JP2004329426A - ステント - Google Patents

Abstract

【課題】生物学的生理活性物質の分解、劣化が起こることがなく、安定した状態でステント本体に担持させることが可能であり、なおかつ病変部に留置した後、生物学的生理活性物質の生体管腔内への放出が促進されるようにコントロールすることができるステントの提供。
【解決手段】生体内の管腔に留置するためのステントであって、ステント本体と、前記ステント本体の表面に設けられた、少なくとも１種の脂溶性の生物学的生理活性物質を含有する生物学的生理活性物質層と、前記生物学的生理活性物質層の外表面を被覆する第１の制御体よりなり、前記第１の制御体には、第２の制御体が包埋または分散されており、前記第２の制御体は、前記第１の制御体よりも前記生物学的生理活性物質層に含有される生物学的生理活性物質の透過係数が大きいことを特徴とするステント。
【選択図】図３

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体管腔内に生じた狭窄部もしくは閉塞部に留置することにより、これら病変部を開存状態に維持するステントに関する。より具体的には、生体管腔内の病変部に留置した後、病変部の再狭窄を抑制する作用を有する脂溶性の生物学的生理活性物質の生体管腔への放出が促進されるようにコントロールすることができるステントに関する。
【０００２】
【従来の技術】
一つの例として、虚血性心疾患に適用される血管形成術について説明する。
【０００３】
我が国における食生活の欧米化が、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）の患者数を急激に増加させていることを受け、それらの冠動脈病変を軽減化する方法として経皮的経血管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）が施行され、飛躍的に普及してきている。現在では、技術的な発展により適用症例も増えており、ＰＴＣＡが始まった当時の限局性（病変の長さが短いもの）で一枝病変（１つの部位にのみ狭窄がある病変）のものから、より遠位部で偏心的で石灰化しているようなもの、そして多枝病変（２つ以上の部位に狭窄がある病変）へとＰＴＣＡの適用が拡大されている。ＰＴＣＡとは、患者の脚または腕の動脈に小さな切開を施してイントロデューサーシース（導入器）を留置し、イントロデューサーシースの内腔を通じて、ガイドワイヤを先行させながら、ガイドカテーテルと呼ばれる長い中空のチューブを血管内に挿入して冠状動脈の入口に配置した後ガイドワイヤを抜き取り、別のガイドワイヤとバルーンカテーテルをガイドカテーテルの内腔に挿入し、ガイドワイヤを先行させながら、バルーンカテーテルをＸ線造影下で患者の冠状動脈の病変部まで進めて、バルーンを病変部内に位置させて、その位置で医師がバルーンを所定の圧力で３０〜８０秒間、１回または複数回膨らませる手技である。これにより、病変部の血管内腔は拡張され、それにより血管内腔を通る血流は増加する。しかしながら、カテーテルによって血管壁が傷つけられたりすると、血管壁の治癒反応である血管内膜の増殖が起こり３０〜４０％程度の割合で再狭窄が報告されている。
【０００４】
この再狭窄を予防する方法は、これまで確立されるに至っていないが、ステントやアテローム切除カテーテル等の器具を用いる方法等が検討され、ある程度の成果をあげている。ここで言うステントとは、血管あるいは他の生体管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その内腔を確保するためにそこに留置することができる管状の医療用具である。それらの多くは、金属材料または高分子材料よりなる医療用具であり、例えば金属材料や高分子材料よりなる管状体に細孔を設けたものや、金属材料のワイヤや高分子材料の繊維を編み上げて円筒形に成形したもの等様々な形状のものが提案されている。ステント留置の目的は、ＰＴＣＡ等の手技を施した後に起こる再狭窄の予防、およびその低減化を狙ったものであるが、これまでのところステントのみでは狭窄を顕著に抑制することができていないのが実状である。
【０００５】
そして近年では、このステントに抗癌剤等の生物学的生理活性物質を担持させることによって、生体管腔内の留置部位で長期にわたって局所的にこの生物学的生理活性物質を放出させ、再狭窄率の低減化を図る試みが盛んに提案されている。例えば、特許文献１には、ステント本体の表面に治療のための物質とポリマーとの混合物をコーティングしたステントが提案されており、また特許文献２にはステント本体の表面に薬剤層を設け、さらにこの薬剤層に、薬剤を溶出するための生体適合性ポリマー層を設けたステントが提案されている。
しかしながら、特許文献１で提案されているステントは、治療のための物質（生物学的生理活性物質）がポリマー中に取り込まれているため、ポリマーが生物学的生理活性物質に対して化学的に作用することで生物学的生理活性物質が分解、劣化してくるという問題、すなわち生物学的生理活性物質の安定性という点で問題が生ずる。一例を挙げると、ポリ乳酸をポリマーとして選択した場合、ポリ乳酸は生体内で分解される性質を持つため、単に生物学的生理活性物質を体内で放出するという点では優れた機能を発揮するが、一方でこのポリ乳酸は分解される時に酸を発生するという性質を持っている。従って、生物学的生理活性物質として酸に弱いものを選択した場合、ポリ乳酸が分解されることにより、生物学的生理活性物質が分解、劣化してくるという問題が生ずる。
【０００６】
一方、特許文献２で提案されたステントは、薬剤層（生物学的生理活性物質層）と生体適合性ポリマー層が別の層に分かれているため、ポリマーによる生物学的生理活性物質の分解、劣化という点では不安はないが、生物学的的生理活性物質がポリマー層の表面に溶出するまで、ある一定の期間を必要とする。また、例えばバルーンカテーテルで狭窄部を拡張してステントを留置した後、比較的短期間、具体的には例えば３日以内に炎症が起こる場合がある。特許文献２で提案されたステントは、このような炎症を抑制するのに必要な生物学的生理活性物質が溶出するのにある程度の期間を要し、生物学的生理活性物質が必要な時にポリマー層の表面から溶出してこないおそれがある。
【０００７】
【特許文献１】
特開平８−３３７１８号公報
【特許文献２】
特開平９−５６８０７号公報
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、生物学的生理活性物質の分解、劣化が起こることがなく、安定した状態でステント本体に担持させることが可能であり、なおかつ生体管腔内の病変部に留置した後、生物学的生理活性物質の生体管腔内への放出が促進されるようにコントロールすることができるステントを提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
このような目的は、下記（１）〜（１１）の本発明により達成される。
【００１０】
（１）生体内の管腔に留置するためのステントであって、
その両末端部が開口し、該２つの末端開口部の間に長手方向に延在する円筒状のステント本体と、
前記ステント本体の表面に設けられた、少なくとも１種の脂溶性の生物学的生理活性物質を含有する生物学的生理活性物質層と、
前記生物学的生理活性物質層の外表面を被覆する第１の制御体よりなり、
前記第１の制御体には、第２の制御体が包埋または分散されており、
前記第２の制御体は、前記第１の制御体よりも前記生物学的生理活性物質層に含有される少なくとも１種の脂溶性の生物学的生理活性物質の透過係数が大きいことを特徴とするステント。
【００１１】
（２）前記第１の制御体は、高分子有機化合物からなるポリマー層であることを特徴とする（１）のステント。
【００１２】
（３）前記第２の制御体は、脂溶性物質であることを特徴とする（１）または（２）のステント。
【００１３】
（４）前記ステント本体は、金属材料で形成されていることを特徴とする（１）ないし（３）のいずれかのステント。
【００１４】
（５）前記ステント本体は、高分子材料で形成されていることを特徴とする（１）ないし（３）のいずれかのステント。
【００１５】
（６）前記生物学的生理活性物質層は、脂溶性の生物学的生理活性物質のみにより形成されていることを特徴とする（１）ないし（５）のいずれかのステント。
【００１６】
（７）前記脂溶性の生物学的生理活性物質は、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、抗高脂血症薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗アレルギー剤、抗酸化剤、レチノイド、チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症剤、生体由来材料よりなる群から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする（１）ないし（６）のいずれかのステント。
【００１７】
（８）前記第２の制御体をなす前記脂溶性物質は、分子量１０００以下の脂溶性低分子化合物であることを特徴とする前記（３）ないし（７）のいずれかのステント。
【００１８】
（９）前記脂溶性低分子化合物は、植物油および動物油よりなる群から選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする（８）のステント。
【００１９】
（１０）前記脂溶性低分子化合物は、トコフェノールであることを特徴とする（８）のステント。
【００２０】
（１１）前記脂溶性低分子化合物は、ビタミンＥであることを特徴とする（８）のステント。
【００２１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明のステントを添付図面に示す好適な実施の形態に基づいて詳細に説明する。
【００２２】
本発明のステントは、ステント本体と、該ステント本体の表面に設けられた、生物学的生理活性物質層と、該生物学的生理活性物質層の外表面を被覆する第１の制御体よりなる。
図１は、本発明のステントの一態様を示す側面図であり、図２は、図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図であり、図３は、図１の線Ｂ−Ｂに沿って切断した部分拡大縦断面図である。
【００２３】
図２および図３に示す本発明のステント１は、ステント本体２と、該ステント本体２の表面に設けられた生物学的生理活性物質層３と、該生物学的生理活性物質層３の外表面を被覆する第１の制御体４よりなる。図示したステント１において、第１の制御体４は、高分子有機化合物からなるポリマー層である。該ポリマー層４中には、第２の制御体５が包埋もしくは分散されている。図２および図３に示したステント１では、第２の制御体５は、ポリマー層４を貫通しており、外部と生物学的生理活性物質層３とを連絡する通路をなしている。
本発明のステント１において、前記生物学的生理活性物質層３は、少なくとも１種の脂溶性の生物学的生理活性物質を含有しており、前記第２の制御体５は、前記ポリマー層４よりも前記生物学的生理活性物質層３中に含有される少なくとも１種の脂溶性の生物学的生理活性物質の透過係数が大きいことを特徴とする。
【００２４】
本発明のステント１は、上記構成であることにより、該ポリマー層４中に脂溶性の生物学的生理活性物質が透過し易い通路（第２の制御体）５を有する。これにより、ステント１を生体管腔内の病変部に留置した後、生物学的生理活性物質層３に含有される脂溶性の生物学的生理活性物質は、該通路５を通過して比較的速やかに生体管腔内に放出される。言い換えれば、該通路５によって、生物学的生理活性物質の生体管腔内への放出が促進されるようにコントロールされている。
【００２５】
図４および図５は、それぞれ図２および図３と同様の図であり、図２および図３に示すステント１とは、ポリマー層４中における第２の制御体５の分散形態が異なっている。図４および図５に示すステント１では、第２の制御体５はポリマー層４を貫通する通路をなしておらず、ポリマー層４中に海島状に存在している。
図４および図５に示すステント１では、ステント１を生体管腔の病変部に留置した後、生物学的生理活性物質層３中の生物学的生理活性物質がポリマー層４を透過していく際に、生物学的生理活性物質の透過係数がポリマー層４よりも大きい相（第２の制御体）５が存在するため、生物学的生理活性物質が比較的速やかに生体管腔内に放出される。言い換えれば、該相５によって、生物学的生理活性物質の生体管腔内への放出が促進されるようにコントロールされている。
【００２６】
なお、図２および図３に示すステント１においても、生物学的生理活性物質はポリマー層４を貫通する通路をなしている第２の制御体５のみを通過して生体管腔内に放出されることを必ずしも意味するものではない。すなわち、生物学的生理活性物質は、第２の制御体５ではなく、ポリマー層４を通過して生体管腔内に放出されてもよい。
【００２７】
まず、ステント１を構成する各構成要素について詳細に説明する。
ステント本体２は、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体である。円筒体の側面は、その外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっており、血管のような脈管、または胆管等の生体管腔内に留置され、その形状を維持する。
図１に示す態様において、ステント本体２は、弾性線材からなり、内部に切り欠き部を有する略菱形の要素２１を基本単位とする。複数の略菱形の要素２１が、略菱形の形状がその短軸方向に連続して配置され結合することで環状ユニット２２をなしている。環状ユニット２２は、隣接する環状ユニットと線状の弾性部材２３を介して接続されている。これにより複数の環状ユニット２２が一部結合した状態でその軸方向に連続して配置される。ステント本体２は、このような構成により、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体をなしている。ステント本体２は、略菱形の切り欠き部を有しており、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造になっている。
【００２８】
ただし、本発明において、ステント本体は図示した態様に限定されず、両末端部が開口し、該両末端部の間を長手方向に延在する円筒体であって、その側面上に、外側面と内側面とを連通する多数の切欠部を有し、この切欠部が変形することによって、円筒体の径方向に拡縮可能な構造を広く含む。
【００２９】
このような径方向の拡縮可能の構造のステント本体の具体例としては、例えば特開平９−２１５７５３号公報、特開平７−５２９号公報に開示されているような弾性線材をコイル状に屈曲させて、それを複数接続して円筒形状にされた例で弾性線材同士のすき間が切欠部をなすステント本体；特表平８−５０２４２８号公報および特表平７−５００２７２号公報に開示されているような、弾性線材をジグザグ状に屈曲させてそれを複数接続して円筒形状にされた例で弾性線材同士のすき間が切欠部をなすステント本体；特表２０００−５０１３２８号公報および特開平１１−２２１２８８号公報に開示されているような、弾性線材をへび状平坦リボンの形に曲げて、これをマンドリルにへリックス状に巻きつけて円筒形状にされた例で弾性線材同士のすき間が切欠部をなすステント本体；特表平１０−５０３６７６号公報に開示されているような、図１のステント本体とは切欠部の形状が異なり、メアンダー（ｍｅａｎｄｅｒ）模様の形状であるメッシュ状の構造をしたステント本体；特表平８−５０７２４３号公報に開示されているような、板状部材をコイル状に屈曲させて円筒形状にされた例で隣接するコイル部分間のすき間が切欠部をなすステント本体等が挙げられる。
【００３０】
また、特公平４−６８９３９号公報には、弾性板状部材をらせん状に成形して円筒形状にされた例で隣接するらせん部分のすき間が切欠部をなすステント本体、弾性線材を編組して円筒形状にされた例で弾性線材同士のすき間が切欠部をなすステント本体を含む複数の異なる構造を有する円筒形状のステント本体等が例示される。この他、ステント本体は、板バネコイル状、多重螺旋状、異型管状等であってもよい。また、特公平４−６８９３９号公報の図２（ａ），（ｂ）には弾性板状部材を渦巻き状に曲げて円筒形状にしたステント本体が記載されているが、このように円筒体の側面に切欠部を有しないが、円筒体の径方向に拡縮変形可能に構成された円筒形状のステント本体も本発明のステント本体として使用することができる。これら上記の全ての文献および特許出願は、引用することで本明細書の一部をなす。
【００３１】
留置後のステント本体の拡張手段は、特に限定されず、自己拡張型、すなわち細く小さく折り畳んだステント本体を保持している力を除くことで、自らの復元力で半径方向に拡張するタイプのものであってもよく、バルーン拡張型、すなわちステント本体を内側からバルーンを拡張して外力によって半径方向に拡張するタイプのものであってもよい。
【００３２】
ステント本体の材料としては、高分子材料、金属材料、炭素繊維、セラミックス等が挙げられ、ある程度の剛性と弾性を有するものであれば特に制限はないが、生体適合性を有する材料であることが好ましい。
具体的には、高分子材料としては、例えばポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、セルロースアセテート、セルロースナイトレート等のセルロース系ポリマー、ポリテトラフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン−エチレン共重合体等の含フッ素ポリマー等が挙げられる。金属材料としては、例えばステンレス鋼、タンタル、チタン、ニッケルチタン合金、タンタルチタン合金、ニッケルアルミニウム合金、インコネル、金、プラチナ、イリジウム、タングステン、コバルト系合金等が挙げられる。ステンレス鋼の中では、最も耐食性が良好であるＳＵＳ３１６Ｌが好適である。
【００３３】
ステント本体は、上記例示した材料から、その適用箇所または拡張手段に応じて適宣選択した材料により好適に形成することができる。例えばステント本体を金属材料で形成した場合、金属材料は強度に優れているため、ステントを病変部に確実に留置することが可能である。ステント本体を高分子材料で形成した場合、高分子材料は柔軟性に優れているため、ステントの病変部への到達性（デリバリー性）という点で優れた効果を発揮する。
また、ステントが自己拡張型である場合、元の形状への復元力が必要なことからチタンニッケル等の超弾性合金等が好ましく、バルーン拡張型である場合、拡張後の形状復帰が起こりにくいことが好ましいことからステンレス鋼等が好ましい。
また、ステント本体を炭素繊維で作製した場合、高強度で、かつ柔軟性に優れており、しかも生体内での安全性が高いという点で優れた効果を発揮する。
【００３４】
ステント本体の大きさは適用箇所に応じて適宣選択すれば良い。例えば、心臓の冠状動脈に用いる場合は、通常拡張前における外径は１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍが好ましい。
上記したように、ステント本体が線状部材で構成される場合、ステント本体を多数の切欠部を有するように構成する線状部材の幅方向の長さは、好ましくは０．０１〜０．５ｍｍであり、より好ましくは０．０５〜０．２ｍｍである。
ステント本体の製造方法は、特に限定されず、ステントの構造および材料に応じて、通常使用される製造方法から適宜選択すればよい。
【００３５】
ステント本体２の表面には、生物学的生理活性物質層３が設けられている。図示した例では、ステント本体２を構成する線状部材の表面を覆うように生物学的生理活性物質層３が形成されている。ここでステント本体が、上記例示した線状部材以外で構成されるものである場合、ステント本体の構成要素、具体的には板状部材等の表面を覆うように生物学的生理活性物質層３を形成する。
【００３６】
生物学的生理活性物質層３は、少なくとも１種類以上の脂溶性の生物学的生理活性物質を含む。生物学的生理活性物質層３に含まれる生物学的生理活性物質は、脂溶性であって、本発明のステントを生体管腔の病変部に留置した際に再狭窄を抑制する効果を有するものであれば特に限定されず、具体的には、例えば抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、抗高脂血症薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗アレルギー剤、抗酸化剤、レチノイド、チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症剤、生体由来材料等が挙げられる。
【００３７】
抗癌剤としては、より具体的には、例えば塩酸イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル水和物、メトトレキサート等が好ましい。
【００３８】
免疫抑制剤としては、より具体的には、例えば、シロリムス、タクロリムス水和物、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル等が好ましい。
【００３９】
抗生物質としては、より具体的には、例えば、マイトマイシンＣ、塩酸ドキソルビシン、アクチノマイシンＤ、塩酸イダルビシン、塩酸ピラルビシン等が好ましい。
【００４０】
抗リウマチ剤としては、より具体的には、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット二ナトリウム等が好ましい。
【００４１】
抗血栓薬としては、より具体的には、例えば、へパリン、塩酸チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。
【００４２】
抗高脂血症薬としては、より具体的にはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤やプロブコールが好ましい。そして、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、より具体的には、例えば、セリバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン等が好ましい。
【００４３】
ＡＣＥ阻害剤としては、より具体的には、例えば、トランドラプリル、シラザプリル、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、マレイン酸エナラプリル等が好ましい。
【００４４】
カルシウム拮抗剤としては、より具体的には、例えば、ニルバジピン、塩酸ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。
【００４５】
抗アレルギー剤としては、より具体的には、例えば、トラニラストが好ましい。
【００４６】
抗酸化剤としては、より具体的には、例えば、エピガロカテキンガレートが好ましい。
【００４７】
レチノイドとしては、より具体的には、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。
【００４８】
チロシンキナーゼ阻害剤としては、より具体的には、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン等が好ましい。
【００４９】
抗炎症剤としては、より具体的には、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドやアスピリンが好ましい。
【００５０】
生体由来材料としては、より具体的には、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ） 、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ） 、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ） 、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ） 等が好ましい。
【００５１】
生物学的生理活性物質層３は、上記例示した脂溶性の生物学的生理活性物質のうち、一種類のみを含んでもよく、または二種類以上の異なる生物学的生理活性物質を含んでもよい。二種類以上の生物学的生理活性物質を含む場合、その組み合わせは上記例示した脂溶性の生物学的生理活性物質から必要に応じて適宜選択すればよい。
【００５２】
ステント本体２を構成する線状部材の表面に生物学的生理活性物質層３を形成する方法は、ステント本体２を構成する線状部材の表面に均一に生物学的生理活性物質層３を形成することができれば特に限定されず、例えば、生物学的生理活性物質を加熱融解させてステント本体２を構成する線状部材の表面に塗布するか、または加熱融解させた生物学的生理活性物質中にステント本体２を浸漬し、その後生物学的生理活性物質を冷却し、固化させることで生物学的生理活性物質層３を形成することができる。また、生物学的生理活性物質を適当な溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液中にステント本体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散若しくは他の方法で除去することでステント本体２を構成する線状部材を被覆する方法、あるいはこのような溶液をスプレーを用いてステント本体２を構成する線状部材に噴霧するか、または他の手段でステント本体２を構成する線状部材の表面に塗布し、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去することでステント本体２を構成する線状部材を被覆する方法等が挙げられる。
【００５３】
なお、ステント本体２を構成する線状部材に対する生物学的生理活性物質の付着力が不足しており、生物学的生理活性物質のみではステント本体２を構成する線状部材の表面に層を形成することができないと考えられる場合、生物学的生理活性物質層３に粘着性を付与する追加成分を溶液に加えることが好ましい。具体的には例えば、追加成分として、分子量１０００以下の低分子量の高級脂肪酸、例えば魚油、植物油、脂溶性ビタミン、例えばビタミンＡ、ビタミンＥ等を溶液に加えることが好ましい。更に、生物学的生理活性物質と混合する追加成分の融点が生物学的生理活性物質の機能を損わない程度に低い場合には、ステント本体２を構成する線状部材に被覆して乾燥させた後で、上記混合物質の融点以上に加熱することで熱融着させ、より強固に生物学的生理活性物質をステント本体２を構成する線状部材へ固定することが可能となる。
【００５４】
なお、生物学的生理活性物質を溶解させるのに好適な溶媒が存在し、かつ、生物学的生理活性物質のみでステント本体２を構成する線状部材の表面に層を形成することができるのであれば、生物学的生理活性物質のみを溶媒に溶解させた溶液に、ステント本体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは前記溶液をスプレーを用いてステント本体２を構成する線状部材に噴霧して乾燥する方法が最も簡易であり、最も好ましく適用される。
【００５５】
生物学的生理活性物質層３の量は、ステントの形状および寸法によるが、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などのステント本体の性能を著しく損なわない範囲で、なおかつ生物学的生理活性物質の放出による効果が十分に発揮される範囲で設定される。生物学的生理活性物質層３の量は、好ましくは１００〜１，０００μｇ／ｃｍ^２ であり、より好ましくは２００〜４００μｇ／ｃｍ^２ である。
【００５６】
生物学的生理活性物質層３は、その外表面が第１の制御体をなすポリマ−層４で被覆されている。
ポリマー層４を形成するポリマーは、特に限定されないが、生体安定性が高いものが好ましく、例えばスチレン系エラストマー等の熱可塑性エラストマー、アクリレート・メタクリレート系ポリマー、セルロースナイトレート、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカブロラクトン、及びこれらを二種類またはそれ以上を組み合わせた共有結合性もしくは混合ポリマーなどが挙げられる。最も好ましいのはスチレン系エラストマーであるが、必要とされる機械的物性値或いは所望する生物学的生理活性物質の放出速度に合わせて適宜選択されるべきである。
【００５７】
ポリマー層４の厚さは、生物学的生理活性物質層３と同様、病変部へのデリバリー性や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度に設定されるべきであることから、好ましくは１〜７５μｍ、更に好ましくは１〜２５μｍ、最も好ましくは１〜１０μｍの範囲である。
【００５８】
ポリマー層４の厚さが１〜７５μｍであると、生物学的生理活性物質層３の外表面を覆う保護層としての機能に優れており、かつステント１自体の外径が大きくなり過ぎず、病変部へのデリバリーに支障をきたすおそれがない。
【００５９】
ポリマー層４中には、生物学的生理活性物質層３に含有される少なくとも１種の脂溶性の生物学的生理活性物質の透過係数がポリマー層４よりも大きい第２の制御体５が包埋もしくは分散されている。
したがって、第２の制御体５は、生物学的生理活性物質層３に含有される生物学的生理活性物質およびポリマー層４を形成するポリマーとの関係で好適なものが選択される。ここで第２の制御体５は、生物学的生理活性物質層３に含有される生物学的生理活性物質のうち、少なくとも１種の生物学的生理活性物質の透過係数がポリマー層４よりも大きければよく、生物学的生理活性物質層３に含有される全ての生物学的生理活性物質の透過係数がポリマー層４よりも大きいことは必ずしも必要ではない。したがって、生物学的生理活性物質層３に含有される生物学的生理活性物質のうち、ステント１を生体管腔内の病変部に留置した後、比較的速やかに放出されることが好ましいものの透過係数がポリマー層４より大きくなるように第２の制御体５を選択すればよい。
【００６０】
生物学的生理活性物質層３は、脂溶性の生物学的生理活性物質を含有するため、第２の制御体５は脂溶性物質であることが好ましい。
図２および図３に示すステント１において、第２の制御体５が脂溶性物質である場合、ステント１を生体管腔内の病変部に留置した後、生体管腔内の体液がステント１の外面（ポリマー層４の外面）と接触する。これにより、脂溶性物質自身が体液側へと溶出する場合がある。脂溶性物質が体液側へと完全に溶出した場合、図６および図７に示すように、ポリマー層４中の脂溶性物質があった部分には中空の細孔６が形成される。この結果、生物学的生理活性物質はさらに速やかに放出されるようになる。
【００６１】
図４および図５に示すステント１についても、ポリマー層４中に海島状に存在している脂溶性物質（第２の制御体）５が体液側へと溶出する場合がある。このような場合、脂溶性物質５があった部分に空孔が形成されて、上記と同様に生物学的生理活性物質はさらに速やかに放出されるようになる。
【００６２】
これらの場合に、ポリマー層４中の脂溶性物質は、短期間で溶出して細孔６または空孔を形成してもよく、また、長期間にわたり徐々に溶出して細孔６または空孔を形成してもよい。これらの溶出形態は、生物学的生理活性物質の所望する放出挙動により適宜選択されるべきである。しかしながら、生体への影響を考慮すると、生物学的生理活性物質の放出に関して所望の挙動が得られる限り、脂溶性物質は長期間にわたり徐々に溶出するよう設計することが好ましい。なお、細孔６または空孔が形成されるまでに要する時間、および脂溶性物質が溶出して細孔６または空孔が形成される割合は脂溶性物質の溶解度や添加量によって制御することができる。
【００６３】
脂溶性物質は、ポリマー層４を形成するポリマーよりも生物学的生理活性物質層に対する透過係数が大きいものであれば特に限定されないが、上記のように体内に脂溶性物質自身が溶出する可能性があることを考慮すると、医学的に安全なものが好ましい。
ポリマー層４中に容易に混合され、かつポリマー層４中に容易に分散されることから、脂溶性物質は、分子量１０００以下の脂溶性低分子化合物であることがより好ましい。
【００６４】
更にまた、ポリマー層４を形成するポリマーと同一の溶媒に溶解し、ポリマー層４中に容易に混合されることから、脂溶性低分子化合物は植物油および動物油からなる群から選択されるものが好ましい。
これらのうち、コレステリンを含まないことから植物油がより好ましい。
【００６５】
その中でも、最も好ましい脂溶性物質としてトコフェロール類が挙げられ、その中でもビタミンＥが最適に用いられる。
【００６６】
脂溶性物質の濃度は、ポリマー層４を形成するポリマーの質量に対して１〜３００質量％が好ましく、更に好ましくは１０〜２００質量％である。
【００６７】
脂溶性物質の濃度がポリマーの質量に対して１〜３００質量％であると、ポリマー層４が十分な強度を有し、生物学的生理活性物質層３の外表面を覆う保護層としての機能に優れており、かつステント１を生体管腔に留置した後、ステント表面から比較的速やかに生物学的生理活性物質が放出される効果において優れている。
【００６８】
生物学的生理活性物質層３の表面をポリマー層４で覆うための方法、およびポリマー層４中に脂溶性物質を含有させる方法は特に限定されないが、例えば、ポリマーと脂溶性物質を溶媒に溶解させて溶液を作製し、予め生物学的生理活性物質層３を設けたステント本体２をこの溶液に浸漬して乾燥する方法、あるいは予め生物学的生理活性物質層３を設けたステント本体２に、スプレーを用いて前記溶液を噴霧して乾燥する方法等が挙げられる。
【００６９】
上述したように、本発明のステント１は、ポリマー層４中に、生物学的生理活性物質層３に含有される少なくとも１種の生物学的生理活性物質の透過係数がポリマー層４より大きい第２の制御体が包埋または分散されているため、ステント１を生体管腔内の病変部に留置した後、生物学的生理活性物質の生体管腔内への放出が促進されるようにコントロールすることができる。例えば、ステント留置後３日以内で起こる炎症を抑制するための生物学的生理活性物質をタイムリーに放出することが可能である。
【００７０】
また、本発明のステント１は、ポリマー層４と生物学的生理活性物質層３とが別の層に分かれているため、ポリマーの作用による生物学的生理活性物質の分解、劣化が起こるという問題もない。従って、生物学的生理活性物質は、ステント１から放出されるまで、ステント本体２に安定した状態で担持させることが可能である。また、ポリマーと生物学的生理活性物質との組み合わせが限定されることもない。
【００７１】
【実施例】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７２】
（実施例１）
図１に示す外径２．０ｍｍ、長さ１５ｍｍの円筒形状で、略菱形の切り欠き部を有するステント本体（材質：ＳＵＳ３１６Ｌ）を構成する線状部材（幅：０．１ｍｍ）の表面に、抗高脂血症薬であるピタバスタチン（以下、「ＰＶ」を略す。）をテトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」と略す。）に溶解させた溶液（ＰＶ濃度１ｗｔ％）をハンドスプレー（マイクロスプレーガン−ＩＩ、ＮＯＲＤＳＯＮ製）により噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約３００μｇのＰＶがステント本体外面に塗布されていることを確認した（生物学的生理活性物質層の形成）。このとき生物学的生理活性物質層の厚さは約５μｍであった。そして、スチレン系エラストマーとビタミンＥとを質量比１：１で、かつ総ポリマー濃度が約１ｗｔ％となるようにへプタンに溶解させた溶液を上記と同じハンドスプレーにて噴霧して、真空下で乾燥させることによって、溶媒であるヘプタンを完全に揮発させて、ポリマー層が生物学的生理活性物質層を完全に覆ったことを確認した（ポリマー層の形成）。ステントにコートされたポリマー質量は約３００μｇであった。このとき、ポリマ一層の厚さは約５μｍであった。
【００７３】
そして、このステントについて生物学的生理活性物質（ＰＶ）放出量を測定した。測定は、上記ステントを４％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）添加逆浸透（ＲＯ） 水ｌ０ｍｌ内に浸漬し３７℃下で攪拌して、所定時間毎にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（日立製）にて４％ＢＳＡ中に放出されたＰＶ量を定量した。結果を表１に示す。なお、表１におけるＰＶの放出量は、ステントに塗布したＰＶの量に対する割合（％）で示している。
【００７４】
表１に示すように、実施例１のステントでは、４％ＢＳＡ内に浸漬した後、３日後にステントに塗布したＰＶの約６５％が放出されたことが確認された。
【００７５】
（比較例１）
図１に示す外径２．０ｍｍ、長さ１５ｍｍの円筒形状で、略菱形の切り欠き部を有するステント本体（材質：ＳＵＳ３１６Ｌ）を構成する線状部材（幅：０．１ｍｍ）の表面に、ＰＶをＴＨＦに溶解させた溶液（ＰＶ濃度１ｗｔ％）をハンドスプレー（マイクロスプレーガン−ＩＩ、ＮＯＲＤＳＯＮ製）により噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約３００μｇのＰＶがステント本体外面に塗布されていることを確認した（生物学的生理活性物質層の形成）。このとき、生物学的生理活性物質層の厚さは、約５μｍであった。そして、スチレン系エラストマーを総ポリマー濃度が１ｗｔ％となるようにヘプタンに溶解した溶液を上記と同じハンドスプレーにて噴霧して、真空下で乾燥させることによって、溶媒であるヘプタンを完全に揮発させて、ポリマー層が生物学的生理活性物質層を完全に覆ったことを確認した（ポリマ一層の形成）。ステントにコートされたポリマー質量は約３００μｇであった。また、このときポリマー層の厚さは約５μｍであった。
【００７６】
そして、このステントについて実施例１と同様の方法で生物学的生理活性物質（ＰＶ）放出量の測定を行なった。結果を表１に示した。
【００７７】
表１に示すように、比較例１のステントは、４％ＢＳＡ内に浸漬した後、３日後ではステントに塗布したＰＶの放出がほとんど認められなかった。
【００７８】
（実施例２）
図１に示す外径２．０ｍｍ、長さ１５ｍｍの円筒形状で、略菱形の切り欠き部を有するステント本体（材質：ＳＵＳ３１６Ｌ）を構成する線状部材（幅：０．１ｍｍ）の表面に、抗高脂血症薬であるシンバスタチン（以下、「ＳＶ」と略す。）をＴＨＦに溶解させた溶液（ＳＶ濃度１ｗｔ％）をハンドスプレー（マイクロスプレーガン−ＩＩ、ＮＯＲＤＳＯＮ製）により噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約３００μｇのＳＶがステント本体外面に塗布されていることを確認した（生物学的生理活性物質層の形成）。このときの生物学的生理活性物質層の厚さは約５μｍであった。そして、スチレン系エラストマーとビタミンＥとを質量比１：０．２５で、かつ総ポリマー濃度が約１ｗｔ％となるようにへプタンに溶解させた溶液を上記と同じハンドスプレーにて噴霧して、真空下で乾燥させることによって、溶媒であるヘプタンを完全に揮発させて、ポリマー層が生物学的生理活性物質層を完全に覆ったことを確認した（ポリマー層の形成）。ステントにコートされたポリマー質量は約３００μｇであった。また、このとき、ポリマ一層の厚さは約５μｍであった。
【００７９】
そして、このステントについて、実施例１と同様の手順で生物学的生理活性物質（ＳＶ）放出量の測定を行なった。結果を表１に示した。
【００８０】
表１に示すように、実施例２のステントは、４％ＢＳＡ内に浸漬した後、３日後には、ステントに塗布したＳＶが全て放出されていることが確認された。
【００８１】
（比較例２）
図１に示す外径２．０ｍｍ、長さ１５ｍｍの円筒形状で、略菱形の切り欠き部を有するステント本体（材質：ＳＵＳ３１６Ｌ）を構成する線状部材（幅：０．１ｍｍ）の表面に、ＳＶをＴＨＦに溶解させた溶液（ＳＶ濃度１ｗｔ％）をハンドスプレー（マイクロスプレーガン−ＩＩ、ＮＯＲＤＳＯＮ製）により噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約３００μｇのＳＶがステント本体外面に塗布されていることを確認した（生物学的生理活性物質層の形成）。このときの生物学的生理活性物質層の厚さは約５μｍであった。そして、スチレン系エラストマーを総ポリマー濃度が１ｗｔ％となるようにヘプタンに溶解した溶液を上記と同じハンドスプレーにて噴霧して、真空下で乾燥させることによって、溶媒であるヘプタンを完全に揮発させて、ポリマー層が生物学的生理活性物質層を完全に覆ったことを確認した（ポリマ一層の形成）。ステントにコートされたポリマー質量は約３００μｇであった。また、このとき、ポリマー層の厚さは約５μｍであった。
【００８２】
そして、このステントについて実施例１と同様の方法で生物学的生理活性物質（ＳＶ）放出量の測定を行なった。結果を表１に示した。
【００８３】
表１に示すように、比較例２のステントは、４％ＢＳＡ内に浸漬した後、３日後に、ステントに塗布したＳＶの約４０％しか放出されていないことが確認された。
【００８４】
表１：生物学的生理活性物質（ＰＶ・ＳＶ）の放出量（％）

【００８５】
【発明の効果】
以上述べた様に、本発明のステントは、生体内の管腔に留置するためのステントであって、その両末端部が開口し、該２つの末端開口部の間に長手方向に延在する円筒状のステント本体と、前記ステント本体の表面に設けられた、少なくとも１種の脂溶性の生物学的生理活性物質を含有する生物学的生理活性物質層と、前記生物学的生理活性物質層の外表面を被覆する第１の制御体よりなり、前記第１の制御体には、第２の制御体が包埋または分散されており、前記第２の制御体は、前記第１の制御体よりも前記生物学的生理活性物質層に含有される少なくとも１種の脂溶性の生物学的生理活性物質の透過係数が大きいことを特徴とするため、生物学的生理活性物質の分解、劣化が起こることがなく、安定した状態でステント本体に担持させることが可能であり、なおかつ生体管腔内の病変部に留置した後、生物学的生理活性物質の生体管腔内への放出が促進されるようにコントロールすることができる。
【００８６】
本発明において、ステント本体が金属材料で形成されている場合、金属材料は強度に優れているため、ステントを病変部に確実に留置することが可能である。
【００８７】
本発明において、ステント本体が高分子材料で形成されていることを特徴とする場合、高分子材料は柔軟性に優れているため、ステントの病変部への到達性（デリバリー性）という点で優れた効果を発揮する。
【００８８】
なお、前記生物学的生理活性物質層が、生物学的生理活性物質層のみより形成されていることを特徴とする場合は、簡易的な方法で生物学的生理活性物質層を設けることが可能である。
【００８９】
なお、前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、抗高脂血症薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗アレルギー剤、抗酸化剤、レチノイド、チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症剤、生体由来材料よりなる群から選ばれた少なくとも１種のものであることを特徴とする場合は、再狭窄を抑制することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のステントの一態様を示す正面図である。
【図２】図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図である。
【図３】図１の線Ｂ−Ｂに沿って切断した部分拡大縦断面図である。
【図４】図２と同様の図であり、ポリマー層における第２の制御体の分散が異なる態様を示している。
【図５】図３と同様の図であり、ポリマー層における第２の制御体の分散が異なる態様を示している。
【図６】図２と同様の図であり、ポリマー層中の第２の制御体（脂溶性物質）が溶出した後、細孔が形成された状態を示している。
【図７】図３と同様の図であり、ポリマー層中の第２の制御体（脂溶性物質）が溶出した後、細孔が形成された状態を示している。
【符号の説明】
１：ステント
２：ステント本体
２１：略菱形の要素
２２：環状ユニット
２３：弾性部材
３：生物学的生理活性物質層
４：第１の制御体（ポリマー層）
５：第２の制御体（脂溶性物質）
６：細孔

Claims (11)

1. 生体内の管腔に留置するためのステントであって、
   その両末端部が開口し、該２つの末端開口部の間に長手方向に延在する円筒状のステント本体と、
   前記ステント本体の表面に設けられた、少なくとも１種の脂溶性の生物学的生理活性物質を含有する生物学的生理活性物質層と、
   前記生物学的生理活性物質層の外表面を被覆する第１の制御体よりなり、
   前記第１の制御体には、第２の制御体が包埋または分散されており、
   前記第２の制御体は、前記第１の制御体よりも前記生物学的生理活性物質層に含有される少なくとも１種の脂溶性の生物学的生理活性物質の透過係数が大きいことを特徴とするステント。
2. 前記第１の制御体は、高分子有機化合物からなるポリマー層であることを特徴とする請求項１に記載のステント。
3. 前記第２の制御体は、脂溶性物質であることを特徴とする請求項１または２に記載のステント。
4. 前記ステント本体は、金属材料で形成されていることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかに記載のステント。
5. 前記ステント本体は、高分子材料で形成されていることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかに記載のステント。
6. 前記生物学的生理活性物質層は、脂溶性の生物学的生理活性物質のみにより形成されていることを特徴とする請求項１ないし５のいずれかに記載のステント。
7. 前記脂溶性の生物学的生理活性物質は、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、抗高脂血症薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗アレルギー剤、抗酸化剤、レチノイド、チロシンキナーゼ阻害剤、抗炎症剤、生体由来材料よりなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項１ないし６のいずれかに記載のステント。
8. 前記第２の制御体をなす前記脂溶性物質は、分子量１０００以下の脂溶性低分子化合物であることを特徴とする請求項３ないし７のいずれかに記載のステント。
9. 前記脂溶性低分子化合物は、植物油および動物油よりなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項８に記載のステント。
10. 前記脂溶性低分子化合物は、トコフェノールであることを特徴とする請求項８に記載のステント。
11. 前記脂溶性低分子化合物は、ビタミンＥであることを特徴とする請求項８に記載のステント。

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