JP3604381B2 - Preparation of fine particles - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、微粒子およびその調製に関する。より詳細には、鼻腔内および膣内投与用の薬剤キャリア、および、診察補助物、特に心エコー検査法やその他の目的のためのエコー原性材料に関する。
微球体およびマイクロカプセル状の微粒子は、薬剤学文献に記載されている(たとえば、S.S.デーヴィス、L.イルム、J.G.マクヴィおよびE.トムリンソンによる、”マイクロスフェアーズ アンド ドラッグセラピー、ファーマシューティカル インミューノロジカル アンド メディカル アスペクト”、エルセヴィア、アムステルダム、1984年、参照)。このようなシステムは、診察薬剤としての薬剤およびワクチン用キャリアとして、および外科手術工程(塞栓形成)において使用可能である。他の適用としては、化粧品の分野に使用可能である。これらの微粒子の粒径は、100ミクロンから2、3ナノメーターの範囲で、適用に応じて種々に変えられるものである。微粒子状薬剤送達システムは、種々のルートで投与可能であり、特に、血流に、筋肉または皮下スペースに、胸膜などの隔室部に、関節に、目、呼吸システム(鼻および肺)、胃腸(口内および直腸投与を含む)に、および尿生殖器(膀胱点滴注入、膣投与)に投与可能である。
EP−A−324938からは、約1−10マイクロメートルの空気充填アルブミンマイクロカプセルが、血流に注入可能であり、診察に有用な画像を得る方法において、超音波に反射するということが知られている。これらのマイクロバブルは、まず、粘性アルブミン溶液を音波粉砕する工程により得られる。得られたマイクロバブルは、熱変性されて、アルブミンを水不溶性とするものである。
澱粉は、5から20ミクロンの範囲の大きさの天然微粒子である。この材料は、古くから、薬剤のふ形剤として使用されてきた。これは、低い免疫原性を有し、生分解性である。澱粉は、物理的および化学的に変性可能である。この変性により、澱粉の粒状性を維持することも破壊することも可能であり、また、分子レベルで変性を起こすことも可能である。澱粉およびその誘導体の特性は、詳細に以下の文献に示されている(ワルツブルグ、M.S.による”モディファイド スターチーズ、プロパティーズ アンド ユーシーズ”、CRCプレス、バカ レイトン、1986;およびゲイラード、T.による”スターチ:プロパティーズ アンド ポテンシャル”、クリティカル レポーツ オン アプライド ケミストリー、13巻、ジョン ワイリー、チャイチェスター、1987、参照)。
モスバッハ、K.およびシュローダー、U.による、”エンザイム Eng."5巻、239−41(1980)は、磁性微球体の調製を開示しており、ここで、磁性材料と懸濁した酸加水分解澱粉を、界面活性剤を含有するトルエンに注ぐことにより、約10ミクロンの平均粒子径を有するビーズが形成されることを、開示している。結晶化炭水化物球体の調製は、シュローダー、U.、スタール、A.およびサルフォード、L.G.による、”ミクロスフェアーズ アンド ドラッグ セラピー、ファーマシユーティカル、インミューノロジカル アンド メディカル アスペクツ”、デーヴィス、S.S.ら(エディター)、エリセヴィアー、アムステルダム、1984、p.427;およびシュローダー、U.によるPCT/SE83/00268、1983(WO84/00294)に記載されている。ここで、炭水化物水溶液は、包含されるべき物質と乳化媒体(コーン、アブラ菜、または綿実油)と混合し、エマルジョンが形成される。このエマルジョンは次いで、ゆっくりと、非イオン性界面活性剤の低い濃度のものを含有するアセトンに添加される。炭水化物球体が次いで沈殿し、収集可能となる。
エクマン、B.M.およびリンダール、A.R.は、2つの不混和性水相を用いて、澱粉球体を製造した(EP−A−213303)。小さい球粒子は、第2の不混和性水相の連続相において、溶解可能な材料(たとえば、澱粉、寒天、ゼラチン、ペクチン、コラーゲン、カラゲニン、フィブリン)の分散小滴を固体化することにより、製造可能である。
ダブルエマルジョン方法による、非炭水化物で非生分解可能な材料からのマイクロカプセルの形成は、塗料に使用される有機色素マイクロカプセルの調製が開示されたGB−A−1288583に、提案されている。しかしながら、使用されたポリマーは、ポリスチレンなどの不溶性ポリマーであり、薬剤用、生物医学用、または化粧品用、または、鼻腔用、または心エコー検査法用注入可能な組成物として、マイクロカプセルを使用することは、示唆されていない。これに対して、本発明の組成物は、少なくともこのような目的で使用される場合には、適合し、生分解可能で、免疫原性ではない。米国特許3919110は、平均粒子径が約2ミクロンの空気含有球形マイクロカプセルを開示している。マイクロカプセルの前駆体は、水中油形乳化方法を用いて調製される。ここで、水中油形乳化方法とは、水相は、水で希釈した際、固形粒子形状の水相から分離することの可能な、部分的に縮合されたホルムアルデヒド縮合生成物の分散物を含有するものである。疎水性澱粉が、好ましい乳化剤として使用された。ここで、このような粒子は、心エコー検査法用の注入可能な組成物として、または鼻腔投与用としてなどの、薬剤用、生物医学用、または化粧品用として使用可能である。
A.コンドウによる、”マイクロカプセル プロセスシング アンド テクノロジー”(マーセル デッカー インコーポレーション、ニューヨーク、1979)は、イン−リキッド ドライ プロセス(109ページ)で、コアとして低沸点溶媒を使用した中空カプセル、およびオイルが除去されない、オイル−含有ゼラチンカプセルを形成することを提案している。米国特許4173488、3781230および4089800は、疎水性樹脂および疎水性澱粉を使用して、水中油形エマルジョンにおいて、オイル液滴をコートし、次いでマイクロカプセルを形成することを開示している。これらの文献はいずれも、心エコー検査法用としてマイクロカプセルを使用することは、開示していない。EP−A−0327490は、合成ポリマーを使用して、液体媒介におけるガスバブルを包囲し、次いで心エコー検査法用マイクロカプセルを形成することを開示している。これは、本発明の方法とは異なるものである。
我々はここに、水溶性澱粉誘導体またはPEG−変性材料から中空マイクロカプセルを調製する改善された方法、および、固形マイクロカプセルの調製方法を提供する。
本発明によれば、固形マイクロカプセルまたはガス充 填マイクロカプセルの調製方法であって、(I)ダブル エマルジョン方法により液体コアを含有する初期のマイ クロカプセルを形成する工程;及び(II)前記液体の少 なくともいくらかを除去して、前記マイクロカプセルを 形成する工程を含み、ここで、前記ガス充填マイクロカ プセルに使用される壁形成材料は、(a)ヒドロキシエ チル澱粉を除く非両親媒性の水溶性澱粉材料;あるいは (b)(i)両親媒性材料ではない;及び/または(i i)PEG−澱粉、PEG−澱粉誘導体、若しくはPEG−アルブ ミンの共役体を含む、水溶性PEG−変性材料のいずれか であり、いずれの場合でも、一度前記マイクロカプセル が形成されると、前記壁形成材料は水不溶性となること が可能である、固形またはガス充填マイクロカプセルの 調製方法が提供される。
ここで、"PEG−変性材料”とは、ポリエチレングリコールに共役することにより変性するいかなる材料でもよく、マイクロカプセルを形成するのに適当であり、このようなPEG−変性材料と適当な非変性材料との混合物であり、PEG−変性材料とした場合には、このような混合物も含有されるものである。
本発明の方法におけるコアは、好ましくは水−不混和性オイルであり、また好ましくはマイクロカプセルが形成された後、言い換えれば壁部の硬化中または硬化後に蒸発可能な、比較的に揮発性なものである。これを、ここでは”比較的に揮発性”とする。より特別には、沸点が20−100℃、好ましくは40−90℃、より好ましくは50−80℃の不活性オイル、好ましくはパーフルオロ化合物が、一般には適当である。パーフルオロヘキサン、パーフルオロヘプタン、パーフルオロメチルシクロヘキサン、シクロペンタン、ヘキサン、2−メチルペンタン、3−メチルペンタン、2,2−ジメチルブタン、2,3−ジメチルブタン、1−クロロプロパン、2−クロロ−2−メチルプロパン、クロロホルム、ジクロロメタン、1,1−ジクロロエタンおよびブロモエタンが全て適当である。1以上のコアが、各ミクロカプセルに設けられることも可能である。
中空マイクロカプセルまたは固形マイクロカプセルの製造方法は、一般的には、簡単なコアセルベーション、複雑なコアセルベーション、MSIEP(等電点における溶解度の極小化)およびダブルエマルジョンが知られているが、好ましくは、後者である。界面重合は、タンパク様の材料用には使用不可能であるが、壁形成材料用には使用可能である。
ダブルエマルジョン法は、特に、中空ガス充填マイクロカプセルまたは固形マイクロカプセルの双方の製造の ために使用される。固形マイクロカプセルの形成においては、第1エマルジョンに使用されるオイルの量は、中空マイクロカプセルの調製において使用される量よりも少なく、典型的には0.5−10mlである。パーフルオロヘキサンなどの少量のオイルは、固形マイクロカプセルにおける、ダイズオイルの含有、第2エマルジョンのオイル相を防止するために、必要である。第2エマルジョンに使用されるダイズオイルまたは類似の野菜オイルが、固形マイクロカプセルのコアに含有されると、水媒体における分散が、困難になり、さらに不十分になり、投与前の再構成用の乾燥形態で、マイクロカプセルを使用することが妨げられるものである。第1エマルジョンに使用される少量のオイルは、初期のマイクロカプセルが完全に固まる前に、蒸発させ、この結果として、最終生成物である固形マイクロカプセルが形成されるものである。
適当に非両親媒性の溶解可能な澱粉誘導体は、中空マイクロカプセル用の壁形成材料として使用可能であり、これは、水には可溶であるが、一旦マイクロカプセルが形成されると、水に不溶となることが可能なものである。アミロデキストリン、アミロペクチン、およびカルボキシメチル澱粉が特に好ましい。ヒトに対する使用の場合は、アミロデキストリンが好ましい。これは、常法にしたがって、ポテトまたはコーンの澱粉を希塩酸で処理することにより、調製可能である。
PEG−澱粉共役体を製造するための、ポリエチレングリコールで変性された澱粉(またはその誘導体)は、マ イクロカプセルが生体内で長い循環時間を有するようにすることのできるPEG基をその表面に有する、中空マイクロカプセルまたは固形マイクロカプセルを製造するのに使用可能である(イルラム アンド デイヴィス、J.Pharm.Sci.72、1983、1086−1089;イルラム アンド デイヴィス、FEBS Lett.、167、1984、79−82参照)。
PEG−澱粉(または澱粉誘導体)は、それ自身で、または変性していない澱粉誘導体またはアルブミンと組み合わせて使用可能である。ポリエチレングリコールの炭水化物へのグラフティングは、コレッテらによる、Polym.Med.、III、エルセヴィア、アムステルダム、1988、p61−72に開示されている。
種々の文献および特許に記載(たとえば、ハリスによる、Macromol.Chem.Phys.C25、1985、325−373;イナダ等による、J.Bioact.Compat.Polym.、5、1990、343−364;ピッゾによる、Adv.Drug Del.Rev.、6、1991、153−166;フエルトゲスおよびアブコフスキーによるJ.Cont.Rel,.11.1990.139−148;ヌッチらによる、Adv.Drug Del.Rev.、6、1991、123−151)されている、ポリエチレングリコール共役変性アルブミンはまた、本発明により調製された中空マイクロカプセルおよび固形マイクロ カプセルの製造に使用可能である。アルブミン−PEGは、それ自身で、または変性されていないアルブミンまたは澱粉誘導体と組み合わせて使用可能である。このようなマイクロカプセルは、その表面にPEG基を有しており、その結果として、イルラムにより開示された(イルラム アンド デイヴィス、J.Pharm.Sci.72、1983、1086−1089;イルラム アンド デイヴィス、FEBS Lett.、167、1984、79−82参照)ように良好な循環時間を示すものである。
本発明に使用されるPEGは好ましくは、200−10000の分子量、より好ましくは1000−6000の分子量を有する。
PEGをアルブミンまたは澱粉などの材料に共役させる工程、またはPEG化は、従来技術、たとえば米国特許4179337に詳細に記載されている。PEGは従来の方法により、共役のために活性化することが可能であり、たとえば、PEGのN−ヒドロキシコハク酸誘導体が調製されて、使用されてもよい。
アルブミンまたは澱粉(またはその誘導体)の共役量は、1%と90%の間であり、好ましくは、5%と50%の間である。
適当な壁形成材料は、固形マイクロカプセル用としては、少なくとも使用状態において、(i)水に分散可能な(好ましくは溶解可能な)ものであり、(ii)一旦マイクロカプセルが形成されると水に不溶となることが可能であり、(iii)物理学的に無毒性で非免疫原性である。患者に投与する場合には、生分解可能な材料が好ましい。血清アルブミンなどのタンパク状の材料が好ましい。ここで使用する”タンパク状”とは、タンパク質、天然または合成ポリペプチド、および、タンパク質およびポリペプチドのフラグメントを意味する。他の材料としては、ゼラチン、澱粉およびデキストリンが挙げられる。溶解可能な澱粉誘導体が好ましく、アミロデキストリン、アミロペクチン、カルボキシメチル澱粉およびヒドロキシエチル澱粉が特に好ましい。アルブミンなどの材料の特性は、オモトショらにより開示(1986 J.Pharm.Pharmacol.38、865−870)されているように、界面複合などの、非イオン性界面活性剤の存在により、変性可能である。これらの材料は、マイクロカプセルが形成された後、不溶性とするために、化学的にまた熱的に変性されるものである。
これらの材料は、化学交差結合させたり、変性(たとえば熱により)させたり、キレートさせたりまたはグラフトさせることにより、水に不溶性とすることが可能である。
本発明の中空マイクロカプセルは、ガスまたは蒸気が充填されており、これは空気であっても他の真ガスであってもよいが、しばしば、揮発油からの蒸気と空気の混合物である。本明細書においては、”空気充填”および”ガス充填”とは何れも、空気、他のガス、蒸気、またはそれらの混合物をカバーするために使用される言葉である。マイクロカプセルの空気の中身は、0.5ml−100mlの範囲で、第1エマルジョンにおけるオイル相の相容量を変えることにより、変換可能である。さらに、第1エマルジョンにおけるオイル相の相容量は、形成されたマイクロカプセルの比率を増すために、減らすことも可能である。
形成された中空マイクロカプセルおよび固形マイクロ カプセルは、直径、0.1から500マイクロメートルである。鼻腔内および膣内投与用としては、1から100マイクロメートルの直径が好ましい。心エコー検査法に使用される中空マイクロカプセルとしては、1.0から10マイクロメートルの直径が好ましく、2.0から8マイクロメートルの直径が特に好ましい。このような粒径は、適当に工程のパラメーターを選択することにより、および/または、ふるいにかけるなどの分離により、得られたマイクロカプセルから所望の粒径にすることにより得られる。粒径は範囲をもって得られるが、本発明における数字は、重量に関して約90%のものがその数字内のものである。粒径の範囲は、顕微鏡を用いるか、または、公知の粒径測定装置、たとえばコールターカウンターおよびレーザーディフラクトメーターにより測定可能である。
複数の中空部を有するマイクロカプセルを得ることが可能であり、複数の中空部を有するマイクロカプセルの場合には蜂の巣に似ており、1つの中空部の場合には、貝に似ている。
最終生成物は、典型的には、洗浄、殺菌および使用可能な懸濁液の形状でえられるものである。少なくともある場合には、マイクロカプセルは、潰されることなく、フリーズドライされて、後の使用のために、自由に流動する粉体として保存することが可能である。
中空マイクロカプセルおよび固形マイクロカプセルの双方を含有する混合システムは、必要に応じて浮遊または遠心分離を使用して、分離することも可能である。
空気充填マイクロカプセルは、心エコー検査法および他の超音波画像法に、従来の公知の方法により、(懸濁液よりもむしろ粉状に調製された場合)薬剤を鼻腔、肺送達システムで、使用可能であり、また、化粧品の場合には、乳白剤としてまたは反射増加剤として使用可能である。
空気充填マイクロカプセルおよびそれらの使用、特に、診察工程におけるエコー原性材料は、本発明の範囲内である。
固形マイクロカプセルは、鼻腔内、口内、肺および膣への薬剤送達システムとして、使用可能である。これらは特に、鼻腔への薬剤送達システムとして使用され、以下のような薬剤の送達に使用されるものである:
ポリペプチド類またはそれらの誘導体(好ましくは1000から300、000の分子量)
インスリン(ヘキサメリック/ダイメリック/モノメリック形態)
グルカゴン
ソマトスタチン
成長ホルモン
カルシトニン類およびその合成変性体
エンケファリン類
インターフェロン類(特に一般的なかぜの治療用α−2インターフェロン)
LHRHおよびその類似体(ナファレリン、ブセレリン、ゴセレリン)
GHRH(成長ホルモン遊離ホルモン)
セクレチン
CCK(コレシテキニン)
ブラジキン拮抗剤
GRF(成長遊離ファクター)
THF
TRH(チロトロピン遊離ホルモン)
ACTH類似体
CSFs(コロニー刺激ファクター)
EPO(エリスロポエチン)
IGF(インスリン類似成長ホルモン)
CGRP(カルシトニン遺伝子関連ペプチド)
心房ナトリウム排泄増加性ペプチド
ヴァソプレッシンおよびその類似体(DDAVP、リプセッシン)
他の薬剤としては、以下のものが挙げられる:
抗生物質類
メトクロプラミド
片頭痛治療剤(ジヒドロエルゴタミン、エルゴメトリン、エルゴタミン、ピゾチジン)
ワクチン(特にAIDSワクチン)
ファクターVIII
低分子量ヘパリン類
テトラサイクリン塩酸塩、ロイコマイシン、ペニシリン、ペニシリン誘導体およびエリスロマイシンなどの抗生物質および抗微生物剤、サルファチアゾールおよびニトロフラゾールなどの化学治療薬;ベンゾカインなどの局部麻酔薬;フェニルフリン塩酸塩、テトラヒドラゾリン塩酸塩、ナファゾリン硝酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、およびトラマゾリン塩酸塩などの血管収縮剤;ジギタリスおよびジゴキシンなどの強心剤;ニトログリセリンおよびパパベリン塩酸塩などの血管拡張剤;クロロヘキシジン塩酸塩、ヘキシルレソルシノール、塩化デクアリニウム、エタクリジンなどの防腐薬;塩化リゾジウム、デキストラナーゼなどの酵素;ビタミンD3および活性ビタミンD3などの骨代謝制御剤;性ホルモン;低血圧症剤;鎮静剤;および抗腫瘍剤。
ヒドロコーチゾン、プレドニゾン、フルチカゾン、プレドニソロン、トリアミチノロン、トリアミチノロン アセトニド、デキサメタゾン、ベータメタゾン、ベクロメタゾン、およびベクロメタゾン ジプロピオネートなどのステロイド系抗炎症剤;アセタミノフェン、アスピリン、アミノピリン、フェニルブタゾン、メフェンアミン酸、イブプロフェン、ジクロフェナン酸ナトリウム塩、インドメタシン、コルチシン、プロベノシドなどの非ステロイド系抗炎症剤;チモトリスピン、ブロメライン セラチオペプチダーゼなどの酵素系抗炎症剤;ジフェニルヒドラミン塩酸塩、クロロフェニルアミン マレイン酸塩、クレマスチンなどの抗ヒスタミン剤;クロモグリック酸ナトリウム、燐酸コデイン、イソプロテレオール塩酸塩などの抗アレルギー剤。
鼻腔送達用には、マイクロカプセルが、リソホスファチドなどの増強剤とともに使用可能である。リソホスファチド類は、ホスファチド類の加水分解により製造可能である。このような材料は、界面活性があり、ミセル構造を有する。リソレシチンおよび他のリソホスファチド類は、薬剤送達用吸収増強剤として使用可能であり、これにより、活性薬剤の生物的利用能が増加する。リソホスファチジコリンは、膜透過性を変化させ、たとえば、インスリン、ヒト成長ホルモンおよび他の生化学技術とDNA組み替え法の生成物を含有する、タンパク質とペプチドの取り込みを良好にするものである。投与後、リソホスファチドは、ムコサの内皮の内層細胞により、通常の細胞成分であるそのままのホスファチドに、変換される(デュ ヴィリー等(11)参照。リソレシチン事態がまた非常に少ない量で細胞膜に存在する(12)。)。この迅速で効果的なリソホスファチドの完全なホスファチド構造への変換は、刺激性および毒性の点から、逆反応および副作用により少なくすることにつながる。生物学的利用能を増加させるより好ましい材料は、卵またはダイズレシチンから製造されるリソホスファチジルコリンである。他の異なったアシル基および類似の膜変性特性を有するホスファチド酸およびホスファチジルエタノールアミン類から製造されたリソ化合物が使用可能である。アシル カルニチン類(たとえばパルミトイル−DL カニチン−クロリド)も替わりに使用可能である。
適当な他の薬剤としては、キレート剤(EGTA、EDTA、アルギン酸塩)、界面活性剤(特に非−イオン材料)、アシル グリセロール類、脂肪酸およびその塩、チロキサポールおよびシグマのカタログ、1988年、316−321ページに記載の生物学的洗浄剤が挙げられる。膜流動性および透過性を変性する薬剤も適当であり、たとえば、エナミン類(たとえばエチルラセトアセテートのフェニルアラニン エナミン)、マロネート類(たとえば、ジエチレンオキシメチレン マロネート)、サリシレート類、胆汁塩およびその類似体およびフシデート類などが挙げられる。適当な濃度は、10%までである。
添加された薬剤学的な添加剤を用いて、生物学的接着マイクロカプセル内にまたは生物学的接着マイクロカプ セル上に結合された薬剤の送達に関する同様のコンセプトが、活性薬剤、および、粘液溶解剤、ペプチターゼ阻害剤または無関係性ポリペプチド物質を、単独でまたは組み合わせて含有するシステムに適用されてもよい。適当な粘液溶解剤は、N−アセチルシステインおよびその誘導体などの化合物を含有するチオールでもよい。ペプチド阻害剤としては、アクチノニン、アマスタチン、アンチペイン、ベスタチン、クロロアセチル−HOLeu−Ala−Gly−NH2、ジプロチンAおよびB、エベラクトンAおよびB、E−64、ロイペプチン、ペプスタチンA、フィスホラミオン、H−Thr−(tBu)−Phe−Pro−Ohが挙げられる。アプロチニン、カリクレイン、Inh.1、チモステーション、ベンズアミヂン、チモトリプシン Ing.11、トリプシンInh.111−0が挙げられる。適当な濃度は、0.01から5%である。
この方法で使用された場合、マイクロカプセルは、好ましくは10と100ミクロンの粒径である。
マイクロカプセルは、鼻腔注入器を用いることなどの、常法により、鼻腔ルートを経由して投与可能である。これらの実施例はすでに、鼻腔投与用の市販された粉末システムとして、使用されている(たとえば、フィソンズ ロムダル システム)。他の装置の詳細は、薬剤学的文献(たとえば、ベル、A.による、イントラナサル デリヴァリー ディヴァイシーズ、イン ドラッグ デリヴァリー デヴァイシーズ ファンダメンタルズ アンド アプリケーションズ、タイル P.、デッカー、ニューヨーク、1988参照)に開示されている。
特別には、マイクロカプセルは、我々の系続中の出願PCT/GB88/00396に開示されているような送達システムにおいて使用可能である。マイクロカプセルはまた、増強剤を使用することなく、特に我々の系続中の出願PCT/GB88/00836に開示されているような送達システムにおいても使用可能である。増強剤を使用することなく、マイク ロカプセルを使用することは、特に、6000の最大分子量を有する送達システム用ペプチド薬剤の生物学的利用能を得るのに適当である。マイクロカプセルは上記したように鼻腔ルートによる送達が可能である。
本発明の実施例を、以下、図面と共に説明を加える。
図1は、攪拌パドルの斜め上から見た図であり;
図2は、図1の攪拌パドルの底部平面図である。
実施例1
中空の空気充填マイクロカプセルが以下の方法によってアミロデキストリンから調製された。
第1エマルジョン形成
10%ゲルが、10gのアミロデキストリン(溶解可能なポテト澱粉)(シグマ ケミカル カンパニー)を100mlの冷却された蒸留水に分散させることにより調製された。この分散液を次いで透明になるまで加熱した。これは、約90℃でおこった。このゲルを、磁性攪拌機で攪拌しながら冷却した。30mlのパーフルオロヘキサン(95%アルドリッチ ケミカル カンパニー、ギリンガム、ドルセット)が、前記冷却されたゲルに添加され、7000rpmで4分間均一化された。
第2エマルジョン形成
15mlの第1エマルジョンを、500mlのダイズ油(J.セインスバーリー plc)に添加し、6000rpmで3分間均一化した。
マイクロカプセルの調製
第2エマルジョンが、油浴(80℃)に移され、6−ブレードのパドル攪拌機(図1)を用いて、1500rpmで攪拌しながら、加熱が続けられた。エマルジョンは、2℃/分の早さで最大バルクエマルジョンの温度が100℃になるまで、迅速に加熱され、その後、冷却された。マイ クロカプセルは次いで、1500rpmで攪拌されつづけながら、200mlのアセトンを加えることにより、脱水された。
マイクロカプセルの採収
マイクロカプセル/アセトン分散物が、4000rpmで10分間、遠心分離された。得られたペレットが収集され、アセトン(アナラー、フィソンズ、ローボー)に再懸濁された。アセトン懸濁液は次いで、1マイクロメートルのガラスマイクロファオバーフィルターで濾過され、得られたマイクロカプセルは、フィルターサークル上に、乾燥層として収集された。このマイクロカプセル層は、空気乾燥し、室温でデシケーターに保存した。マイクロ カプセルは必要に応じてフリーズドライされてもよい。
得られた粒子は、顕微鏡によれば、5−20マイクロマートルの粒径であった。
実施例2(参考例)
水中油形タイプのエマルジョンの形成に基づいた方法が用いられた。水相はアミノデキストリン−ゲルからなり、非水性またはオイル相は揮発性油の1つである。10%アミロデキストリン−ゲルは、ポテトアミロデキストリンまたはアミロデキストリン(リントナー法により調製された)を水中に分散し、懸濁液を、ゲルが透明になるまで、80℃に加熱した。揮発性油が、エマルジョンの形成に使用可能である。これには、ジクロロメタン(沸点、39−40℃)、パーフルオロヘキサン(沸点、58−60℃)、パーフルオロメチルシクロヘキサン(沸点、76℃)、パーフルオロジメチルシクロヘキサン(沸点、101−102℃)が挙げられる。オイル相容量は、エマルジョンの5−20%(v/v)の範囲である。界面活性剤、スパン80が、安定剤として、エマルジョンに添加された。容量の残りは、アミノデキストリンゲルからなる。このエマルジョンは、室温で、2−5分間、5000−8000rpmで、シルヴァーソン ベンチ トップ ホモジナイザーを用いて、均一化された。このエマルジョンは、攪拌(1500rpm)しながら最高温度、120℃まで加熱することにより、固体化した。イソプロパノール、エタノールまたはアセトンなどの脱水剤または20%w/v硫酸ナトリウム(全容量の30−50%)が、遠心分離されて濾過されたマイクロカプセルに添加された。このマイクロカプセルは、室温でデシケータに保存され、粒径は、顕微鏡およびレーザーディフラクトメトリーにより決められた。
アルブミン(ヒト血清、ウシ血清または卵アルブミン)またはその付加物、たとえば、HSA−PEG(ポリエチレングリコール)、HSA−PAA(ポリアミドアミド)−PEGなどもまた、アミロデキストリンゲルに添加可能である。アルブミンまたはその付加物の10%w/v水溶液が調製され、これが、アミロデキストリンゲルに添加されて、ゲル容量の5−10%が調製された。この調製は次いで、上記のように続けられた。
実施例3から6は、ダブルエマルジョン方法を用いた、中空または空気充填のアミロデキストリンマイクロ カプセルの製造を開示する。
第1エマルジョンは、水中油形タイプのエマルジョンであり、ここで、オイル相は、パーフルオロヘキサン(沸点、58−60℃)などの揮発性オイルであり、水性または連続相は、アルブミンと組み合わせたアミロデキストリンゲルであり、またはアルブミン付加物、HSA−PEG(ポリエチレングリコール)、HSA−PAA(ポリアミドアミド)−PEG、プルロニックF−68もまた、添加可能である。ジクロロメタン(沸点39−40℃)、パーフルオロメチルシクロヘキサン(沸点、76℃)、パーフルオロジメチルジクロヘキサン(沸点、101−102℃)もまた使用可能である。
実施例3
1−3%アルブミン、10mlが、冷却された10%アミロデキストリンゲル、60mlに添加された。20−40mlの揮発性油(パーフルオロヘキサン)が、アミロデキストリン混合物に添加され、6000−8000rpmで、3分間、均一化された。15mlのエマルジョンが、泡止め剤、ポリ(メチルフェニルシロキサン)、5mlを含有する500mlのダイズ油B.P.に添加された。第2エマルジョンが6000−8000rpmで3分間、均一化され、1500rpmで、最高温度、120℃までで攪拌しながら、油浴で加熱することにより体化した。この混合物が冷却され、200mlのアセトンを、アミロデキストリンマイクロカプセルを脱水するために、添加した。このマイクロカプセルは、遠心分離および濾過により、採収された。
実施例4
1−3%HSA−PAA−PEG、10mlが、60mlの冷却された10%アミロデキストリンゲルに添加された。20−40mlの揮発性油(パーフルオロヘキサン、沸点58−60℃)が、アミロデキストリン混合物に添加され、6000−8000rpmで3分間、均一化された。15mlのエマルジョンが、泡止め剤、ポリ(メチルフェニルシロキサン)、5mlを含有する500mlのダイズ油B.P.に添加された。第2エマルジョンが6000−8000rpmで3分間、均一化され、1500rpmで、120℃の最高温度までで攪拌しながら、油浴で加熱することにより固体化した。この混合物が冷却され、200mlのアセトンを、アミロデキストリンマイクロカプセ ルを脱水するために、添加した。このマイクロカプセルは、遠心分離および濾過により、採収された。
実施例5
1−3%HSA−PEG、10mlが、60mlの冷却された10%アミロデキストリンゲルに添加された。20−30mlの揮発性油(パーフルオロヘキサン)が、アミロデキストリン混合物に添加され、6000−8000rpmで3分間、均一化された。15mlのエマルジョンが、泡止め剤、ポリ(メチルフェニルシロキサン)、5mlを含有する500mlのダイズ油B.P.に添加された。第2エマルジョンが6000−8000rpmで3分間、均一化され、1500rpmで、120℃の最高温度までで攪拌しながら、油浴で加熱することにより固体化した。この混合物が冷却され、200mlのアセトンを、アミロデキストリンマイクロカプセルを脱水するために、添加した。このマイクロカプセルは、遠心分離および濾過により、採収された。
実施例6
1−3%プルロニックF−68、10mlが、60mlの冷却された10%アミロデキストリンゲルに添加された。20−40mlの揮発性油(パーフルオロデカリン)が、アミロデキストリン混合物に添加され、6000−8000rpmで3分間、均一化された。15mlのエマルジョンが、抱止め剤、ポリ(メチルフェニルシクロヘキサン)、5mlを含有する500mlのダイズ油B.P.に添加された。第2エマルジョンが6000−8000rpmで3分間、均一化され、1500rpmで、120℃の最高温度までで攪拌しながら、油浴で加熱することにより固体化した。この混合物が冷却され、200mlのアセトンを、アミロデキストリンマイクロカプセルを脱水するために、添加した。このマイクロカプセルは、遠心分離および濾過により、採収された。
実施例7および8は、アルブミン付加物を含有する中空アルブミンマイクロカプセルの調製を開示する。
実施例7
10%アルブミン(HSA)水溶液、60mlが調製され、パーフルオロヘキサンなどの揮発性油、40mlに添加された。この混合物は、ベンチ トップ シルヴァーソン ホモジナイザーを用いて、6000−8000rpmで3分間、均一化された。5mlのポリ(メチルフェニルシロキサン)が、500mlのダイズ油B.P.に添加され、完全に攪拌された。15mlのアルブミンエマルジョンがダイズ油に添加され、6000−8000rpmで3分間、均一化された。パドル攪拌機を用いて、15分間、115℃の最高温度までで攪拌しながら、油浴で加熱することにより固体化した。冷却後、石油エーテルを前記混合物に添加し、このマイクロ カプセルは、遠心分離および濾過により、採収された。
実施例8
全蛋白質の5−10%がHSA−PEG(ポリエチレングリコール)またはHSA−PAA(ポリアミドアミド)−PEGである、10%アルブミン(HSA)水溶液が調製された。このアルブミン溶液、60mlが、パーフルオロヘキサン(沸点58−60℃)などの揮発性油、40mlに添加され、ベンチ トップ シルヴァーソン ホモジナイザーを用いて、6000−8000rpmで3分間、均一化された。5mlのポリ(メチルフェニルシロキサン)が、500mlのダイズ油B.P.に添加され、完全に攪拌された。15mlのアルブミンエマルジョンがダイズ油に添加され、6000rpmで3分間、均一化された。このエマルジョンは、パドル攪拌機を用いて、15分間、115℃の最高温度まで攪拌しながら、油浴で加熱された。冷却後、石油エーテルを前記混合物に添加し、このマイクロカプセルは、遠心分離および濾過により、採収された。
ジクロロメタン(沸点、39−40℃)、パーフルオロメチルシクロヘキサン(沸点、76℃)、パーフルオロジメチルシクロヘキサン(沸点、101−102℃)などの他の揮発性油も使用可能である。
実施例9
固形マイクロカプセルが以下の方法によってアミロデキストリンから調製された。
第1エマルジョン形成
10%澱粉ゲルが、10gのアミロデキストリンポテト澱粉(シグマ ケミカル カンパニー)を100mlの冷却された蒸留水に分散させることにより調製された。この分散液を次いで透明になるまで加熱した。これは、約90℃でおこった。このゲルを、磁性攪拌機で攪拌しながら冷却した。10mlのパーフルオロヘキサン(95%アルドリッチ ケミカル カンパニー、ギリンガム、ドルセット)が、前記冷却されたゲルに添加され、7000rpmで4分間均一化されるか、またはミクロフリューダイザに通過させた。
第2エマルジョン形成
15mlの第1エマルジョンを、500mlのダイズ油(J.セインスバーリー plc)に添加し、6000rpmで3分間均一化した。
マイクロカプセルの調製および採収は、実施例1に開示されているように行なわれた。
実施例10
固形ヒト血清アルブミンマイクロカプセルが、ダブルエマルジョン方法を用いて調製された。マイクロカプセ ルは固体であり、平均粒径は、製造条件によって、1マイクロメートルと30マイクロメートルの間である。
第1エマルジョン形成
10mlのパーフルオロヘキサン
20mlの10%ヒト血清アルブミン(アルブテイン25%:アルファセラピックス)。アルブミン溶液およびパーフルオロヘキサンが混合され、ミクロフルイダイザ(14000psiで3サイクル)に通過させた。氷のパックされた冷却コイルが、エマルジョンの温度が40℃以上にならないようにするために固定された。
第2エマルジョン形成
15mlの第1エマルジョンを、500mlのダイズ油に添加し、6800rpmで3分間均一化した。
マイクロカプセルの調製および採収
第2エマルジョンが油浴に移され、温度が非常にゆっくりと(1℃/分)上げられた。エマルジョンが、6−ブレード攪拌機で、1500rpmで攪拌された。攪拌ブレードは、そのヘッドがエマルジョンの表面より4cm下のところにあるように設定された。エマルジョンの温度は、ここで120℃まで上げられ、約20分間均衡化された。
マイクロカプセルの採収
エマルジョンは冷却され、200mlの石油エーテルが添加された。この混合物は次いで4500rpmで20分間、遠心分離され、ペレットが収集された。このペレットはエーテルに再懸濁され、1マイクロメートルのフルオロポールフィルタに通過させた。フィルター層がエタノールおよびアセトン、それぞれで洗浄された。この懸濁液は次いでさらに濾過され、濾過層は、デシケーター内で、室温で空気乾燥された。マイクロカプセルは、必要に応じてフリーズドライされてもされなくてもよい。The present invention relates to microparticles and their preparation. More particularly, it relates to drug carriers for intranasal and intravaginal administration, and diagnostic aids, especially echogenic materials for echocardiography and other purposes.
Microspheres and microencapsulated microparticles have been described in the pharmacological literature (eg, "Microspheres and Drug Therapy, Pharmaceutical Immunology, by SS Davis, L. Ilm, JG McVie and E. Tomlinson" Logical and Medical Aspects, "Elsevier, Amsterdam, 1984. Such a system can be used as a carrier for drugs and vaccines as diagnostic agents and in the surgical process (embolization). As another application, it can be used in the field of cosmetics. The particle size of these fine particles can be varied in a range from 100 microns to a few nanometers depending on the application. Particulate drug delivery systems can be administered by a variety of routes, especially in the bloodstream, into the muscle or subcutaneous space, into compartments such as the pleura, into the joints, into the eyes, the respiratory system (nose and lungs), into the gastrointestinal (Including buccal and rectal administration) and urogenital (bladder instillation, vaginal administration).
From EP-A-324 938 it is known that about 1-10 micrometers of air-filled albumin microcapsules can be injected into the bloodstream and reflect ultrasound in a way to obtain images useful for examination. ing. These microbubbles are first obtained by a step of sonicating a viscous albumin solution. The resulting microbubbles are denatured by heat to make albumin water-insoluble.
Starch is a natural particulate that ranges in size from 5 to 20 microns. This material has long been used as a drug vehicle. It has low immunogenicity and is biodegradable. Starch is physically and chemically modifiable. By this modification, it is possible to maintain or destroy the granularity of the starch, and it is also possible to cause modification at the molecular level. The properties of starch and its derivatives are fully described in the following references ("Modified Star Cheese, Properties and U.S." by Waltzburg, MS; CRC Press, Baka Layton, 1986; and "Starch by Gaylard, T." : Properties and Potential, "Critical Reports on Applied Chemistry, Volume 13, John Wiley, Chichester, 1987.
"Enzyme Eng." Vol. 5, 239-41 (1980), by Mosbach, K. and Schroeder, U., discloses the preparation of magnetic microspheres, wherein the acid hydrolysis suspended with the magnetic material. It is disclosed that pouring starch into toluene containing surfactant forms beads having an average particle size of about 10 microns. The preparation of crystallized carbohydrate spheres was performed by Schroeder, U., Stahl, A. and Salford, LG, "Microspheres and Drug Therapy, Pharmaceutical, Immunological and Medical Aspects", Davis, SS et al. ), Elisevier, Amsterdam, 1984, p. 427; and PCT / SE83 / 00268, 1983 by Schroeder, U. (WO84 / 00294). Here, the aqueous carbohydrate solution is mixed with the substance to be included and an emulsifying medium (corn, oilseed rape, or cottonseed oil) to form an emulsion. This emulsion is then slowly added to acetone containing a low concentration of a nonionic surfactant. The carbohydrate spheres then settle out and can be collected.
Ekman, B.M. and Lindal, A.R. produced starch spheres using two immiscible aqueous phases (EP-A-213303). The small spherical particles are formed by solidifying dispersed droplets of a dissolvable material (eg, starch, agar, gelatin, pectin, collagen, carrageenin, fibrin) in a continuous phase of a second immiscible aqueous phase. Manufacturable.
The formation of microcapsules from non-carbohydrate non-biodegradable materials by the double emulsion method is proposed in GB-A-1288583, which discloses the preparation of organic pigment microcapsules for use in paints. However, the polymers used are insoluble polymers such as polystyrene, and use microcapsules as pharmaceutical, biomedical, or cosmetic, or nasal, or as an injectable composition for echocardiography. That is not suggested. In contrast, the compositions of the present invention are compatible, biodegradable, and not immunogenic, at least when used for such purposes. U.S. Patent No. 3,919,110 discloses air-containing spherical microcapsules having an average particle size of about 2 microns. The precursor of the microcapsules is prepared using an oil-in-water emulsification method. Here, the oil-in-water emulsification method means that the aqueous phase contains a dispersion of a partially condensed formaldehyde condensation product that can be separated from the aqueous phase in the form of solid particles when diluted with water. To do. Hydrophobic starch was used as the preferred emulsifier. Here, such particles can be used for pharmaceutical, biomedical, or cosmetic uses, such as for injectable compositions for echocardiography or for nasal administration.
A. Kondo's “Microcapsule Processing and Technology” (Marcel Decker Inc., New York, 1979) describes an in-liquid dry process (page 109) using hollow capsules with low-boiling solvents as cores and oils. It proposes to form an oil-containing gelatin capsule that is not removed. U.S. Patents 4,173,488, 3,781,230 and 4,089,800 disclose the use of hydrophobic resins and hydrophobic starch to coat oil droplets and then form microcapsules in an oil-in-water emulsion. None of these references disclose the use of microcapsules for echocardiography. EP-A-0 327 490 discloses the use of synthetic polymers to surround gas bubbles in a liquid medium and then form microcapsules for echocardiography. This is different from the method of the present invention.
We describe here an improved method of preparing hollow microcapsules from water-soluble starch derivatives or PEG-modified materials, and solidMicro capsuleIs provided.
According to the present invention,Solid microcapsules or gas-filled A method for preparing filled microcapsules, comprising: Early Mysteries Containing Liquid Cores by Emulsion Method Forming a black capsule; and (II) reducing the amount of the liquid. Remove at least some of the microcapsules Forming, wherein the gas-filled microcapsules are formed. The wall forming material used for the capsule is (a) hydroxye Non-amphiphilic water-soluble starch material except chill starch; or (B) (i) not amphiphilic material; and / or (i) i) PEG-starch, PEG-starch derivative or PEG-albu Any of the water-soluble PEG-modified materials comprising a conjugate of min In any case, once the microcapsules Is formed, the wall forming material becomes water-insoluble Capable of solid or gas-filled microcapsules Preparation methodIs provided.
As used herein, the term “PEG-modified material” refers to any material that is modified by conjugation with polyethylene glycol.TheIt is a mixture of such a PEG-modified material and a suitable non-modified material that is suitable for forming, and when the PEG-modified material is used, such a mixture is also included.
The core in the process of the invention is preferably a water-immiscible oil and is preferably a relatively volatile, evaporable medium after the microcapsules have been formed, in other words during or after hardening of the wall. Things. This is referred to herein as "relatively volatile." More particularly, an inert oil, preferably a perfluoro compound, having a boiling point of 20-100 ° C, preferably 40-90 ° C, more preferably 50-80 ° C, is generally suitable. Perfluorohexane, perfluoroheptane, perfluoromethylcyclohexane, cyclopentane, hexane, 2-methylpentane, 3-methylpentane, 2,2-dimethylbutane, 2,3-dimethylbutane, 1-chloropropane, 2-chloro- 2-Methylpropane, chloroform, dichloromethane, 1,1-dichloroethane and bromoethane are all suitable. One or more cores can be provided for each microcapsule.
Hollow microcapsules or solidMicro capsuleIn general, simple coacervation, complex coacervation, MSIEP (minimizing solubility at the isoelectric point) and double emulsion are known, but the latter is preferable. Interfacial polymerization cannot be used for proteinaceous materials, but can be used for wall forming materials.
Double emulsion method, especially, hollowGas fillingMicro capsule or solidMicro capsuleProduction of bothof Used for. solidMicro capsuleIn the formation of the first emulsion, the amount of oil used in the first emulsion is less than that used in the preparation of the hollow microcapsules, typically 0.5-10 ml. A small amount of oil, such as perfluorohexane,Micro capsuleIn order to prevent the inclusion of soybean oil and the oil phase of the second emulsion, it is necessary. The soybean oil or similar vegetable oil used in the second emulsion is solidMicro capsuleWhen contained in a core, dispersion in aqueous media becomes difficult and even poor, in a dry form for reconstitution prior to administration,Micro capsuleIs prevented from being used. The small amount of oil used in the first emulsion is allowed to evaporate before the initial microcapsules have completely set, resulting in the final product solidsMicro capsuleIs formed.
AppropriatelyNon-amphiphilicDissolvable starch derivatives can be used as wall-forming materials for hollow microcapsules, which are soluble in water but can be insoluble in water once the microcapsules are formed It is something. Amylodextrin, amylopectin, and carboxymethyl starch are particularly preferred. For human use, amylodextrin is preferred. It can be prepared by treating potato or corn starch with dilute hydrochloric acid in a conventional manner.
Polyethylene glycol-modified starch (or a derivative thereof) for producing a PEG-starch conjugate comprises:Ma Icro capsuleHollow microcapsules or solids with PEG groups on their surface that can make them have a long circulation time in vivoMicro capsule(See Illam and Davis, J. Pharm. Sci. 72, 1983, 1086-1089; Illam and Davis, FEBS Lett., 167, 1984, 79-82).
PEG-starch (or a starch derivative) can be used on its own or in combination with an unmodified starch derivative or albumin. Grafting of polyethylene glycol to carbohydrates is disclosed by Collette et al., Polym. Med., III, Elsevier, Amsterdam, 1988, pp. 61-72.
Various literatures and patents (for example, Harris, Macromol. Chem. Phys. C25, 1985, 325-373; Inada et al., J. Bioact. Compat. Polym., 5, 1990, 343-364; Adv. Drug Del. Rev., 6, 1991, 153-166; J. Cont. Rel., 11.1990. 139-148 by Fuertges and Abukovsky; Adv. Drug Del. Rev., 6, 1991, by Nucci et al. , 123-151), polyethylene glycol conjugated modified albumin is also used in hollow microcapsules and solids prepared according to the present invention.micro capsuleIt can be used for manufacturing. Albumin-PEG can be used on its own or in combination with unmodified albumin or starch derivatives. like thisMicro capsuleHave PEG groups on their surface and, as a result, have been disclosed by Illam (Illum and Davis, J. Pharm. Sci. 72, 1983, 1086-1089; Illam and Davis, FEBS Lett., 167). 1984, 79-82).
The PEG used in the present invention preferably has a molecular weight of 200-10000, more preferably 1000-6000.
The conjugation of PEG to a material such as albumin or starch, or PEGylation, is described in detail in the prior art, for example, in US Pat. No. 4,179,337. PEG can be activated for conjugation by conventional methods, for example, N-hydroxysuccinic acid derivatives of PEG may be prepared and used.
The conjugate amount of albumin or starch (or derivative thereof) is between 1% and 90%, preferably between 5% and 50%.
Suitable wall forming materials are solidMicro capsuleFor use, at least in use, it is (i) dispersible (preferably soluble) in water, and (ii) once microcapsules are formed, they can be insoluble in water; (Iii) Physically non-toxic and non-immunogenic. For administration to patients, biodegradable materials are preferred. Protein-like materials such as serum albumin are preferred. As used herein, "proteinaceous" refers to proteins, natural or synthetic polypeptides, and fragments of proteins and polypeptides. Other materials include gelatin, starch and dextrin. Dissolvable starch derivatives are preferred, with amylodextrin, amylopectin, carboxymethyl starch and hydroxyethyl starch being particularly preferred. The properties of materials such as albumin can be modified by the presence of non-ionic surfactants, such as interfacial complexes, as disclosed by Omotosho et al. (1986 J. Pharm. Pharmacol. 38, 865-870). is there. These materials are chemically and thermally modified to make them insoluble after the microcapsules are formed.
These materials can be made insoluble in water by chemical cross-linking, denaturation (eg, by heat), chelation, or grafting.
The hollow microcapsules of the present invention are filled with a gas or vapor, which may be air or another true gas, but often a mixture of vapor and air from a volatile oil. As used herein, "air filling" and "gas filling" are terms used to cover air, other gases, steam, or mixtures thereof. The air content of the microcapsules can be converted by changing the phase volume of the oil phase in the first emulsion in the range of 0.5ml-100ml. Furthermore, the phase volume of the oil phase in the first emulsion wasMicro capsuleIt can be reduced to increase the ratio.
Hollow microcapsules and solids formedmicro capsuleHas a diameter of 0.1 to 500 micrometers. For intranasal and vaginal administration, a diameter of 1 to 100 micrometers is preferred. The hollow microcapsules used for echocardiography preferably have a diameter of 1.0 to 10 micrometers, particularly preferably 2.0 to 8 micrometers. Such a particle size can be obtained by appropriately selecting the process parameters and / or by separating the resulting microcapsules to a desired particle size, such as by sieving. Although the particle size can be obtained with a range, the figures in the present invention are within about 90% by weight. The range of the particle size can be measured using a microscope or a known particle size measuring device such as a Coulter counter and a laser diffractometer.
It is possible to obtain microcapsules having a plurality of cavities, in the case of microcapsules having a plurality of cavities resembling a honeycomb, and in the case of a single hollow, resembling a shell.
The final product is typically obtained in the form of a suspension that can be washed, sterilized and used. At least in some cases, the microcapsules can be freeze-dried without crushing and stored as a free flowing powder for later use.
Hollow microcapsules and solidsMicro capsuleMixing systems containing both can also be separated using flotation or centrifugation, if desired.
The air-filled microcapsules can be used for echocardiography and other ultrasound imaging to deliver drugs (when prepared in powder rather than suspension) in the nasal, pulmonary delivery systems by conventional, known methods. It can be used and, in the case of cosmetics, as an opacifier or as a reflection enhancer.
Air-filled microcapsules and their use, particularly echogenic materials in the diagnostic process, are within the scope of the present invention.
solidMicro capsuleCan be used as a nasal, buccal, pulmonary and vaginal drug delivery system. They are particularly used as drug delivery systems to the nasal cavity and are used for the delivery of drugs such as:
Polypeptides or their derivatives (preferably with a molecular weight of 1000 to 300,000)
Insulin (hexameric / dimeric / monomeric form)
Glucagon
Somatostatin
Growth hormone
Calcitonins and their synthetic variants
Enkephalins
Interferons (especially alpha-2 interferon for the treatment of common cold)
LHRH and its analogs (nafarelin, buserelin, goserelin)
GHRH (growth hormone releasing hormone)
Secretin
CCK (Cholecytekinin)
Bradykin antagonist
GRF (Growth Free Factor)
THF
TRH (thyrotropin-releasing hormone)
ACTH analog
CSFs (colony stimulation factor)
EPO (erythropoietin)
IGF (insulin-like growth hormone)
CGRP (calcitonin gene-related peptide)
Atrial natriuretic peptide
Vasopressin and its analogues (DDAVP, Lipsepsin)
Other drugs include the following:
Antibiotics
Metoclopramide
Migraine treatment (dihydroergotamine, ergomethrin, ergotamine, pizotidine)
Vaccines (especially AIDS vaccines)
Factor VIII
Low molecular weight heparins
Antibiotics and antimicrobial agents such as tetracycline hydrochloride, leucomycin, penicillin, penicillin derivatives and erythromycin; chemotherapeutic agents such as sulfathiazole and nitrofurazole; local anesthetics such as benzocaine; phenylfurin hydrochloride, tetrahydrazoline hydrochloride Vasoconstrictors such as salts, naphazoline nitrate, oxymetazoline hydrochloride, and tramazoline hydrochloride; cardiotonic agents such as digitalis and digoxin; vasodilators such as nitroglycerin and papaverine hydrochloride; chlorohexidine hydrochloride, hexylresorcinol, dequali chloride Preservatives such as sodium and ethacridine; enzymes such as lysodium chloride and dextranase; vitamin DThreeAnd active vitamin DThreeBone metabolism regulators such as; sex hormones; hypotensive agents; sedatives; and antitumor agents.
Steroidal anti-inflammatory drugs such as hydrocortisone, prednisone, fluticasone, prednisolone, triamitinolone, triamitinolone acetonide, dexamethasone, betamethasone, beclomethasone, and beclomethasone dipropionate; acetaminophen, aspirin, aminopyrine, phenylbutazone, mefenamic acid, ibuprofen, ibuprofen, Non-steroidal anti-inflammatory agents such as diclophenanoic acid sodium salt, indomethacin, cortisin, probenoside; Enzymatic anti-inflammatory agents such as thymotripsin, bromelain seratiopeptidase; Antihistamines such as diphenylhydramine hydrochloride, chlorophenylamine maleate, clemastine; Anti-ales such as sodium cromoglicate, codeine phosphate, isoprotereol hydrochloride Ghee agent.
For nasal delivery,Micro capsuleCan be used with enhancers such as lysophosphatide. Lysophosphatides can be produced by hydrolysis of phosphatides. Such a material has surface activity and has a micelle structure. Lysolecithin and other lysophosphatides can be used as absorption enhancers for drug delivery, thereby increasing the bioavailability of the active agent. Lysophosphatidicolin alters membrane permeability and enhances the uptake of proteins and peptides, including, for example, insulin, human growth hormone and other biochemical and DNA recombination products. . After administration, lysophosphatide is converted by mucosa endothelial lining cells into intact phosphatide, a normal cellular component (see Duville et al. (11). Lysolecithin events are also present in very small amounts on cell membranes. (12).). This rapid and effective conversion of lysophosphatide to the complete phosphatide structure leads to less adverse reactions and side effects in terms of irritation and toxicity. A more preferred material for increasing bioavailability is lysophosphatidylcholine made from egg or soy lecithin. Lyso compounds prepared from phosphatidic acids and phosphatidylethanolamines having other different acyl groups and similar membrane modifying properties can be used. Acyl carnitines (eg, palmitoyl-DL canitine-chloride) can be used instead.
Other suitable agents include chelating agents (EGTA, EDTA, alginate), surfactants (especially non-ionic materials), acyl glycerols, fatty acids and their salts, Tyloxapol and Sigma catalog, 1988, 316- Biological cleaning agents described on page 321. Agents that modify membrane fluidity and permeability are also suitable, for example, enamines (eg, phenylalanine enamine of ethyl racetoacetate), malonates (eg, diethyleneoxymethylene malonate), salicylates, bile salts and analogs thereof And fusidates. Suitable concentrations are up to 10%.
Biological adhesion with added pharmaceutical additivesMicro capsuleWithin or biological adhesionMicro cap cellA similar concept for the delivery of an agent coupled above may be applied to systems containing the active agent and mucolytic agents, peptidase inhibitors or irrelevant polypeptide substances, alone or in combination. A suitable mucolytic agent may be a thiol containing compound such as N-acetylcysteine and its derivatives. Peptide inhibitors include actinonin, amastatin, antipain, bestatin, chloroacetyl-HOLeu-Ala-Gly-NH2, diprotins A and B, ebelactones A and B, E-64, leupeptin, pepstatin A, fisphoramione, H -Thr- (tBu) -Phe-Pro-Oh. Aprotinin, kallikrein, Inh.1, thymostation, benzamidine, thymotrypsin Ing.11, trypsin Inh.111-0. Suitable concentrations are from 0.01 to 5%.
When used in this manner,Micro capsuleIs preferably 10 and 100 microns in particle size.
Micro capsuleCan be administered via the nasal route by conventional means, such as by using a nasal insufflator. These examples have already been used as commercially available powder systems for nasal administration (eg, the Fisons Romdal system). Details of other devices are disclosed in the pharmaceutical literature (see, eg, Bell, A., Intranasal Delivery Devices, In Drug Delivery Devices Fundamentals and Applications, Tile P., Decker, New York, 1988). ing.
Specially,Micro capsuleCan be used in delivery systems as disclosed in our co-pending application PCT / GB88 / 00396.Micro capsuleCan also be used without the use of enhancers, especially in delivery systems as disclosed in our co-pending application PCT / GB88 / 00836. Without the use of enhancersMicrophone B capsuleIs particularly suitable for obtaining the bioavailability of a peptide agent for a delivery system having a maximum molecular weight of 6000.Micro capsuleCan be delivered by the nasal route as described above.
Embodiments of the present invention will be described below with reference to the drawings.
Figure 1 is a view of the stirring paddle as viewed from obliquely above;
FIG. 2 is a bottom plan view of the stirring paddle of FIG.
Example 1
Hollow air fillingMicro capsuleWas prepared from amylodextrin by the following method.
First emulsion formation
A 10% gel was prepared by dispersing 10 g of amylodextrin (soluble potato starch) (Sigma Chemical Company) in 100 ml of chilled distilled water. The dispersion was then heated until clear. This occurred at about 90 ° C. The gel was cooled while stirring with a magnetic stirrer. 30 ml of perfluorohexane (95% Aldrich Chemical Company, Gillingham, Dorset) was added to the cooled gel and homogenized at 7000 rpm for 4 minutes.
Second emulsion formation
15 ml of the first emulsion was added to 500 ml of soybean oil (J. Sainsbury plc) and homogenized at 6000 rpm for 3 minutes.
Micro capsulePreparation of
The second emulsion was transferred to an oil bath (80 ° C.) and heating continued using a 6-blade paddle stirrer (FIG. 1), stirring at 1500 rpm. The emulsion was rapidly heated at a rate as fast as 2 ° C./min until the temperature of the largest bulk emulsion reached 100 ° C. and then cooled.My Black capsuleWas then dehydrated by adding 200 ml of acetone while continuing to stir at 1500 rpm.
Micro capsuleHarvesting
Micro capsule/ Acetone dispersion was centrifuged at 4000 rpm for 10 minutes. The resulting pellet was collected and resuspended in acetone (Analah, Fisons, Lobo). The acetone suspension was then filtered through a 1 micrometer glass microfauber filter to giveMicro capsuleWas collected as a dry layer on a filter circle. thisMicro capsuleThe layers were air dried and stored in a desiccator at room temperature.micro capsuleMay be freeze-dried as needed.
The resulting particles had a particle size of 5-20 micro myrtle according to the microscope.
Example 2 (Reference example)
A method based on the formation of an oil-in-water type emulsion was used. The aqueous phase consists of an aminodextrin-gel and the non-aqueous or oily phase is one of the volatile oils. A 10% amylodextrin-gel was prepared by dispersing potato amylodextrin or amylodextrin (prepared by the Lindner method) in water and heating the suspension to 80 ° C. until the gel became clear. Volatile oils can be used to form the emulsion. This includes dichloromethane (boiling point, 39-40 ° C), perfluorohexane (boiling point, 58-60 ° C), perfluoromethylcyclohexane (boiling point, 76 ° C), and perfluorodimethylcyclohexane (boiling point, 101-102 ° C). No. Oil phase volumes range from 5-20% (v / v) of the emulsion. The surfactant, Span 80, was added to the emulsion as a stabilizer. The balance of the volume consists of the aminodextrin gel. The emulsion was homogenized at room temperature for 2-5 minutes at 5000-8000 rpm using a Silverson bench top homogenizer. This emulsion was solidified by heating to the maximum temperature, 120 ° C., with stirring (1500 rpm). A dehydrating agent such as isopropanol, ethanol or acetone or 20% w / v sodium sulfate (30-50% of total volume) was centrifuged and filteredMicro capsuleWas added. thisMicro capsuleWas stored in a desiccator at room temperature and the particle size was determined by microscopy and laser diffractometry.
Albumin (human serum, bovine serum or egg albumin) or an adduct thereof, such as HSA-PEG (polyethylene glycol), HSA-PAA (polyamide amide) -PEG, etc., can also be added to the amylodextrin gel. A 10% w / v aqueous solution of albumin or its adduct was prepared, which was added to amylodextrin gel to make up 5-10% of the gel volume. This preparation was then continued as described above.
Examples 3 to 6 describe hollow or air-filled amylodextrins using the double emulsion method.micro capsuleThe production of is disclosed.
The first emulsion is an oil-in-water type emulsion, where the oil phase is a volatile oil such as perfluorohexane (boiling point, 58-60 ° C) and the aqueous or continuous phase is combined with albumin Amylodextrin gel or albumin adduct, HSA-PEG (polyethylene glycol), HSA-PAA (polyamide amide) -PEG, Pluronic F-68 can also be added. Dichloromethane (bp 39-40 ° C), perfluoromethylcyclohexane (boiling point 76 ° C), perfluorodimethyldichlorohexane (boiling point 101-102 ° C) can also be used.
Example 3
10 ml of 1-3% albumin was added to 60 ml of chilled 10% amylodextrin gel. 20-40 ml of volatile oil (perfluorohexane) was added to the amylodextrin mixture and homogenized at 6000-8000 rpm for 3 minutes. 15 ml of the emulsion was added to 500 ml of soybean oil BP containing 5 ml of the defoamer, poly (methylphenylsiloxane). The second emulsion was homogenized at 6000-8000 rpm for 3 minutes and solidified by heating in an oil bath at 1500 rpm with stirring at a maximum temperature of 120 ° C. The mixture was cooled and 200 ml acetone was added to amylodextrin.Micro capsuleWas added to dehydrate. thisMicro capsuleWas collected by centrifugation and filtration.
Example 4
10 ml of 1-3% HSA-PAA-PEG, was added to 60 ml of chilled 10% amylodextrin gel. 20-40 ml of volatile oil (perfluorohexane, boiling point 58-60 ° C) was added to the amylodextrin mixture and homogenized at 6000-8000 rpm for 3 minutes. 15 ml of the emulsion was added to 500 ml of soybean oil BP containing 5 ml of the defoamer, poly (methylphenylsiloxane). The second emulsion was homogenized at 6000-8000 rpm for 3 minutes and solidified by heating in an oil bath at 1500 rpm with stirring to a maximum temperature of 120 ° C. The mixture was cooled and 200 ml acetone was added to amylodextrin.Micro capse LeWas added to dehydrate. thisMicro capsuleWas collected by centrifugation and filtration.
Example 5
10 ml of 1-3% HSA-PEG was added to 60 ml of chilled 10% amylodextrin gel. 20-30 ml of volatile oil (perfluorohexane) was added to the amylodextrin mixture and homogenized at 6000-8000 rpm for 3 minutes. 15 ml of the emulsion was added to 500 ml of soybean oil BP containing 5 ml of the antifoam, poly (methylphenylsiloxane). The second emulsion was homogenized at 6000-8000 rpm for 3 minutes and solidified by heating in an oil bath at 1500 rpm with stirring to a maximum temperature of 120 ° C. The mixture was cooled and 200 ml acetone was added to amylodextrin.Micro capsuleWas added to dehydrate. thisMicro capsuleWas collected by centrifugation and filtration.
Example 6
10 ml of 1-3% Pluronic F-68 was added to 60 ml of chilled 10% amylodextrin gel. 20-40 ml of volatile oil (perfluorodecalin) was added to the amylodextrin mixture and homogenized at 6000-8000 rpm for 3 minutes. 15 ml of the emulsion was added to 500 ml of soybean oil B.P. containing 5 ml of the emulsifier, poly (methylphenylcyclohexane). The second emulsion was homogenized at 6000-8000 rpm for 3 minutes and solidified by heating in an oil bath at 1500 rpm with stirring to a maximum temperature of 120 ° C. The mixture was cooled and 200 ml acetone was added to amylodextrin.Micro capsuleWas added to dehydrate. thisMicro capsuleWas collected by centrifugation and filtration.
Examples 7 and 8 show hollow albumin containing an albumin adductMicro capsuleIs disclosed.
Example 7
A 10% aqueous solution of albumin (HSA), 60 ml, was prepared and added to 40 ml of a volatile oil, such as perfluorohexane. The mixture was homogenized using a bench top Silverson homogenizer at 6000-8000 rpm for 3 minutes. 5 ml of poly (methylphenylsiloxane) was added to 500 ml of soybean oil BP and stirred thoroughly. 15 ml of the albumin emulsion was added to the soybean oil and homogenized at 6000-8000 rpm for 3 minutes. Using a paddle stirrer, the mixture was solidified by heating in an oil bath while stirring at a maximum temperature of 115 ° C. for 15 minutes. After cooling, petroleum ether was added to the mixture,micro capsuleWas collected by centrifugation and filtration.
Example 8
A 10% aqueous solution of albumin (HSA) was prepared in which 5-10% of the total protein was HSA-PEG (polyethylene glycol) or HSA-PAA (polyamide amide) -PEG. 60 ml of this albumin solution was added to 40 ml of a volatile oil such as perfluorohexane (boiling point 58-60 ° C.) and homogenized at 6000-8000 rpm for 3 minutes using a benchtop Silverson homogenizer. 5 ml of poly (methylphenylsiloxane) was added to 500 ml of soybean oil BP and stirred thoroughly. 15 ml of albumin emulsion was added to the soybean oil and homogenized at 6000 rpm for 3 minutes. The emulsion was heated in an oil bath using a paddle stirrer with stirring for 15 minutes to a maximum temperature of 115 ° C. After cooling, petroleum ether was added to the mixture,Micro capsuleWas collected by centrifugation and filtration.
Other volatile oils such as dichloromethane (boiling point, 39-40 ° C), perfluoromethylcyclohexane (boiling point, 76 ° C), perfluorodimethylcyclohexane (boiling point, 101-102 ° C) can also be used.
Example 9
solidMicro capsuleWas prepared from amylodextrin by the following method.
First emulsion formation
A 10% starch gel was prepared by dispersing 10 g of amylodextrin potato starch (Sigma Chemical Company) in 100 ml of chilled distilled water. The dispersion was then heated until clear. This occurred at about 90 ° C. The gel was cooled while stirring with a magnetic stirrer. 10 ml of perfluorohexane (95% Aldrich Chemical Company, Gillingham, Dorset) was added to the cooled gel and homogenized at 7000 rpm for 4 minutes or passed through a microfluidizer.
Second emulsion formation
15 ml of the first emulsion was added to 500 ml of soybean oil (J. Sainsbury plc) and homogenized at 6000 rpm for 3 minutes.
Micro capsuleWas prepared and harvested as disclosed in Example 1.
Example 10
Solid human serum albuminMicro capsuleWas prepared using the double emulsion method.Micro capse LeIs solid and the average particle size is between 1 and 30 micrometers depending on the manufacturing conditions.
First emulsion formation
10ml perfluorohexane
20 ml of 10% human serum albumin (25% albumin: Alpha Therapics). The albumin solution and perfluorohexane were mixed and passed through a microfluidizer (3 cycles at 14000 psi). An ice-packed cooling coil was fixed to keep the temperature of the emulsion above 40 ° C.
Second emulsion formation
15 ml of the first emulsion was added to 500 ml of soybean oil and homogenized at 6800 rpm for 3 minutes.
Micro capsulePreparation and harvesting
The second emulsion was transferred to an oil bath and the temperature was raised very slowly (1 ° C./min). The emulsion was stirred with a 6-blade stirrer at 1500 rpm. The stirring blade was set so that its head was 4 cm below the surface of the emulsion. The temperature of the emulsion was now raised to 120 ° C and equilibrated for about 20 minutes.
Micro capsuleHarvesting
The emulsion was cooled and 200 ml of petroleum ether was added. The mixture was then centrifuged at 4500 rpm for 20 minutes and the pellet was collected. The pellet was resuspended in ether and passed through a 1 micrometer fluoropole filter. The filter layer was washed with ethanol and acetone, respectively. This suspension was then further filtered and the filter layer was air dried in a desiccator at room temperature.Micro capsuleMay or may not be freeze-dried as needed.
Claims (11)
ここで、前記ガス充填マイクロカプセルに使用される壁 形成材料は、
(a)ヒドロキシエチル澱粉を除く非両親媒性の水溶性 澱粉材料;あるいは
(b)(i)両親媒性材料ではない水溶性PEG−変性材 料;及び/または
(ii)PEG−澱粉、PEG−澱粉誘導体、若しくはPEG−ア ルブミンの共役体を含む水溶性PEG−変性材料
であり、
いずれの場合でも、一度前記マイクロカプセルが形成されると、前記壁形成材料は水不溶性となることが可能である、固形またはガス充填マイクロカプセルの調製方法。A method for preparing solid or gas-filled microcapsules, comprising: (I) forming an initial microcapsule containing a liquid core by a double emulsion method; and (II) removing at least some of said liquid; Including forming the microcapsules,
Here, the wall forming material used for the gas-filled microcapsules is:
(A) a non-amphiphilic water-soluble starch material excluding hydroxyethyl starch ; or
(B) (i) are not amphiphilic material soluble PEG- modified materials; and / or
(Ii) PEG- starch, PEG- starch derivatives, or PEG- A water soluble PEG- modified material comprising a conjugate of albumin
And
In any case, the method of preparing solid or gas-filled microcapsules, wherein once the microcapsules have been formed, the wall forming material can become water-insoluble.
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---|---|---|---|---|
US6551576B1 (en) | 1989-12-22 | 2003-04-22 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
US5776429A (en) | 1989-12-22 | 1998-07-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids |
US5922304A (en) | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
US6088613A (en) | 1989-12-22 | 2000-07-11 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound |
US5542935A (en) | 1989-12-22 | 1996-08-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic delivery systems related applications |
US6613306B1 (en) * | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
US6465188B1 (en) | 1990-06-11 | 2002-10-15 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleic acid ligand complexes |
GB9106673D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
US5205290A (en) | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
US5874062A (en) | 1991-04-05 | 1999-02-23 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents |
US5993805A (en) * | 1991-04-10 | 1999-11-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles |
GB9107628D0 (en) | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
US5912015A (en) * | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
GB2267435A (en) * | 1992-06-01 | 1993-12-08 | British Tech Group | Factor VIII |
GB9221329D0 (en) * | 1992-10-10 | 1992-11-25 | Delta Biotechnology Ltd | Preparation of further diagnostic agents |
ATE195652T1 (en) | 1992-12-02 | 2000-09-15 | Alkermes Inc | CONTROLLED RELEASE MICROSPHERES CONTAINING GROWTH HORMONE |
US5558855A (en) * | 1993-01-25 | 1996-09-24 | Sonus Pharmaceuticals | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
US5354934A (en) † | 1993-02-04 | 1994-10-11 | Amgen Inc. | Pulmonary administration of erythropoietin |
US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
US5798091A (en) | 1993-07-30 | 1998-08-25 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement |
EP0711179B2 (en) | 1993-07-30 | 2010-09-01 | IMCOR Pharmaceutical Co. | Stabilized microbubble compositions for ultrasound |
US5406950A (en) * | 1993-12-23 | 1995-04-18 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Inhalable contrast agent |
US5618528A (en) * | 1994-02-28 | 1997-04-08 | Sterling Winthrop Inc. | Biologically compatible linear block copolymers of polyalkylene oxide and peptide units |
NO940711D0 (en) * | 1994-03-01 | 1994-03-01 | Nycomed Imaging As | Preparation of gas-filled microcapsules and contrast agents for diagnostic imaging |
AU689217B2 (en) | 1994-03-07 | 1998-03-26 | Novartis Ag | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
WO1995029705A1 (en) * | 1994-05-03 | 1995-11-09 | Molecular Biosystems, Inc. | Composition for ultrasonically quantitating myocardial perfusion |
US5562893A (en) * | 1994-08-02 | 1996-10-08 | Molecular Biosystems, Inc. | Gas-filled microspheres with fluorine-containing shells |
US5730955A (en) * | 1994-08-02 | 1998-03-24 | Molecular Biosystems, Inc. | Process for making gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier |
US5965109A (en) * | 1994-08-02 | 1999-10-12 | Molecular Biosystems, Inc. | Process for making insoluble gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier |
US5540909A (en) * | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
GB9420355D0 (en) * | 1994-10-10 | 1994-11-23 | Univ Nottingham | Preparation of protein microspheres, films and coatings |
GB9423419D0 (en) | 1994-11-19 | 1995-01-11 | Andaris Ltd | Preparation of hollow microcapsules |
US6743779B1 (en) | 1994-11-29 | 2004-06-01 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering compounds into a cell |
US20020048596A1 (en) * | 1994-12-30 | 2002-04-25 | Gregor Cevc | Preparation for the transport of an active substance across barriers |
US5780014A (en) * | 1995-04-14 | 1998-07-14 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin |
US8071737B2 (en) * | 1995-05-04 | 2011-12-06 | Glead Sciences, Inc. | Nucleic acid ligand complexes |
US5804162A (en) | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
US6521211B1 (en) | 1995-06-07 | 2003-02-18 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Methods of imaging and treatment with targeted compositions |
US6231834B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same |
US5820850A (en) * | 1995-06-07 | 1998-10-13 | Molecular Biosystems, Inc. | Gas-filled amino acid block co-polymer microspheres useful as ultrasound contrast agents |
KR19990021931A (en) * | 1995-06-08 | 1999-03-25 | 디르크 반테 | Antimigraine Composition of Microspherical Starch |
AU710347B2 (en) * | 1995-08-31 | 1999-09-16 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Composition for sustained release of an agent |
US6265389B1 (en) | 1995-08-31 | 2001-07-24 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Microencapsulation and sustained release of oligonucleotides |
US6270795B1 (en) | 1995-11-09 | 2001-08-07 | Microbiological Research Authority | Method of making microencapsulated DNA for vaccination and gene therapy |
EP0862419B2 (en) * | 1995-11-09 | 2010-11-17 | Microbiological Research Authority | Microencapsulated dna for vaccination and gene therapy |
DE19545257A1 (en) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Process for the production of morphologically uniform microcapsules and microcapsules produced by this process |
US5955143A (en) * | 1995-12-21 | 1999-09-21 | Drexel University | Hollow polymer microcapsules and method of producing the same |
AU736301B2 (en) | 1996-05-01 | 2001-07-26 | Imarx Therapeutics, Inc. | Methods for delivering compounds into a cell |
US6414139B1 (en) | 1996-09-03 | 2002-07-02 | Imarx Therapeutics, Inc. | Silicon amphiphilic compounds and the use thereof |
US6017310A (en) * | 1996-09-07 | 2000-01-25 | Andaris Limited | Use of hollow microcapsules |
ATE366588T1 (en) | 1996-09-11 | 2007-08-15 | Imarx Pharmaceutical Corp | METHOD FOR DIAGNOSTIC IMAGING OF THE KIDNEY REGION USING A CONTRAST AGENT AND A VASODILATOR |
US6068600A (en) * | 1996-12-06 | 2000-05-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Use of hollow microcapsules |
US20020182258A1 (en) * | 1997-01-22 | 2002-12-05 | Zycos Inc., A Delaware Corporation | Microparticles for delivery of nucleic acid |
US6537246B1 (en) | 1997-06-18 | 2003-03-25 | Imarx Therapeutics, Inc. | Oxygen delivery agents and uses for the same |
US6090800A (en) | 1997-05-06 | 2000-07-18 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Lipid soluble steroid prodrugs |
US6416740B1 (en) | 1997-05-13 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Acoustically active drug delivery systems |
US6548047B1 (en) | 1997-09-15 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions |
US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
US20020017295A1 (en) * | 2000-07-07 | 2002-02-14 | Weers Jeffry G. | Phospholipid-based powders for inhalation |
US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
US6123923A (en) | 1997-12-18 | 2000-09-26 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Optoacoustic contrast agents and methods for their use |
US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
WO2000024377A1 (en) * | 1998-10-23 | 2000-05-04 | Idea Innovative Dermale Applikationen Gmbh | Method for developing, testing and using associates of macromolecules and complex aggregates for improved payload and controllable de/association rates |
PT1031346E (en) | 1999-01-27 | 2002-09-30 | Idea Ag | NOT INVASIVE VACCINATION THROUGH SKIN |
SI1031347T1 (en) | 1999-01-27 | 2002-10-31 | Idea Ag | Transnasal transport/immunisation with highly adaptable carriers |
ES2242604T3 (en) | 1999-02-26 | 2005-11-16 | Chiron Corporation | MICROEMULSIONS WITH MACROPARTICLES AND ADSORBID MICROPARTICLES. |
US9006175B2 (en) | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
PT1808438E (en) | 1999-06-29 | 2015-01-14 | Mannkind Corp | Purification and stabilization of peptide and proteins in pharmaceutical agents |
AU5409699A (en) * | 1999-07-05 | 2001-01-22 | Idea Ag | A method for the improvement of transport across adaptable semi-permeable barriers |
US6391288B1 (en) * | 1999-07-27 | 2002-05-21 | Shiseido Co., Ltd. | Microcapsule and method of making the same |
US7713739B1 (en) * | 2000-11-17 | 2010-05-11 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Microparticle-based transfection and activation of dendritic cells |
AU4724401A (en) | 2000-02-28 | 2001-09-12 | Genesegues Inc | Nanocapsule encapsulation system and method |
WO2001085136A2 (en) | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Alliance Pharmaceutical Corporation | Phospholipid-based powders for drug delivery |
US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
CN100345535C (en) * | 2000-06-27 | 2007-10-31 | 株式会社Mitech | The Controlled release preparation of insulin and its method |
FR2811590B1 (en) * | 2000-07-17 | 2007-07-13 | Kappa Biotech | HOLLOW POLYMERIC PARTICLE FOR ENCAPSULATION OF SUBSTANCES, METHODS AND AUTOMATED DEVICE FOR MANUFACTURING |
GB0027357D0 (en) | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Bradford Particle Design Plc | Particle formation methods and their products |
DE60128261T3 (en) | 2000-12-21 | 2016-06-30 | Alrise Biosystems Gmbh | METHODS COMPRISING INDUCED PHASE TRANSFER TO PREPARE MICROPARTICLES CONTAINING HYDROPHOBIC ACTIVE SUBSTANCES |
KR100537952B1 (en) * | 2001-04-13 | 2005-12-21 | 주식회사 태평양 | Hollow type microcapsule made of hydrophobic polymer and preparation method thereof, and cosmetic compositions containing the microcapsule |
US7195759B2 (en) * | 2001-06-06 | 2007-03-27 | The University Of Manitoba | Therapeutic uses of glandular kallikrein |
US20090162342A1 (en) * | 2001-06-07 | 2009-06-25 | Sanomune Inc. | Therapeutic uses of glandular kallikrein |
JP2005514393A (en) * | 2001-12-19 | 2005-05-19 | ネクター セラピューティクス | Supplying aminoglycosides to the lung |
WO2003053174A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Unilever N.V. | Protein coated gas microbubbles |
WO2003080149A2 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Mannkind Corporation | Inhalation apparatus |
US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
US20040038303A1 (en) * | 2002-04-08 | 2004-02-26 | Unger Gretchen M. | Biologic modulations with nanoparticles |
US6825126B2 (en) * | 2002-04-25 | 2004-11-30 | Hitachi Kokusai Electric Inc. | Manufacturing method of semiconductor device and substrate processing apparatus |
US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
WO2003105917A2 (en) | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Scimed Life Systems, Inc. | Bulking agents |
GB0213599D0 (en) * | 2002-06-13 | 2002-07-24 | Bp Exploration Operating | Process |
US7842377B2 (en) | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
US8012454B2 (en) | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US7473432B2 (en) * | 2002-10-11 | 2009-01-06 | Idea Ag | NSAID formulations, based on highly adaptable aggregates, for improved transport through barriers and topical drug delivery |
US7883490B2 (en) | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
US7322928B2 (en) | 2003-03-17 | 2008-01-29 | Medi-Physics, Inc. | Products and methods for brachytherapy |
US7976823B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
WO2005020933A2 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | University Of South Florida | Nanoparticles for drug-delivery |
CN1314453C (en) * | 2003-09-25 | 2007-05-09 | 中国科学院过程工程研究所 | Stable stored composite emulsion carrier in even dimension for hydrophilicity medication and preparation method |
WO2005048998A1 (en) * | 2003-11-21 | 2005-06-02 | Commonwealth Scientific & Industrial Research Organisation | G i tract delivery systems |
US7736671B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
JP4792457B2 (en) | 2004-03-26 | 2011-10-12 | ユニヴァーシタ’デグリ ステュディ ディ パルマ | Highly breathable insulin microparticles |
US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
JP5078014B2 (en) | 2004-08-20 | 2012-11-21 | マンカインド コーポレイション | Catalytic reaction of diketopiperazine synthesis. |
HUE026797T2 (en) | 2004-08-23 | 2016-07-28 | Mannkind Corp | Diketopiperazine salts for drug delivery |
US7115561B2 (en) * | 2004-09-22 | 2006-10-03 | Patterson James A | Medicament composition and method of administration |
US20080095722A1 (en) * | 2004-11-12 | 2008-04-24 | Idea Ag | Extended Surface Aggregates in the Treatment of Skin Conditions |
US8425550B2 (en) | 2004-12-01 | 2013-04-23 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
US9463426B2 (en) | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
US7622132B2 (en) * | 2005-06-27 | 2009-11-24 | Elc Management, Llc | Encapsulated cosmetic composition |
KR20120060245A (en) | 2005-09-14 | 2012-06-11 | 맨카인드 코포레이션 | Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents |
US8007509B2 (en) | 2005-10-12 | 2011-08-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coil assemblies, components and methods |
US8101197B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-01-24 | Stryker Corporation | Forming coils |
US8152839B2 (en) | 2005-12-19 | 2012-04-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic coils |
US7947368B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
EP2497484A3 (en) | 2006-02-22 | 2012-11-07 | MannKind Corporation | A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent |
AR059809A1 (en) | 2006-03-10 | 2008-04-30 | Wyeth Corp | ANTI-5T4 ANTIBODIES AND THEIR USES |
CN105853394A (en) * | 2006-03-30 | 2016-08-17 | 恩根尼公司 | Non-viral compositions and methods for transfecting gut cells in vivo |
US9220709B2 (en) * | 2006-05-19 | 2015-12-29 | Drexel University | Drug loaded contrast agents: combining diagnosis and therapy |
US8414927B2 (en) | 2006-11-03 | 2013-04-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Cross-linked polymer particles |
US8163309B2 (en) * | 2006-12-01 | 2012-04-24 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture | Starch foam microparticles |
EP3281663B8 (en) | 2008-06-13 | 2022-09-21 | MannKind Corporation | Breath powered dry powder inhaler for drug delivery |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
US9364619B2 (en) | 2008-06-20 | 2016-06-14 | Mannkind Corporation | Interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts |
TWI494123B (en) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | Use of ultrarapid acting insulin |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
TW201031436A (en) * | 2009-02-16 | 2010-09-01 | Univ Nat Taiwan | Pharmaceutical composition for inhalation delivery and fabrication method thereof |
US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
CA2754595C (en) | 2009-03-11 | 2017-06-27 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
WO2010144789A2 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Mannkind Corporation | Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas |
CA2778698A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Mannkind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
AU2011271097B2 (en) | 2010-06-21 | 2014-11-27 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system and methods |
RU2010139501A (en) | 2010-09-24 | 2012-03-27 | Виктор Петрович Алфёров (RU) | MEANS FOR PREVENTING Pests OF AGRICULTURAL PLANTS, ANIMALS AND PRODUCTS |
US9808030B2 (en) | 2011-02-11 | 2017-11-07 | Grain Processing Corporation | Salt composition |
CN105667994B (en) | 2011-04-01 | 2018-04-06 | 曼金德公司 | Blister package for pharmaceutical kit |
WO2012148265A1 (en) | 2011-04-26 | 2012-11-01 | Encapson B.V. | Coating for improving the ultrasound visibility |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
EP2731609A1 (en) | 2011-07-14 | 2014-05-21 | APeT Holding B.V. | Nicotinamide compositions and the therapeutic use thereof |
KR20140095483A (en) | 2011-10-24 | 2014-08-01 | 맨카인드 코포레이션 | Methods and compositions for treating pain |
US11147852B2 (en) | 2011-12-23 | 2021-10-19 | Pfizer Inc. | Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor |
US20130315891A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Matthew Charles | Formulations of human tissue kallikrein-1 for parenteral delivery and related methods |
US20130323222A1 (en) | 2012-06-04 | 2013-12-05 | Matthew Charles | Human tissue kallikrein 1 glycosylation isoforms |
DK2872205T3 (en) | 2012-07-12 | 2017-02-27 | Mannkind Corp | DRY POWDER FORMAL ADMINISTRATION SYSTEM |
WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
CN105007957B (en) | 2012-10-31 | 2017-12-01 | 恩克普森有限公司 | The medical treatment device of the productive coating of echo with enhancing |
KR102499439B1 (en) | 2013-03-15 | 2023-02-13 | 맨카인드 코포레이션 | Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods |
WO2015010092A1 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Mannkind Corporation | Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods |
JP2016530930A (en) | 2013-08-05 | 2016-10-06 | マンカインド コーポレイション | Ventilation device and method |
BR112016010051A2 (en) | 2013-11-04 | 2017-12-05 | Pfizer | "anti-efna4 antibody-drug conjugates" |
WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
RS61516B1 (en) | 2014-04-30 | 2021-03-31 | Pfizer | Anti-ptk7 antibody-drug conjugates |
WO2016036960A1 (en) | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Genesegues, Inc. | Therapeutic nanoparticles and related compositions, methods and systems |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
TWI726942B (en) | 2015-11-30 | 2021-05-11 | 美商輝瑞股份有限公司 | Site specific her2 antibody drug conjugates |
CA2949033A1 (en) | 2015-11-30 | 2017-05-30 | Pfizer Inc. | Antibodies and antibody fragments for site-specific conjugation |
AU2018230478A1 (en) | 2017-03-09 | 2019-09-12 | Diamedica Inc. | Dosage forms of tissue kallikrein 1 |
FR3064188B1 (en) | 2017-03-21 | 2023-03-03 | Capsum | METHOD FOR PREPARING CAPSULES COMPRISING AT LEAST ONE VOLATILE COMPOUND AND CAPSULES OBTAINED |
US11364303B2 (en) | 2017-09-29 | 2022-06-21 | Pfizer Inc. | Cysteine engineered antibody drug conjugates |
CN110665049B (en) * | 2019-10-25 | 2022-02-01 | 石家庄亿生堂医用品有限公司 | Method for preparing hemostatic starch microspheres by ultrasonic |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU439432B2 (en) * | 1968-11-28 | 1972-08-15 | Dulux Australia Ltd | Polymer and coating composition |
US3781230A (en) * | 1968-12-23 | 1973-12-25 | Champion Int Corp | Microcapsular opacifier system |
US4173488A (en) * | 1968-12-23 | 1979-11-06 | Champion International Corporation | Oil-in-water emulsions containing hydropholeic starch |
US3971852A (en) * | 1973-06-12 | 1976-07-27 | Polak's Frutal Works, Inc. | Process of encapsulating an oil and product produced thereby |
JPS5134879A (en) * | 1974-09-19 | 1976-03-24 | Eisai Co Ltd | Bishochukuryushinoseizoho |
US4089800A (en) * | 1975-04-04 | 1978-05-16 | Ppg Industries, Inc. | Method of preparing microcapsules |
SE8204244L (en) * | 1982-07-09 | 1984-01-10 | Ulf Schroder | Crystallized Carbohydrate Matrix for BIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCES |
US4713249A (en) * | 1981-11-12 | 1987-12-15 | Schroeder Ulf | Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof |
SE459005B (en) * | 1985-07-12 | 1989-05-29 | Aake Rikard Lindahl | SET TO MANUFACTURE SPHERICAL POLYMER PARTICLES |
DE3637926C1 (en) * | 1986-11-05 | 1987-11-26 | Schering Ag | Ultrasonic manometry in a liquid using microbubbles |
IE61591B1 (en) * | 1987-12-29 | 1994-11-16 | Molecular Biosystems Inc | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production |
DE58908194D1 (en) * | 1988-02-05 | 1994-09-22 | Schering Ag | ULTRASONIC CONTRAST AGENTS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS DIAGNOSTICS AND THERAPEUTICS. |
ATE300519T1 (en) * | 1989-04-19 | 2005-08-15 | Enzon Inc | METHOD FOR PRODUCING MODIFIED POLYPEPTIDES CONTAINING A POLYPEPTIDE AND A POLYALKYLENE OXIDE |
US5271961A (en) * | 1989-11-06 | 1993-12-21 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method for producing protein microspheres |
GB9003821D0 (en) * | 1990-02-20 | 1990-04-18 | Danbiosyst Uk | Diagnostic aid |
AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
GB9106673D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
-
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