ ８７
ＰＤＥ４ ９４
ＰＤＥ６ ９９
２．タヒチアンノニ（登録商標）ジュース
上記のＴＮＰＪＣｏｎのＰＤＥ阻害効果の試験において用いられた同じプロトコルおよび酵素を用いて、タヒチアンノニ（登録商標）ジュースの阻害効果を測定した。ＴＮＰＪＣｏｎにおいて用いられたものから変更された濃度、およびＩＣ50はこの段階で測定されなかったことに注意されたい。
結果
２．１％濃度のＴＮＪ ％阻害
ＰＤＥ１ ６７
ＰＤＥ２ ７２
ＰＤＥ３ ８６
ＰＤＥ４ ９９
ＰＤＥ６ ９６
これらの酵素バイオアッセイの結果は有意であり、基準化合物ＩＢＭＸおよびザプリナストときわめて有利に比較された。したがって、上記の同じ実験を用いてＩＣ50を測定したが、濃度範囲は、０．１％、０．３％、１％、３％、および１０％濃度であった。結果は、ＰＤＥ当り合計１０までの各濃度に対する２つの重複測定をまとめたものである。
ホスホジエステラーゼ ＴＮＪ濃度 ＩＣ 50
ＰＤＥ１ ３％ ３．２５％
ＰＤＥ２ １０％ ３．５２％
ＰＤＥ３ １％ ０．８３％
ＰＤＥ４ １％ ０．６９％
ＰＤＥ５ ３％ ２．３５％
ＰＤＥ６ ０．３％ ０．３３％
これらのデータから、それらを有効性の順序、すなわち特定のＰＤＥの５０％を阻害するために必要とされるタヒチアンノニ（登録商標）ジュースの多さの順序で並べ替えることができる。より有効であれば、＃１に記載され、下がって最も有効性が低い場合は＃６に記載される。
ホスホジエステラーゼ ＩＣ 50
１．ＰＤＥ６ ０．３３％
２．ＰＤＥ４ ．０６９％
３．ＰＤＥ３ ．０８３％
４．ＰＤＥ５ ２．３５％
５．ＰＤＥ１ ３．２５％
６．ＰＤＥ２ ３．５２％
概要
試験目的
酵素アッセイにおいて、化合物ＭＤＡ−１（ＰＴ＃１０１００６９）の活性を評価すること。
方法
この試験で使用された方法は、信頼性および再現性を最大限するするために学術文献から応用されている。得られた結果の有効性を裏づけるために、標準的検査を各アッセイの不可欠な部分として行った。アッセイは、本報告書の添付の「方法」の部に記載された条件下に行われた。各アッセイの参考文献は、「参考文献」の部にある。これらの部のどちらかが添付の報告書によって最初に要求されていなかった場合は、これらの報告書の部のどちらかのプリントアウトについて下記番号まで連絡されたい。
結果
有意性基準に合致する結果の概要が以下の部に示されている。完全な結果は、「実験結果」で標示された部で示されている。個別の反応は、必要に応じて、本報告書の付録に示されている。
概要／結論
有意な結果は、推定ＩＣ50値に対する有効性の順序で以下の表に示されている。
有意な一次結果
生化学アッセイの結果は、報告書の全体を通じて特定の結合または活性の阻害率で示されている。他のすべての結果は、アッセイの評価法（方法の部を参照）に関して示されている。
・一次アッセイについては、アッセイの基準によって判定された有意な反応を有する最も低い濃度のみが、本概要に示されている。
・妥当な場合、有意性基準に合致する最も低い用量／濃度を有する二次結果、または、不活性の場合は、有意性基準に合致しなかった最も高い用量／濃度のいずれかが示されている。
・他に要求がない限り、定量的データによる正副２通の一次スクリーニング（例えば、ＩＣ５０±ＳＥＭ、Ｋｉ±ＳＥＭおよびｎＨ）が、個々の要求アッセイについて妥当な場合に示されている。スクリーニングパッケージでは、半定量的データによる正副２通の一次スクリーニング（例えば、推定ＩＣ５０、ＫｉおよびｎＨ）が妥当な場合（４対数単位の濃度範囲）に示されており、利用可能な二次機能的アッセイが行われ（３０μＭ）、かつＭＥＣまたはＭＩＣが、最初の試験濃度以下の１対数単位で＞５０％の一次アッセイにおいて不活性な場合にのみ測定された。
・すべての反応の詳細については実験結果の部を参照されたい。以下に示した一次アッセイにおいて有意な反応（生化学アッセイで２５０％阻害または刺激）が認められた。
Figure 2004331648
Figure 2004331648
Figure 2004331648
方法−酵素アッセイ
１４６０００ ホスホジエステラーゼ ＰＤＥ１
起源： ウシ心臓
基質： １．０１μＭ（3Ｈ）ｃＡＭＰ＋ｃＡＭＰ
媒質： １％Ｈ2Ｏ
予備インキュベーション時間／温度： なし
インキュベーション時間／温度： ２０分＠２５℃
インキュベーション緩衝剤： ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、
５ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＣａＣｌ2、
１０単位カルモジュリン、ｐＨ７．５
定量方法： ［3Ｈ］アデノシンの定量
有意性基準 最大刺激または阻害の≧５０％
１４８０００ ホスホジエステラーゼ ＰＤＥ２
起源： ヒト血小板
基質： ２５．１μＭ（3Ｈ）ｃＡＭＰ＋ｃＡＭＰ
媒質： １％Ｈ2Ｏ
予備インキュベーション時間／温度： なし
インキュベーション時間／温度： ２０分＠２５℃
インキュベーション緩衝剤： ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、
５ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．５
定量方法： ［3Ｈ］アデノシンの定量
有意性基準 最大刺激または阻害の≧５０％
１５２０００ ホスホジエステラーゼ ＰＤＥ３
起源： ヒト血小板
基質： １．０１μＭ（3Ｈ）ｃＡＭＰ＋ｃＡＭＰ
媒質： １％Ｈ2Ｏ
予備インキュベーション時間／温度： なし
インキュベーション時間／温度： ２０分＠２５℃
インキュベーション緩衝剤： ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、
５ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．５
定量方法： ［3Ｈ］アデノシンの定量
有意性基準 最大刺激または阻害の≧５０％
１５４０００ ホスホジエステラーゼ ＰＤＥ４
起源： ヒトＵ９３７細胞
基質： １．０１μＭ（3Ｈ）ｃＡＭＰ＋ｃＡＭＰ
媒質： １％Ｈ2Ｏ
予備インキュベーション時間／温度： なし
インキュベーション時間／温度： ２０分＠２５℃
インキュベーション緩衝剤： ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、
５ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．５
定量方法： ［3Ｈ］アデノシンの定量
有意性基準 最大刺激または阻害の≧５０％
１５６０００ ホスホジエステラーゼ ＰＤＥ５
起源： ヒト血小板
基質： １．０１μＭ（3Ｈ）ｃＧＭＰ＋ｃＧＭＰ
媒質： １％Ｈ2Ｏ
予備インキュベーション時間／温度： なし
インキュベーション時間／温度： ２０分＠２５℃
インキュベーション緩衝剤： ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、
５ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．５
定量方法： ［3Ｈ］アデノシンの定量
有意性基準 最大刺激または阻害の≧５０％
１５６１００ ホスホジエステラーゼ ＰＤＥ６
起源： ウシ網膜桿体外節細胞膜
基質： １００μＭ（3Ｈ）ｃＧＭＰ＋ｃＧＭＰ
媒質： １％Ｈ2Ｏ
予備インキュベーション時間／温度： なし
インキュベーション時間／温度： ２０分＠２５℃
インキュベーション緩衝剤： ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、
５ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．５
定量方法： ［3Ｈ］アデノシンの定量
有意性基準 最大刺激または阻害の≧５０％
Figure 2004331648
表１は、２００２年に行われた極秘の非公開アッセイであり、その結果は、一般に入手可能にされていない。
個人テスト
データ報告書
モリンダ社（Ｍｏｒｉｎｄａ、Ｉｎｃ．）
試験終了日：２００２年９月４日
報告書印刷日時：２００２年９月５日、３：５４ＡＭ
ＰＡＮＬＡＢＳ ＰＴ＃： １０１００６９ タヒチアンノニジュースＰＤＥ試験
ＡＬＴ．コード１：タヒチアンノニジュース
ＡＬＴ．コード２：
ＡＬＴ．コード３：
試料：ＭＤＡ−１
Ｍ．Ｗ．：３００（推定重量）
構造：
モリンダ社の化合物ＭＤＡ−１に関するＭＤＳファルマ・サービス薬理学データ報告書
研究注文番号： １−１００８７９０−０ 報告されているサービス：個人テスト
購入注文番号：
化合物情報：
化合物コード ＭＤＡ−１
代替コード１ タヒチアンノニジュース
代替コード２
代替コード３
Ｐａｎｌａｂｓ
内部＃ １０１００６９
分子量： ３００（推定重量）
スポンサー： モリンダ社（Ｍｏｒｉｎｄａ、Ｉｎｃ．）
２２５イースト（Ｅａｓｔ）９００サウス（Ｓｏｕｔｈ）
プロボ（Ｐｒｏｖｏ）、ユタ（Ｕｔａｈ）８４６０６−６１０７
米国
実施地： ＭＤＳファルマ・サービス−タイワン（Ｔａｉｗａｎ）・リミテ
ッド（Ｌｔｄ．）
ファルマコロジー・ラボラトリーズ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）
１５８Ｌｉ−Ｔｅｈ Ｒｏａｄ、ペイトゥ（Ｐｅｉｔｏｕ）
台北、台湾１１２、Ｒ．Ｏ．Ｃ．
試験日： ２００２年８月２０日〜２００２年９月４日
試験監督： フォン・チー・チェン（Ｆｏｎｇ−Ｃｈｉ Ｃｈｅｎｇ）、ＭＤ
Ｓファルファ・サービス−タイワン・リミテッド
チン・チュイ・リン（Ｃｈｉｎｇ−Ｃｈｕ Ｌｉｎ）、ＭＤＳフ
ァルマ・サービス−タイワン・リミテッド
目的： 酵素アッセイにおいて、化合物ＭＤＡ−１（ＰＴ＃１０１００６
９）の活性を評価すること。
販売： モリンダ社
試験の生データは、ＭＤＳファルマ・サービスで１年間保管されている。
「本試験は、本報告書に記載された手順に従い行われた。
示されたすべてのデータは、われわれの知る限りでは、
信憑性のある、正確かつ的確である。」
フォン・チー・チェン（Ｆｏｎｇ−Ｃｈｉ Ｃｈｅｎｇ）
試験監督
チン・チュイ・リン（Ｃｈｉｎｇ−Ｃｈｕ Ｌｉｎ）
試験監督
ジャン・ウー・ワイ（Ｊｉａｎｎ−Ｗｕ Ｗｅｉ）
主任ＱＡ役員
ペーター・チウ（Ｐｅｔｅｒ Ｃｈｉｕ）
技術監督
目次
報告の部 ページ
概要 ４
重要な結果の概要 ５
実験結果 ７
阻害曲線 ８
方法 ２１
基準化合物データ ２２
参考文献 ２３
概要
試験目的
酵素アッセイにおいて、化合物ＭＤＡ−１（ＰＴ＃１０１００６９）の活性を評価すること。
方法
この試験で使用された方法は、信頼性および再現性を最大限するするために学術文献から応用されている。得られた結果の有効性を裏づけるために、標準的検査を各アッセイの不可欠な部分として行った。アッセイは、本報告書の添付の「方法」の部に記載された条件下に行われた。各アッセイの参考文献は、「参考文献」の部にある。これらの部のどちらかが添付の報告書によって最初に要求されていなかった場合は、これらの報告書の部のどちらかのプリントアウトについて下記番号まで連絡されたい。
結果
有意性基準に合致する結果の概要が以下の部に示されている。完全な結果は、「実験結果」で標示された部で示されている。個別の反応は、必要に応じて、本報告書の付録に示されている。
概要／結論
有意な結果は、推定ＩＣ50値に対する有効性の順序で以下の表に示されている。
有意な一次結果の概要
生化学アッセイの結果は、報告書の全体を通じて特定の結合または活性の阻害率で示されている。他のすべての結果は、アッセイの評価法（方法の部を参照）に関して示されている。
・一次アッセイについては、アッセイの基準によって判定された有意な反応を有する最も低い濃度のみが、本概要に示されている。
・妥当な場合、有意性基準に合致する最も低い用量／濃度を有する二次結果、または、不活性の場合は、有意性基準に合致しなかった最も高い用量／濃度のいずれかが示されている。
・他に要求がない限り、定量的データによる正副２通の一次スクリーニング（例えば、ＩＣ５０±ＳＥＭ、Ｋｉ±ＳＥＭおよびｎＨ）が、個々の要求アッセイについて妥当な場合に示されている。スクリーニングパッケージでは、半定量的データによる正副２通の一次スクリーニング（例えば、推定ＩＣ５０、ＫｉおよびｎＨ）が妥当な場合（４対数単位の濃度範囲）に示されており、利用可能な二次機能的アッセイが行われ（３０μＭ）、かつＭＥＣまたはＭＩＣが、最初の試験濃度以下の１対数単位で＞５０％の一次アッセイにおいて不活性な場合にのみ測定された。
・すべての反応の詳細については実験結果の部を参照されたい。
以下に示した一次アッセイにおいて有意な反応（生化学アッセイで２５０％阻害または刺激）が認められた。
Figure 2004331648
Figure 2004331648
Figure 2004331648
方法−酵素アッセイ
１４６０００ ホスホジエステラーゼ ＰＤＥ１
起源： ウシ心臓
基質： １．０１μＭ（3Ｈ）ｃＡＭＰ＋ｃＡＭＰ
媒質： １％Ｈ2Ｏ
予備インキュベーション時間／温度： なし
インキュベーション時間／温度： ２０分＠２５℃
インキュベーション緩衝剤： ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、
５ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＣａＣｌ2、
１０単位カルモジュリン、ｐＨ７．５
定量方法： ［3Ｈ］アデノシンの定量
有意性基準 最大刺激または阻害の≧５０％
１４８０００ ホスホジエステラーゼ ＰＤＥ２
起源： ヒト血小板
基質： ２５．１μＭ（3Ｈ）ｃＡＭＰ＋ｃＡＭＰ
媒質： １％Ｈ2Ｏ
予備インキュベーション時間／温度： なし
インキュベーション時間／温度： ２０分＠２５℃
インキュベーション緩衝剤： ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、
５ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．５
定量方法： ［3Ｈ］アデノシンの定量
有意性基準 最大刺激または阻害の≧５０％
１５２０００ ホスホジエステラーゼ ＰＤＥ３
起源： ヒト血小板
基質： １．０１μＭ（3Ｈ）ｃＡＭＰ＋ｃＡＭＰ
媒質： １％Ｈ2Ｏ
予備インキュベーション時間／温度： なし
インキュベーション時間／温度： ２０分＠２５℃
インキュベーション緩衝剤： ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、
５ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．５
定量方法： ［3Ｈ］アデノシンの定量
有意性基準 最大刺激または阻害の≧５０％
１５４０００ ホスホジエステラーゼ ＰＤＥ４
起源： ヒトＵ９３７細胞
基質： １．０１μＭ（3Ｈ）ｃＡＭＰ＋ｃＡＭＰ
媒質： １％Ｈ2Ｏ
予備インキュベーション時間／温度： なし
インキュベーション時間／温度： ２０分＠２５℃
インキュベーション緩衝剤： ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、
５ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．５
定量方法： ［3Ｈ］アデノシンの定量
有意性基準 最大刺激または阻害の≧５０％
１５６０００ ホスホジエステラーゼ ＰＤＥ５
起源： ヒト血小板
基質： １．０１μＭ（3Ｈ）ｃＧＭＰ＋ｃＧＭＰ
媒質： １％Ｈ2Ｏ
予備インキュベーション時間／温度： なし
インキュベーション時間／温度： ２０分＠２５℃
インキュベーション緩衝剤： ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、
５ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．５
定量方法： ［3Ｈ］アデノシンの定量
有意性基準 最大刺激または阻害の≧５０％
１５６１００ ホスホジエステラーゼ ＰＤＥ６
起源： ウシ網膜桿体外節細胞膜
基質： １００μＭ（3Ｈ）ｃＧＭＰ＋ｃＧＭＰ
媒質： １％Ｈ2Ｏ
予備インキュベーション時間／温度： なし
インキュベーション時間／温度： ２０分＠２５℃
インキュベーション緩衝剤： ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、
５ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．５
定量方法： ［3Ｈ］アデノシンの定量
有意性基準 最大刺激または阻害の≧５０％
Figure 2004331648
薬理学レポート
Figure 2004331648
Figure 2004331648
Figure 2004331648
本発明は、その意図および実質的な特徴から逸脱することなく他の特定の形態で実施しうる。説明された実施形態は、すべての点で、例示的とみなされ、限定的ではない。したがって、発明の範囲は、上記の説明によってではなく、添付の請求の範囲によって示されている。請求の範囲の同等の意義および範囲内にあるすべての変更は、その範囲内に包含される。
特許証によって保護されるべき請求の範囲は以下の通りである。
図１はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。 図２はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。 図３はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。 図４はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。 図５はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。 図６はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。 図７はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。 図８はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。 図９はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。 図１０はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。 図１１はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。 図１２はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。 図１３はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。 図１４はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。 図１５はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。 図１６はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。 図１７はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。 図１８はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。 図１９はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。 図２０はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。 図２１はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。 図２２はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。 図２３はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。 図２４はタヒチアンノニジュースによるＰＤＥの阻害を示す。

Claims (6)

  1. 哺乳動物におけるＰＤＥ酵素を阻害する方法であって、哺乳動物においてＰＤＥ酵素を阻害するのに十分な量のモリンダシトリフォリア果汁濃縮物を含む組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
  2. 前記組成物が、モリンダシトリフォリア果汁を凍結濃縮することによって得られるモリンダシトリフォリア果汁を含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 前記組成物が、モリンダシトリフォリア果汁の蒸発濃縮によって得られるモリンダシトリフォリア果汁を含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  4. アレルギー反応を軽減する方法であって、
    ＰＤＥ酵素の作用を阻害するのに十分な量のモリンダシトリフォリア果汁濃縮物を含む組成物を哺乳動物に投与し、それによってｃＡＭＰのレベルを増大させ、ＩｇＥを減少させ、かつヒスタミンの分泌を減少させてアレルギー反応を減少させる方法。
  5. 哺乳動物の身体エネルギーを増大させる方法であって、
    ＰＤＥ５酵素の作用を阻害するのに十分な量のモリンダシトリフォリア果汁濃縮物を含む組成物を哺乳動物に投与し、それによってｃＡＭＰのレベルを増大させ、かつ生成されるグルコースの量を増大させて前記哺乳動物の身体エネルギーを増大させる方法。
  6. 喘息反応を軽減させる方法であって、
    ＰＤＥ酵素の作用を阻害するのに十分な量のモリンダシトリフォリア果汁濃縮物を含む組成物を哺乳動物に投与し、それによってｃＡＭＰのレベルを増大させ、かつ哺乳動物の気道周囲の筋を弛緩させて喘息に対する反応の重篤度を減少させる方法。


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