【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、投与を目的とする薬剤または成分の吸収を向上させる乳由来の腸管吸収促進成分、腸管吸収促進剤および医薬品、食品ならびに飼料への利用に関する。本発明は、腸管吸収促進成分と共に投与薬剤および成分を摂取することにより、薬剤の体内への吸収を高められ、投与薬剤および成分の生体利用性の向上につながる。
【０００２】
【従来の技術】
経口投与または経口摂取は、非侵襲的であり、服用および飲用が容易であり、作用および効果が緩和であるということから優れている。薬剤においては、経口投与製剤は、患者にもっとも受け入れられやすい投与方法であり、近年もっとも汎用されている。
経口投与においては、体による化学的バリアおよび物理的バリアのために、きびしく制限されることがある。胃腸管（ＧＩ）における過度なｐＨ変化、強力な消化酵素、および、活性剤が胃腸管に浸透しないことなどの化学的及び物理的バリアが存在する。種々経口投与に典型的に適するわけではない薬剤としては、カルシトニンおよびインスリンなどの生物学的に活性なペプチドがあげられる。該物理化学バリアにより影響される他の化合物の例としては、多糖類、特にムコ多糖類があげられ、たとえばこれらに限定されるわけではないが、ヘパリン；ヘパリノイド類；抗生物質類；および他の有機物質類が挙げられる。
【０００３】
破壊されやすい薬剤を経口投与する従来の方法は、人工的に腸壁の浸透性を向上させるために、添加物（たとえば、レゾルシノール類および非イオン界面活性剤、たとえばポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテルなど）と共に投与すること、および、酵素分解を抑制するために、酵素抑制剤（たとえば、膵臓トリプシン抑制剤、ジイソプロピルフルオロホスファート（ＤＦＦ）およびトラジロール）を共に投与することに依存していた。リポソームはまた、インスリン及びヘパリン用の薬剤移送システムとしても開示されている（米国特許４，２３９，７５４号）。ヒトおよび哺乳動物の腸Ｍ細胞および鼻咽頭腔中にある類似の細胞に対する親和性を有する標的指向性リガンド（例えば、Ｍ細胞に結合することができるペプチド若しくはタンパク質またはレクチンなど）に結合した重合性脂肪酸、並びに、それらを組み込む重合性リポソームに薬剤が、アミノ酸微球体内にカプセル化可能である。
【０００４】
該システムは特に、微球体がターゲットゾーン（すなわち微球体の中身が遊離されるべき場所）に到達する前に、投与された動物の生体内の条件によって破壊されることで、効果がほとんどなくなる化学的または生物学的薬剤を、および、胃腸管においてほとんど吸収されない薬剤を移送するのに優位である。従来のリポソームは、例えば、ＰａｔｅｌおよびＲｙｍａｎ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ６２（１）、６０−６３（１９７６））により、経口薬物送達システムとして使用するために提唱されてきた。リポソームは、典型的には直径１０μｍ以下であり、Ｇ−Ｉ管を通過するときに安定であるならば、パイエル板を介して吸収される。リポソームはまた、経口薬物または抗原送達のための微粒子システムに有益ないくつかの特色を有している。リポソームの脂質二重膜は、トラップされた物質を、内部の水性コアにおいて、外部から分離し、保護する。水溶性および水に不溶性の物質の双方は、同じリポソームの、それぞれ水性コアおよび二重膜という異なる区画内でトラップされ得る。これらの物質の化学的および物理的な相互作用は排除され得るが、それは該物質がそれらの異なる区画内にあるためである。さらに、リポソームは、容易に調製することができる。経口的に投与された薬物を保護すると同時に、放出を遅延させるために、腸溶性被覆製剤が、長年広く使用されてきた。いくつかのマイクロスフェア製剤が、経口薬物送達の手段として提唱されてきた。例えば、ＥｎｚｙｔｅｃｈによるＰＣＴ／ＵＳ９０／０６４３３は、ゼインなどの疎水性タンパク質を用いて、微粒子を形成する方法を開示している。Ｓｔｅｉｎｅｒらによる米国特許第４，９７６，９６８号は、「プロテイノイド」を用いて、微粒子を形成する方法を開示している。また、ＵＡＢＲｅｓｅａｒｃｈ ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎおよびＳｏｕｔｈｅｒｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによる欧州特許出願第０，３３３，５２３号は、ポリ乳酸−グリコール酸などの合成ポリマーを用いて、マイクロスフェアを形成する方法を開示している。しかしながら、経口投与に適した吸収促進剤、吸収促進システムは開発されているものの、完璧といえるだけの吸収促進剤、吸収促進システムには、至っていないのが現状である。
【０００５】
【発明の解決しようとする課題】
上述したように、投与形態を研究して、カプセル、ゲル、ビーズ、マイクロスフィア、リポゾームなど有用な吸収促進形態が開発されている。そして、その形態を作り出すさまざまな素材の研究がなされている。そのことにより、従来難しいとされていたカルシトニンというようなタンパク質製剤も経口投与により腸管を吸収させることができるようになってきた。しかしながら、腸管での吸収性を形態ではなくそのもので吸収促進剤という観点にたつと、まだまだ十分とはいえない問題がある。従来の技術として、難消化性薬物または成分の吸収改善のため、さまざまな方法が検討されている。イオン性界面活性剤、キレート剤、胆汁酸塩のような吸収促進剤の併用はその一つであるが、吸収促進効果に伴い、生体膜障害障害が増大する場合も少なくない。このような理由から、基剤・添加剤として食物由来の素材や食品成分のような安全性の高い物質の使用が求められている。また、今日では、環境破壊や資源不足などの問題から地球環境の保持、資源の有効利用が重要課題であり、医薬品に用いる材料についてもこれらのことを十分配慮していくことが今後必要となる。例えば、キチン・キトサンは、産業廃棄物として多量に廃棄されていたが、抗菌作用、吸着作用など多様な特性から健康食品、人工皮膚、縫合糸、殺虫剤として、食品分野、医療分野、農業分野などで応用され、さらなる有効利用が推進されている。
【０００６】
我々は、安全性が高く、近年食品への応用が広く検討され始めている牛乳由来の乳清タンパク質に着目した。牛乳は、紀元前から人に食品として使われて人々の健康に役に立っており、安全性の高いものと考えられる。乳清タンパク質は、牛乳中の多くの量を占めるカゼインを除いたタンパク質であるが、チーズの製造過程において副産物として大量に生産されるが、現在そのほとんどが廃棄されている。乳成分は、もともと動物での経口摂取により吸収されることを意図してつくられたものであり、腸管吸収性を高める効果をもつものが存在することが考えられる。そこで、乳成分から、吸収を高める働きのある成分を探索し、吸収促進の働きのある有効成分を探すことを課題とした。また、アレルギーにも配慮した新たな吸収促進基剤となりうるものを作成することを考えた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
乳成分であり、しかも保水性やゲル形成の能力のある乳清タンパク質に注目した。そして、鋭意努力して、その吸収促進効果について検討した結果、乳清タンパク質のうちで、しかもβ−ラクトグロブリンを減少させた乳清タンパク質組成物、プロテオースペプトン画分、免疫グロブリン画分を有効成分とする画分に吸収促進効果を見出した。β−ラクトグロブリン画分は、その吸収促進効果を抑制することを見出した。β−ラクトグロブリンは、アレルギーの原因成分としても広く知られており、このような成分を除くことがより望ましいことがわかった。さらに、本発明の吸収促進剤にこれまでの吸収促進のための投与形態を組み合わせて行うことが、より吸収性を上昇させることがわかった。さらに、その利用として、医薬、食品、飼料のなどの発明にいたった。
【０００８】
すなわち、
乳清タンパク質を有効成分とする投与薬剤および成分の腸管吸収促進剤、
β−ラクトグロブリンを減少させた乳清タンパク質組成物を有効成分とする薬剤および成分の腸管吸収促進剤、
乳清タンパク質中のプロテオースペプトン画分を有効成分とする投与薬剤および成分の腸管吸収促進剤、
乳清タンパク質中の免疫グロブリン画分を有効成分とする投与薬剤および成分の腸管吸収促進剤、
上述の腸管吸収促進剤を投与薬剤および成分を混合することを特徴とする腸管吸収促進剤、
腸管吸収促進剤の腸管吸収促進剤を投与薬剤および成分を混合する錠剤またはカプセルことを特徴とする腸管吸収促進剤、
上述の吸収促進剤を投与薬剤および成分を混合しリポソーム形態にすることを特徴とする腸管吸収促進剤、
上述の吸収促進剤を投与薬剤および成分を混合しマイクロスフィア形態にすることを特徴とする腸管吸収促進剤、
上述の吸収促進剤と投与薬剤または成分を混合しビーズ形態にすることを特徴とする腸管吸収促進剤、
上述の吸収促進剤に酵素阻害剤を組み合わせて上述の投与形態システムを組み合わせた腸管吸収促進剤
上述の吸収促進剤に上述の投与システムを組み合わせた投与薬剤を混合した吸収性を改善した医薬
上述の吸収促進剤に上述の投与システムを組み合わせたと投与成分を混合した吸収性を改善した食品、
上述の吸収促進剤に上述の投与システムを組み合わせたと投与成分を混合した吸収性を改善した飼料
の発明をするに至った。
【０００９】
本発明を実施するにあたり、微球体安定化添加剤が、微球体形成工程の前に、酸水溶液に、吸収促進剤に組み入れられてもよい。ある薬剤においては、このような添加剤の存在によって、溶液中における微球体の安定性および／または分散性が促進されるものである。
安定化添加剤は、約０．１から５％（Ｗ／Ｖ）までの間、好ましくは約０．５％（Ｗ／Ｖ）の濃度で使用可能である。適当な微球体安定化添加剤としては、アカシアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびポリリジンが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましい安定化添加剤は、アカシアゴム、ゼラチン、およびメチルセルロースである。
微球体の粒子径は、胃腸管のターゲットエリアにおいて、活性剤を放出することを決定するのに重要な役割を有している。好ましい微球体は、約＜０．１ミクロンから約１０ミクロンまでの間、好ましくは約０．５ミクロンから約５ミクロンまでの間の粒子径を有する。微球体は、胃腸管内のターゲットエリアにおいて活性剤を効果的に放出するのに十分小さい。小さい微球体はまた、適当なキャリア流体（たとえば等張食塩水）に懸濁させ、直接循環システムに筋肉内または皮下注射することによって、非経口的に投与可能である。選択された投与モードは、無論、投与される薬剤の必要性に応じて変えられる。大きいアミノ酸微球体（＞５０ミクロン）は、経口移送システムとしてあまり効果的ではない傾向である。
【００１０】
典型的には、本発明の薬理学的組成物は、投与の直前に、活性成分の水溶液とキャリアの水溶液を混合することにより調製する。または、キャリアおよびエタノール、オリーブ油、またはこれらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
本発明により多様な薬剤の経口送達にも使用することが可能である。このような治療剤としては、限定しないが、化学療法剤、抗生剤、インスリン、サイトカイン、インターフェロン、ホルモン、カルシトニン、ホルモン、受精促進剤、抗ウイルス剤（ｄｄＩ、ＡＺＴ、ｄｄＣ、アシクロビル等）、抗菌剤、抗真菌剤、等に、有用である。例えば、本発明の重合リポソームは、限定しないが、ジフテリアトキソイド、インフルエンザヘム凝集素、ライム病原菌からのｏｓｐＡ抗原、ならびにＨＴＬＶエンベロープタンパク質抗原等、非常に多様な抗原の送達を目的として、使用することができる。ポリオウイルス、ライノウイルス、狂犬病、ワクシニア、エプスタイン−バーウイルス、肝炎、ＨＴＬＶ、ヘルペスウイルス、ならびにヒト免疫不全ウイルスに対する抗原は、一例に過ぎない。また、非常に多様な治療剤の経口送達にも使用することが可能である。このような治療剤としては、限定しないが、化学療法剤、抗生剤、インスリン、サイトカイン、インターフェロン、ホルモン、カルシトニン、ホルモン、受精促進剤、抗ウイルス剤（ｄｄＩ、ＡＺＴ、ｄｄＣ、アシクロビル等）、抗菌剤、抗真菌剤、Ｃａ２＋のような金属イオンでキレート化した負荷電重合性リン脂質は、ウォーターフリーのリポソームとして形成することができ、キレート化剤に暴露することにより球形二重層リポソームに変換することも可能である。さらに、負荷電重合性リン脂質は、既述した新規の脂肪酸および標的脂肪酸と混合することもでき、二価陽イオンの存在下で、ウォーターフリー複合構造を形成することもできる。キレート化剤の存在下で、内側水性空間を備える球形リポソームへとウォーターフリーリポソームを変換した後、得られたリポソームを、既述した非荷電リポソームと同様の方法で、重合開始剤を用いて、安定化のために架橋することができる。
本発明の組成物または投与単位の投与は、経口でも十二指腸注射でもよい。
【００１１】
【実施例】
本発明の実施例のいくつかを説明する。
（１）１０％の乳清タンパク質溶液（Ａ）をＳｅｐｈａｄｅｘＧ−５０ゲルろ過クロマトグラフィーに展開し、それぞれの分子量ごとに分画した。そして、β−ラクトグロブリンを減少させた分画として、分画物を混ぜたもの（Ｂ画分）、プロテオースペプトン画分（Ｃ画分）、免疫グロブリン画分（Ｄ画分）に分画物を再構成した。そして、凍結乾燥して、吸収促進剤を得て、吸収促進の試験に供した。それぞれの収率を図１にまとめた。
（２）ラットによるｉｎ ｓｉｔｕ吸収試験を行った。１０週令のＳＤ系雄ラットを１群５匹づつ用いて吸収試験を行った。実施例１で得られた乳清タンパク質（Ａ）画分Ｂ、Ｃ．、Ｄについて、吸収性の比較を行った。対照として、２．５％デキストランを用いた。
ラットをエーテルにて麻酔し、麻酔状態で十二指腸部５ｃｍの両端を結さつした。そこに２３Ｇの注射針で腸管中に２．５％溶液のＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄと高分子モデル薬物（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ（ＦＩＴＣ）−デキストラン（ＦＤ−４，ＭＷ ４．４ｋＤａ）０．５％を混ぜた。麻酔状態で保持して３０分後、腸管静脈から血液サンプルを採取し、ＦＤ−４を測定した。対照を１００とした時の血液中に吸収したＦＤ−４量を図２に示した。この結果は、βラクトグロブリンを減少させた組成物は、明らかに吸収を上昇させた。そして、プロテオースペプトンと免疫グロブリンは、さらにこの吸収を上昇させた。
（３）実施例の（１）で得られた画分ＢにＦＤ−４を混ぜ（対照）、１夜絶食させたラットに定法により打錠した錠剤（Ｎ）、カプセル化形態（Ｏ）、マイクロスフィア形態（Ｐ）、ビーズ形態（Ｑ）、マイクロスフィア形態にＥ６４（カテプシン阻害剤）を添加した形態（Ｒ）において、ラットに経口投与して調べた。１夜絶食させたラットに、胃ゾンデを用いて投与した。錠剤に関しては、細かく破砕して水にいれすぐに胃ゾンデで投与した。
３時間後の頚静脈採血して、血液サンプルを採取し、ＦＤ−４を測定した。その結果を図３に示す。
単純に混ぜたときのものを対照とし１００として、他の吸収量を示した。このことから、ただ吸収促進剤を混ぜたものに比べて吸収形態を整えたものの方が、明らかに吸収性を増していることがわかった。
【００１２】
【発明の効果】
本発明は、投与を目的とする薬剤または成分の吸収を向上させる乳由来の腸管吸収促進成分、腸管吸収促進剤および医薬品、食品ならびに飼料への利用することができる。本発明により、腸管吸収促進成分と共に投与薬剤および成分を摂取することにより、薬剤および有効成分の体内への吸収を高めることができ、投与薬剤および成分の生体での利用性の向上につながる。この発明により、いままで経口では困難とされていた薬剤および成分の投与が、服用および飲用が容易で作用および効果が優れている経口により可能となる。
【００１３】
【図面の簡単な説明】
【図１】乳清タンパク質溶液をゲルろ過クロマトグラフィーに展開して分画し得られた回収率を示す。
【図２】対照を１００とした時の腸管静脈採血した血液中のＦＤ−４量を示す。
【図３】対照を１００とした時の頚静脈採血した血液中のＦＤ−４量を示す。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
TECHNICAL FIELD The present invention relates to a milk-derived intestinal absorption-promoting component for improving absorption of a drug or component intended for administration, an intestinal absorption-promoting agent, and use of the same in medicines, foods, and feeds. According to the present invention, by ingesting a drug and a component to be administered together with the intestinal absorption promoting component, absorption of the drug into the body can be enhanced, leading to improvement in bioavailability of the drug and the component to be administered.
[0002]
[Prior art]
Oral administration or ingestion is superior because it is non-invasive, easy to take and drink, and has modest effects and effects. For pharmaceuticals, oral dosage forms are the most acceptable mode of administration for patients and have been most widely used in recent years.
Oral administration can be severely restricted due to chemical and physical barriers by the body. There are chemical and physical barriers such as excessive pH changes in the gastrointestinal tract (GI), strong digestive enzymes, and the inability of the active agent to penetrate the gastrointestinal tract. Drugs that are not typically suitable for various oral administrations include biologically active peptides such as calcitonin and insulin. Examples of other compounds affected by the physicochemical barrier include polysaccharides, particularly mucopolysaccharides, including but not limited to heparin; heparinoids; antibiotics; Organic substances.
[0003]
The conventional method of orally administering a fragile drug is to add additives (e.g., resorcinols and nonionic surfactants such as polyoxyethylene oleyl ether and n-type) to artificially enhance intestinal wall permeability. (E.g., hexadecyl polyethylene ether) and relying on co-administration of enzyme inhibitors (eg, pancreatic trypsin inhibitor, diisopropylfluorophosphate (DFF) and trazilol) to inhibit enzymatic degradation Was. Liposomes have also been disclosed as drug delivery systems for insulin and heparin (US Pat. No. 4,239,754). Polymerizable conjugated to a targeting ligand (eg, a peptide or protein or lectin capable of binding to M cells) having affinity for human and mammalian intestinal M cells and similar cells in the nasopharyngeal cavity Fatty acids, as well as drugs in polymerizable liposomes incorporating them, can be encapsulated in amino acid microspheres.
[0004]
The system is particularly effective when the microspheres are destroyed by the in vivo conditions of the animal to which they are administered before reaching the target zone (ie, where the contents of the microspheres are to be liberated), resulting in a less effective chemical. It is advantageous for transporting biological or biological agents and agents that are poorly absorbed in the gastrointestinal tract. Conventional liposomes have been proposed for use as oral drug delivery systems, for example, by Patel and Ryman (FEBS Letters 62 (1), 60-63 (1976)). Liposomes are typically less than 10 μm in diameter and are absorbed through Peyer's patches if they are stable when passing through the GI tract. Liposomes also have several features that are beneficial to microparticle systems for oral drug or antigen delivery. The lipid bilayer of the liposome separates and protects the trapped material from the outside in the inner aqueous core. Both water-soluble and water-insoluble substances can be trapped in different compartments of the same liposome, the aqueous core and the bilayer, respectively. The chemical and physical interactions of these substances can be ruled out because they are in their different compartments. In addition, liposomes can be easily prepared. Enteric-coated formulations have been widely used for many years to protect orally administered drugs while delaying release. Several microsphere formulations have been proposed as a means of oral drug delivery. For example, PCT / US90 / 06433 by Enzytech discloses a method for forming microparticles using a hydrophobic protein such as zein. U.S. Pat. No. 4,976,968 to Steiner et al. Discloses a method of forming microparticles using "proteinoids". Also, European Patent Application 0,333,523 by UAB Research Foundation and the Southern Research Institute discloses a method for forming microspheres using synthetic polymers such as polylactic-glycolic acid. However, although an absorption enhancer and an absorption enhancement system suitable for oral administration have been developed, the present situation is that an absorption enhancer and an absorption enhancement system that can be said to be perfect have not yet been achieved.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
As discussed above, dosage forms have been studied to develop useful absorption enhancing forms such as capsules, gels, beads, microspheres, liposomes, and the like. Research is being conducted on various materials that create the form. As a result, a protein preparation such as calcitonin, which has been considered difficult, has been able to be absorbed into the intestinal tract by oral administration. However, there is a problem that the absorption in the intestinal tract cannot be said to be sufficient when it is considered that the absorption enhancer is not a form but an absorption enhancer. As a conventional technique, various methods have been studied to improve absorption of an indigestible drug or component. Combination use of an absorption enhancer such as an ionic surfactant, a chelating agent, and a bile salt is one of them. However, there are many cases where damage to a biological membrane is increased due to the absorption promotion effect. For these reasons, there is a demand for the use of highly safe substances such as food-derived materials and food ingredients as bases and additives. In addition, maintaining the global environment and effectively using resources are important issues due to problems such as environmental destruction and resource shortages, and it is necessary to give due consideration to these in the materials used in pharmaceuticals. . For example, chitin and chitosan have been disposed of in large quantities as industrial waste. It is applied in such applications as to promote further effective use.
[0006]
We focused on milk-derived whey protein, which is highly safe and has recently been widely considered for application to foods. Milk has been used as food by humans since BC and has been useful for human health, and is considered to be highly safe. Whey protein is a protein excluding casein, which accounts for a large amount of milk, and is produced in large quantities as a by-product in the cheese manufacturing process, but most of it is currently discarded. The milk component was originally created with the intention of being absorbed by oral intake in animals, and it is considered that some milk components have an effect of enhancing intestinal absorption. Therefore, it is an object of the present invention to search for a component having a function of enhancing absorption from milk components and to find an effective component having a function of promoting absorption. In addition, we considered creating a new absorption-promoting base that takes allergy into consideration.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
We focused on whey proteins that are dairy components and have the ability to retain water and form gels. As a result of intensive efforts and examination of its absorption promoting effect, among whey proteins, a whey protein composition having reduced β-lactoglobulin, a proteose peptone fraction, and an immunoglobulin fraction were effective. The effect of promoting absorption was found in the fraction as a component. The β-lactoglobulin fraction was found to suppress its absorption promoting effect. β-lactoglobulin is widely known as a causative component of allergy, and it has been found that it is more desirable to remove such a component. Furthermore, it was found that combining the absorption enhancer of the present invention with a conventional dosage form for enhancing absorption further increases the absorbability. Further, as uses thereof, they have invented pharmaceuticals, foods, feeds and the like.
[0008]
That is,
Intestinal absorption enhancer for administration drug and ingredient containing whey protein as active ingredient,
Intestinal absorption enhancer of a drug and an ingredient comprising a whey protein composition having reduced β-lactoglobulin as an active ingredient,
Administration drug and intestinal absorption enhancer for the component, which contains a proteose peptone fraction in whey protein as an active ingredient,
Administration agent and intestinal absorption enhancer of the component as an active ingredient immunoglobulin fraction in whey protein,
An intestinal absorption enhancer characterized by mixing the above-mentioned intestinal absorption enhancer with the administered drug and components,
An intestinal absorption enhancer characterized by being a tablet or a capsule that mixes the intestinal absorption enhancer with the administered drug and ingredients;
An intestinal absorption enhancer characterized in that the above-mentioned absorption enhancer is mixed with the administered drug and components to form a liposome,
Intestinal absorption enhancer, characterized in that the above-mentioned absorption enhancer is a microsphere form by mixing the administered drug and components,
An intestinal absorption enhancer characterized by mixing the above-mentioned absorption enhancer with the administered drug or component to form beads.
Intestinal absorption enhancer combining the above dosage form system in combination with the above-mentioned absorption enhancer and enzyme inhibitor Combination of the above-mentioned absorption enhancer with the administration drug combining the above-mentioned administration system Improved drug absorbability Food that has improved absorption by mixing the administration components with the above-described administration system in combination with the absorption enhancer,
When the above-mentioned administration system is combined with the above-mentioned absorption enhancer, the invention of a feed with improved absorbability in which administration components are mixed has been attained.
[0009]
In practicing the present invention, the microsphere stabilizing additive may be incorporated into the aqueous acid solution and into the absorption enhancer prior to the microsphere formation step. For some drugs, the presence of such additives promotes the stability and / or dispersibility of the microspheres in solution.
The stabilizing additive can be used at a concentration of between about 0.1 and 5% (W / V), preferably about 0.5% (W / V). Suitable microsphere stabilizing additives include, but are not limited to, gum acacia, gelatin, methylcellulose, polyethylene glycol, and polylysine. Preferred stabilizing additives are gum acacia, gelatin, and methylcellulose.
The particle size of the microspheres has an important role in deciding to release the active agent in the target area of the gastrointestinal tract. Preferred microspheres have a particle size between about <0.1 microns to about 10 microns, preferably between about 0.5 microns to about 5 microns. The microspheres are small enough to effectively release the active agent in the target area in the gastrointestinal tract. Small microspheres can also be administered parenterally by suspending in a suitable carrier fluid (eg, isotonic saline) and injecting directly intramuscularly or subcutaneously into the circulatory system. The mode of administration selected will, of course, vary depending on the needs of the drug being administered. Large amino acid microspheres (> 50 microns) tend to be less effective as oral delivery systems.
[0010]
Typically, the pharmaceutical compositions of the present invention are prepared by mixing an aqueous solution of the active ingredient and an aqueous solution of the carrier immediately prior to administration. Alternatively, a carrier and ethanol, olive oil, or a combination thereof are included, but not limited thereto.
The present invention can also be used for oral delivery of various drugs. Such therapeutic agents include, but are not limited to, chemotherapeutic agents, antibiotics, insulin, cytokines, interferons, hormones, calcitonin, hormones, fertilization enhancers, antiviral agents (ddI, AZT, ddC, acyclovir, etc.), antibacterial Agent, antifungal agent, and the like. For example, the polymerized liposomes of the present invention can be used to deliver a wide variety of antigens, including but not limited to diphtheria toxoid, influenza heme agglutinin, ospA antigen from lime pathogens, and HTLV envelope protein antigens. it can. Antigens against poliovirus, rhinovirus, rabies, vaccinia, Epstein-Barr virus, hepatitis, HTLV, herpes virus, and human immunodeficiency virus are just one example. It can also be used for oral delivery of a wide variety of therapeutic agents. Such therapeutic agents include, but are not limited to, chemotherapeutic agents, antibiotics, insulin, cytokines, interferons, hormones, calcitonin, hormones, fertilization enhancers, antiviral agents (ddI, AZT, ddC, acyclovir, etc.), antibacterial Negatively charged polymerizable phospholipids chelated with an agent, an antifungal agent, or a metal ion such as Ca 2+ can be formed as water-free liposomes, which are converted to spherical bilayer liposomes upon exposure to a chelating agent. It is also possible. Furthermore, negatively charged polymerizable phospholipids can be mixed with the novel fatty acids and target fatty acids described above, and can form a water-free complex structure in the presence of divalent cations. In the presence of a chelating agent, after converting the water-free liposomes into spherical liposomes with an inner aqueous space, the resulting liposomes are treated in the same manner as the uncharged liposomes described above, using a polymerization initiator, Crosslinking can be used for stabilization.
Administration of the compositions or dosage units of the present invention may be oral or duodenal injection.
[0011]
【Example】
Several embodiments of the present invention will be described.
(1) A 10% whey protein solution (A) was developed by Sephadex G-50 gel filtration chromatography, and fractionated for each molecular weight. Then, as fractions with reduced β-lactoglobulin, the fractions were mixed into fractions (B fraction), proteose peptone fraction (C fraction), and immunoglobulin fraction (D fraction). Things were reconstituted. Then, it was freeze-dried to obtain an absorption promoter, which was subjected to an absorption promotion test. The respective yields are summarized in FIG.
(2) An in situ absorption test was performed with rats. Absorption tests were performed using 10-week-old male SD rats, each group consisting of 5 rats. Whey protein (A) fractions B, C. , And D were compared. As a control, 2.5% dextran was used.
The rat was anesthetized with ether and both ends of the duodenum 5 cm were ligated under anesthesia. A, B, C, D of a 2.5% solution and 0.5% of a polymer model drug (Fluorescein isothiocyanate (FITC) -dextran (FD-4, MW 4.4 kDa)) in the intestinal tract with a 23G injection needle there. After 30 minutes while maintaining the anesthesia state, a blood sample was collected from the intestinal vein to measure FD-4.The amount of FD-4 absorbed in the blood when the control was set to 100 is shown in FIG. The results show that compositions with reduced β-lactoglobulin clearly increased absorption, and proteose peptone and immunoglobulins further increased this absorption.
(3) FD-4 was mixed with the fraction B obtained in (1) of Example (control), tablets (N) tableted by a conventional method to rats fasted overnight, encapsulated form (O), The microsphere form (P), the bead form (Q), and the form (R) obtained by adding E64 (cathepsin inhibitor) to the microsphere form were examined by oral administration to rats. Rats fasted overnight were dosed using a gastric tube. As for the tablets, they were crushed into small pieces, poured into water and immediately administered with a gastric tube.
Three hours later, blood was collected from the jugular vein, a blood sample was collected, and FD-4 was measured. The result is shown in FIG.
Other absorbances are shown, with the value simply mixed as a control being 100. From this, it was found that the absorbent whose morphology was adjusted was clearly more absorbent than the one in which the absorption promoter was mixed.
[0012]
【The invention's effect】
INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention can be used for a milk-derived intestinal absorption promoting ingredient, an intestinal absorption promoting agent, and a pharmaceutical, a food, and a feed, which improve absorption of a drug or a component intended for administration. According to the present invention, by ingesting a drug and an ingredient to be administered together with an intestinal absorption promoting ingredient, the absorption of the drug and the active ingredient into the body can be enhanced, leading to an improvement in the availability of the drug and the ingredient to be administered in a living body. According to the present invention, it is possible to administer drugs and components which have been difficult to administer orally by oral administration, which are easy to take and drink and have excellent action and effects.
[0013]
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 shows the recovery rate obtained by fractionating a whey protein solution by developing the gel filtration chromatography.
FIG. 2 shows the amount of FD-4 in blood collected from the intestinal vein when the control was taken as 100.
FIG. 3 shows the amount of FD-4 in blood collected from the jugular vein with the control taken as 100.
