JP2004315365A

JP2004315365A - Ketotifen-containing composition

Info

Publication number: JP2004315365A
Application number: JP2003049443A
Authority: JP
Inventors: Shu Inoue; 周井上; Hiroo Nitta; 博夫新田
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-02-25
Filing date: 2003-02-26
Publication date: 2004-11-11
Anticipated expiration: 2023-02-26
Also published as: JP4361294B2

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a composition remarkably improving light stability even when ketotifen or its salt is contained. <P>SOLUTION: At least one kind selected from ε-aminocaproic acid, a nonionic surfactant and sorbic acid or its salt is formulated with a composition containing the ketotifen or its salt. Thereby, the light stability can be improved. The composition is especially useful as eye drops, an eye wash, nasal drops and an agent for contact lenses. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光に対して不安定なケトチフェン又はその塩を含有しても、長期間に亘り光に対する安定性が改善された組成物（例えば、水性組成物、粘膜適用組成物など）に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ケトチフェン又はその塩は、抗ヒスタミン作用に加えて、ケミカルメディエーターの遊離抑制、好酸球の活性化抑制などの薬理作用を有しており、抗アレルギー剤として経口剤、点眼剤、点鼻剤として広く利用されている。しかし、ケトチフェン又はその塩は光に対して不安定である。特に、水性の組成物中では光に極めて不安定となるため、製造工程、市場流通工程での安定性、開封後の長期安定性を担保することが課題である。
【０００３】
一般に、光に対して不安定な薬理活性物質を含有する製剤を安定に保持する手段としては、製剤を収容する包装材料による遮光手段、例えば、製剤を収容する容器を遮光するための補助的な遮光袋を付随的に使用する方法、製剤を収容する容器を、褐色容器やアルミニウム容器にする方法などの遮光手段が採用されている。しかし、補助的遮光袋を使用者が使用しない場合も多く繰り返し使用しているうちに紛失してしまうことも多く、また、容器や包材を使用できない製造過程では、光により物質が分解する危険性が高い。さらに、製造工程において、アルミニウム容器や濃い褐色の容器などの不透明又は透明性の低い容器を用いると、製剤を容器に充填した後、異物混入を容器の外側から検査するのが困難となる。
【０００４】
さらに、製剤の適用に際しても、遮光下で製剤を使用することは殆ど不可能である。特に局所投与剤を、容器から薬物を取り出して皮膚や粘膜に適用すると、通常、薬物が光に曝露されることとなり、適用部位で薬物が光分解するのを免れることは困難である。そこで、これまでにケトチフェン又はその塩の光安定性を改善する方法が知られている。
【０００５】
例えば、フマル酸ケトチフェン及びグリチルリチン酸又はその塩を含有する医薬組成物、並びにフマル酸ケトチフェン、製剤化助剤及びグリチルリチン酸又はその塩を含有する医薬組成物において、フマル酸ケトチフェンの光安定性が改善されることが知られている（特許文献１）。また、ケトチフェン、レチノイン酸、レチノール、レチノールアセテートやこれらの塩などの薬学的に活性な成分を含む水性眼科用組成物を、Ｉｒｇａｎｏｘ１３３０などの抗酸化剤を含む高分子材料の容器に収容することなどにより接触させ、組成物を安定化（熱、光、及び／又は酸素暴露などに対して安定化）させることが知られている（特許文献２）。さらに、フマル酸ケトチフェンに、（ａ）ホウ酸、（ｂ）ホウ酸及びキレート剤、（ｃ）ホウ酸、キレート剤及びアミノ酸類（イプシロン−アミノカプロン酸、グルタル酸又はそのナトリウム塩、アミノエチルスルホン酸など）を含む安定性に優れ、低刺激性の点眼剤が開示されている。この文献では、高温で長時間保存しても、フマル酸ケトチフェンの残存率が高いことが知られている（特許文献３）。
【０００６】
【特許文献１】
特開平１０−１５２４３９号公報
【特許文献２】
特表２００２−５１０６２７号公報
【特許文献３】
特開平７−３２４０３４号公報
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、ケトチフェン又はその塩を含有しても光安定性が顕著に改善された組成物を提供することにある。本発明の他の目的は、水性の組成物中であっても光に対する安定性が改善された水性の組成物を提供することにある。また、光に対する安定性が改善されているだけでなく、粘膜に適用しても刺激のない安全な粘膜適用組成物を提供することにある。さらに、本発明の別の目的は、ケトチフェン又はその塩の光に対する安定性を改善する方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、ケトチフェン又はその塩に、イプシロン−アミノカプロン酸と、非イオン性界面活性剤及びソルビン酸又はその塩から選択された少なくとも一種を含有した組成物が、ケトチフェン又はその塩の光安定性を改善でき、長期間に亘り光に対して安定な組成物であることを見いだし、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明のケトチフェン含有組成物は、ケトチフェン又はその塩（以下、単にケトチフェン類と称する場合がある）と、イプシロン−アミノカプロン酸と、非イオン性界面活性剤及びソルビン酸又はその塩から選択された少なくとも一種を配合した組成物とを含有する安定化された組成物である。また、ケトチフェン又はその塩（以下、単にケトチフェン類と称する場合がある）と、イプシロン−アミノカプロン酸と、非イオン性界面活性剤及びソルビン酸又はその塩から選択された少なくとも一種を配合した組成物とを含有する水性の組成物である。
【００１０】
すなわち、本発明は下記に掲げる組成物または光安定化方法である。
（１）ケトチフェン又はその塩と、イプシロン−アミノカプロン酸と、非イオン性界面活性剤及びソルビン酸又はその塩から選択された少なくとも一種を含有する安定化された組成物、
（２）ケトチフェン又はその塩と、イプシロン−アミノカプロン酸と、非イオン性界面活性剤及びソルビン酸又はその塩から選択された少なくとも一種を含有する水性の組成物、
（３）眼粘膜又は鼻粘膜適用組成物である（１）又は（２）に記載の組成物、
（４）点眼剤、洗眼剤、点鼻剤又はコンタクトレンズ用剤である（１）乃至（３）のいずれかに記載の組成物、
（５）非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油又は硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーから選択された少なくとも一種である（１）乃至（４）のいずれかに記載の組成物、
（６）キレート剤をさらに含む請求項（１）乃至（５）のいずれかに記載の組成物、
（７）キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸又はその塩である請求項（１）乃至（６）のいずれかに記載の組成物、
（８）ケトチフェン又はその塩とともに、イプシロン−アミノカプロン酸、並びに非イオン性界面活性剤及びソルビン酸又はその塩から選択された少なくとも一種を組成物中に配合し、ケトチフェン又はその塩の光安定性を改善する方法。
【００１１】
なお、本明細書中、「塩」とは薬理学的に又は生理学的に許容される塩を意味する。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明では、ケトチフェン類にイプシロン−アミノカプロン酸と、非イオン性界面活性剤及びソルビン酸又はその塩から選択された少なくとも一種、を含有し光安定性を改善する。
【００１３】
本発明のケトチフェンは４，９−ジヒドロ−４−（１−メチル−４−ピペリジリデン）−１０Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］チオフェン−１０−オンとして知られる公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
【００１４】
本発明のケトチフェンの塩としては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容される塩が使用できる。このような塩としては、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩など）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩など）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩など）など］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩など）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）、アルミニウムなどの金属との塩など］などが例示できる。ケトチフェン類のうち、有機酸塩、特にフマル酸ケトチフェンなどが好ましい。これらのケトチフェン類は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。ケトチフェン又はその塩は、水和物の形態で使用することができる。
【００１５】
ケトチフェン類の組成物中の含有量は、常用量、例えば成人一日あたりの適用量が０．０１〜１５ｍｇ程度となるように剤型や適用方法等に応じて適宜選択できる。具体的には、ケトチフェン類の組成物中の含有量は、安定化された組成物（以下、安定化組成物ともいう。）全体に対して、通常０．０００１〜１０重量％（Ｗ／Ｗ％）、好ましくは０．０００１〜５Ｗ／Ｗ％、さらに好ましくは０．０００１〜１Ｗ／Ｗ％程度である。水性の組成物（以下、水性組成物ともいう。）全体に対しては、通常、０．０００１〜１Ｗ／Ｖ％（以下、特に言及しない限り「Ｗ／Ｖ％」を単に「％」で示す）、好ましくは０．０００１〜１％、さらに好ましくは０．００５〜０．１％、特に０．００１〜０．１％程度である。
【００１６】
本発明のイプシロン−アミノカプロン酸は、６−アミノヘキサン酸（６−ａｍｉｎｏｈｅｘａｎｏｉｃａｃｉｄ）としても知られる公知化合物であり公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
【００１７】
イプシロン−アミノカプロン酸の組成物中の含有量は、安定化組成物全体に対して、０．００１〜２０Ｗ／Ｗ％、好ましくは０．００１〜１０Ｗ／Ｗ％、さらに好ましくは０．００１〜５Ｗ／Ｗ％程度である。水性組成物全体に対して、組成物全体に対して、０．００１〜１０％、好ましくは０．０５〜５％、さらに好ましくは０．１〜５％、特に好ましくは１〜５％程度である。
【００１８】
ケトチフェン類に対するイプシロン−アミノカプロン酸の割合は、安定化組成物においては、例えばケトチフェン類１重量部に対して、イプシロン−アミノカプロン酸の下限が通常０．０１重量部以上、好ましくは０．０５重量部以上、より好ましくは０．１重量部以上、特に好ましくは０．５重量部以上、上限が通常１０，０００重量部以下、好ましくは３，５００重量部以下、より好ましくは１，０００重量部以下、特に好ましくは２００重量部以下であり、水性組成物においては、例えばケトチフェン類１重量部に対して、下限が通常１重量部以上、好ましくは５重量部以上、より好ましくは１０重量部以上、特に好ましくは１５重量部以上、上限が通常２００重量部以下、好ましくは１００重量部以下、より好ましくは８０重量部以下、特に好ましくは５０重量部以下である。
【００１９】
本発明の非イオン性界面活性剤としては、医薬品、医薬部外品、食品、化粧品の分野において通常用いられるものであれば制限されないが、例えば、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（ポロクサマー４０７）、ポロクサマー２３５、ポロクサマー１８８などのポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー；モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン（６０）ヒマシ油、ポリオキシエチレンオキシステアリン酸トリグリセリド（６０Ｅ．Ｏ．）（ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）などのポリオキシエチレンヒマシ油又は硬化ヒマシ油；ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル類；ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテルなどのポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル類；ポリオキシエチレン（１０）ノニルフェニルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル類などが使用できる。なお、括弧内の数字は付加モル数（平均付加モル数）を示す。
【００２０】
これらの非イオン性界面活性剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。なかでも、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油又は硬化ヒマシ油などが好ましく、さらに好ましくはポリオキシエチレンオキシステアリン酸トリグリセリド（６０Ｅ．Ｏ．）、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコールである。
【００２１】
非イオン性界面活性剤の組成物中の含有量は、安定化組成物中では、通常、０．００１〜１０Ｗ／Ｗ％、好ましくは０．００１〜５Ｗ／Ｗ％程度である。水性組成物中では、０．００１〜３％、好ましくは０．００５〜１％、さらに好ましくは０．０１〜１％程度である。
本発明の組成物において、ケトチフェン類に対する非イオン性界面活性剤の割合は、通常ケトチフェン類１重量部に対して、非イオン性界面活性剤の下限が０．０１重量部以上、好ましくは０．０５重量部以上、より好ましくは０．１重量部以上、上限が通常１０００重量部以下、好ましくは５００重量部以下、より好ましくは１００重量部以下である。また、イプシロン−アミノカプロン酸に対する非イオン性界面活性剤の割合は、通常イプシロン−アミノカプロン酸１重量部に対して、非イオン性界面活性剤の下限が０．００１重量部以上、好ましくは０．００５重量部以上、より好ましくは０．０１重量部以上、上限が通常１００重量部以下、好ましくは５０重量部以下、より好ましくは１０重量部以下である。
【００２２】
本発明のソルビン酸は公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。本発明のソルビン酸の塩としては、前記ケトチフェン類の項で例示の塩などが挙げられる。特に、無機塩基との塩、例えば、ソルビン酸カリウムなどのソルビン酸アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩などが好ましい。ソルビン酸又はその塩は、単独で又は二種以上組合せて使用できる。
【００２３】
ソルビン酸又はその塩の組成物中の含有量は、安定化組成物中では、通常０．００００５〜１０Ｗ／Ｗ％、好ましくは０．０００１〜１０Ｗ／Ｗ％程度である。水性組成物中では、通常０．００００５〜１０％、好ましくは０．０００１〜１０％、より好ましくは０．０００５〜５％、特に好ましくは０．００１〜５％程度である。
本発明の組成物において、ケトチフェン類に対するソルビン酸又はその塩の割合は、通常ケトチフェン類１重量部に対して、ソルビン酸又はその塩の下限が０．０１重量部以上、好ましくは０．１重量部以上、上限が通常５００重量部以下、好ましくは３００重量部以下、より好ましくは１００重量部以下である。また、イプシロン−アミノカプロン酸に対するソルビン酸又はその塩の割合は、通常イプシロン−アミノカプロン酸１重量部に対して、ソルビン酸又はその塩の下限が０．０００１重量部以上、好ましくは０．００１重量部以上、より好ましくは０．０１重量部以上、上限が通常１００重量部以下、好ましくは５０重量部以下、より好ましくは１０重量部以下である。
【００２４】
本発明の組成物では、第一の必須成分としてケトチフェン又はその塩、第二の必須成分としてイプシロン−アミノカプロン酸、さらに第三の必須成分として非イオン性界面活性剤及びソルビン酸又はその塩から選択された少なくとも一種を含有することによってケトチフェン又はその塩の光安定性を改善することができる。ここで、第三の必須成分としては、少なくとも一種の非イオン性界面活性剤を含有してもよく、少なくとも一種のソルビン酸又はその塩を含有してもよいが、少なくとも一種の非イオン性界面活性剤及び少なくとも一種のソルビン酸又はその塩を組み合わせて含有すると、光安定化効果がより高まることから好ましい。
【００２５】
さらに、本発明の組成物にキレート剤を配合すると、ケトチフェン類の光安定性がさらに改善されることから、より好ましい組成物を提供することができる。かかるキレート剤としては、例えば、エデト酸（エチレンジアミン四酢酸，ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イミノ二酢酸（ＨＩＤＡ）、クエン酸、酒石酸、コハク酸又はこれらの塩などが例示できる。本発明のキレート剤における塩は、薬理学的又は生理学的に許容される塩であって、前記ケトチフェン類の項で例示の塩が使用できる。これらのキレート剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
これらのキレート剤のうち好ましくは、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸及びこれらの塩［エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物（エデト酸ナトリウム）など］である。
【００２６】
本発明の組成物中におけるキレート剤の含有量は、安定化組成物中では、通常、０．０００１〜１０Ｗ／Ｗ％、好ましくは０．００１〜５Ｗ／Ｗ％程度である。水性組成物中では、通常、０．０００１〜１％、好ましくは０．０００１〜０．５％、さらに好ましくは０．０００１〜０．３％程度である。
【００２７】
本発明の安定化組成物は、目的に応じて種々の形態、例えば、固形剤、半固形剤、液剤などの様々な剤形で提供することができる。例えば、固形剤（錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤など）、半固形剤［軟膏剤（硬軟膏剤、軟軟膏剤など）、クリーム剤など］、液剤［点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、コンタクトレンズ用剤、ローション剤、エキス剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、注射剤（用時調製型の注射剤を含む）、エアゾール剤、軟カプセル剤、ドリンク剤など］などの種々の形態で利用できる。本発明の安定化組成物は、医薬組成物に限らず、コンタクトレンズ用剤などの非医薬組成物としても利用できる。
【００２８】
本発明の水性組成物は水性媒体を用いた組成物であり、医薬組成物に限らず、コンタクトレンズ用剤などの非医薬組成物としても利用できる。例えば、外皮用軟膏、外皮用クリーム、外皮用液剤、点眼薬（点眼剤）、洗眼薬（洗眼剤）、眼軟膏薬、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、殺菌液、マルチパーパスソリューション）、点鼻薬（点鼻剤）、鼻洗浄液、口腔咽頭薬、含嗽薬、点耳薬などが挙げられる。
【００２９】
本発明の組成物は、刺激が全く又は殆どなく安全であることから、刺激を感じやすい口唇や粘膜（角膜及び結膜などの眼粘膜、口腔粘膜、鼻腔粘膜、咽頭部粘膜など）へ適用される粘膜適用組成物として特に有用である。このような粘膜適用組成物としては、例えば、眼粘膜適用組成物［点眼薬（コンタクトレンズ装用中に使用できる点眼薬も含む）、コンタクトレンズ装着液、洗眼薬（コンタクトレンズ装用中にも使用できる洗眼薬を含む）、コンタクトレンズ用剤など］、鼻粘膜適用組成物（点鼻薬、鼻洗浄剤など）、口腔粘膜用組成物（口腔咽頭薬、含嗽薬など）などが例示できる。
なお、本明細書において、コンタクトレンズとは、ハードコンタクトレンズ（酸素透過性ハードコンタクトレンズも含む）、ソフトコンタクトレンズなどのあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する。
【００３０】
本発明の組成物には、光安定性などを損なわない限り、上記した成分のほかに、種々の成分を組み合わせて含有してもよい。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、充血除去成分、抗炎症薬成分、収斂薬成分、解熱鎮痛薬成分、健胃薬成分、消化薬成分、潰瘍治療薬成分、抗菌薬又は殺菌薬成分、抗腫瘍薬成分、ホルモン類、タンパク質又はペプチド類、アミノ酸類、ビタミン類などが例示できる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が例示できる。
【００３１】
充血除去成分：エピネフリン、エフェドリン、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、フェニレフリン、メチルエフェドリン及びそれらの塩など。例えば、α−アドレナリン作動薬、例えば、イミダゾリン誘導体（ナファゾリン、テトラヒドロゾリンなど）、β−フェニルエチルアミン誘導体（フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリンなど）、及びそれらの薬学的又は生理学的に許容される塩（例えば、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、硝酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリンなどの無機酸塩；酒石酸水素エピネフリンなどの有機酸塩など）。
【００３２】
眼筋調節薬成分：アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、メチル硫酸ネオスチグミンなどの第４級アンモニウム化合物及びそれらの塩など。
【００３３】
抗炎症薬成分：セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、インドメタシン、ジクロフェナク、プラノプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、ベルベリン、グリチルリチン酸、リゾチーム、サリチル酸メチル、アラントイン、アズレンスルホン酸およびこれらの薬理学的に許容される塩（例えば、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、ジクロフェナクナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、塩化リゾチーム、アズレンスルホン酸ナトリウムなど）など。
【００３４】
収斂薬成分：亜鉛及びそれらの塩（例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛）など。
【００３５】
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、クロモグリク酸、トラニラスト、アンレキサノクス、メキタジン、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、イブジラスト、スプラタスト、ペミロラスト、及び薬理学的に許容される塩（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、塩酸オロパタジン、クロモグリク酸ナトリウムなど）など。
【００３６】
抗菌薬又は殺菌薬成分：例えば、スルホンアミド類（例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン及び薬理学的に許容される塩（スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウムなど）など）、アクリノール、第４級アンモニウム化合物（例えば、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、セチルピリジニウム）及び薬理学的に許容される塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）、アルキルポリアミノエチルグリシン、ニューキノロン剤（ロメフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシンなど）、ビグアニド類（ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン又はその塩など）、ベルベリン又はその塩、塩化ポリドロニウム、Ｇｌｏｋｉｌｌ（商品名、ローディア社製、例えば、ＧｌｏｋｉｌｌＰＱ）、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド、ポリ［オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エチレンジクロリド］、パラベン類（アミノ安息香酸メチル、アミノ安息香酸エチルなど）など。
【００３７】
ビタミン類：例えば、ビタミンＡ類［例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピン及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）など］、ビタミンＢ類［例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトール及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサールカルシウム、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウムなど）など］、ビタミンＣ類［アスコルビン酸及びその誘導体、エリソルビン酸及びその誘導体及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムなど）など］、ビタミンＤ類［例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール及びその薬理学的に許容される塩類など］、ビタミンＥ類［例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体及びその薬理学的に許容される塩類（酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウムなど）など］、その他のビタミン類［例えば、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジン及びその薬理学的に許容される塩類（塩化カルニチンなど）など］。
【００３８】
アミノ酸類：例えば、モノアミノモノカルボン酸［ロイシン（２−アミノ−４−メチル吉草酸）、イソロイシン（２−アミノ−３−メチル吉草酸）、バリン（２−アミノ−３−メチル酪酸）、メチオニン（２−アミノ−４−メチルチオ酪酸）、トレオニン（２−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸）、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、プロリン、ヒドロキシプロリン、チロシン、システインなど］、ジアミノモノカルボン酸（リシン、ヒドロキシリシン、アスパラギン、グルタミン、オルニチンなど）、モノアミノジカルボン酸（アスパラギン酸、グルタミン酸）、ヒスチジン、グリシルグリシン、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、塩酸システインなど）など。
【００３９】
糖類：単糖類（例えば、グルコースなど）、二糖類（例えば、トレハロース、ラクトース、フルクトースなど）、オリゴ糖類（例えば、ラクツロース、ラフィノース、プルランなど）、セルロース又はその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースなど）、高分子糖類（例えば、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸など）およびその薬理学的に許容される塩類（例えば、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムなど）、糖アルコール類（例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなど）など。
【００４０】
局所麻酔薬成分：リドカイン、オキシブプロカイン、ジブカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチル、メプリルカイン、及びそれらの塩（塩酸リドカイン、塩酸オキシブプロカインなど）など。
【００４１】
ステロイド成分：ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、及びそれらの塩など
その他の成分：ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドンなど。
【００４２】
これらの成分の含有量は、製剤の種類、活性成分の種類などに応じて選択でき、例えば、製剤全体に対して０．０００１〜３０％、好ましくは、０．００１〜１０％程度の範囲から選択できる。
【００４３】
より具体的には，本発明において好ましい水性組成物において、各成分の含有量は、例えば、以下の通りである。
充血除去成分（血管収縮剤又は交感神経興奮剤）：例えば、０．０００１〜０．５％、好ましくは０．０００５〜０．３％、さらに好ましくは０．００１〜０．１％程度
眼筋調節薬成分：例えば、０．０００１〜０．５％、好ましくは０．００１〜０．１％程度
抗炎症薬成分又は収斂薬成分：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．０００１〜５％程度
抗ヒスタミン薬成分：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％程度
殺菌薬成分：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは、０．０１〜１０％程度
ビタミン類：例えば、０．０００１〜１％、好ましくは、０．０００１〜０．５％程度
アミノ酸類：例えば、０．０００１〜１０％、好ましくは０．００１〜３％程度
糖類：例えば、０．０００１〜５％、好ましくは０．００１〜５％、さらに好ましくは０．０１〜２％程度
セルロース又はその誘導体又はそれらの塩：例えば、０．００１〜５％、好ましくは０．０１〜１％程度
高分子糖類又はその塩：例えば、０．０００１〜２％、好ましくは０．００１〜２％、さらに好ましくは０．０１〜２％（例えば、０．０１〜１％）程度
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール：例えば、０．００１〜１０％、好ましくは０．００１〜５％、さらに好ましくは０．０１〜３％程度。
【００４４】
本発明の組成物は、発明の効果を損なわない範囲で必要に応じて、種々の担体（水性担体、親水性担体、油性担体や、液状担体、粉粒状担体など）と組み合わせて製剤化でき、製剤の形態に応じて、医薬品、医薬部外品などに使用される様々な成分や添加物を任意に選択し、併用して製剤化することが可能である。
【００４５】
例えば、固形製剤では、結合剤（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど）、賦形剤（ショ糖、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸など）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムなど）、崩壊剤（クロスカルメロースナトリウムなど）などを使用できる。また、半固形剤では、製剤の種類に応じた基剤、例えば、軟膏基剤（例えば、ワセリン、流動パラフィン、ロウなどの炭化水素系基剤、セタノール、高級脂肪酸エステルなど）、ゲル基剤（例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ガム質など）、油性基剤（オリーブ油、大豆油、ゴマ油、綿実油などの植物油、プロピレングリコールなど）などが利用できる。さらに、液剤では、基剤としての溶剤又は水、油性基剤、溶解補助剤、懸濁化剤又は乳化剤、等張化剤、緩衝剤などが使用できる。
【００４６】
また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、甘味剤、酸味剤、着色剤、香料などを添加してもよい。以下に代表的な成分を例示するが、これらの成分に限定されるものではない。
【００４７】
糖類：例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、スクロース、セロビオース、ラクトース、プルラン、ラクツロース、ラフィノース、マルチトールなど、及びその薬理学的に許容される塩類など。
【００４８】
増粘剤：例えば、多糖類又はその誘導体（アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、カラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチン及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸など）、セラミド、セルロース又はその誘導体（セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースなど）、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、ポリビニル（メタ）アクリレート、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、リボ核酸、デオキシリボ核酸など、及びその薬理学的に許容される塩類など。
【００４９】
界面活性剤：前記非イオン性界面活性剤以外の界面活性剤、例えば、アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタインなどの酢酸ベタイン型、イミダゾリン型などの両性界面活性剤；ＰＯＥ（１０）ラウリルエーテルリン酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナトリウムなどのＮ−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウムなどのＮ−アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸ナトリウムなどのスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩、ＰＯＥ（３）ラウリルエーテル硫酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩などの陰イオン界面活性剤；アルキルアミン塩、アルキル４級アンモニウム塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなど）、アルキルピリジニウム塩（塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）などの陽イオン界面活性剤など。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
【００５０】
防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなど）、アクリノール、塩化メチルロザニリン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド、アルキルポリアミノエチルグリシン、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、クロロブタノール、イソプロパノール、エタノール、フェノキシエタノール、イオウ、リン酸ジルコニウムの銀、亜鉛、酸化亜鉛などの担持体、銀亜鉛アルミノケイ酸塩、マーキュロクロム、チメロサール、ポビドンヨード、デヒドロ酢酸、クロルキシレノール、クレゾール、クロロフェン、フェノール、レゾルシン、オルトフェニルフェノール、イソプロピルメチルフェノール、チモール、ヒノキチオール、スルファミン、リゾチーム、ラクトフェリン、トリクロサン、８−ヒドロキシキノリン、ウンデシレン酸、カプリル酸、プロピオン酸、安息香酸、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸トリクロカルバン、ハロカルバン、チアベンダゾール、ポリミキシンＢ、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、ポリリジン、過酸化水素、塩化ポリドロニウム、Ｇｌｏｋｉｌｌ（商品名、ローディア社製、例えば、ＧｌｏｋｉｌｌＰＱ）、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド、ポリ［オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エチレンジクロリド］など、及びその薬理学的に許容される塩類など。
【００５１】
ｐＨ調整剤：例えば、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸など）、有機酸（酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など）、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）、有機塩基（モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなど）、ホウ砂、及びその薬理学的に許容される塩類など。
【００５２】
等張化剤：例えば、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール、糖類（ブトウ糖，マンニトール，ソルビトールなど）など。
【００５３】
無機塩類：例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、チオ硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど。
【００５４】
さらに、必要に応じて香料又は清涼化剤（例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッカ油、ケイヒ油、ローズ油、ペパーミント油など）などを加えることができる。
【００５５】
本発明の組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内のｐＨ及び／又は浸透圧に調節する。許容されるｐＨは、例えば、ドリンク剤では、通常、酸性〜中性（例えば、ｐＨ３．０〜７．５程度）であることが好ましい。外用液剤では、通常、ｐＨ２．０〜７．５程度の範囲から選択でき、皮膚に対する低刺激性、及び皮膚使用感のよさという観点から、好ましくはｐＨ３．０〜７．５、より好ましくは弱酸性〜中性（例えばｐＨ３．０〜６．５程度）であるのが好ましい。粘膜適用組成物では、例えば、眼粘膜適用組成物の場合、通常、ｐＨ４．０〜７．５，好ましくはｐＨ４．５〜７．５，さらに好ましくはｐＨ４．５〜６．５程度であり、鼻粘膜適用組成物の場合、通常、ｐＨ３．０〜７．５、好ましくはｐＨ３．５〜７．５、さらに好ましくはｐＨ３．５〜６．５程度である。
【００５６】
浸透圧は、１００〜１２００ｍＯｓｍ、好ましくは１００〜６００ｍＯｓｍ、特に好ましくは１５０〜４００ｍＯｓｍ程度であり、生理食塩液に対する浸透圧比は、通常、０．３〜４．１、好ましくは０．３〜２．１、特に好ましくは０．５〜１．４程度である。ｐＨや浸透圧の調節は、緩衝剤、前記ｐＨ調整剤、等張化剤、塩類などを用いて行うことができる。
【００５７】
緩衝剤としては、公知のホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、グッド緩衝剤などが挙げられる。好ましい緩衝剤は、グッド緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、グッド緩衝剤、ホウ酸緩衝剤またはリン酸緩衝剤である。「グッド緩衝剤」とは、緩衝能を有する双性イオン構造のアミノエタンスルホン酸誘導体及びアミノプロパンスルホン酸誘導体の総称であり、グッドらにより考案された緩衝剤である。このグッド緩衝剤としては、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＢＥＳ、ＴＥＳなどが挙げられる。前記ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩、ホウ酸及びホウ酸塩の組み合わせなどが挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩、リン酸及びリン酸塩の組み合わせなどが挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的には、ホウ酸又はその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムなど）、リン酸又はその塩（リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど）などが挙げられる。緩衝剤として、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤を用いる場合、本発明の組成物中におけるこれらの緩衝剤の濃度は、例えば、０．０００１〜１０．０％程度である。
【００５８】
本発明の組成物は、公知の方法により製造できる。固形製剤は、例えば、各成分を練合又は造粒し、必要により添加剤を添加して打錠することにより調製できる。半固形剤、液剤は、基剤と各成分とを混合し、必要により、ろ過滅菌処理し、容器に充填することにより調製できる。水性組成物の点眼剤においてより具体的には、蒸留水又は精製水にケトチフェン類とイプシロン−アミノカプロン酸、非イオン性界面活性剤又はソルビン酸とを溶解し、必要に応じて浸透圧及びｐＨに調整し、無菌環境下ろ過滅菌処理し、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより製造できる。
【００５９】
本発明の組成物は光に対する安定性が高いので、光透過性の容器（例えば、ガラス又はプラスチック製の容器等）に収容することができる。特に、プラスチック製容器は携帯に便利であり繰り返し使用するのに都合がよい。さらに、組成物の光安定性が改善されると光を遮断するアルミ製容器に包装又は収容する必要がなくなり透明な容器に収容できるので、該組成物を容器の外部から観察することができるようになり、異物混入を確実に判別し異物確認試験を容易に行うことができる。
【００６０】
前記組成物を収容できるプラスチック容器の樹脂としては、例えば、オレフィン系樹脂（ポリエチレン、ポリプロピレンなど）、ポリエステル系樹脂、ポリフェニレンエーテル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリアミド系樹脂、硬質塩化ビニル樹脂、スチレン系樹脂（ポリスチレン、アクリロニトリル−スチレン共重合体（ＡＳ樹脂）など）、セルロースアセテート類などが例示できる。好ましい樹脂は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂であり、特に好ましい樹脂は、ポリエステル系樹脂である。
【００６１】
ポリエステル系樹脂としては、ジカルボン酸成分（フタル酸、テレフタル酸、ナフタレンジカルボン酸などの芳香族ジカルボン酸成分など）とジオール成分とで構成された樹脂が使用できる。具体的には、芳香族ポリエステル系樹脂、例えば、ポリアルキレンテレフタレート［ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）などのポリＣ_２−４アルキレンテレフタレートなど］、ポリアルキレンナフタレート［ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリブチレンナフタレートなどのポリＣ_２−４アルキレンナフタレートなど］、ポリシクロアルキレンテレフタレート［ポリ（１，４−シクロヘキシレンジメチレンテレフタレート）（ＰＣＴ）など］、ポリアリレート類（ビスフェノール類（ビスフェノール−Ａなど）とフタル酸類（フタル酸、テレフタル酸）とで構成された樹脂など）などのホモポリエステルが挙げられる。また、ポリエステル系樹脂には、前記ホモポリエステル単位を主成分（例えば、５０重量％以上）として含むコポリエステル、前記ホモポリエステルの共重合体（ＰＥＴとＰＣＴとの共重合体など）なども含まれる。なかでも、オレフィン系樹脂（ポリエチレンなど）、芳香族ポリエステル系樹脂（ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレートなど）、ポリカーボネート系樹脂が好ましい。ポリカーボネート系樹脂は、例えば、ビスフェノール類（ビスフェノール−Ａなど）をベースとする芳香族ポリカーボネートである。
【００６２】
プラスチック製容器は、コストパフォーマンス、強度、光透過性、ガス又は水蒸気バリア性（透湿性）などに実害が無い限り、ポリマーアロイ（ポリマーブレンドなど）であってもよい。好ましいポリマーアロイには、複数の合成樹脂のポリマーブレンド（ＰＥＴとＰＥＮとのポリマーブレンドなど）が含まれる。また、樹脂は、スクイズ性が良好で、繰り返しの押圧に対して耐久性を有する樹脂、透明性または半透明性の樹脂であることが好ましく、必要に応じて着色してもよい。そして、光の透過を阻害できる成分（紫外線吸収剤、赤外線吸収剤など）を樹脂に含有させたり、前記成分を含むコーティング剤を樹脂表面に塗布したりすることにより、本発明の効果と協働させて、さらに光安定性を向上させてもよい。
【００６３】
本発明は、ケトチフェン又はその塩とともに、イプシロン−アミノカプロン酸、並びに非イオン性界面活性剤及びソルビン酸又はその塩から選択された少なくとも一種を配合し、組成物中のケトチフェン又はその塩の光安定性を改善する方法をも包含する。本発明の方法におけるケトチフェン又はその塩、イプシロン−アミノカプロン酸、非イオン性界面活性剤、ソルビン酸又はその塩は、前記本発明の組成物で用いたものと同義であり、使用に際する配合量や配合割合も前記に準じる。
【００６４】
【発明の効果】
本発明では、ケトチフェン類を含有する組成物にイプシロン−アミノカプロン酸と、非イオン性界面活性剤又はソルビン酸若しくはその塩を含有することによって、ケトチフェン類の光安定性を顕著に改善することができる。かかる効果は水性組成物中であっても発揮され、ケトチフェン類を含有する水性組成物においても、光に対する安定性が改善される。さらに、本発明の組成物は光に対する安定性が改善されているだけでなく、粘膜に対する刺激のない安全性の高い組成物であって、眼粘膜などの粘膜適用組成物として有用である。
ケトチフェン類を含有する組成物の光安定性が改善され、光に安定な組成物が提供されることによって、該組成物を携帯に便利でスクイズ性に優れた繰り返し使用する容器に収容又は包装して使用者の便宜を図ることができる。また、ケトチフェンを含有する組成物の製造程管理や品質管理を確実に行うことができるようになる。
【００６５】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００６６】
実施例１〜２１
表１〜４に示す成分を、表に示す割合で精製水に溶解させて１００ｍｌとし、点眼剤、洗眼剤、点鼻剤及びコンタクトレンズ用剤をそれぞれ調製した。
【００６７】
【表１】

【００６８】
【表２】

【００６９】
【表３】

【００７０】
【表４】

【００７１】
実施例２１〜２９及び比較例１〜２
（１）試験溶液の調製
フマル酸ケトチフェン及び表５に示すイプシロン−アミノカプロン酸、ポリオキエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート８０、ポロクサマ−４０７を、表５に示す割合で精製水に溶解させて１００ｍｌとした試験溶液を調製し、それぞれ無色透明のガラス瓶に充填し、密栓した。なお、表５中、Ｓ−１はポリオキエチレン硬化ヒマシ油６０、Ｓ−２はポリソルベート８０、Ｓ−３はポロクサマ−４０７を示す。
【００７２】
（２）光安定化試験
各試験溶液について、以下の手順により、光に対する安定性の試験を行った。
光安定性試験装置（「Ｌｉｇｈｔ−ＴｒｏｎＬＴ−１２０Ｄ３ＣＪ型」，ナガノ科学（株）製）を用い、得られた試験溶液に、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、室温２５℃の下、５，０００ｌｕｘの光を照射し、試験溶液を積算照射量約２０万ｌｕｘ・ｈｒの光に曝光した。フマル酸ケトチフェンは光によって分解し、試験溶液が茶色に着色するため、光照射後の試験溶液を分光光度計（「Ｕ−３３００」，（株）日立製作所製）を用いて、吸光度法により４００ｎｍの吸光度を測定し、着色度合いを評価した。結果を表５に示す。
【００７３】
【表５】

【００７４】
表から明らかなように、イプシロン−アミノカプロン酸と、非イオン界面活性剤、ソルビン酸塩の一種を用いた実施例では、光照射によるフマル酸ケトチフェンの着色が顕著に改善されることが確認された。また、キレート剤をさらに追加すると、さらに光安定性が改善されより安定な組成物が得られることが示された。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a composition (for example, an aqueous composition, a composition for mucosal application, etc.) having improved stability to light over a long period of time even if it contains ketotifen or a salt thereof that is unstable to light.
[0002]
[Prior art]
Ketotifen or a salt thereof has a pharmacological action such as suppression of release of a chemical mediator and suppression of activation of eosinophils, in addition to an antihistamine action, and as an antiallergic agent, an oral agent, an eye drop, and a nasal agent. Widely used. However, ketotifen or a salt thereof is unstable to light. In particular, it is extremely unstable to light in an aqueous composition, and therefore, it is necessary to ensure stability in a manufacturing process and a market distribution process and long-term stability after opening.
[0003]
Generally, as a means for stably holding a preparation containing a pharmacologically active substance which is unstable to light, a light-shielding means by a packaging material containing the preparation, for example, an auxiliary means for shielding a container containing the preparation from light. Light-shielding means such as a method of using a light-shielding bag incidentally and a method of using a brown container or an aluminum container as a container for accommodating the preparation are employed. However, in many cases, the user does not use the auxiliary light-shielding bag and loses it after repeated use, and in the manufacturing process where containers and packaging materials cannot be used, there is a risk that the substance may be decomposed by light. High. Furthermore, when a container having low opacity or low transparency such as an aluminum container or a dark brown container is used in the manufacturing process, it is difficult to inspect foreign matter from the outside of the container after filling the container with the preparation.
[0004]
Furthermore, it is almost impossible to use the preparation under light shielding when applying the preparation. In particular, when a topical agent is applied to the skin or mucous membrane after removing the drug from the container, the drug is usually exposed to light, and it is difficult to avoid the photolysis of the drug at the application site. Therefore, a method for improving the photostability of ketotifen or a salt thereof has been known.
[0005]
For example, in a pharmaceutical composition containing ketotifen fumarate and glycyrrhizic acid or a salt thereof, and in a pharmaceutical composition containing ketotifen fumarate, a formulation aid and glycyrrhizic acid or a salt thereof, the photostability of ketotifen fumarate is improved. Is known (Patent Document 1). Further, an aqueous ophthalmic composition containing a pharmaceutically active ingredient such as ketotifen, retinoic acid, retinol, retinol acetate or a salt thereof may be contained in a container of a polymer material containing an antioxidant such as Irganox 1330. To stabilize the composition (stabilize against heat, light, and / or oxygen exposure, etc.) (Patent Document 2). Further, ketotifen fumarate is added to (a) boric acid, (b) boric acid and a chelating agent, (c) boric acid, a chelating agent and amino acids (epsilon-aminocaproic acid, glutaric acid or its sodium salt, aminoethylsulfonic acid) And the like, which have excellent stability and low irritation. In this document, it is known that even after long-term storage at a high temperature, the residual ratio of ketotifen fumarate is high (Patent Document 3).
[0006]
[Patent Document 1]
JP-A-10-152439
[Patent Document 2]
JP-T-2002-510627
[Patent Document 3]
JP-A-7-324034
[0007]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, an object of the present invention is to provide a composition having a significantly improved photostability even if it contains ketotifen or a salt thereof. It is another object of the present invention to provide an aqueous composition having improved stability to light even in an aqueous composition. Another object of the present invention is to provide a safe mucosa-applying composition which has not only improved stability against light but also no irritation when applied to mucous membranes. Still another object of the present invention is to provide a method for improving the light stability of ketotifen or a salt thereof.
[0008]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, ketotifen or a salt thereof contained epsilon-aminocaproic acid and at least one selected from a nonionic surfactant and sorbic acid or a salt thereof. The present inventors have found that the composition can improve the photostability of ketotifen or a salt thereof, and that the composition is stable to light for a long period of time. Thus, the present invention has been completed.
[0009]
That is, the ketotifen-containing composition of the present invention is selected from ketotifen or a salt thereof (hereinafter sometimes simply referred to as ketotifens), epsilon-aminocaproic acid, a nonionic surfactant, and sorbic acid or a salt thereof. And a composition containing at least one compound. Further, a composition containing ketotifen or a salt thereof (hereinafter, may be simply referred to as ketotifens), epsilon-aminocaproic acid, a nonionic surfactant, and at least one selected from sorbic acid or a salt thereof. It is an aqueous composition containing
[0010]
That is, the present invention is a composition or a light stabilization method described below.
(1) a stabilized composition comprising ketotifen or a salt thereof, epsilon-aminocaproic acid, a nonionic surfactant, and at least one selected from sorbic acid or a salt thereof;
(2) an aqueous composition containing ketotifen or a salt thereof, epsilon-aminocaproic acid, a nonionic surfactant and at least one selected from sorbic acid or a salt thereof,
(3) The composition according to (1) or (2), which is a composition for ocular or nasal mucosa application.
(4) The composition according to any one of (1) to (3), which is an eye drop, an eye wash, a nasal drop or a contact lens agent,
(5) The nonionic surfactant is at least one selected from polyoxyethylene castor oil or hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, and polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer (1) to (4). The composition according to any of the above,
(6) The composition according to any one of (1) to (5), further comprising a chelating agent.
(7) The composition according to any one of (1) to (6), wherein the chelating agent is ethylenediaminetetraacetic acid or a salt thereof.
(8) Epsilon-aminocaproic acid, at least one selected from a nonionic surfactant and sorbic acid or a salt thereof are mixed with ketotifen or a salt thereof in a composition, and the photostability of ketotifen or a salt thereof is improved. How to improve.
[0011]
In this specification, “salt” means a pharmacologically or physiologically acceptable salt.
[0012]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
In the present invention, the ketotifens contain epsilon-aminocaproic acid and at least one selected from a nonionic surfactant and sorbic acid or a salt thereof to improve photostability.
[0013]
The ketotifen of the present invention is a known compound known as 4,9-dihydro-4- (1-methyl-4-piperidylidene) -10H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-10-one. Yes, it may be synthesized by a known method or may be obtained as a commercial product.
[0014]
As the salt of ketotifen of the present invention, a pharmaceutically, pharmacologically or physiologically acceptable salt can be used. Examples of such salts include organic acid salts [eg, monocarboxylates (acetate, trifluoroacetate, butyrate, palmitate, stearate, etc.), polyvalent carboxylate (fumarate, maleate) Acid salts), oxycarboxylates (lactate, tartrate, citrate, succinate, malonate, etc.), organic sulfonates (methanesulfonate, toluenesulfonate, tosylate, etc.) Etc.), inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, phosphate, etc.), salts with organic bases (eg, methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, Salts with organic amines such as pyrrolidine, tripyridine and picoline), salts with inorganic bases [eg, ammonium salts; alkali metals (sodium, potassium, etc.), Alkaline earth metals (calcium, magnesium etc.) and salts with metals such as aluminum or the like]. Among ketotifens, organic acid salts, particularly ketotifen fumarate, are preferred. These ketotifens can be used alone or in combination of two or more. Ketotifen or a salt thereof can be used in the form of a hydrate.
[0015]
The content of ketotifens in the composition can be appropriately selected according to the dosage form, application method and the like so that the usual dose, for example, the applied amount per adult per day is about 0.01 to 15 mg. Specifically, the content of ketotifens in the composition is usually 0.0001 to 10% by weight (W / W) with respect to the entire stabilized composition (hereinafter, also referred to as a stabilized composition). %), Preferably about 0.0001 to 5 W / W%, and more preferably about 0.0001 to 1 W / W%. The total amount of the aqueous composition (hereinafter, also referred to as an aqueous composition) is usually 0.0001 to 1 W / V% (hereinafter, “W / V%” is simply indicated by “%” unless otherwise specified). ), Preferably 0.0001 to 1%, more preferably 0.005 to 0.1%, particularly about 0.001 to 0.1%.
[0016]
The epsilon-aminocaproic acid of the present invention is a known compound also known as 6-aminohexanoic acid, and may be synthesized by a known method or obtained as a commercial product.
[0017]
The content of epsilon-aminocaproic acid in the composition is 0.001 to 20 W / W%, preferably 0.001 to 10 W / W%, more preferably 0.001 to 5 W, based on the whole stabilized composition. / W%. 0.001 to 10%, preferably 0.05 to 5%, more preferably 0.1 to 5%, particularly preferably about 1 to 5%, based on the entire aqueous composition. is there.
[0018]
In a stabilized composition, the ratio of epsilon-aminocaproic acid to ketotifen is, for example, 1 part by weight of ketotifen, the lower limit of epsilon-aminocaproic acid is usually 0.01 part by weight or more, preferably 0.05 part by weight. The above, more preferably 0.1 part by weight or more, particularly preferably 0.5 part by weight or more, and the upper limit is usually 10,000 parts by weight or less, preferably 3,500 parts by weight or less, more preferably 1,000 parts by weight or less. Particularly preferably 200 parts by weight or less, and in the aqueous composition, the lower limit is usually 1 part by weight or more, preferably 5 parts by weight or more, more preferably 10 parts by weight or more, for example, based on 1 part by weight of ketotifen. Particularly preferably, it is 15 parts by weight or more, and the upper limit is usually 200 parts by weight or less, preferably 100 parts by weight or less, more preferably 80 parts by weight or less. , Particularly preferably not more than 50 parts by weight.
[0019]
The nonionic surfactant of the present invention is not limited as long as it is commonly used in the fields of pharmaceuticals, quasi-drugs, foods, and cosmetics. For example, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) Polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymers such as glycol (poloxamer 407), poloxamer 235 and poloxamer 188; polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate (polysorbate 20), polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (polysorbate 80) Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as polyoxyethylene (60) castor oil, polyoxyethylene oxystearic acid triglyceride (60EO) (polyoxyethylene (60) cured castor) Polyoxyethylene castor oil or hydrogenated castor oil; polyoxyethylene (9) polyoxyethylene alkyl ethers such as lauryl ether; polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (4) polyoxyethylene poly such as cetyl ether Oxypropylene alkyl ethers; polyoxyethylene alkyl phenyl ethers such as polyoxyethylene (10) nonyl phenyl ether can be used. The numbers in parentheses indicate the number of moles added (average number of moles added).
[0020]
These nonionic surfactants can be used alone or in combination of two or more. Among them, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil or hydrogenated castor oil, and the like are more preferable, and polyoxyethylene oxystearic acid triglyceride (60EO) and monolaurin are more preferable. Acid polyoxyethylene (20) sorbitan and polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol.
[0021]
The content of the nonionic surfactant in the composition is usually about 0.001 to 10 W / W%, preferably about 0.001 to 5 W / W%, in the stabilized composition. In the aqueous composition, it is about 0.001 to 3%, preferably about 0.005 to 1%, and more preferably about 0.01 to 1%.
In the composition of the present invention, the lower limit of the nonionic surfactant is usually 0.01 part by weight or more, preferably 0.1 part by weight, based on 1 part by weight of the ketotifens. It is at least 05 parts by weight, more preferably at least 0.1 parts by weight, and the upper limit is usually at most 1,000 parts by weight, preferably at most 500 parts by weight, more preferably at most 100 parts by weight. The ratio of the nonionic surfactant to epsilon-aminocaproic acid is usually such that the lower limit of the nonionic surfactant is 0.001 part by weight or more, preferably 0.005 part by weight, per 1 part by weight of epsilon-aminocaproic acid. It is at least 100 parts by weight, more preferably at most 100 parts by weight, preferably at most 50 parts by weight, more preferably at most 10 parts by weight.
[0022]
The sorbic acid of the present invention is a known compound, and may be synthesized by a known method or may be obtained as a commercial product. Examples of the salt of sorbic acid of the present invention include the salts exemplified in the above-mentioned ketotifens. In particular, a salt with an inorganic base, for example, an alkali metal sorbate such as potassium sorbate or an alkaline earth metal salt is preferable. Sorbic acid or a salt thereof can be used alone or in combination of two or more.
[0023]
The content of sorbic acid or a salt thereof in the composition is usually about 0.00005 to 10 W / W%, preferably about 0.0001 to 10 W / W% in the stabilized composition. In the aqueous composition, it is usually 0.00005 to 10%, preferably 0.0001 to 10%, more preferably 0.0005 to 5%, and particularly preferably about 0.001 to 5%.
In the composition of the present invention, the ratio of sorbic acid or a salt thereof to ketotifens is usually such that the lower limit of sorbic acid or a salt thereof is 0.01 part by weight or more, preferably 0.1 part by weight, based on 1 part by weight of ketotifens. Or more, and the upper limit is usually 500 parts by weight or less, preferably 300 parts by weight or less, more preferably 100 parts by weight or less. Further, the ratio of sorbic acid or a salt thereof to epsilon-aminocaproic acid is such that the lower limit of sorbic acid or a salt thereof is usually 0.0001 parts by weight or more, preferably 0.001 part by weight, based on 1 part by weight of epsilon-aminocaproic acid. As described above, more preferably 0.01 part by weight or more, and the upper limit is usually 100 parts by weight or less, preferably 50 parts by weight or less, more preferably 10 parts by weight or less.
[0024]
In the composition of the present invention, ketotifen or a salt thereof as the first essential component, epsilon-aminocaproic acid as the second essential component, and a nonionic surfactant and sorbic acid or a salt thereof as the third essential component are further selected. The photostability of ketotifen or a salt thereof can be improved by containing at least one of them. Here, the third essential component may contain at least one kind of nonionic surfactant, and may contain at least one kind of sorbic acid or a salt thereof. It is preferable to include an activator and at least one sorbic acid or a salt thereof in combination, since the light stabilizing effect is further enhanced.
[0025]
Furthermore, when a chelating agent is added to the composition of the present invention, the photostability of ketotifens is further improved, so that a more preferable composition can be provided. Examples of such chelating agents include edetic acid (ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA), ethylenediaminediacetic acid (EDDA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), N- (2-hydroxyethyl) ethylenediaminetriacetic acid (HEDTA), and N- ( Examples thereof include (2-hydroxyethyl) iminodiacetic acid (HIDA), citric acid, tartaric acid, succinic acid, and salts thereof. The salt in the chelating agent of the present invention is a pharmacologically or physiologically acceptable salt, and the salts exemplified in the above-mentioned ketotifens can be used. These chelating agents can be used alone or in combination of two or more.
Among these chelating agents, ethylenediaminetetraacetic acid, citric acid and salts thereof [disodium ethylenediaminetetraacetate, disodium ethylenediaminetetraacetate dihydrate (sodium edetate) and the like] are preferable.
[0026]
The content of the chelating agent in the composition of the present invention is usually 0.0001 to 10 W / W%, preferably about 0.001 to 5 W / W% in the stabilized composition. In the aqueous composition, it is usually about 0.0001 to 1%, preferably about 0.0001 to 0.5%, and more preferably about 0.0001 to 0.3%.
[0027]
The stabilized composition of the present invention can be provided in various forms depending on the purpose, for example, various dosage forms such as a solid preparation, a semi-solid preparation, and a liquid preparation. For example, solid preparations (tablets, powders, granules, capsules, etc.), semi-solid preparations [ointments (hard ointments, ointments, etc.), creams, etc.], liquid preparations [eye drops, eyewashes, nasal drops] , Contact lens agents, lotions, extracts, suspensions, emulsions, syrups, injections (including injections prepared at the time of use), aerosols, soft capsules, drinks, etc.] Available in forms. The stabilized composition of the present invention can be used not only as a pharmaceutical composition but also as a non-pharmaceutical composition such as a contact lens agent.
[0028]
The aqueous composition of the present invention is a composition using an aqueous medium, and can be used not only as a pharmaceutical composition but also as a non-pharmaceutical composition such as a contact lens agent. For example, ointment for skin, cream for skin, solution for skin, eye drops (eye drops), eyewash (eyewash), eye ointment, contact lens mounting solution, agent for contact lenses (washing solution, preservative solution, sterilizing solution, Multipurpose solutions), nasal drops (nasal drops), nasal washings, oropharyngeal drops, gargles, ear drops, and the like.
[0029]
Since the composition of the present invention is safe with little or no irritation, it is applied to lips and mucous membranes that are easy to feel irritation (such as ocular mucosa such as cornea and conjunctiva, oral mucosa, nasal mucosa, and pharyngeal mucosa). It is particularly useful as a mucosal composition. Examples of such a mucosa-applying composition include an ocular mucosa-applying composition [eye drops (including eye drops that can be used while wearing contact lenses), contact lens wearing liquids, and eyewashes (can also be used while wearing contact lenses). Eyewash), compositions for contact lenses, etc.], compositions for nasal mucosa (nasal drops, nasal irrigants, etc.), compositions for oral mucosa (oropharyngeal, gargle, etc.).
In this specification, the contact lens includes all types of contact lenses such as a hard contact lens (including an oxygen-permeable hard contact lens) and a soft contact lens.
[0030]
The composition of the present invention may contain various components in combination with the above components as long as the photostability and the like are not impaired. The types of such components are not particularly limited, and include, for example, a decongestant component, an anti-inflammatory drug component, an astringent component, an antipyretic analgesic component, a stomachic component, a digestive component, an ulcer therapeutic component, an antibacterial agent or a bactericide Components, antineoplastic components, hormones, proteins or peptides, amino acids, vitamins and the like. Examples of suitable components in the present invention include the following components.
[0031]
Decongestant: epinephrine, ephedrine, tetrahydrozoline, naphazoline, phenylephrine, methylephedrine and salts thereof. For example, α-adrenergic agonists, for example, imidazoline derivatives (such as naphazoline and tetrahydrozoline), β-phenylethylamine derivatives (such as phenylephrine, epinephrine, ephedrine and methylephedrine), and pharmaceutically or physiologically acceptable salts thereof ( For example, inorganic acid salts such as naphazoline hydrochloride, naphazoline nitrate, tetrahydrozoline hydrochloride, tetrahydrozoline nitrate, phenylephrine hydrochloride, epinephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, and methylephedrine hydrochloride; and organic acid salts such as epinephrine bitartrate).
[0032]
Ocular muscle modulator component: a cholinesterase inhibitor having an active center similar to acetylcholine, for example, quaternary ammonium compounds such as neostigmine methyl sulfate and salts thereof.
[0033]
Anti-inflammatory drug components: celecoxib, rofecoxib, indomethacin, diclofenac, planoprofen, piroxicam, meloxicam, berberine, glycyrrhizic acid, lysozyme, methyl salicylate, allantoin, azulene sulphonate and these Chemically acceptable salts (eg, berberine chloride, berberine sulfate, diclofenac sodium, dipotassium glycyrrhizinate, ammonium glycyrrhizinate, lysozyme chloride, sodium azulene sulfonate, etc.).
[0034]
Astringent components: zinc and their salts (eg, zinc sulfate, zinc lactate) and the like.
[0035]
Antihistamine or antiallergic component: For example, chlorpheniramine, diphenhydramine, iproheptin, emedastine, clemastine, azelastine, levocabastine, olopatadine, cromoglycic acid, tranilast, amlexanox, mequitazine, loratadineadinefineex Cetirizine, cetirizine, ibudilast, splatast, pemirolast, and pharmacologically acceptable salts (eg, chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride, iproheptin hydrochloride, emedastine fumarate, clemastine fumarate, azelastine hydrochloride, levocabastine hydrochloride, Olopatadine hydrochloride, sodium cromoglycate, etc.).
[0036]
Antimicrobial or bactericide components: for example, sulfonamides (eg, sulfamethoxazole, sulfisoxazole, sulfisomidine, and pharmacologically acceptable salts (sulfamethoxazole sodium, sulfisomidine sodium) ), Acrinol, quaternary ammonium compounds (eg, benzalkonium, benzethonium, cetylpyridinium) and pharmacologically acceptable salts (benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, cetylpyridinium bromide) ), Alkyl polyaminoethyl glycine, new quinolones (lomefloxacin, levofloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin, ciprofloxacin hydrochloride, etc.), biguanides (polyhexamethylene biguanide, Hexidine or a salt thereof), berberine or a salt thereof, polydronium chloride, Glokill (trade name, manufactured by Rhodia, for example, Glokill PQ), polydiallyldimethylammonium chloride, poly [oxyethylene (dimethyliminio) ethylene- (dimethyli) Minio) ethylene dichloride], parabens (methyl aminobenzoate, ethyl aminobenzoate, etc.).
[0037]
Vitamins: For example, vitamins A (eg, retinal, retinol, retinoic acid, carotene, dehydroretinal, lycopene and pharmaceutically acceptable salts thereof (eg, retinol acetate, retinol palmitate, etc.), vitamin B) Class [e.g., thiamine, thiamine disulfide, dicetiamine, octiamine, sicotiamine, bisibutiamine, bisbenthamine, prosultiamine, benfotiamine, fursultiamine, riboflavin, flavin adenine dinucleotide, pyridoxine, pyridoxal, hydroxocobalamin, Cyanocobalamin, methylcobalamin, deoxyadenocobalamin, folic acid, tetrahydrofolate, dihydrofolate, nicotinic acid, nicotinamide, nicotinic alcohol, pantothenic acid, Intenol, biotin, choline, inositol and pharmacologically acceptable salts thereof (for example, thiamine hydrochloride, thiamine nitrate, dicetiamine hydrochloride, fursultiamine hydrochloride, riboflavin butyrate, flavin adenine dinucleotide sodium, pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate, Pyridoxal calcium phosphate, hydroxocobalamin hydrochloride, hydroxocobalamin acetate, calcium pantothenate, sodium pantothenate etc.), vitamin Cs [ascorbic acid and its derivatives, erythorbic acid and its derivatives and its pharmaceutically acceptable salts] (Eg, sodium ascorbate, sodium erythorbate, etc.)] and vitamin Ds [eg, ergocalciferol, cholecalciferol, hydroxycholecalcif] Rolls, dihydroxycholecalciferol, dihydrotaxerol and pharmacologically acceptable salts thereof], vitamin Es (eg, tocopherol and its derivatives, ubiquinone derivatives and its pharmacologically acceptable salts (tocopherol acetate, Such as tocopherol nicotinate, tocopherol succinate, and tocopherol calcium succinate), and other vitamins [e.g., carnitine, ferulic acid, γ-oryzanol, orotic acid, rutin, eriocitrin, hesperidin and pharmacologically acceptable thereof. Salts (such as carnitine chloride).
[0038]
Amino acids: For example, monoaminomonocarboxylic acid [leucine (2-amino-4-methylvaleric acid), isoleucine (2-amino-3-methylvaleric acid), valine (2-amino-3-methylbutyric acid), methionine (2-amino-4-methylthiobutyric acid), threonine (2-amino-3-hydroxybutyric acid), phenylalanine, tryptophan, serine, proline, hydroxyproline, tyrosine, cysteine, etc.], diaminomonocarboxylic acid (lysine, hydroxylysine, Asparagine, glutamine, ornithine, etc.), monoaminodicarboxylic acids (aspartic acid, glutamic acid), histidine, glycylglycine, aminoethylsulfonic acid (taurine), and pharmaceutically acceptable salts thereof (for example, potassium aspartate, Aspartic acid magne Umm, such as cysteine hydrochloride) and the like.
[0039]
Saccharides: monosaccharides (eg, glucose, etc.), disaccharides (eg, trehalose, lactose, fructose, etc.), oligosaccharides (eg, lactulose, raffinose, pullulan, etc.), cellulose or derivatives thereof (eg, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose) , Hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, etc.), high molecular weight saccharides (eg, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, etc.) and pharmaceutically acceptable salts thereof (eg, chondroitin sulfate, sodium hyaluronate, etc.), sugars Alcohols (eg, mannitol, xylitol, sorbitol, etc.);
[0040]
Local anesthetic components: lidocaine, oxybuprocaine, dibucaine, procaine, ethyl aminobenzoate, meprilcaine, and salts thereof (such as lidocaine hydrochloride and oxybuprocaine hydrochloride).
[0041]
Steroid ingredients: hydrocortisone, prednisolone, and their salts
Other components: polyvinyl alcohol (completely or partially saponified), polyvinyl pyrrolidone, and the like.
[0042]
The content of these components can be selected according to the type of the preparation, the type of the active ingredient, and the like. For example, the content is in the range of about 0.0001 to 30%, preferably about 0.001 to 10% based on the whole preparation. You can choose.
[0043]
More specifically, in the aqueous composition preferable in the present invention, the content of each component is, for example, as follows.
Decongestant component (vasoconstrictor or sympathetic stimulant): For example, about 0.0001 to 0.5%, preferably about 0.0005 to 0.3%, more preferably about 0.001 to 0.1%.
Ocular muscle modulator component: for example, 0.0001 to 0.5%, preferably about 0.001 to 0.1%
Anti-inflammatory component or astringent component: for example, 0.0001 to 10%, preferably about 0.0001 to 5%
Antihistamine component: for example, about 0.0001 to 10%, preferably about 0.001 to 5%
Fungicide component: for example, about 0.001 to 10%, preferably about 0.01 to 10%
Vitamins: for example, 0.0001 to 1%, preferably about 0.0001 to 0.5%
Amino acids: For example, 0.0001 to 10%, preferably about 0.001 to 3%
Saccharides: For example, about 0.0001 to 5%, preferably about 0.001 to 5%, and more preferably about 0.01 to 2%.
Cellulose or a derivative thereof or a salt thereof: for example, about 0.001 to 5%, preferably about 0.01 to 1%
High molecular saccharide or salt thereof: for example, about 0.0001 to 2%, preferably about 0.001 to 2%, more preferably about 0.01 to 2% (for example, about 0.01 to 1%).
Polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol: for example, about 0.001 to 10%, preferably about 0.001 to 5%, and more preferably about 0.01 to 3%.
[0044]
The composition of the present invention can be formulated in combination with various carriers (aqueous carrier, hydrophilic carrier, oily carrier, liquid carrier, powdery carrier, etc.) as necessary within a range not to impair the effects of the invention, Depending on the form of the preparation, various components and additives used in pharmaceuticals, quasi-drugs, and the like can be arbitrarily selected and used together to form a preparation.
[0045]
For example, in solid preparations, binders (hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc.), excipients (sucrose, lactose, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous cellulose) For example, silicic acid, a lubricant (eg, magnesium stearate), a disintegrant (eg, croscarmellose sodium), and the like can be used. In the case of semisolid preparations, bases corresponding to the type of preparation, for example, ointment bases (for example, hydrocarbon bases such as petrolatum, liquid paraffin and wax, cetanol, higher fatty acid esters, etc.), gel bases ( For example, carboxyvinyl polymers, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymers, gums, etc., and oily bases (vegetable oils such as olive oil, soybean oil, sesame oil, cottonseed oil, propylene glycol, etc.) can be used. Further, in the liquid preparation, a solvent or water as a base, an oily base, a solubilizer, a suspending agent or an emulsifier, an isotonic agent, a buffer, and the like can be used.
[0046]
If necessary, preservatives, antioxidants, sweeteners, sour agents, coloring agents, flavors and the like may be added. Typical components are shown below, but the present invention is not limited to these components.
[0047]
Saccharides: for example, glucose, fructose, galactose, mannose, ribose, ribulose, arabinose, xylose, lyxose, deoxyribose, maltose, trehalose, sucrose, cellobiose, lactose, pullulan, lactulose, raffinose, maltitol and the like, and pharmacological properties thereof And the salts that are acceptable.
[0048]
Thickeners: For example, polysaccharides or derivatives thereof (gum arabic, karaya gum, xanthan gum, carob gum, guar gum, guaiac fat, quince seed, dalman gum, tragacanth, benzoin gum, locust bean gum, casein, agar, alginic acid, dextrin, dextran, Carrageenan, gelatin, collagen, pectin, starch, polygalacturonic acid, chitin and its derivatives, chitosan and its derivatives, elastin, heparin, heparinoid, heparin sulfate, heparan sulfate, hyaluronic acid, chondroitin sulfate), ceramide, cellulose or derivatives thereof (Cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, carboxyethylcellulose, etc.), polyvinyl alcohol (completely or partially saponified), polyvinylpyrrolidone, macrogol, polyvinyl (meth) acrylate, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethyleneimine, ribonucleic acid, deoxyribonucleic acid, and the like. Pharmacologically acceptable salts and the like.
[0049]
Surfactants: Surfactants other than the above nonionic surfactants, for example, amphoteric surfactants such as glycine type such as alkyldiaminoethylglycine, betaine acetate type such as lauryldimethylaminoacetic acid betaine, and imidazoline type; POE ( 10) POE alkyl ether phosphates such as sodium lauryl ether phosphate and salts thereof, N-acyl amino acid salts such as sodium lauroylmethylalanine, alkyl ether carboxylates, and N-acyl taurine salts such as sodium N-cocoylmethyl taurine; Sulfonates such as sodium tetradecenesulfonate, alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate, POE (3) POE alkyl ether sulfates such as sodium lauryl ether sulfate, and anionic fields such as α-olefin sulfonate Active agent, alkyl amine salts, alkyl quaternary ammonium salt (benzalkonium chloride, benzethonium chloride), alkylpyridinium salts (cetylpyridinium chloride, such as cetyl pyridinium bromide) such as cationic surfactants, such as. The numbers in parentheses indicate the number of moles added.
[0050]
Preservatives, bactericides or antibacterial agents: for example, paraoxybenzoic acid esters (eg, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate), acrinol, methylrosaniline chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride , Cetylpyridinium chloride, cetylpyridinium bromide, chlorhexidine, polyhexamethylene biguanide, alkyl polyaminoethyl glycine, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, chlorobutanol, isopropanol, ethanol, phenoxyethanol, sulfur, zirconium phosphate silver, zinc, zinc oxide, etc. Carrier, silver zinc aluminosilicate, mercurochrome, thimerosal, povidone iodine, dehydroacetic acid, chlorxylenol, crezo Chlorophen, phenol, resorcinol, orthophenylphenol, isopropylmethylphenol, thymol, hinokitiol, sulfamine, lysozyme, lactoferrin, triclosan, 8-hydroxyquinoline, undecylenic acid, caprylic acid, propionic acid, benzoic acid, sorbic acid, sorbic acid, sorbin Potassium salt, sodium sorbate, triclocarban sorbate, halocarban, thiabendazole, polymyxin B, 5-chloro-2-methyl-4-isothiazolin-3-one, 2-methyl-4-isothiazolin-3-one, polylysine, Hydrogen peroxide, polydronium chloride, Glokill (trade name, manufactured by Rhodia, for example, Glokill PQ), polydiallyldimethylammonium chloride, poly [oxyethylene (diethylene Chiruiminio) ethylene - (dimethyliminio) ethylene dichloride], etc., and the like pharmacologically acceptable salts.
[0051]
pH adjusters: For example, inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, boric acid, etc.), organic acids (acetic acid, propionic acid, oxalic acid, gluconic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid) , Succinic acid, etc.), gluconolactone, ammonium acetate, inorganic bases (sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, etc.), organic bases (monoethanolamine, triethanol) Amines, diisopropanolamine, triisopropanolamine, etc.), borax, and pharmacologically acceptable salts thereof.
[0052]
Isotonic agents: for example, polyhydric alcohols such as glycerin and propylene glycol, and sugars (such as sugar, mannitol, and sorbitol).
[0053]
Inorganic salts: For example, sodium chloride, potassium chloride, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium chloride, magnesium sulfate, sodium hydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, sodium thiosulfate, sodium acetate and the like.
[0054]
Further, a fragrance or a cooling agent (for example, menthol, camphor, borneol, geraniol, eucalyptus oil, bergamot oil, fennel oil, peppermint oil, cauliflower oil, rose oil, peppermint oil, etc.) can be added as necessary. .
[0055]
The composition of the present invention is adjusted to a pH and / or osmotic pressure within a range acceptable for a living body, if necessary. For example, the acceptable pH of a drink is preferably acidic to neutral (for example, about pH 3.0 to 7.5). In the case of a liquid for external use, it can be usually selected from a range of about pH 2.0 to 7.5, and preferably from pH 3.0 to 7.5, more preferably weak from the viewpoint of low irritation to the skin and good feeling of use on the skin. It is preferably acidic to neutral (for example, pH of about 3.0 to 6.5). In the composition for mucosal application, for example, in the case of the composition for ocular mucosal application, the pH is usually about 4.0 to 7.5, preferably about 4.5 to 7.5, and more preferably about 4.5 to 6.5, In the case of a composition for nasal mucosa, the pH is usually about 3.0 to 7.5, preferably about 3.5 to 7.5, and more preferably about 3.5 to 6.5.
[0056]
The osmotic pressure is about 100 to 1200 mOsm, preferably about 100 to 600 mOsm, particularly preferably about 150 to 400 mOsm, and the osmotic pressure ratio to physiological saline is usually 0.3 to 4.1, preferably 0.3 to 2. 1, particularly preferably about 0.5 to 1.4. Adjustment of pH and osmotic pressure can be performed using a buffer, the above-mentioned pH adjuster, an isotonic agent, salts and the like.
[0057]
Examples of the buffer include known borate buffers, phosphate buffers, carbonate buffers, citrate buffers, acetate buffers, good buffers and the like. Preferred buffers are Good buffer, borate buffer, phosphate buffer, carbonate buffer and citrate buffer. Particularly preferred buffers are Good buffers, borate buffers or phosphate buffers. "Good buffering agent" is a generic term for aminoethanesulfonic acid derivatives and aminopropanesulfonic acid derivatives having a zwitterionic structure having a buffering ability, and is a buffering agent devised by Good et al. Examples of the good buffer include MES, MOPS, PIPES, HEPES, BES, TES and the like. Examples of the borate buffer include borates such as boric acid, alkali metal borate salts and alkaline earth metal borate salts, and combinations of boric acid and borates. Examples of the phosphate buffer include phosphates such as phosphoric acid, alkali metal phosphate and alkaline earth metal phosphate, and combinations of phosphoric acid and phosphate. Further, a borate or a phosphate hydrate may be used as the borate buffer or the phosphate buffer. More specifically, boric acid or a salt thereof (sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, etc.), phosphoric acid or a salt thereof (sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, etc.) , Carbonic acid or a salt thereof (sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, etc.). When a borate buffer or a phosphate buffer is used as the buffer, the concentration of these buffers in the composition of the present invention is, for example, about 0.0001 to 10.0%.
[0058]
The composition of the present invention can be produced by a known method. A solid preparation can be prepared, for example, by kneading or granulating the components, adding additives as necessary, and tableting. Semi-solid preparations and liquid preparations can be prepared by mixing the base and each component, sterilizing by filtration if necessary, and filling containers. More specifically, in the eye drops of the aqueous composition, ketotifens and epsilon-aminocaproic acid, a nonionic surfactant or sorbic acid are dissolved in distilled water or purified water, and the osmotic pressure and pH are adjusted as necessary. It can be manufactured by adjusting, filtering and sterilizing under an aseptic environment, and aseptically filling a container which has been washed and sterilized.
[0059]
Since the composition of the present invention has high light stability, it can be contained in a light-transmissive container (eg, a glass or plastic container). In particular, plastic containers are portable and convenient for repeated use. Further, when the photostability of the composition is improved, it is not necessary to package or house in an aluminum container that blocks light, and the composition can be housed in a transparent container, so that the composition can be observed from the outside of the container. Thus, it is possible to reliably determine the presence of foreign matter and easily perform a foreign matter confirmation test.
[0060]
Examples of the resin of the plastic container capable of containing the composition include olefin resins (polyethylene, polypropylene, etc.), polyester resins, polyphenylene ether resins, polycarbonate resins, polysulfone resins, polyamide resins, and rigid vinyl chloride resins. And styrene resins (polystyrene, acrylonitrile-styrene copolymer (AS resin) and the like), cellulose acetates and the like. Preferred resins are polyethylene, polypropylene, polyester resins, and polycarbonate resins, and particularly preferred resins are polyester resins.
[0061]
As the polyester resin, a resin composed of a dicarboxylic acid component (such as an aromatic dicarboxylic acid component such as phthalic acid, terephthalic acid, and naphthalenedicarboxylic acid) and a diol component can be used. Specifically, aromatic polyester resins such as polyalkylene terephthalate [poly C such as polyethylene terephthalate (PET) and polybutylene terephthalate (PBT)] _2-4 Polyalkylene naphthalate [poly C such as polyethylene naphthalate (PEN), polybutylene naphthalate] _2-4 Alkylene naphthalate etc.], polycycloalkylene terephthalate [poly (1,4-cyclohexylene dimethylene terephthalate) (PCT) etc.], polyarylates (bisphenols (bisphenol-A etc.) and phthalic acids (phthalic acid, terephthalic acid) And the like). The polyester-based resin also includes a copolyester containing the homopolyester unit as a main component (for example, 50% by weight or more), a copolymer of the homopolyester (eg, a copolymer of PET and PCT), and the like. . Of these, olefin resins (eg, polyethylene), aromatic polyester resins (eg, polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polyarylate), and polycarbonate resins are preferred. The polycarbonate resin is, for example, an aromatic polycarbonate based on bisphenols (such as bisphenol-A).
[0062]
The plastic container may be a polymer alloy (such as a polymer blend) as long as there is no actual harm to cost performance, strength, light transmittance, gas or water vapor barrier properties (moisture permeability), and the like. Preferred polymer alloys include a polymer blend of a plurality of synthetic resins, such as a polymer blend of PET and PEN. Further, the resin is preferably a resin having good squeezability and having durability against repeated pressing, a transparent or translucent resin, and may be colored as necessary. The effects of the present invention can be achieved by incorporating a component capable of inhibiting light transmission (such as an ultraviolet absorber or an infrared absorber) into the resin or applying a coating agent containing the component to the resin surface. In this case, the light stability may be further improved.
[0063]
The present invention comprises, together with ketotifen or a salt thereof, epsilon-aminocaproic acid, and at least one selected from a nonionic surfactant and sorbic acid or a salt thereof, and photostability of ketotifen or a salt thereof in the composition. And methods for improving In the method of the present invention, ketotifen or a salt thereof, epsilon-aminocaproic acid, a nonionic surfactant, sorbic acid or a salt thereof are synonymous with those used in the composition of the present invention, and the amount of the compound used when used. The composition ratio is also the same as described above.
[0064]
【The invention's effect】
In the present invention, the photostability of ketotifen can be remarkably improved by containing epsilon-aminocaproic acid and a nonionic surfactant or sorbic acid or a salt thereof in the composition containing ketotifen. . Such an effect is exhibited even in an aqueous composition, and the stability to light is also improved in an aqueous composition containing ketotifens. Furthermore, the composition of the present invention is not only improved in stability to light, but also highly safe without irritation to mucous membranes, and is useful as a composition to be applied to mucous membranes such as ocular mucosa.
By improving the photostability of the composition containing ketotifens and providing a light-stable composition, the composition can be housed or packaged in a reusable container that is convenient to carry and has excellent squeezability. User's convenience. In addition, the production process control and quality control of the composition containing ketotifen can be reliably performed.
[0065]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0066]
Examples 1 to 21
The components shown in Tables 1 to 4 were dissolved in purified water at the ratios shown in the table to make 100 ml, and eye drops, eyewashes, nasal drops, and contact lens preparations were respectively prepared.
[0067]
[Table 1]

[0068]
[Table 2]

[0069]
[Table 3]

[0070]
[Table 4]

[0071]
Examples 21 to 29 and Comparative Examples 1 to 2
(1) Preparation of test solution
A test solution was prepared by dissolving ketotifen fumarate and epsilon-aminocaproic acid, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polysorbate 80, and poloxamer-407 shown in Table 5 in purified water at a ratio shown in Table 5 to make 100 ml. Each was filled in a colorless and transparent glass bottle and sealed. In Table 5, S-1 indicates polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, S-2 indicates polysorbate 80, and S-3 indicates poloxamer-407.
[0072]
(2) Light stabilization test
Each test solution was tested for light stability according to the following procedure.
Using a light stability test apparatus (“Light-Tron LT-120 D3CJ type”, manufactured by Nagano Science Co., Ltd.), the obtained test solution was subjected to 5,000 lux at room temperature 25 ° C. using a D65 fluorescent lamp as a light source. , And the test solution was exposed to light having an integrated irradiation amount of about 200,000 lux · hr. Since ketotifen fumarate is decomposed by light and the test solution is colored brown, the test solution after light irradiation is 400 nm by an absorbance method using a spectrophotometer (“U-3300”, manufactured by Hitachi, Ltd.). Was measured, and the degree of coloring was evaluated. Table 5 shows the results.
[0073]
[Table 5]

[0074]
As is clear from the table, in Examples using epsilon-aminocaproic acid and a nonionic surfactant, a kind of sorbate, it was confirmed that coloring of ketotifen fumarate by light irradiation was remarkably improved. . It was also shown that when a chelating agent was further added, the photostability was further improved and a more stable composition was obtained.

Claims

A stabilized composition comprising ketotifen or a salt thereof, epsilon-aminocaproic acid, a nonionic surfactant and at least one selected from sorbic acid or a salt thereof.

An aqueous composition containing ketotifen or a salt thereof, epsilon-aminocaproic acid, a nonionic surfactant, and at least one selected from sorbic acid or a salt thereof.

The composition according to claim 1 or 2, which is a composition for application to an ocular mucosa or a nasal mucosa.

The composition according to any one of claims 1 to 3, which is an eye drop, an eye wash, a nasal drop or a contact lens agent.

The nonionic surfactant is at least one selected from polyoxyethylene castor oil or hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester and polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer. Composition.

The composition according to any one of claims 1 to 5, further comprising a chelating agent.

The composition according to any one of claims 1 to 6, wherein the chelating agent is ethylenediaminetetraacetic acid or a salt thereof.

A method for improving the photostability of ketotifen or a salt thereof in a composition by blending at least one selected from epsilon-aminocaproic acid, a nonionic surfactant and sorbic acid or a salt thereof together with ketotifen or a salt thereof. .