JP2004250417A - ベンゾフラン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、特に活性化血液凝固第X因子阻害剤として有用なベンゾフラン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩に関する。
【0002】
【従来の技術】
近年、生活習慣の欧米化、高齢化社会の到来などに伴い、心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加し、その治療の社会的重要性は益々高まっている。
【0003】
血栓塞栓性疾患の治療法のうち、抗凝固療法は、線溶療法及び抗血小板療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担っている(非特許文献1)。特に、血栓症の予防においては長期投与に耐えうる安全性と、確実且つ適切な抗凝固活性の発現が必須となる。クマリン誘導体、特にワルファリンカリウムは、唯一の経口抗凝固剤として世界中で繁用されているが、その作用機序に基づく特性から、薬効発現濃度域が狭いにもかかわらず薬効発現までに長時間を要するうえ、血中半減期が非常に長く、さらに薬効用量の個人差が非常に大きい等の理由により抗凝固能のコントロールが難しく(非特許文献2、3)、また、出血の危険性、悪心、嘔吐、下痢、脱毛等の副作用もあるなど、臨床的には非常に使用しづらい薬剤であり、より有用で使いやすい抗凝固剤の登場が望まれていた。
【0004】
また、不安定狭心症、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁置換後の血栓形成、血行再建後の再閉塞および体外循環時の血栓形成などは、血液凝固能の亢進が重要な因子の一つであることから、用量反応性に優れ、出血の危険性が低く、副作用の少ない、経口投与で十分な効果が得られる優れた抗凝固薬が求められている(非特許文献4)。
【0005】
トロンビンは、凝固カスケードの最終段階であるフィブリノーゲンのフィブリンへの転化を司るばかりか、血小板の活性化及び凝集にも深く関与し(非特許文献5)、その阻害剤は創薬のターゲットとして長い間抗凝固剤研究の中心にあった。しかしながら、トロンビン阻害剤は、経口投与でのバイオアベイラビリティ(Bioavailability)が低く、副作用として出血傾向を示すなど安全性面でも問題があり(非特許文献6)、現在のところ経口投与可能なトロンビン阻害剤は上市されていない。
【0006】
活性化血液凝固第X因子は、外因系及び内因系凝固カスケード反応の合流点に位置するキーエンザイム(Key Enzyme)であり、凝固カスケードにおいてトロンビンよりも上流に位置するため、本因子の阻害はトロンビン阻害よりも効率的かつ特異的に凝固系を阻害できる可能性がある(非特許文献7)。
【0007】
したがって、活性化血液凝固第X因子阻害剤の一つ、血液凝固第Xa因子を阻害し、酵素選択性に優れ、バイオアベイラビリティーが高いものは、経口投与により長期間の抗凝固活性のコントロールが可能となり、既存抗凝固薬と比較してより優れた治療効果を有すると考えられることから、経口投与可能な血液凝固第Xa因子阻害剤(FXa阻害剤)の創製が切望されている。
【0008】
活性化血液凝固第X因子阻害作用を示す化合物として、血栓症などの予防または治療に有用なチオベンズアミド化合物が知られている(特許文献1)。
【0009】
一方、下記のベンゾフラン化合物が知られているが(非特許文献8)、当該化合物の活性化血液凝固第X因子阻害作用については一切記載されていない。
【0010】
【化24】
【0011】
さらに、活性化リンパ球増殖抑制作用を有し、自己免疫疾患の予防または治療薬として有用な下記の縮合二環性アミド化合物が知られている(特許文献2)。
【0012】
【化25】
【0013】
しかし、当該公報には、活性化血液凝固第X因子阻害作用に関する記載は一切なく、また、ピリジンおよびフランからなる縮合環にアミドおよびカルバモイルがジ置換した化合物が開示されているものの、該カルバモイルの窒素原子上のベンゼン環には、2つの置換基XおよびYを同時に有する化合物群のみが記載されている。
【0014】
【非特許文献1】
総合臨床41:2141−2145,1989
【非特許文献2】
ジャーナル オブ クリニカル ファーマコロジー(Journal of Clinical Pharmacology),1992年,第32巻,p.196−209
【非特許文献3】
ニュー イングランド ジャーナル オブ メディシン(NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE),1991年,第324巻、第26号,p.1865−1875
【非特許文献4】
トロンボシスリサーチ(Thrombosis Research),1992年,第68巻,p.507〜512
【非特許文献5】
松尾理,t−PAとPro−UK,学際企画,1986年,p.5−40
【非特許文献6】
バイオメディカ バイオチミカ アクタ(Biomedica Biochimica Acta),1985年,第44巻,p.1201−1210
【非特許文献7】
トロンボシスリサーチ(Thrombosis Research),1980年,第19巻,p.339−349
【特許文献1】
国際公開第99/42439号パンフレット
【非特許文献8】
インディアン ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー(Indian Journal of Heterocyclic Chemistry),1994年,第3巻,p.3247−3252
【特許文献2】
国際公開第02/12189号パンフレット
【0015】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は優れた活性化血液凝固第X因子阻害作用を有するベンゾフラン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を提供するものである。
【0016】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、鋭意研究の結果、下記のベンゾフラン誘導体が、優れた活性化血液凝固第X因子阻害作用を有することを見出して、本発明を完成した。
【0017】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
【0018】
1.一般式[1]:
【0019】
【化26】
【0020】
(式中、Xは式:−N=または式:−CH=で示される基を示す。Yは置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいシクロアルキル基または置換されていてもよい飽和異項環基を示す。Aは単結合手、鎖中若しくは鎖端に二重結合を有していてもよい炭素鎖または酸素原子を示す。R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、または低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を示す。式:
【0021】
【化27】
【0022】
で表される環Bは、置換されていてもよいベンゼン環を示す。R3は水素原子または低級アルキル基を示す。)により表されるベンゾフラン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。
【0023】
2.環Bが、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、水酸基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基、置換されたカルボニル基、置換されていてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、4,5―ジヒドロオキサゾリル基及び式
【0024】
【化28】
【0025】
から独立して選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン環であり、Yにおける「置換されていてもよいシクロアルキル基」が、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい、式:
【0026】
【化29】
【0027】
から選ばれる基、及び置換されていてもよい低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル基である1記載の化合物。
【0028】
3.Yにおける「置換されていてもよい飽和異項環基」が、
(1)低級アルキル基、
(2)ピリジル基置換低級アルキル基、
(3)低級アルキル基置換ピペリジル基、
(4)ピペリジル基、
(5)低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基、
(6)ピリジル基、ピリミジニル基、4,5―ジヒドロオキサゾリル基及びチアゾリル基から選ばれる不飽和異項環基、
(7)低級アルカノイル基、
(8)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
(9)ピリジル基置換カルボニル基、
(10)低級アルキルスルホニル基、
(11)低級アルコキシカルボニル基、
(12)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルキル基、及び
(13)オキソ基、
から選ばれる基で置換されていてもよい飽和異項環基であり、
Yにおける「置換されていてもよいアミノ基」が、
(1)低級アルキル基で置換されたピペリジル基、
(2)低級アルキル基、及び
(3)低級アルコキシカルボニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基であり、
Yにおけるシクロアルキル基上の置換基である「置換されていてもよいアミノ基」が、
(1)低級アルキル基、
(2)シクロアルキル基、
(3)ヒドロキシ低級アルキル基、
(4)低級アルキル基で置換された1,3−ジオキサニル基、
(5)(a)低級アルキル基、(b)低級アルカノイル基、(c)低級アルキル基置換アミノ基で置換された低級アルカノイル基及び(d)低級アルコキシカルボニル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、
(6)シアノ基置換低級アルキル基、
(7)低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基、
(8)カルボキシル基置換低級アルキル基、
(9)低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基置換低級アルキル基、
(10)アリール基で置換された低級アルキル基、
(11)ピリジル基置換低級アルキル基、
(12)低級アルコキシカルボニル基、
(13)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
(14)低級アルカノイル基、
(15)ピリミジニル基、
(16)モルホリニル基置換低級アルカノイル基、
(17)低級アルキルスルホニル基、
(18)低級アルキル基置換カルバモイル基、
(19)アリール基置換カルボニル基、
(20)低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基、
(21)低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
(22)ヒドロキシ基置換アリール基、及び
(23)ヒドロキシ低級アルカノイル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基であり、
Yにおけるシクロアルキル基上の置換基である「置換されていてもよい、式:
【0029】
【化30】
【0030】
から選ばれる基」が、オキソ基で置換されていてもよい式:
【0031】
【化31】
【0032】
から選ばれる基であり、
Yにおけるシクロアルキル基上の置換基である「置換されていてもよい低級アルキル基」が、
(1)オキソピロリジニル基、
(2)オキソモルホリニル基、及び
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシカルボニル基、及び(c)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、
環Bの置換基における「置換されていてもよい低級アルキル基」が、
(1)低級アルコキシカルボニル基、
(2)カルボキシル基、
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ低級アルキル基、(c)ヒドロキシ低級アルキル基、及び(d)低級アルコキシ基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
(4)モルホリニル基置換カルボニル基、
(5)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
(7)ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、及び
(8)ヒドロキシル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、
環Bの置換基における「置換されていてもよい低級アルコキシ基」が、
(1)カルボキシル基、
(2)低級アルコキシカルボニル基、
(3)低級アルコキシ基、
(4)ヒドロキシル基、
(5)低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
(6)低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
(7)モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
(8)ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
(9)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
(10)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
(11)低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
(12)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシカルボニル基、及び(c)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(13)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ低級アルキル基、(c)ヒドロキシ低級アルキル基、及び(d)ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
(14)式―O―NH―C(=NH)NH2で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基であり、
環Bの置換基における「置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基」がアリール基で置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基であり、
環Bの置換基における「置換されたカルボニル基」が、
(1)低級アルコキシ基、
(2)ヒドロキシル基、
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ基、(c)低級アルコキシ低級アルキル基、(d)ヒドロキシ低級アルキル基、(e)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、(f)アリール基で置換された低級アルキル基、及び(g)ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(4)モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
(5)ヒドロキシピペリジル基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
(7)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
(8)低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基であり、
環Bの置換基における「置換されていてもよいアミノ基」が、
(1)低級アルキル基、
(2)低級アルコキシ低級アルキル基、
(3)ヒドロキシ低級アルキル基、
(4)低級アルカノイル基、
(5)低級アルコキシ低級アルカノイル基、
(6)ヒドロキシ低級アルカノイル基、
(7)低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
(8)(a)低級アルキル基、及び(b)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルカノイル基、
(9)低級アルコキシカルボニル基、
(10)アリール基置換低級アルコキシカルボニル基、
(11)低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、
(12)低級アルキルスルホニル基、及び
(13)モルホリニル基置換低級アルキルスルホニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基である2記載の化合物。
【0033】
4.環Bが非置換ベンゼン環であり、Yが
(1)低級アルキル基、
(2)ピリジル基置換低級アルキル基、
(3)低級アルキル基置換ピペリジル基、
(4)ピペリジル基、
(5)低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基、
(6)ピリジル基、ピリミジニル基、4,5―ジヒドロオキサゾリル基及びチアゾリル基から選ばれる不飽和異項環基、
(7)低級アルカノイル基、
(8)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
(9)ピリジル基置換カルボニル基、
(10)低級アルキルスルホニル基、
(11)低級アルコキシカルボニル基、
(12)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルキル基、及び
(13)オキソ基、
から選ばれる基で置換されていてもよい飽和異項環基である3記載の化合物。
【0034】
5.環Bが非置換ベンゼン環であり、Yが
(1)低級アルキル基で置換されたピペリジル基、
(2)低級アルキル基、及び
(3)低級アルコキシカルボニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基である3記載の化合物。
【0035】
6.環Bが非置換ベンゼン環であり、Yが
A)
(1)低級アルキル基、
(2)シクロアルキル基、
(3)ヒドロキシ低級アルキル基、
(4)低級アルキル基で置換された1,3−ジオキサニル基、
(5)(a)低級アルキル基、(b)低級アルカノイル基、(c)低級アルキル基置換アミノ基で置換された低級アルカノイル基及び(d)低級アルコキシカルボニル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、
(6)シアノ基置換低級アルキル基、
(7)低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基、
(8)カルボキシル基置換低級アルキル基、
(9)低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基置換低級アルキル基、
(10)アリール基で置換された低級アルキル基、
(11)ピリジル基置換低級アルキル基、
(12)低級アルコキシカルボニル基、
(13)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
(14)低級アルカノイル基、
(15)ピリミジニル基、
(16)モルホリニル基置換低級アルカノイル基、
(17)低級アルキルスルホニル基、
(18)低級アルキル基置換カルバモイル基、
(19)アリール基置換カルボニル基、
(20)低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基、
(21)低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
(22)ヒドロキシ基置換アリール基、及び
(23)ヒドロキシ低級アルカノイル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
B)オキソ基で置換されていてもよい、式:
【0036】
【化32】
【0037】
から選ばれる基、または
C)
(1)オキソピロリジニル基、
(2)オキソモルホリニル基、及び
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシカルボニル基、及び(c)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、
で置換されていてもよいシクロアルキル基である3記載の化合物。
【0038】
7.環Bが
(1)低級アルコキシカルボニル基、
(2)カルボキシル基、
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ低級アルキル基、(c)ヒドロキシ低級アルキル基、及び(d)低級アルコキシ基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
(4)モルホリニル基置換カルボニル基、
(5)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
(7)ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、及び
(8)ヒドロキシル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基で置換されたベンゼン環であり、Yが
(1)低級アルキル基、
(2)ピリジル基置換低級アルキル基、
(3)低級アルキル基置換ピペリジル基、
(4)ピペリジル基、
(5)低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基、
(6)ピリジル基、ピリミジニル基、4,5―ジヒドロオキサゾリル基及びチアゾリル基から選ばれる不飽和異項環基、
(7)低級アルカノイル基、
(8)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
(9)ピリジル基置換カルボニル基、
(10)低級アルキルスルホニル基、
(11)低級アルコキシカルボニル基、
(12)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルキル基、及び
(13)オキソ基、
から選ばれる基で置換されていてもよい飽和異項環基である3記載の化合物。
【0039】
8.環Bが
(1)低級アルコキシカルボニル基、
(2)カルボキシル基、
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ低級アルキル基、(c)ヒドロキシ低級アルキル基、及び(d)低級アルコキシ基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
(4)モルホリニル基置換カルボニル基、
(5)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
(7)ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、及び
(8)ヒドロキシル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基で置換されたベンゼン環であり、Yが
(1)低級アルキル基で置換されたピペリジル基、
(2)低級アルキル基、及び
(3)低級アルコキシカルボニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基である3記載の化合物。
【0040】
9.環Bが
(1)低級アルコキシカルボニル基、
(2)カルボキシル基、
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ低級アルキル基、(c)ヒドロキシ低級アルキル基、及び(d)低級アルコキシ基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
(4)モルホリニル基置換カルボニル基、
(5)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
(7)ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、及び
(8)ヒドロキシル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基で置換されたベンゼン環であり、Yが
A)
(1)低級アルキル基、
(2)シクロアルキル基、
(3)ヒドロキシ低級アルキル基、
(4)低級アルキル基で置換された1,3−ジオキサニル基、
(5)(a)低級アルキル基、(b)低級アルカノイル基、(c)低級アルキル基置換アミノ基で置換された低級アルカノイル基及び(d)低級アルコキシカルボニル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、
(6)シアノ基置換低級アルキル基、
(7)低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基、
(8)カルボキシル基置換低級アルキル基、
(9)低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基置換低級アルキル基、
(10)アリール基で置換された低級アルキル基、
(11)ピリジル基置換低級アルキル基、
(12)低級アルコキシカルボニル基、
(13)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
(14)低級アルカノイル基、
(15)ピリミジニル基、
(16)モルホリニル基置換低級アルカノイル基、
(17)低級アルキルスルホニル基、
(18)低級アルキル基置換カルバモイル基、
(19)アリール基置換カルボニル基、
(20)低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基、
(21)低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
(22)ヒドロキシ基置換アリール基、及び
(23)ヒドロキシ低級アルカノイル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
B)オキソ基で置換されていてもよい、式:
【0041】
【化33】
【0042】
から選ばれる基、または
C)
(1)オキソピロリジニル基、
(2)オキソモルホリニル基、及び
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシカルボニル基、及び(c)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、
で置換されていてもよいシクロアルキル基である3記載の化合物。
【0043】
10.環Bが
(1)カルボキシル基、
(2)低級アルコキシカルボニル基、
(3)低級アルコキシ基、
(4)ヒドロキシル基、
(5)低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
(6)低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
(7)モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
(8)ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
(9)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
(10)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
(11)低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
(12)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシカルボニル基、及び(c)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(13)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ低級アルキル基、(c)ヒドロキシル基で置換された低級アルキル基、及び(d)ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
(14)式―O―NH―C(=NH)NH2で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環であり、Yが
(1)低級アルキル基、
(2)ピリジル基置換低級アルキル基、
(3)低級アルキル基置換ピペリジル基、
(4)ピペリジル基、
(5)低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基、
(6)ピリジル基、ピリミジニル基、4,5―ジヒドロオキサゾリル基及びチアゾリル基から選ばれる不飽和異項環基、
(7)低級アルカノイル基、
(8)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
(9)ピリジル基置換カルボニル基、
(10)低級アルキルスルホニル基、
(11)低級アルコキシカルボニル基、
(12)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルキル基、及び
(13)オキソ基、
から選ばれる基で置換されていてもよい飽和異項環基である3記載の化合物。
【0044】
11.環Bが
(1)カルボキシル基、
(2)低級アルコキシカルボニル基、
(3)低級アルコキシ基、
(4)ヒドロキシル基、
(5)低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
(6)低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
(7)モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
(8)ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
(9)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
(10)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
(11)低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
(12)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシカルボニル基、及び(c)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(13)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ低級アルキル基、(c)ヒドロキシル基で置換された低級アルキル基、及び(d)ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
(14)式―O―NH―C(=NH)NH2で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環であり、Yが
(1)低級アルキル基で置換されたピペリジル基、
(2)低級アルキル基、及び
(3)低級アルコキシカルボニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基である3記載の化合物。
【0045】
12.環Bが
(1)カルボキシル基、
(2)低級アルコキシカルボニル基、
(3)低級アルコキシ基、
(4)ヒドロキシル基、
(5)低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
(6)低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
(7)モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
(8)ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
(9)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
(10)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
(11)低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
(12)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシカルボニル基、及び(c)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(13)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ低級アルキル基、(c)ヒドロキシル基で置換された低級アルキル基、及び(d)ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
(14)式―O―NH―C(=NH)NH2で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環であり、Yが
A)
(1)低級アルキル基、
(2)シクロアルキル基、
(3)ヒドロキシ低級アルキル基、
(4)低級アルキル基で置換された1,3−ジオキサニル基、
(5)(a)低級アルキル基、(b)低級アルカノイル基、(c)低級アルキル基置換アミノ基で置換された低級アルカノイル基及び(d)低級アルコキシカルボニル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、
(6)シアノ基置換低級アルキル基、
(7)低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基、
(8)カルボキシル基置換低級アルキル基、
(9)低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基置換低級アルキル基、
(10)アリール基で置換された低級アルキル基、
(11)ピリジル基置換低級アルキル基、
(12)低級アルコキシカルボニル基、
(13)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
(14)低級アルカノイル基、
(15)ピリミジニル基、
(16)モルホリニル基置換低級アルカノイル基、
(17)低級アルキルスルホニル基、
(18)低級アルキル基置換カルバモイル基、
(19)アリール基置換カルボニル基、
(20)低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基、
(21)低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
(22)ヒドロキシ基置換アリール基、及び
(23)ヒドロキシ低級アルカノイル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
B)オキソ基で置換されていてもよい、式:
【0046】
【化34】
【0047】
から選ばれる基、または
C)
(1)オキソピロリジニル基、
(2)オキソモルホリニル基、及び
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシカルボニル基、及び(c)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、
で置換されていてもよいシクロアルキル基である3記載の化合物。
【0048】
13.環Bが、
(1)低級アルコキシ基、
(2)ヒドロキシル基、
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ基、(c)低級アルコキシ低級アルキル基、(d)ヒドロキシ低級アルキル基、(e)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、(f)アリール基で置換された低級アルキル基、及び(g)ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(4)モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
(5)ヒドロキシピペリジル基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
(7)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
(8)低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基で置換されたベンゼン環であり、Yが(1)低級アルキル基、
(2)ピリジル基置換低級アルキル基、
(3)低級アルキル基置換ピペリジル基、
(4)ピペリジル基、
(5)低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基、
(6)ピリジル基、ピリミジニル基、4,5―ジヒドロオキサゾリル基及びチアゾリル基から選ばれる不飽和異項環基、
(7)低級アルカノイル基、
(8)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
(9)ピリジル基置換カルボニル基、
(10)低級アルキルスルホニル基、
(11)低級アルコキシカルボニル基、
(12)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルキル基、及び
(13)オキソ基、
から選ばれる基で置換されていてもよい飽和異項環基である3記載の化合物。
【0049】
14.環Bが、
(1)低級アルコキシ基、
(2)ヒドロキシル基、
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ基、(c)低級アルコキシ低級アルキル基、(d)ヒドロキシ低級アルキル基、(e)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、(f)アリール基で置換された低級アルキル基、及び(g)ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(4)モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジニリ基またはチオモルホリニル基、
(5)ヒドロキシピペリジル基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
(7)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
(8)低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基で置換されたベンゼン環であり、Yが
(1)低級アルキル基で置換されたピペリジル基、
(2)低級アルキル基、及び
(3)低級アルコキシカルボニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基である3記載の化合物。
【0050】
15.環Bが、
(1)低級アルコキシ基、
(2)ヒドロキシル基、
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ基、(c)低級アルコキシ低級アルキル基、(d)ヒドロキシ低級アルキル基、(e)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、(f)アリール基で置換された低級アルキル基、及び(g)ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(4)モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
(5)ヒドロキシピペリジル基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
(7)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
(8)低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基で置換されたベンゼン環であり、Yが
A)
(1)低級アルキル基、
(2)シクロアルキル基、
(3)ヒドロキシ低級アルキル基、
(4)低級アルキル基で置換された1,3−ジオキサニル基、
(5)(a)低級アルキル基、(b)低級アルカノイル基、(c)低級アルキル基置換アミノ基で置換された低級アルカノイル基及び(d)低級アルコキシカルボニル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、
(6)シアノ基置換低級アルキル基、
(7)低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基、
(8)カルボキシル基置換低級アルキル基、
(9)低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基置換低級アルキル基、
(10)アリール基で置換された低級アルキル基、
(11)ピリジル基置換低級アルキル基、
(12)低級アルコキシカルボニル基、
(13)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
(14)低級アルカノイル基、
(15)ピリミジニル基、
(16)モルホリニル基置換低級アルカノイル基、
(17)低級アルキルスルホニル基、
(18)低級アルキル基置換カルバモイル基、
(19)アリール基置換カルボニル基、
(20)低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基、
(21)低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
(22)ヒドロキシ基置換アリール基、及び
(23)ヒドロキシ低級アルカノイル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
B)オキソ基で置換されていてもよい、式:
【0051】
【化35】
【0052】
から選ばれる基、または
C)
(1)オキソピロリジニル基、
(2)オキソモルホリニル基、及び
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシカルボニル基、及び(c)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、
で置換されていてもよいシクロアルキル基である3記載の化合物。
【0053】
16.飽和異項環基が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択された同一又は異なるヘテロ原子を1〜4個有する4〜7員の飽和複素環式基である1、2、3、4、7、10及び13記載の化合物。
【0054】
17.飽和異項環基が、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ピロリジニル、オキサゾリジニル又は1,3−ジオキサニルである1、2、3、4、7、10及び13記載の化合物。
【0055】
18.式:
【0056】
【化36】
【0057】
が
【0058】
【化37】
【0059】
であり、式:
【0060】
【化38】
【0061】
が
【0062】
【化39】
【0063】
または
【0064】
【化40】
【0065】
であり、
R1がハロゲン原子または低級アルキル基であり、R2が
A)水素原子、
B)(1)低級アルコキシカルボニル基、
(2)カルボキシル基、
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ低級アルキル基、(c)ヒドロキシ低級アルキル基、及び(d)低級アルコキシ基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
(4)モルホリニル基置換カルボニル基、
(5)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
(7)ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、及び
(8)ヒドロキシル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
C)(1)カルボキシル基、
(2)低級アルコキシカルボニル基、
(3)低級アルコキシ基、
(4)ヒドロキシル基、
(5)低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
(6)低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
(7)モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
(8)ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
(9)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
(10)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
(11)低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
(12)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシカルボニル基、及び(c)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(13)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ低級アルキル基、(c)ヒドロキシ低級アルキル基、及び(d)ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
(14)式―O―NH―C(=NH)NH2で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、または
D)(1)低級アルコキシ基、
(2)ヒドロキシル基、
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ基、(c)低級アルコキシ低級アルキル基、(d)ヒドロキシ低級アルキル基、(e)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、(f)アリール基で置換された低級アルキル基、及び(g)ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(4)モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
(5)ヒドロキシピペリジル基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
(7)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
(8)低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基、
であり、Aが単結合手であり、R3が水素原子である3記載の化合物。
【0066】
19.Yが、
(1)低級アルキル基で置換されたピペリジル基、
(2)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシカルボニル基及び(c)低級アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されたシクロアルキル基、
(3)オキソ基で置換されていてもよい式:
【0067】
【化41】
【0068】
から選ばれる基で置換されたシクロアルキル基、
(4)(a)低級アルカノイル基及び(b)低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基置換アミノ基で置換されたシクロアルキル基及び
(5)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基で置換されたシクロアルキル基
から選ばれる基であり、
R2が
(1)水素原子、
(2)シアノ基、
(3)低級アルキルで置換されていてもよいアミノ基、
(4)水酸基、
(5)低級アルコキシ基、
(6)低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
(7)ヒドロキシル基で置換された低級アルコキシ基、
(8)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルコキシ基、
(9)低級アルコキシカルボニル基、
(10)カルボキシル基、
(11)(a)低級アルキル基及び(b)ヒドロキシ低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノカルボニル基、
(12)モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基またはチオモルホリニルカルボニル基、
(13)ヒドロキシ低級アルキルで置換されたピペリジルカルボニル基またはヒドロキシ低級アルキルで置換されたピロリジニルカルボニル基、
(14)低級アルキル基、
(15)低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基、
(16)カルボキシ低級アルキル基、
(17)(a)低級アルキル基及び(b)ヒドロキシ低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換された低級アルキル基、
(18)モルホリニルカルボニル基置換低級アルキル基
(19)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基置換低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基置換低級アルキル基及び
(20)ヒドロキシ低級アルキル
から選ばれる基である18記載の化合物。
【0069】
20.Yが、オキソ基で置換されていてもよい式:
【0070】
【化42】
【0071】
から選ばれる基で置換されたシクロアルキル基または、(a)低級アルキル及び(b)低級アルカノイルから選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されたシクロアルキル基
であり、R2が
(1)水素原子、
(2)(a)低級アルキル基及び(b)低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基置換カルボニル基、
(3)低級アルコキシカルボニル基 、
(4)モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基またはチオモルホリニルカルボニル基、
(5)低級アルキル基置換カルバモイル基で置換された低級アルキル基、
(6)カルボキシ低級アルキル基、
(7)モルホリニルカルボニル基置換低級アルキル基、及び
(8)ヒドロキシ低級アルキル基
から選ばれる基である18記載の化合物。
【0072】
21.Yが、
オキソピロリジニル基で置換されたシクロアルキル基、オキソモルホリニル基で置換されたシクロアルキル基または
(a)低級アルキル基及び(b)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されたシクロアルキル基
R2が、
(1)水素原子、
(2)ヒドロキシ低級アルキル基、
(3)カルボキシ低級アルキル基
(4)低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基または
(5)(a)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基及び(b)モルホリニル基、から選ばれる基で置換されたカルボニル基、
から選ばれる基である18記載の化合物。
【0073】
22.Yが、
(1)炭素数1〜3の低級アルキル基置換アミノ基で置換されたシクロアルキル基
(2)炭素数1〜2の低級アルカノイル基置換アミノ基で置換されたシクロアルキル基
(3)オキソ基で置換されていてもよいピロリジン−1−イルで置換されたシクロアルキル基
(4)オキソ基で置換されていてもよいピペリジン−1−イルで置換されたシクロアルキル基
(5)オキソ基で置換されていてもよいモルホリン−4−イルで置換されたシクロアルキル基
(6)炭素数1〜3の低級アルキル基置換アミノ基で置換された低級アルキル基で置換されたシクロアルキル基または
(7)炭素数1〜2の低級アルカノイル基置換アミノ基で置換された低級アルキル基で置換されたシクロアルキル基
から選ばれる基である18記載の化合物。
【0074】
23.トランス−5−ジメチルアミノカルボニル−3−[4−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
トランス−3−[4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−(2−ヒドロキシエチル)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
トランス−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
トランス−3−(4−ジメチルアミノシクロヘキシルカルボニルアミノ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
またはその薬理学的に許容し得る塩。
【0075】
24.一般式[1―1]:
【0076】
【化43】
【0077】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される部分構造を有するベンゾフラン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。
【0078】
25.一般式[2]:
【0079】
【化44】
【0080】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示されるベンゾフラン誘導体またはその塩。
【0081】
26.請求の範囲第1項〜第24項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【0082】
27.請求の範囲第1項〜第24項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩の有効量を血栓症の患者に投与する血栓症の治療方法。
【0083】
28.請求の範囲第1項〜第24項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩の血栓症の患者の治療への使用。
【0084】
29.分布容積が0.1〜3.0L/kgで、FXa阻害作用(IC50)が100nM以下のFXa阻害剤を有効成分とする、実質的にリン脂質症を示さない血栓症治療薬。
【0085】
30.分布容積が0.1〜3.0L/kg以下で、FXa阻害作用(IC50)が100nM以下のFXa阻害剤を有効成分とする、実質的に肝毒性を示さない血栓症治療薬。
【0086】
31.分布容積が0.1〜3.0L/kgで、FXa阻害作用(IC50)が100nM以下のFXa阻害剤を有効成分とする、実質的にリン脂質症を示さない経口用血栓症治療薬。
【0087】
32.分布容積が0.1〜3.0L/kg以下で、FXa阻害作用(IC50)が100nM以下のFXa阻害剤を有効成分とする、実質的に肝毒性を示さない経口用血栓症治療薬。
【0088】
33.式:
【0089】
【化45】
【0090】
の部分構造を有し、分布容積が0.1〜3.0L/kgで、FXa阻害作用(IC50)が100nM以下のFXa阻害剤を有効成分とする、実質的にリン脂質症を示さない血栓症治療薬。
【0091】
34.式:
【0092】
【化46】
【0093】
の部分構造を有し、分布容積が0.1〜3.0L/kgで、FXa阻害作用(IC50)が100nM以下のFXa阻害剤を有効成分とする、実質的に肝毒性を示さない血栓症治療薬。
【0094】
35.式:
【0095】
【化47】
【0096】
の部分構造を有し、分布容積が0.1〜3.0L/kgで、FXa阻害作用(IC50)が100nM以下のFXa阻害剤を有効成分とする、実質的にリン脂質症を示さない経口用血栓症治療薬。
【0097】
36.式:
【0098】
【化48】
【0099】
の部分構造を有し、分布容積が0.1〜3.0L/kgで、FXa阻害作用(IC50)が100nM以下のFXa阻害剤を有効成分とする、実質的に肝毒性を示さない経口用血栓症治療薬。
【0100】
【発明の実施の形態】
以下、本発明化合物[1]につき詳述する。
【0101】
本明細書中の一般式の定義にいて「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が1乃至6の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。
【0102】
従って、「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル等が挙げられる。これらの中では炭素数1乃至4のものが好ましく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルが特に好ましい。
【0103】
また、「低級アルコキシ基」としては、上記低級アルキル基に酸素原子が結合した置換基を意味する。これらの中では炭素数1乃至4のものが好ましく、メトキシ、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基が特に好ましい。
「鎖中または鎖端に二重結合を有していてもよい炭素鎖」としては、「低級アルキレン基」、「低級アルケニレン基」および「低級アルケニリデン基」が挙げられる。
【0104】
「低級アルキレン基」とは、例えば、炭素数1から6個の直鎖または分枝鎖状のアルキレンであり、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどがあげられ、このうち、炭素数1から5個のアルキレンが好ましく、特にメチレンが好ましい。
【0105】
「低級アルケニレン」とは、例えば、炭素数2から6個の直鎖または分枝鎖状のアルケニレンであり、具体的には、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンなどがあげられ、このうち、炭素数2から5個のアルケニレンが好ましい。
【0106】
「低級アルケニリデン」とは、例えば、炭素数2から6個のアルケニリデンであり、具体的には、ビニリデン、プロペニリデン、ブテニリデン、ペンテニリデンなどがあげられる。
【0107】
「低級アルカノイル」としては、低級カルボン酸のカルボキシル基からOH基を除いてできる基が挙げられる。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどがあげられる。
【0108】
「飽和異項環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より独立して選択されたヘテロ原子を1〜4個有する飽和環基を意味し、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より独立して選択されたヘテロ原子を1〜4個有する4〜7員の飽和複素環式基を意味し、縮合環も含まれる。具体的にはイミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、1,3−ジオキサニル等が挙げられる。好ましくは、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルが挙げられる。
【0109】
「不飽和異項環基」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より独立して選択されたヘテロ原子を1〜4個有する不飽和環基を意味し、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より独立して選択されたヘテロ原子を1〜4個有する4〜7員の不飽和複素環式基を意味し、縮合環も含まれる。具体的にはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、4,5―ジヒドロオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル等が挙げられる。好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、オキサゾリル、4,5―ジヒドロオキサゾリル、チアゾリルが挙げられる。
【0110】
「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
【0111】
「シクロアルキル基」としては、環状低級アルキル基を意味する。好ましくはシクロヘキシル基を意味する。
【0112】
「アリール基」としては、フェニル基又はナフチル基を意味する。好ましくはフェニル基が挙げられる。
【0113】
Yは、AとYが2重結合で結合しているときは、対応する2価基を示すものとする。
【0114】
本発明の化合物[1]の薬理学的に許容しうる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩、あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、またはアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンなどの有機塩基との塩、あるいはリジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩などがあげられる。
【0115】
本発明化合物[1]は4級アンモニウム塩とすることもでき、本発明化合物は4級アンモニウム塩も包含される。
【0116】
また、本発明の化合物[1]は、分子内塩、水和物、溶媒和物や結晶多形のものなども包含される。
【0117】
また、本発明化合物[1]に二重結合を有する場合は幾何異性体(シス体、トランス体)として存在し、本発明化合物[1]にカルボニルなどの不飽和結合を有する場合は互変異性体として存在し、さらに、本発明化合物[1]に不斉炭素を有する場合は光学異性体として存在するが、本発明化合物は、それら異性体あるいはそれらの混合物を包含する。
【0118】
また、本発明の化合物[1]には、前記の化合物のプロドラッグも含まれる。プロドラッグとしては、例えば、化合物[1]におけるアミノ、カルボキシなどの官能基を、通常用いられる保護基を用いて保護したものなどがあげられる。
【0119】
本発明の化合物は、以下の方法により製造することができる。
【0120】
[A法]
本発明の化合物[1]のうち、Aが単結合手または鎖中若しくは鎖端に二重結合を有していてもよい炭素鎖である化合物、即ち、一般式[1−A]:
【0121】
【化49】
(式中、A1が単結合手、鎖中または鎖端に二重結合を有していてもよい炭素鎖を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)は、一般式[2]:
【0122】
【化50】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示されるアミノ化合物と一般式[3−A]:
YA1−COOH [3−A]
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示されるカルボン酸化合物又はそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反応させることにより製することができる。
【0123】
[B法]
本発明の化合物のうち、Aが酸素原子である場合、または、A2が単結合手でかつYが置換されていてもよいアミノ基である場合、即ち、一般式[1−B]:
【0124】
【化51】
(式中、A2が酸素原子であり他の記号は前記と同一意味を有する、または、A2が単結合手でありYが置換されていてもよいアミノ基であり他の記号は前記と同一意味を有する)は、前記化合物[2]と一般式[3−B1]:
YA2−H [3―B1]
(式中、記号は前記と同一意味を有する)および一般式[3−B2]:
L1−CO−L2 [3―B2]
(式中、L1およびL2は同一又は異なって、脱離基を意味する)で示される化合物を反応させることにより製することができる。
【0125】
また、化合物[1]は、必要に応じ、得られた化合物[1−A]および[1−B]の基Y及び/または環Bの置換基(R2)を、適宜、アルキル化反応、還元的アルキル化反応、アミド化反応、スルホニルアミド化反応、アミジノエーテル化反応、アリール化反応、還元反応、脱アルキル化反応、加水分解反応、4級アミノ化反応、ホルミル化、ピローリル化、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応および脱保護反応等により化合物[1]に相互変換することにより製することができる。
【0126】
[原料製法:化合物[2]の製法]
化合物[2]は、一般式[10]:
【0127】
【化52】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物のアルデヒド基をシアノ基に変換し、一般式[9]:
【0128】
【化53】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を製し、次いで、化合物[9]に一般式[8]:
【0129】
【化54】
【0130】
(式中、L3が脱離基であり、P1がカルボキシル基の保護基を意味する)で示される化合物を反応させて、一般式[7]:
【0131】
【化55】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を製し、次いで、化合物[7]の保護基P1を脱保護し、一般式[6]:
【0132】
【化56】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を製し、次いで、化合物[6]を、必要に応じ、そのカルボキシル基における反応性誘導体に変換した後、一般式[5]:
【0133】
【化57】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を反応させて、一般式[4]:
【0134】
【化58】
を製し、次いで化合物[4]を環化反応に供することにより製することができる。
【0135】
また、化合物[9]に一般式[12]:
【0136】
【化59】
【0137】
(式中、L4が脱離基であり、他の記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を反応させることにより、化合物[4]を製することができる。
【0138】
さらに、一般式[13]:
【0139】
【化60】
(式中、L5が脱離基であり、他の記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物と一般式[14]:
【0140】
【化61】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物を反応させることにより、化合物[4]を製することができる。
【0141】
また、化合物[10]は、一般式[11]:
【0142】
【化62】
(式中、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合物をホルミル化することにより製することができる。
【0143】
上記[A]法〜[B]法は以下のようにして実施することができる。
【0144】
[A法]
化合物[2]に[3−A]で示される化合物を用いて化合物[1−A]を製する工程は、通常のアミド化法にしたがって実施することができる。すなわち、反応は、化合物[2]に化合物[3−A]あるいは化合物[3−A]の反応性誘導体、又はそれらの塩を縮合剤の存在下又は非存在下、必要により脱酸剤の存在下で、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤としては、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)あるいはその塩酸塩、カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、シアノリン酸ジエチル(DEPC)等、通常の縮合剤を好適に用いることができる。とりわけ、DCC、EDC又はその塩酸塩をより好適に用いることができる。化合物[3−A]の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等、縮合に常用されるものをいずれも用いることができる。化合物[3−A]の反応性誘導体への変換に用いることができる活性化剤としては、塩化チオニル、臭化チオニル、オキザリルクロリド、1−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のN−ヒドロキシアミン系の化合物、p−ニトロフェノール等のフェノール系化合物等があげられ、塩化チオニル、オキザリルクロリド、1−ヒドロキシスクシンイミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を好適に用いることができる。とりわけ、酸クロリド法をより好適に用いることができる。化合物[3−A]又は化合物[3−A]の反応性誘導体の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸との塩を用いることができる。また、適用する方法によっては、脱酸剤を用いることができ、脱酸剤としては、無機塩基類又は有機塩基類を用いることができる。本反応は塩基の存在下で又はこれら塩基を溶媒として反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等の三級アミン類、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、4−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、ピリジンを用いて実施するのが好ましい。本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、2,6−ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒ならびにこれら溶媒と水との組み合わせがあげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、ピリジン等が好ましく、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジンがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−10℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜60℃で好適に実施することができる。
【0145】
[B法]
化合物[2]に[3−B1]および[3−B2]で示される化合物を反応させ化合物[1−B]を製する工程は、通常のカルボニル化法に従って実施することができ、適当な脱酸剤存在下、適当な溶媒中で行うことができる。[3−B2]で示される化合物における脱離基としては、例えばハロゲン原子を好適に用いることができる。また、化合物[3−B2]としては、ホスゲン、トリホスゲン、CDI等をあげることができ、とりわけ、トリホスゲンが好適に用いられる。反応に使用される脱酸剤としては、無機塩基や有機塩基のいずれも用いることができる。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等の三級アミン類、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、4−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、ピリジンを用いて実施するのが好ましい。また、溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ピリジン、2,6−ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、ピリジン等が好ましく、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミドがより好ましい。本反応は、−78℃〜反応混合物の沸点で幅広く実施することができ、例えば、−10℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜室温で好適に実施することができる。
【0146】
また、[A]〜[B]法を実施した後、得られた化合物[1−A]および[1−B]で示される化合物中の基Yおよび環Bの置換基中に、さらなる反応が可能な部分が存在する場合(例えば、主にアミンの保護基、アルコール、フェノール性OH、エステル、カルボン酸、ニトロ、ハロゲン等のことを示す)は、必要に応じ、以下の反応等を行い、相互変換することで、所望の化合物[1]を製することができる。
【0147】
必要に応じて適宜行われる、アルキル化反応、還元的アルキル化反応、アミド化反応、スルホニルアミド化反応、アミジノエーテル化反応、アリール化反応、還元反応、脱アルキル化反応、加水分解反応、4級アミノ化反応、ホルミル化、ピローリル化、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応およびおよび脱保護反応等は、次の通り行うことができる。
【0148】
アルキル化反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物[1]に塩基の存在下又は非存在下で、塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル等のハロゲン化アルキルを適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。このとき用いられる塩基としては、無機塩基や有機塩基があげられる。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等の三級アミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等を用いることができる。とりわけ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を用いて実施するのが好ましい。また、本反応は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ金属類を添加してもよく、これにより、反応が円滑に進行する場合がある。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、2,6−ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、アセトニトリル、エタノール、ジメチルスルホキシド等が好ましく、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エタノール、およびこれらの混合溶媒がより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、−10℃〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
【0149】
還元的アルキル化反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物[1]に適当な水素化金属還元剤の存在下、あるいは金属触媒存在下での接触水素還元条件下で、対応するカルボニル化合物を適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。水素化金属還元剤としては、通常に用いられるものであれば特に制限はないが、アミド結合等に影響を及ぼさない還元剤が好ましく、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等を好適に用いることができる。また、本反応は、酢酸等の有機酸類あるいは塩酸等の鉱酸類を添加してもよく、これらの添加により、反応が円滑に進行する場合がある。また、化合物[1]として塩酸等の鉱酸と塩を形成しているアミン類を用いる場合には、適当な中和剤、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基類又は酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属塩を添加してもよく、これらの添加により、反応が円滑に進行する場合がある。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、水等および必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、プロパノール等が好ましく、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−10℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜室温で好適に実施することができる。また、本反応は、金属触媒存在下での接触水素還元反応でも同様に行うことができ、金属触媒としては、パラジウム−炭素、白金−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等を用いることができる。また、本反応は、酢酸等の有機酸類あるいは塩酸等の鉱酸類を添加してもよく、これらの添加により、反応が円滑に進行する場合がある。また、化合物[1]として塩酸等の鉱酸と塩を形成しているアミン類を用いる場合には、適当な中和剤、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基類又は酢酸ナトリウム等の酢酸アルカリ金属塩を添加してもよく、これらの添加により、反応が円滑に進行する場合がある。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、水等および必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール等が好ましく、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等がより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−10℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜室温で好適に実施することができる。
【0150】
アミド化反応は、必要に応じて行われるが、前記化合物[2]と化合物[3−A]の反応と同様に行うことができる。
【0151】
スルホニルアミド化反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物[1]に塩基の存在下又は非存在下、置換基を有しても良いアルキルスルホン酸ハロゲン化物を適当な溶媒中で反応させることにより行うことができ、前記化合物[2]と化合物[3−A]のアミド化反応と同様の脱酸剤、溶媒、ならびに反応温度で実施することができる。
【0152】
アミジノエーテル化反応は、必要に応じて常法により実施することができる。例えば、本反応は、化合物[1]に適当な脱酸剤の存在下又は非存在下、イソシアン酸2−ブロモエチル又はイソシアン酸2−クロロエチルを適当な溶媒中で反応させることにより行うことができる。塩基としては、無機塩基や有機塩基塩基のいずれも用いることができる。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類等をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等の三級アミン類、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、4−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンを用いて実施するのが好ましい。本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、2,6−ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられる。とりわけ、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等が好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−10℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、氷冷下〜室温で好適に実施することができる。
【0153】
アリール化反応は、必要に応じて常法により実施することができる。例えば、本反応は、化合物[1]に適当な塩基の存在下又は非存在下、ハロゲン化アリールを適当な溶媒中で反応させることにより行うことができる。塩基としては、無機塩基や有機塩基塩基のいずれも用いることができる。無機塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類等をあげることができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等の三級アミン類、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、4−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等をあげることができる。とりわけ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等を用いて実施するのが好ましい。本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、2−ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、2,6−ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられる。キシレン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、エタノール、2−ブタノール等が好ましく、とりわけ、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルアセトアミド、2−ブタノールがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−10℃〜反応混合物の沸点、とりわけ、室温〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
【0154】
また、還元反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物[1]に適当な還元剤、あるいは金属触媒存在下に水素を適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。還元剤としては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化金属還元剤や、亜鉛、鉄、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩を好適に用いることができ、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩をより好適に用いることができる。また、水素添加反応に用いる金属触媒としては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルト、酸化白金等を好適に用いることができ、ラネーニッケル等の金属をより好適に用いることができる。また、適用する方法によっては、塩酸等の鉱酸の共存下酸性で反応することにより、反応が円滑に進行する場合がある。水素化金属還元剤による反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、水等および必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。亜鉛、鉄、スズ等の金属あるいは塩化スズ等の金属塩による反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等および必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。とりわけ、酢酸エチルあるいは、水、あるいは水とアルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒との混合溶媒等が好ましい。金属触媒存在下に水素添加反応に用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、アミド系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸系溶媒等および必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、−10℃〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
【0155】
接触水素還元反応で用いる水素の圧力は、通常約1〜約100気圧である。本反応の反応時間は、用いる還元剤や触媒の活性および使用量により異なるが、通常は約10分〜24時間である。
【0156】
また、脱アルキル化反応は、必要に応じて常法に従って実施することができる。例えば、本反応は、化合物[1]に適当な脱アルキル化剤を適当な溶媒中あるいは無溶媒で反応させることにより実施することができる。脱アルキル化剤としては、通常に用いられるものであれば特に制限はないが、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、ヨードトリメチルシラン、塩化アルミニウム(III)、塩化ピリジニウム等を好適に用いることができ、とりわけ、三臭化ホウ素、ヨードトリメチルシラン等を用いて実施するのが好ましい。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、−78℃〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
【0157】
また、加水分解反応は常法により適宜行うことができる。
【0158】
また、4級アミノ化反応は、必要に応じて行われるが、前記アルキル化反応と同様に行うことができる。
【0159】
また、ピローリル化は、例えば、アミノ基を有する化合物とテトラヒドロ−2,5−ジメトキシフランを、酸の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。酸としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸または塩酸等の鉱酸類が挙げられ、これらを溶媒として使用することもできる。溶媒としては、前述した有機酸または鉱酸の他、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒があげられるが、有機酸が好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、−78℃〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
【0160】
また、アミノ基およびカルボキシル基の保護反応および脱保護反応は、必要に応じ行われるが、任意の公知の方法を適宜用いることができる。
【0161】
[原料製法:化合物[2]の製法]
(1)化合物[10]のアルデヒド基をシアノ基に変換して、化合物[9]を製する工程は、化合物[10]にギ酸ナトリウムの存在下又は非存在下、ヒドロキシアミン又はその塩酸塩を適当な溶媒中に作用させることにより実施することができる。また、脱水剤を加えてもよい。溶媒としてはギ酸等の低級有機脂肪酸類を用いることができるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、例えば、氷冷下〜反応混合物の沸点、とりわけ、反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
【0162】
(2)次いで、得られた化合物[9]に化合物[8]を作用させて、化合物[7]を製する工程は、通常のフェノールのO―アルキル化反応により行うことができる。本反応は、適当な塩基の存在下又はこれら塩基を溶媒として、化合物[9]に化合物[8]を適当な溶媒中で作用させることにより実施することができる。化合物[8]における脱離基としては、例えばハロゲン原子を好適に用いることができる。また、化合物[8]におけるカルボキシル基の保護基としては、例えば低級アルキル基、フェニル低級アルキル基を好適に用いることができる。塩基としては、無機塩基や有機塩基塩基のいずれも用いることができ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類、水素化ナトリウム類の水素化アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、t−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等の三級アミン類、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、4−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等を用いることができる。とりわけ、炭酸アルカリ金属類、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を用いることが好ましい。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、2−ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、2,6−ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられる。とりわけ、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒が好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、氷冷下〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。また、本反応は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ金属類を添加してもよく、これにより、反応が円滑に進行する場合がある。
【0163】
(3)化合物[7]の保護基を除去して化合物[6]を製する工程は、カルボキシル基の脱保護に通常用いられる方法を用いることができる。
【0164】
(4)化合物[5]に化合物[6]で示される化合物を縮合して化合物[4]を得る工程は、化合物[2]に化合物[3−A]で示される化合物を反応させる工程と同様に行うことができる。
【0165】
(5)化合物[4]を環化して化合物[2]で示される化合物を製する工程は、化合物[4]を適当な溶媒中で塩基処理することにより行うことができる。塩基としては、無機塩基や有機塩基塩基のいずれも用いることができ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類、水素化ナトリウム類の水素化アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、t−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属類、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ低級アルキルアミン類、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等の三級アミン類、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、4−ジメチルアミノピリジン等のアミン類、ピリジン、ルチジン、コリジン等を用いることができる。とりわけ、炭酸アルカリ金属類、アルコキシアルカリ金属類、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を用いることが好ましい。本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行われ、好ましくは溶媒の存在下で行われる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、2−ブタノール等のアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、2,6−ルチジン等、および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられる。キシレン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、メタノール、ピリジン等が好ましく、とりわけ、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンがより好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、氷冷下〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
【0166】
(6)化合物[9]に化合物[12]を反応させ、化合物[4]製する工程は、塩基の存在下、必要に応じて適当な溶媒中で行うことができる。化合物[12]における脱離基としては、例えばハロゲン原子を好適に用いることができる。本反応に用いる塩基としては、例えば、無機塩基、有機塩基などをあげることができる。無機塩基としては、炭酸アルカリ金属類(炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等)、炭酸水素アルカリ金属類(炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)、水酸化アルカリ金属類(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、水素化アルカリ金属類(水素化ナトリウム類)などをあげることができ、また、炭酸セシウムおよびヨウ化ナトリウムの混合物も使用することができる。有機塩基としては、アルコキシアルカリ金属類(ナトリウムメトキシド、t−ブトキシカリウム等)、トリ低級アルキルアミン類(トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等)、三級アミン類(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン等)、アミン類(N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、4−ジメチルアミノピリジン等)、ピリジン、ルチジン、コリジンなどをあげることができる。とりわけ、炭酸アルカリ金属類、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等を用いることが好ましい。なお、本反応においては、上記塩基を溶媒として用いることもできる。本反応で用いる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればいかなるものでもよく、例えば、ケトン系溶媒(アセトン、メチルエチルケトン等)、芳香族炭化水素系溶媒(ベンゼン、トルエン、キシレン等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、アミド系溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等)、ニトリル系溶媒(アセトニトリル等)、アルコール系溶媒(メタノール、エタノール、プロパノール、2−ブタノール等)、ジメチルスルホキシド、ピリジン、2,6−ルチジンなどがあげられ、これら溶媒の2以上の混合溶媒であってもよい。とりわけ、ケトン系溶媒、アミド系溶媒が好ましい。本反応の反応温度は、通常氷冷下から溶媒の還流温度である。本反応の反応時間は通常30分から24時間であり、必要に応じて、これ以上またはこれ以下の時間を適宜選択することができる。また、本反応は、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ金属類を添加してもよく、これにより、反応が円滑に進行する場合がある。
【0167】
化合物[13]と化合物[14]との反応は、塩基の存在下、必要に応じて適当な溶媒中で行うことができる。化合物[13]における脱離基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基を好適に用いることができる。本反応で用いる塩基としては、炭酸アルカリ金属類(炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等)、水素化アルカリ金属類(水素化ナトリウム等)、アルコキシアルカリ金属類(ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド等)が好ましく、とりわけ水素化ナトリウムが好ましい。用いる溶媒としては、アミド系溶媒(N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)が好ましく、とりわけN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等が好ましい。
【0168】
また、化合物[11]をホルミル化して化合物[10]を製する工程は、必要に応じて常法に従って実施することができ、例えば、ダフ反応、ガッターマン−コッホ反応、ビルスマイヤー反応、等の方法に従ってホルミル化剤を適当な溶媒中で反応させることにより実施することができる。ホルミル化剤としては、通常に用いられるものであれば特に制限はないが、ヘキサメチレンテトラミン等を好適に用いることができる。溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であれば制限がなく、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、水および、必要に応じてこれら溶媒の二種類又はそれ以上の混合溶媒があげられるが、適用する方法に応じ適宜選択するのが好ましい。本反応は、冷却下〜加熱下で幅広く実施することができ、とりわけ、−78℃〜反応混合物の沸点で好適に実施することができる。
【0169】
このようにして得られる本発明化合物は再結晶法、カラムクロマト法などの有機合成化学の分野における公知の方法により単離精製することができる。
【0170】
本発明の化合物[1]またはその薬理的に許容しうる塩は、優れた活性化血液凝固第X因子阻害作用を有することから、哺乳動物(例えば、ヒト、サル、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモットなど)に対して、血栓ならびに塞栓によって引き起こされる各種疾患、例えば、安定狭心症、不安定狭心症、脳血栓、脳梗塞、脳塞栓、一過性脳虚血発作(TIA)、くも膜下出血後の脳血管れん縮等の虚血性脳血管障害、冠動脈血栓形成による虚血性心疾患、うっ血性慢性心不全、心筋梗塞、急性心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、肺血管障害、エコノミークラス症候群、腎疾患(糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、IgA腎症等)、アテローム硬化症を伴った血栓形成、末梢動脈閉塞症、末梢静脈閉塞症、バージャー病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群(DIC)、人工血管術後または人工弁あるいは関節置換後の血栓形成、間欠性跛行、経皮的経管式冠動脈形成術(PTCA)あるいは経皮的経管式冠動脈再開通療法(PTCR)等の血行再建後の血栓形成および再閉塞、全身性炎症性反応症候群(SIRS)、多臓器不全(MODS)、体外循環時の血栓形成、採血時の血液凝固、糖尿病性循環障害、移植時の拒絶反応、移植時の臓器保護あるいは機能改善などの予防または治療に有用である。
【0171】
また、本発明化合物は、優れた活性化血液凝固第X因子阻害作用を有すると同時に、毒性が軽減され、既存抗凝固薬の副作用(出血など)がほとんどみられない特徴を有する。
【0172】
また、分布容積(体内薬物量/血中濃度)が小さいFXa阻害剤は、リン脂質症や肝毒性等の副作用を実質的に示さない。従って、分布容積が小さいFXa阻害剤、特に分布容積が0.1〜3.0L/kgで、FXa阻害作用(IC50)が100nM以下のFXa阻害剤は、リン脂質症や肝毒性等の副作用を実質的に示さず、血栓症治療薬として有用である。例えば、トランス−5−ジメチルアミノカルボニル−3−[4−(N―ホルミル―N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドは、分布容積が0.8L/kgで、FXa阻害作用(IC50)が100nM以下であるため、リン脂質症や肝毒性等の副作用を実質的に示さない優れた薬物である。
【0173】
分布容積の小さいFXa阻害剤は、構造的には、式:
【0174】
【化63】
の部分構造を有するものが好ましく、とりわけ、
【0175】
【化64】
【0176】
の部分構造を有するものが好ましい。
【0177】
本発明の化合物[1]またはその薬理学的に許容しうる塩は、当該化合物の治療上有効量および薬理学的に許容される担体からなる医薬組成物に製剤化することができる。薬理学的に許容される担体としては、希釈剤、結合剤(シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビニルピロリドン)、賦形剤(乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ)、崩壊剤(バレイショデンプン)および湿潤剤(ラウリル硫酸ナトリウム)等を挙げることができる。
【0178】
本発明の化合物[1]またはその薬理的に許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、適当な医薬製剤として用いることができる。経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。
【0179】
本発明の化合物[1]またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態或いは疾患の種類・程度によっても異なるが、通常、1日当り約0.1〜50mg/kg、とりわけ約0.1〜30mg/kg程度とするのが好ましい。
【0180】
【実施例】
以下、本発明を実施例、参考例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【0181】
実施例1:トランス−5−メトキシカルボニル−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0182】
【化65】
【0183】
参考例113で得られるトランス−4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボン酸634mgを塩化チオニル10mlに溶解し、室温にて4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、クロロホルム5mlに溶解し、氷冷下、参考例72で得られる3−アミノ−5−メトキシカルボニル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド691mgのピリジン15ml懸濁液に滴下した。滴下終了後、反応液を室温に戻し17時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム)にて精製し、表題化合物785mgを得た。APCI−MS M/Z:539/541[M+H]+。
【0184】
実施例2:トランス−3−[4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−メトキシカルボニルメチル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0185】
【化66】
【0186】
参考例114で得られるトランス−4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸1.80gを塩化チオニル20mlに溶解し、室温にて12時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をクロロホルム70mlに溶解し、氷冷下、参考例73で得られる3−アミノ−5−メトキシカルボニルメチル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド2.20gを加えた。さらにピリジン4.95mlを加えた後、反応液を室温に戻し3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1に続き、酢酸エチル)にて精製し、表題化合物2.97gを得た。APCI−MS M/Z:541/543[M+H]+。
【0187】
実施例3:3−[2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アセチルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩
【0188】
【化67】
【0189】
参考例129で得られる(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)酢酸・塩酸塩432mgを塩化チオニル5mlに溶解し、室温にて3時間攪拌した。減圧下、塩化チオニルを留去後、得られる残渣をジクロロメタン10mlに溶解し氷冷した。この溶液に、参考例74で得られる3−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド374mgおよびピリジン420μlを加えた後、反応液を室温に戻し、3時間攪拌した。反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルムに続き、クロロホルム/メタノール=10/1、さらに6/1)にて精製し、3−[2−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アセチルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド489mgを得た。続いて、ジクロロメタン10mlに溶解し、4規定塩化水素−ジオキサン5mlを加え、室温にて30分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をメタノール−クロロホルムに懸濁後、析出物を濾取し、表題化合物423mgを得た。APCI−MS M/Z:455/457[M+H]+。
【0190】
実施例4−75
対応するアミノ化合物とカルボン酸化合物を実施例1、実施例2、あるいは実施例3と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0191】
【表1】
【0192】
【表2】
【0193】
【表3】
【0194】
【表4】
【0195】
【表5】
【0196】
【表6】
【0197】
【表7】
【0198】
【表8】
【0199】
【表9】
【0200】
【表10】
【0201】
【表11】
【0202】
【表12】
【0203】
【表13】
【0204】
【表14】
【0205】
【表15】
【0206】
【表16】
【0207】
【表17】
【0208】
【表18】
【0209】
【表19】
【0210】
【表20】
【0211】
【表21】
【0212】
実施例76:3−[(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)カルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0213】
【化68】
【0214】
参考例74で得られる3−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド201mgをN,N−ジメチルホルムアミド6mlに溶解し、参考例130で得られる(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)カルボン酸・塩酸塩199mg、4−ジメチルアミノピリジン137mgおよび塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド203mgを順次加え、60℃にて4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、NH−シリカゲルパッドを通した。溶媒を減圧下留去し、得られる残渣をリサイクルHPLCにて精製した後、ジエチルエーテル−n−ヘキサンに懸濁した。析出物を濾取し、表題化合物174mgを得た。APCI−MS M/Z:441[M+H]+。
【0215】
実施例77:トランス−5−カルボキシ−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0216】
【化69】
【0217】
実施例1で得られるトランス−5−メトキシカルボニル−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド710mgをテトラヒドロフラン−メタノール(1:1)10mlに懸濁し、氷冷下、4規定水酸化ナトリウム水溶液2mlを加えた後、室温に戻し18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、氷水を注ぎ、10%塩酸を加え中和した。析出物を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、表題化合物655mgを得た。ESI−MS M/Z:523/525[M−H]−。
【0218】
実施例78−86
対応するカルボン酸エステルを実施例77と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0219】
【表22】
【0220】
【表23】
【0221】
【表24】
【0222】
【表25】
【0223】
実施例87:トランス−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0224】
【化70】
【0225】
実施例77で得られるトランス−5−カルボキシ−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド830mgをN,N−ジメチルホルムアミド−ピリジン(1:1)30mlに懸濁し、氷冷下、モルホリン196mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール406mgおよび塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド576mgを順次加え、室温にて17時間撹拌した。反応液に氷水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム)にて精製した。得られる残渣を酢酸エチル−n−ヘキサンに懸濁し、析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物805mgを得た。APCI−MS M/Z:594/596[M+H]+。
【0226】
実施例88−143
対応する化合物を実施例87と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0227】
【表26】
【0228】
【表27】
【0229】
【表28】
【0230】
【表29】
【0231】
【表30】
【0232】
【表31】
【0233】
【表32】
【0234】
【表33】
【0235】
【表34】
【0236】
【表35】
【0237】
【表36】
【0238】
【表37】
【0239】
【表38】
【0240】
【表39】
【0241】
実施例144:トランス−5−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0242】
【化71】
【0243】
実施例78で得られるトランス−5−カルボキシ−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド220mgをピリジン3mlに懸濁し、氷冷下、臭化2−ブロモエチルアンモニウム125mg、1.0M 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール−N,N−ジメチルホルムアミド溶液600μlおよび塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド115mgを順次加え、室温にて2.5日間撹拌した。反応液に氷水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルムに続き、クロロホルム/酢酸エチル=4/1)にて精製後、得られる残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁した。析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物117mgを得た。APCI−MS M/Z:510/512[M+H]+。
【0244】
実施例145:トランス−3−[4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−(2−ヒドロキシエチル)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0245】
【化72】
【0246】
実施例2で得られるトランス−3−[4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−メトキシカルボニルメチル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド2.95gをテトラヒドロフラン65mlに懸濁し、水素化ホウ素リチウム238mgを加え、室温にて12時間攪拌した。反応液に氷冷下10%塩酸を注ぎ、室温にて15分間攪拌した。続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応液を中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチルに続き、クロロホルム/メタノール=40/1)にて精製した後、得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁した。析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物2.24gを得た。APCI−MS M/Z:513/515[M+H]+。
【0247】
実施例146−149
対応する化合物を実施例145と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0248】
【表40】
【0249】
実施例150:トランス−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−ヒドロキシメチル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・塩酸塩
【0250】
【化73】
【0251】
実施例78で得られるトランス−5−カルボキシ−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド243mgを塩化チオニル2.5mlに懸濁し、室温にて10分間、さらに50℃にて10分間攪拌した。室温に戻し、1時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮乾固した。得られる残渣をテトラヒドロフラン−クロロホルム(2:1)15mlに懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム150mgを加え、室温にて一晩攪拌した。氷冷下、反応液に1規定塩酸を注ぎ、0.5時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルムに続き、クロロホルム/メタノール=200/1)にて精製し、トランス−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−ヒドロキシメチル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド46mgを得た。本品43mgをクロロホルム1mlに溶解し、2規定塩化水素−メタノール0.1mlを加えた後、反応液を減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチル−メタノールに懸濁後し、濾取後、乾燥し、表題化合物45mgを得た。APCI−MS M/Z:471/473[M+H]+。
【0252】
実施例151:トランス−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−6−ヒドロキシ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・塩酸塩
【0253】
【化74】
【0254】
実施例23で得られるトランス−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−6−メトキシ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド473mgのジクロロメタン20ml懸濁液へ、−78℃にて三臭化ホウ素3.5gを2分かけて滴下した。室温にて4日間撹拌した後、反応液を氷水へ注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をクロロホルム−ジエチルエーテルに懸濁し、析出物を濾取、乾燥し、トランス−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−6−ヒドロキシ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド335mgを得た。本品48mgをメタノールに懸濁後、4規定塩化水素−ジオキサンで処理し、表題化合物54mgを得た。APCI−MS M/Z:457/459[M+H]+。
【0255】
実施例152:トランス−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−ヒドロキシ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・塩酸塩
【0256】
【化75】
【0257】
実施例19で得られるトランス−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−メチルオキシ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド473mgを実施例151と同様の方法で処理することにより、表題化合物33mgを得た。APCI−MS M/Z:457/459[M+H]+。
【0258】
実施例153:トランス−6−t−ブトキシカルボニルメトキシ−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0259】
【化76】
【0260】
実施例151で得られるトランス−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−6−ヒドロキシ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド90mgをN,N−ジメチルホルムアミド2mlに溶解し、炭酸セシウム110mgとブロモ酢酸t−ブチル35.5μlを加え、室温にて12時間、さらに50℃にて2.5時間撹拌した。反応液を放冷後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮して得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1に続き、酢酸エチル)にて精製し、表題化合物21mgを得た。APCI−MS M/Z:571/573[M+H]+。
【0261】
実施例154−155
実施例151で得られるトランス−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−6−ヒドロキシ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドと対応する原料化合物を実施例153と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0262】
【表41】
【0263】
実施例156:トランス−6−カルボキシメチルオキシ−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・塩酸塩
【0264】
【化77】
【0265】
実施例153で得られるトランス−6−t−ブトキシカルボニルメチルオキシ−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド21mgを4規定塩化水素−ジオキサン溶液8mlに懸濁し、室温にて28時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈した後、析出物を濾取した。ジエチルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、表題化合物17mgを得た。APCI−MS M/Z:515/517[M+H]+。
【0266】
実施例157:トランス−5−カルボキシメチルオキシ−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・塩酸塩
【0267】
【化78】
【0268】
実施例31で得られるトランス−5−t−ブトキシカルボニルメトキシ−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド1.92gを6規定塩酸40mlに溶解し、室温にて2時間撹拌した。反応液にイソプロパノール100mlを加え、析出する固体を濾取、イソプロパノールとジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、表題化合物1.86gを得た。APCI−MS M/Z:515/517[M+H]+。
【0269】
実施例158−179
実施例157で得られるトランス−5−カルボキシメチルオキシ−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・塩酸塩と対応原料化合物とを実施例87と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0270】
【表42】
【0271】
【表43】
【0272】
【表44】
【0273】
【表45】
【0274】
【表46】
【0275】
【表47】
【0276】
実施例180:トランス−5−アミノ−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩
【0277】
【化79】
【0278】
実施例18で得られるトランス−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−ニトロ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド3.00gをエタノール100mlに懸濁し、塩化すず(II)(無水)7.02gおよび水1.0mlを加え、7時間加熱環流した。放冷後、反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液30mlおよびテトラヒドロフラン200mlを注ぎ、室温にて1時間攪拌した。不溶物をセライト濾去後、濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1に続き、クロロホルム/酢酸エチル=1/1)にて精製した。得られる残渣を酢酸エチル−n−ヘキサンに懸濁し、析出物を濾取後、乾燥し、トランス−5−アミノ−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド1.43gを得た。本品35mgをエタノールに溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチルにて処理し、表題化合物43mgを得た。APCI−MS M/Z:456/458[M+H]+。
【0279】
実施例181:トランス−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−メチルアミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩
【0280】
【化80】
【0281】
実施例22で得られるトランス−5−[N−(ベンジルオキシカルボニル)−N−メチルアミノ]−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド100mgに30%臭化水素−酢酸溶液2mlを加え、室温にて2時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル20mlを注ぎ、析出物を濾取した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、トランス−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−メチルアミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドを得た。続いて、エタノールに溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチルで処理し、表題化合物88mgを得た。APCI−MS M/Z:470/472[M+H]+。
【0282】
実施例182:トランス−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−(2−メチルアミノエトキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・3塩酸塩
【0283】
【化81】
【0284】
実施例36で得られるトランス−5−[2−(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)エトキシ]−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド300mgをジオキサン5mlに溶解し、4規定塩化水素−ジオキサン10mlを加え、室温にて5時間した。反応液を減圧下濃縮後、得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁し、濾取後、乾燥し、表題化合物301mgを得た。APCI−MS M/Z:514/516[M+H]+。
【0285】
実施例183:トランス−5−(2−アミノオキシエトキシ)−3−[4−(2−オキソ―ピロリジン―1―イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩
【0286】
【化82】
【0287】
実施例10で得られるトランス−5−[2−(t−ブトキシカルボニルアミノオキシ)エトキシ]−3−[4−(2−オキソ―ピロリジン―1―イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド250mgを実施例182と同様の方法で処理することにより、表題化合物334mgを得た。APCI−MS M/Z:556/558[M+H]+。
【0288】
実施例184:トランス−5−メトキシアセチルアミノ−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・塩酸塩
【0289】
【化83】
【0290】
実施例180で得られるトランス−5−アミノ−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド100mgをN,N−ジメチルホルムアミド6mlに懸濁し、氷冷下、メトキシ酢酸23mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール39mgおよび塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド55mgを順次加え、室温にて17時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルムに続き、クロロホルム/メタノール=30/1)にて精製し、トランス−5−メトキシアセチルアミノ−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドを得た。続いて、エタノールに溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチルで処理し、表題化合物84mgを得た。APCI−MS M/Z:528/530[M+H]+。
【0291】
実施例185−188
実施例180で得られるトランス−5−アミノ−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドと対応する原料化合物を実施例184と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0292】
【表48】
【0293】
実施例189:トランス−5−アセトキシアセチルアミノ−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・塩酸塩
【0294】
【化84】
【0295】
実施例180で得られるトランス−5−アミノ−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド100mgをジクロロメタン8mlに溶解し、氷冷下、アセトキシアセチルクロリド36mgおよびピリジン36μlを加え、室温にて17時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルムに続き、クロロホルム/メタノール=50/1)にて精製し、トランス−5−アセトキシアセチルアミノ−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド110mgを得た。本品の一部をエタノールに溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチルで処理し、表題化合物16mgを得た。APCI−MS M/Z:556/558[M+H]+。
【0296】
実施例190−196
対応する化合物を実施例189と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0297】
【表49】
【0298】
【表50】
【0299】
実施例197:トランス−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−ヒドロキシアセチルアミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・塩酸塩
【0300】
【化85】
【0301】
実施例189で得られるトランス−5−アセトキシアセチルアミノ−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド70mgをテトラヒドロフラン−メタノール(1:1)8mlに溶解し、炭酸カリウム5mgを加え、室温にて48時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=30/1)にて精製した。得られるトランス−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−ヒドロキシアセチルアミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドをエタノールに溶解後、4規定塩化水素−酢酸エチルで処理し、表題化合物46mgを得た。APCI−MS M/Z:514[M+H]+。
【0302】
実施例198:トランス−5−ジメチルアミノ−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩
【0303】
【化86】
【0304】
実施例180で得られるトランス−5−アミノ−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド50mgをジクロロメタン3mlに懸濁し、氷冷下、35%ホルムアルデヒド水溶液82μlおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム70mgを順次加え、反応液を室温に戻し、11.5時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製し、トランス−5−ジメチルアミノ−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド44mgを得た。続いて、本品をメタノールに懸濁後、4規定塩化水素−酢酸エチルで処理し、表題化合物49mgを得た。APCI−MS M/Z:528/530[M+H]+。
【0305】
実施例199−200
実施例180で得られるトランス−5−アミノ−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドと対応原料化合物を実施例198と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0306】
【表51】
【0307】
実施例201:トランス−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エトキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩
【0308】
【化87】
【0309】
実施例35で得られるトランス−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−(2−フェニル−[1,3]ジオキサン−5−イルオキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド200mgのテトラヒドロフラン5ml溶液に、2規定塩酸5mlを加え、室温で3時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と炭酸カリウムによりアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:メタノール/酢酸エチル=1/20からメタノール/酢酸エチル=1/5)にて精製し、トランス−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エトキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド162mgを得た。続いて、本品をメタノールに溶解し、4規定塩化水素−酢酸エチル溶液1mlを加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物141mgを得た。APCI−MS M/Z:531/533[M+H]+。
【0310】
実施例202:トランス−3−[4−(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−メトキシカルボニル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0311】
【化88】
【0312】
参考例115で得られるトランス−4−(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸4.12gをジクロロメタン80mlに溶解し、ピリジン7.9mlを加えた。氷冷下、塩化チオニル1.04mlを滴下後、室温にて3時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られる残渣に氷冷下、ピリジン80ml、参考例72で得られる3−アミノ−5−メトキシカルボニル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド2.76gおよび4−ジメチルアミノピリジン195mgを順次加えた後、反応液を室温に戻し17時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、析出物を濾取した。水およびジエチルエーテルにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物4.63gを得た。APCI−MS M/Z:585[M+H]+。
【0313】
実施例203:トランス−3−[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0314】
【化89】
【0315】
参考例116で得られるトランス−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸2.54gをジクロロメタン50mlに溶解し、ピリジン4.22mlを加え、氷冷した。塩化チオニル0.76mlを滴下後、室温にて5時間攪拌した。反応液を再び氷冷後、参考例74で得られる3−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド2.00gおよびジクロロメタン20mlを加え、室温にて15時間攪拌した。反応液に水を注いだ後、クロロホルムにて抽出した。有機層を水、5%クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム)にて精製後、ジエチルエーテルに懸濁した。析出物を濾取し、表題化合物2.94gを得た。APCI−MS M/Z:513/515[M+H]+。
【0316】
実施例204−217
対応原料化合物を実施例202、あるいは実施例203と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【0317】
【表52】
【0318】
【表53】
【0319】
【表54】
【0320】
【表55】
【0321】
実施例218:トランス−5−メトキシカルボニル−3−[4−(メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・塩酸塩
【0322】
【化90】
【0323】
実施例202で得られるトランス−3−[4−(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−メトキシカルボニル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド4.60gをジオキサン20mlに溶解し、4規定塩化水素−ジオキサン溶液10mlを加え、室温にて48時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈した後、析出物を濾取した。ジエチルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、表題化合物4.02gを得た。APCI−MS M/Z:485/487[M+H]+。
【0324】
実施例219:トランス−3−(4−アミノシクロヘキシルカルボニルアミノ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩
【0325】
【化91】
【0326】
実施例203で得られるトランス−3−[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド10.70gをジオキサン150mlに溶解し、4規定塩化水素−ジオキサン溶液150mlを加え、室温にて12時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテル中で粉砕後、濾取し、表題化合物9.80gを得た。APCI−MS M/Z:412/414[M+H]+。
【0327】
実施例220:3−[2−(ピペリジン−4−イル)アセチルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0328】
【化92】
【0329】
実施例212で得られる3−[2−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)アセチルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド2.34gを酢酸エチル30mlに懸濁し、2.6規定塩化水素−酢酸エチル溶液30mlを加え、室温にて5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣にクロロホルム、および炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、析出物を濾取し、表題化合物1.47gを得た。APCI−MSM/Z:413/415[M+H]+。
【0330】
実施例221−233
対応原料化合物を実施例218、実施例219、あるいは実施例220と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0331】
【表56】
【0332】
【表57】
【0333】
【表58】
【0334】
【表59】
【0335】
実施例234:トランス−3−[4−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−メトキシカルボニル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0336】
【化93】
【0337】
イミダゾール783mgおよびトリエチルアミン2.41mlのクロロホルム80ml溶液に氷冷撹拌下、ギ酸709μlを滴下した。さらに、オキサリルクロリド1.00mlのクロロホルム10ml溶液を滴下した後、室温にて0.5時間攪拌した。反応液を再度氷冷後、実施例218で得られるトランス−5−メトキシカルボニル−3−[4−(メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・塩酸塩1.50gを加え、室温に戻し3時間攪拌した。反応液に氷水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム)にて精製し、表題化合物1.45gを得た。APCI−MS M/Z:513/515[M+H]+。
【0338】
実施例235−238
対応原料化合物を実施例234と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【0339】
【表60】
【0340】
実施例239:トランス−3−[4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−メトキシカルボニル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0341】
【化94】
【0342】
実施例218で得られるトランス−5−メトキシカルボニル−3−[4−(メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・塩酸塩1.50gをジクロロメタン80mlに懸濁し、氷冷下、塩化アセチル307μlおよびトリエチルアミン1.60mlを加え、室温に戻し、2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム)にて精製し、表題化合物1.51gを得た。APCI−MS M/Z:527/529[M+H]+。
【0343】
実施例240:3−[(1−アセチルピペリジン−4−イル)カルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0344】
【化95】
【0345】
実施例228で得られる3−[(ピペリジン−4−イル)カルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド140mgをジクロロメタン10mlに懸濁し、氷冷下、塩化アセチル30μlおよびトリエチルアミン74μlを加え、室温にて6時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、水、5%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られる残渣を酢酸エチルに溶解後、活性炭処理した。得られる残渣を酢酸エチルより再結晶し、表題化合物38mgを得た。APCI−MS M/Z:441/443[M+H]+。
【0346】
実施例241−245
対応原料化合物を実施例239、あるいは実施例240と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0347】
【表61】
【0348】
【表62】
【0349】
実施例246:トランス−3−[4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−(2−メトキシエトキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0350】
【化96】
【0351】
実施例223で得られるトランス−5−(2−メトキシエトキシ)−3−[4−(メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩110mgをN,N−ジメチルホルムアミド5mlに懸濁し、酢酸13.2μl、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール31mg、トリエチルアミン80μlおよび塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド44mgを順次加え、室温にて15時間撹拌した。反応液に酢酸8.2μl、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール20mg、トリエチルアミン67μlおよび塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド28mgを再度加え、さらに室温にて20時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1に続き、酢酸エチル)にて精製し、n−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物42mgを得た。APCI−MS M/Z:543/545[M+H]+。
【0352】
実施例247:3−[1−((ピリジン−3−イル)カルボニル)ピペリジン−4−イルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩
【0353】
【化97】
【0354】
実施例228で得られる3−[(ピペリジン−4−イル)カルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド100mgをN,N−ジメチルホルムアミド3mlに溶解し、ニコチン酸34mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール37mgおよび塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド53mgを順次加え、室温にて4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を注ぎ、析出物を濾取した。クロロホルム洗浄後、乾燥し、3−[1−((ピリジン−3−イル)カルボニル)ピペリジン−4−イルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド103mgを得た。本品を塩化水素−ジオキサンにて処理し、表題化合物115mgを得た。APCI−MSM/Z:504/506[M+H]+。
【0355】
実施例248−257
対応原料化合物を実施例246、あるいは実施例247と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0356】
【表63】
【0357】
【表64】
【0358】
【表65】
【0359】
実施例258:トランス−5−カルボキシ−3−[4−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0360】
【化98】
【0361】
実施例234で得られるトランス−3−[4−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−メトキシカルボニル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド1.90gをテトラヒドロフラン−メタノール(1:1)50mlに懸濁し、氷冷下、4規定水酸化ナトリウム水溶液5mlを加えた後、室温に戻し17時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、氷水を注ぎ、10%塩酸を加え中和した。析出物を濾取し、水およびテトラヒドロフランにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物1.59gを得た。ESI−MS M/Z:497/499[M−H]−。
【0362】
実施例259−260
対応原料化合物を実施例258と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0363】
【表66】
【0364】
実施例261:トランス−5−ジメチルアミノカルボニル−3−[4−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0365】
【化99】
【0366】
実施例258で得られるトランス−5−カルボキシ−3−[4−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド196mgをN,N−ジメチルホルムアミド−ピリジン(1:1)8mlに懸濁し、氷冷下、塩酸ジメチルアミン49mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール108mgおよび塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド153mgを順次加え、室温にて48時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製した。得られる残渣をジエチルエーテル−n−ヘキサンに懸濁し、析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物141mgを得た。APCI−MS M/Z:526/528[M+H]+。
【0367】
実施例262−275
対応原料化合物を実施例261と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0368】
【表67】
【0369】
【表68】
【0370】
【表69】
【0371】
実施例276−277
対応原料化合物を実施例145と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【0372】
【表70】
【0373】
実施例278:トランス−3−[4−(N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩
【0374】
【化100】
【0375】
実施例221で得られるトランス−3−[4−(メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド125mgをエタノール5mlに懸濁し、2−ヨードエタノール105μl、炭酸ナトリウム57mgを加え、50℃にて15時間攪拌した。2−ヨードエタノール53μlを追加し、さらに80℃にて6時間攪拌した。再度、2−ヨードエタノール53μlを追加し、さらに80℃にて24時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2に続き、酢酸エチル)にて精製し、トランス−3−[4−(N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド53mgを得た。続いて、本品をクロロホルム−メタノール(5/1)6mlに溶解し、4規定塩化水素−酢酸エチル1mlを加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物55mgを得た。APCI−MS M/Z:471/473[M+H]+。
【0376】
実施例279:3−[[1−((ピリジン−4−イル)メチル)ピペリジン−4−イル]カルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0377】
【化101】
【0378】
実施例228で得られる3−((ピペリジン−4−イル)カルボニルアミノ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド100mgをN,N−ジメチルアセトアミド3mlに懸濁し、4−(クロロメチル)ピリジン・塩酸塩45mg、炭酸ナトリウム80mgおよびヨウ化ナトリウム41mgを加え、室温にて12時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1に続き、1/1)にて精製し、表題化合物109mgを得た。APCI−MS M/Z:490/492[M+H]+。
【0379】
実施例280−289
対応原料化合物を実施例278、あるいは実施例279と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0380】
【表71】
【0381】
【表72】
【0382】
【表73】
【0383】
実施例290:トランス−3−[4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(4−クロロフェニル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・塩酸塩
【0384】
【化102】
【0385】
実施例225で得られるトランス−3−[4−アミノシクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(4−クロロフェニル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・塩酸塩150mgをアセトニトリル−メタノール(5/1)6mlに懸濁し、トリエチルアミン93μlを加え、室温にて数分間攪拌した。反応液を氷冷し、2−ヨードエタノール29μlを加えた後、50℃にて3時間攪拌した。2−ヨードエタノール58μlを追加し、さらに50℃にて3時間攪拌した。再度、2−ヨードエタノール58μlを追加し、さらに50℃にて15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチルに続き、酢酸エチル/メタノール=20/1)にて精製し、トランス−3−[4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(4−クロロフェニル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド104mgを得た。続いて、本品104mgをクロロホルム−メタノール(5/1)6mlに溶解し、4規定塩化水素−酢酸エチル1mlを加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物95mgを得た。APCI−MS M/Z:456/458[M+H]+。
【0386】
実施例291−296
対応原料化合物を実施例290と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0387】
【表74】
【0388】
【表75】
【0389】
実施例297:トランス−3−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩
【0390】
【化103】
【0391】
実施例219で得られるトランス−3−[4−アミノシクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩200mgをN,N−ジメチルアセトアミド10mlに懸濁し、ビス(2−クロロエチル)エーテル73μl、ヨウ化ナトリウム185mg、および炭酸ナトリウム131mgを加え、50℃にて5時間、続いて80℃にて3時間攪拌した。ビス(2−クロロエチル)エーテル73μlを追加し、さらに80℃にて15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1に続き1/1)にて精製し、トランス−3−[4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド70mgを得た。続いて、本品をクロロホルム−メタノール(5/1)6mlに溶解し、4規定塩化水素−酢酸エチル1mlを加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物65mgを得た。APCI−MS M/Z:483/485[M+H]+。
【0392】
実施例298−301
対応原料化合物を実施例297と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0393】
【表76】
【0394】
【表77】
【0395】
実施例302:トランス−3−[4−(N−カルボキシメチル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩
【0396】
【化104】
【0397】
実施例293で得られるトランス−3−[4−(N−t−ブトキシカルボニルメチル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド820mgを実施例156と同様の方法で処理することにより、表題化合物778mgを得た。ESI−MS M/Z:507/509[M+Na]+。
【0398】
実施例303−305
実施例302で得られるトランス−3−[4−(N−カルボキシメチル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩を実施例87と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0399】
【表78】
【0400】
実施例306:トランス−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・塩酸塩
【0401】
【化105】
【0402】
実施例219で得られるトランス−3−(4−アミノシクロヘキシルカルボニルアミノ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩9.30gをジクロロメタン430mlに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン7.99mlを加え、数分間撹拌した。続いて、35%ホルムアルデヒド水溶液7.59mlおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム12.10gを順次加え、反応液を室温に戻し、12時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、クロロホルムにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1に続き、酢酸エチル)にて精製し、トランス−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド6.92gを得た。続いて、本品をクロロホルム−メタノール(5/1)60mlに溶解後、氷冷下、4規定塩化水素−酢酸エチル50mlを加えた。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物7.83gを得た。APCI−MS M/Z:441/443[M+H]+。
【0403】
実施例307:トランス−3−[4−[N−[3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]−N−メチルアミノ]シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0404】
【化106】
【0405】
実施例221で得られるトランス−3−[4−(メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド250mgをジクロロメタン8mlに懸濁し、氷冷下、3−t−ブトキシカルボニルアミノプロパナール198mg、トリエチルアミン160μlを加え、数分間撹拌した。続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム243mgを加え、反応液を室温に戻し、4時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、クロロホルムにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1に続き、1/1)にて精製し、表題化合物312mgを得た。APCI−MS M/Z:584/586[M+H]+。
【0406】
実施例308−326
対応原料化合物を実施例306、あるいは実施例307と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0407】
【表79】
【0408】
【表80】
【0409】
【表81】
【0410】
【表82】
【0411】
【表83】
【0412】
実施例327:トランス−3−[4−[N―[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−メチルアミノ]シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・3塩酸塩
【0413】
【化107】
【0414】
(1)3−アミノプロピオンアルデヒド ジエチルアセタール5.00gをジクロロメタン70mlに溶解し、氷冷下、35%ホルムアルデヒド水溶液13.5mlおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム18.0gを順次加え、反応液を室温に戻しながら、6時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、さらに炭酸カリウムを加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、粗体として3−(ジメチルアミノ)プロピオンアルデヒド ジエチルアセタール5.31gを得た。
【0415】
(2)実施例327(1)で得られる3−(ジメチルアミノ)プロピオンアルデヒド ジエチルアセタール284mgをテトラヒドロフラン3mlに溶解し、濃塩酸3mlを加え、室温にて15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮乾固し、得られる残渣をジクロロメタン7mlに溶解した。実施例221で得られるトランス−3−[4−(メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド150mgおよびトリエチルアミン226μlを加え、数分間撹拌した。続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム137mgを加え、反応液を室温に戻し、15時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、クロロホルムにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチルに続き、酢酸エチル/メタノール=20/1)にて精製し、トランス−3−[4−[N―[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−メチルアミノ]シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド99mgを得た。続いて、本品をクロロホルム−メタノール(5/1)6mlに溶解し、4規定塩化水素−酢酸エチル1mlを加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物106mgを得た。APCI−MS M/Z:512/514[M+H]+。
【0416】
実施例328−332
対応原料化合物を実施例327と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0417】
【表84】
【0418】
【表85】
【0419】
実施例333:トランス−3−[4−(ピペリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩
【0420】
【化108】
【0421】
実施例219で得られるトランス−3−(4−アミノシクロヘキシルカルボニルアミノ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩125mgをジクロロメタン10mlに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン102μlを加え、数分間撹拌した。続いて、約25%グルタルアルデヒド水溶液150mgおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム155mgを順次加え、同冷却下、2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、クロロホルムにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1に続き1/1)にて精製し、トランス−3−[4−(ピペリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド106mgを得た。続いて、本品をクロロホルム−メタノール(5/1)6mlに溶解後、氷冷下、4規定塩化水素−酢酸エチル5mlを加えた。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物107mgを得た。APCI−MS M/Z:481/483[M+H]+。
【0422】
実施例334:トランス−3−[4−(N−アセチル−N−イソプロピルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0423】
【化109】
【0424】
実施例310で得られるトランス−3−[4−(イソプロピルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド100mgおよびトリエチルアミン61μlをクロロホルム5mlに溶解し、塩化アセチル24μlを加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、クロロホルムにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1に続き酢酸エチル)にて精製した。得られる残渣をn−ヘキサンに懸濁した後、濾取し、表題化合物60mgを得た。APCI−MS M/Z:497/499[M+H]+。
【0425】
実施例335:トランス−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0426】
【化110】
【0427】
実施例219で得られるトランス−3−(4−アミノシクロヘキシルカルボニルアミノ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩150mgをジクロロメタン5mlに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン129μlを加え、数分間撹拌した。続いて、15%スクシニック セミアルデヒド水溶液290μlおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム131mgを順次加え、同冷却下、0.5時間攪拌した。続いて、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール63mg、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド118mg、およびN,N−ジメチルホルムアミド3mlを順次加え、室温にて15時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、クロロホルムを注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1に続き酢酸エチル)にて精製した。得られる残渣をn−ヘキサンに懸濁後、濾取し、表題化合物29mgを得た。APCI−MS M/Z:481/483[M+H]+。
【0428】
実施例336:トランス−3−[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−カルボキシ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0429】
【化111】
【0430】
実施例209で得られるトランス−3−[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−メトキシカルボニル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド540mgを実施例77と同様の方法で処理することにより、表題化合物475mgを得た。ESI−MS M/Z:555/557[M−H]−。
【0431】
実施例337:トランス−3−[4−(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−カルボキシ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0432】
【化112】
【0433】
実施例202で得られるトランス−3−[4−(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−メトキシカルボニル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド3.52gを実施例77と同様の方法で処理することにより、表題化合物3.19gを得た。ESI−MS M/Z:569/571[M−H]−。
【0434】
実施例338−340
対応原料化合物を実施例87と同様な方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【0435】
【表86】
【0436】
実施例341−344
対応原料化合物を実施例218と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0437】
【表87】
【0438】
実施例345:トランス−5−ジメチルアミノカルボニル−3−[4−(イソプロピルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・塩酸塩
【0439】
【化113】
【0440】
実施例344で得られるトランス−3−(4−アミノシクロヘキシルカルボニルアミノ)−5−ジメチルアミノカルボニル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・塩酸塩160mgをジクロロメタン8mlに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン129μl、アセトン113μl、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム130mgを順次加え、反応液を室温に戻し、17時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチルに続き、クロロホルム/メタノール=30/1)にて精製した。得られる残渣をエタノールに溶解し、4規定塩化水素−酢酸エチルを加え、反応液を濃縮した。得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物94mgを得た。APCI−MS M/Z:526/528[M+H]+。
【0441】
実施例346:トランス−5−カルボキシ−3−[4−(イソプロピルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0442】
【化114】
【0443】
実施例311で得られるトランス−3−[4−(イソプロピルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−メトキシカルボニル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド690mgをテトラヒドロフラン−メタノール(1:1)10mlに懸濁し、氷冷下、4規定水酸化ナトリウム水溶液3mlを加えた後、室温に戻し18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、氷水を注ぎ、10%塩酸を加え中和した。析出物を濾取し、水、テトラヒドロフラン、およびジエチルエーテルで順次洗浄後、乾燥し、表題化合物702mgを得た。ESI−MS M/Z:497/499[M−H]−。
【0444】
実施例347−349
実施例346で得られるトランス−5−カルボキシ−3−[4−(イソプロピルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドを実施例87と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0445】
【表88】
【0446】
実施例350−354
対応原料化合物を実施例218と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0447】
【表89】
【0448】
実施例355−362
対応原料化合物を実施例239、あるいは実施例246と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0449】
【表90】
【0450】
【表91】
【0451】
実施例363−364
対応原料化合物を実施例306と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0452】
【表92】
【0453】
実施例365−366
対応原料化合物を実施例201と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0454】
【表93】
【0455】
実施例367:ヨウ化[4−[2−(4−クロロフェニルカルバモイル)ベンゾフラン−3−イルカルバモイル]シクロヘキシル]トリメチルアンモニウム
【0456】
【化115】
【0457】
実施例308で得られるトランス−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(4−クロロフェニル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド106mgをジクロロメタン5mlに溶解し、ヨウ化メチル30μlを加え、室温にて5時間撹拌した。反応液にジクロロメタン−ジエチルエーテル(1/5)25mlを注ぎ、析出物を濾取し、表題化合物126mgを得た。ESI−MS M/Z:454/456[M−I]+。
【0458】
実施例368:ヨウ化[4−[2−(5−クロロピリジン−2−イルカルバモイル)ベンゾフラン−3−イルカルバモイル]シクロヘキシル]トリメチルアンモニウム
【0459】
【化116】
【0460】
実施例306で得られるトランス−3−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド150mgとヨウ化メチル21μlを実施例367と同様の方法で処理することにより、表題化合物137mgを得た。ESI−MS M/Z:455/457[M−I]+。
【0461】
実施例369:3−[2−[1−(4,5−ジヒドロオキサゾール−2−イル)ピペリジン−4−イル]アセチルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0462】
【化117】
【0463】
実施例220で得られる3−[2−(ピペリジン−4−イル)アセチルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド103mgをテトラヒドロフラン5mlに懸濁し、イソシアン酸2−ブロモエチル27μlを加え、室温にて1時間撹拌した後、トリエチルアミン280μlを加え、室温にてさらに6時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを注ぎ、析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、表題化合物50mgを得た。APCI−MS M/Z:482/484[M+H]+。
【0464】
実施例370−372
対応原料化合物を実施例369と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【0465】
【表94】
【0466】
実施例373:3−[[1−(2−チアゾリル)ピペリジン−4−イル]カルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・塩酸塩
【0467】
【化118】
【0468】
実施例228で得られる3−[(ピペリジン−4−イル)カルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド100mgを2−ブタノール5mlに懸濁し、2−ブロモチアゾール113μlおよびN,N−ジイソプロピルエチルアミン131μlを加え、24時間加熱還流した。反応液に2−ブロモチアゾール57μlおよびN,N−ジメチルアセトアミド2mlを加え、さらに24時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1に続き、酢酸エチル)にて精製し、3−[[1−(2−チアゾリル)ピペリジン−4−イル]カルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド38mgを得た。続いて、本品を塩化水素−ジオキサンで処理し、表題化合物25mgを得た。APCI−MS M/Z:482/484[M+H]+。
【0469】
実施例374:トランス−3−[4−((ピリミジン−2−イル)−アミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩
【0470】
【化119】
【0471】
実施例219で得られるトランス−3−[4−アミノシクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩350mgと2−クロロピリミジン99mgを実施例373と同様の方法で処理することにより、表題化合物65mgを得た。APCI−MSM/Z:491/493[M+H]+。
【0472】
実施例375:トランス−3−[4−(ピロール−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0473】
【化120】
【0474】
実施例219で得られるトランス−3−(4−アミノシクロヘキシルカルボニルアミノ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩200mg、テトラヒドロ−2,5−ジメトキシフラン53μl、酢酸ナトリウム68mgを酢酸3ml中80℃で2時間攪拌した。テトラヒドロ−2,5−ジメトキシフラン26μlを加え、更に80℃で2時間攪拌した。冷却後、反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/へキサン=1/5から酢酸エチル/へキサン=1/3)にて精製し、表題化合物96mgを得た。APCI−MS M/Z:463/465[M+H]+。
【0475】
実施例376:3−[(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)オキシカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0476】
【化121】
【0477】
4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸t−ブチル175mgおよびトリホスゲン90mgをジクロロメタン5mlに溶解し、氷冷撹拌下、ピリジン77μlを加えた。反応液を室温にて3時間攪拌した後、再び氷冷した。参考例74で得られる3−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド250mgを加え、数分間撹拌し、さらに、ピリジン105μlを加えた後、室温にて3時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を5%クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1に続き、5/1)にて精製し、表題化合物406mgを得た。APCI−MS M/Z:515/517[M+H]+。
【0478】
実施例377:トランス−3−[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0479】
【化122】
【0480】
参考例74で得られる3−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド500mgとトランス−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバミン酸t−ブチル375mgを実施例376と同様の方法で処理することにより、表題化合物680mgを得た。APCI−MS M/Z:529/531[M+H]+。
【0481】
実施例378−379
実施例376あるいは実施例377で得られる化合物を実施例220と同様の方法で処理することにより、塩酸塩として以下の化合物を得た。
【0482】
【表95】
【0483】
実施例380−381
実施例378あるいは実施例379で得られる化合物を実施例345と同様な方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0484】
【表96】
【0485】
実施例382:3−[3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)ウレイド]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩
【0486】
【化123】
【0487】
(1)参考例130で得られる1−イソプロピルピペリジン−4−カルボン酸・塩酸塩3.00gをトルエン180mlに懸濁し、トリエチルアミン5.0mlおよびジフェニルリン酸アジド4.0mlを加え、100℃で2時間加熱した。放冷後、反応液に室温にてベンジルアルコール4.5mlを加え、4時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮後、得られる残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。NH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/ジエチルエーテル=2/1に続き、n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)カルバミン酸ベンジルを含む粗体6.32gを得た。APCI−MS M/Z:277[M+H]+。
【0488】
(2)実施例382(1)で得られる(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)カルバミン酸ベンジルを含む粗体6.32gをエタノール100mlに溶解し、10%パラジウム−炭素600mgを加え、常圧水素雰囲気下、一晩攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮後、トルエン共沸した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1に続き、クロロホルム/メタノール=20/1、さらに10/1)にて精製し、4−アミノ−1−イソプロピルピペリジン1.90gを得た。得られる4−アミノ−1−イソプロピルピペリジンを4規定塩化水素−ジオキサンで処理し、4−アミノ−1−イソプロピルピペリジン・2塩酸塩を得た。APCI−MS M/Z:143[M+H]+。
【0489】
(3)実施例382(2)で得られる4−アミノ−1−イソプロピルピペリジン・2塩酸塩112mgおよびトリホスゲン54mgをジクロロメタン3mlに懸濁し、氷冷撹拌下、ピリジン253μlを加えた。反応液を室温にて3時間攪拌した後、参考例74で得られる3−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド150mgを加え、室温にて12時間撹拌し、さらに15時間加熱還流した。反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1に続き、2/1)にて精製し、3−[3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)ウレイド]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド112mgを得た。続いて、本品を4規定塩化水素−酢酸エチル2mlにて処理し、表題化合物114mgを得た。APCI−MS M/Z:456/458[M+H]+。
【0490】
実施例383:トランス−3−(4−メチルホモピペラジン−1−イルカルボニルアミノ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩
【0491】
【化124】
【0492】
参考例74で得られる3−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド200mgと1−メチルホモピペラジン86μlを実施例382(3)と同様の方法で処理することにより表題化合物110mgを得た。APCI−MS M/Z:428/430[M+H]+。
【0493】
実施例384:トランス−3−[4−(2−オキソ−ピペリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0494】
【化125】
【0495】
(1)実施例219で得られるトランス−3−(4−アミノシクロヘキシルカルボニルアミノ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩300mgをN,N−ジメチルアセトアミド5mlに懸濁し、5−ブロモ吉草酸メチル106μl、N,N−ジイソプロピルエチルアミン537μl、およびヨウ化ナトリウム111mgを加え、100℃にて24時間攪拌した。5−ブロモ吉草酸メチル106μl、N,N−ジイソプロピルエチルアミン537μl、およびヨウ化ナトリウム111mgを追加後、100℃にて12時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1に続き、酢酸エチル)にて精製し、トランス−3−[4−(4−メトキシカルボニルブチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド101mgを得た。APCI−MS M/Z:527/529[M+H]+。
【0496】
(2)(1)で得られるトランス−3−[4−(4−メトキシカルボニルブチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド95mgをテトラヒドロフラン3mlに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液216μlを加え、室温にて4時間攪拌後、1規定水酸化ナトリウム水溶液684μlを追加し、さらに2日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮乾固し、得られる残渣にN,N−ジメチルホルムアミド3ml、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール73mg、および塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド104mgを加え、室温にて1日間攪拌後、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール73mg、および塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド104mgを追加し、さらに1日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製し、表題化合物40mgを得た。APCI−MS M/Z:495/497[M+H]+。
【0497】
実施例385:トランス−5−(N2−ヒドロキシ)アミジノ−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0498】
【化126】
【0499】
実施例6で得られるトランス−5−シアノ−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド107mgをジメチルスルホキシド2mlに懸濁し、塩化ヒドロキシルアンモニウム36mgおよび28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液100μlを加えた後、50℃で2時間、さらに80℃で2時間加熱した。反応液を氷水に注ぎ、析出物を濾取後、リサイクルHPLCにて精製し、表題化合物25mg(APCI−MS M/Z:539/541[M+H]+)、ならびにトランス−5−アミノカルボニル−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド18mg(APCI−MS M/Z:524/526[M+H]+)を得た。
【0500】
実施例386:トランス−5−[2−(グアニジノオキシ)エトキシ]−3−[4−(2−オキソ―ピロリジン―1―イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩
【0501】
【化127】
【0502】
(1)実施例183で得られるトランス−5−(2−アミノオキシエトキシ)−3−[4−(2−オキソ―ピロリジン―1―イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩90mgをN,N−ジメチルホルムアミド3mlに溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン38μlおよびN,N’−ビス(t−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン57mgを加え、室温にて1日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1に続き、酢酸エチル)にて精製し、トランス−5−{2−[N,N’−ビス(t−ブトキシカルボニル)グアニジノオキシ]エトキシ}−3−[4−(2−オキソ―ピロリジン―1―イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド82mgを得た。ESI−MS M/Z:820/822[M+Na]+,798/800[M+H]+。
【0503】
(2)(1)で得られるトランス−5−{2−[N,N’−ビス(t−ブトキシカルボニル)グアニジノオキシ]エトキシ}−3−[4−(2−オキソ―ピロリジン―1―イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド73mgにトリフルオロ酢酸2mlを加え、室温にて12時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を飽和炭酸カリウム水溶液で中和後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去後、残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルムに続き、クロロホルム/メタノール=97/3)にて精製し、トランス−5−[2−(グアニジノオキシ)エトキシ]−3−[4−(2−オキソ―ピロリジン―1―イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド15mgを得た。続いて、本品15mgをメタノール0.5mlに懸濁後、4規定塩化水素−ジオキサン25μlを加えた。ジエチルエーテルを注ぎ、析出物をジエチルエーテルにて洗浄後、乾燥し、表題化合物17mgを得た。ESI−MS M/Z:598/600[M+H]+
実施例387−391
【0504】
【化128】
【0505】
実施例77で得られるトランス−5−カルボキシ−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドと対応原料化合物を実施例87と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【0506】
【表97】
【0507】
実施例392−393
【0508】
【化129】
【0509】
実施例258で得られるトランス−5−カルボキシ−3−[4−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドとアミノ化合物を実施例261と同様の方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0510】
【表98】
【0511】
実施例394−399
【0512】
【化130】
【0513】
実施例343で得られるトランス−5−ジメチルアミノカルボニル−3−[4−(メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩と酸クロリド化合物を実施例239と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【0514】
【表99】
【0515】
【表100】
【0516】
実施例400:トランス−5−ジメチルアミノカルボニル−3−[4−(N−ヒドロキシアセチル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0517】
【化131】
【0518】
実施例398で得られるトランス−3−[4−(N−アセトキシアセチル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−ジメチルアミノカルボニル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド91mgをテトラヒドロフラン−メタノール(2:3)5mlに溶解し、室温にて2規定水酸化ナトリウム水溶液300μlを加え4時間攪拌した。反応液に希塩酸を注ぎ酸性とした後、クロロホルムで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られる残渣をリサイクルHPLCにて精製し、表題化合物44mgを得た。APCI−MS M/Z:556/558[M+H]+。
【0519】
実施例401−403
【0520】
【化132】
【0521】
実施例345、347、あるいは348で得られる化合物と塩化アセチルを実施例334と同様の方法でそれぞれ処理することにより、以下の化合物を得た。
【0522】
【表101】
【0523】
実施例404−405
参考例86で得られる3−アミノ−5−ニトロ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミドとカルボン酸を実施例1、あるいは実施例2と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【0524】
【表102】
【0525】
実施例406:トランス−5−アミノ−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・塩酸塩
【0526】
【化133】
【0527】
実施例404で得られるトランス−5−ニトロ−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド2.50gをエタノール−テトラヒドロフラン(1:1)400mlに懸濁し、ラネーニッケルを加え、常圧水素雰囲気下、室温にて12時間攪拌した。得られる黄色懸濁液にクロロホルム200mlを注ぎ室温にて0.5時間攪拌後、不溶物をセライトで濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルムからクロロホルム/メタノール=4/1)にて精製後、酢酸エチル−ジエチルエーテルに懸濁し、析出物を濾取した。ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、トランス−5−アミノ−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド1.94gを得た。本品150mgをメタノールに懸濁後、4規定塩化水素−ジオキサンにて処理し、表題化合物158mgを得た。APCI−MS M/Z:496/498[M+H]+。
【0528】
実施例407:トランス−3−[4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・塩酸塩
【0529】
【化134】
【0530】
実施例405で得られるトランス−3−[4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−ニトロ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド2.27gを実施例406と同様な方法で処理することにより、トランス−3−[4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド1.62gを得た。得られるフリー体150mgをメタノールに懸濁後、4規定塩化水素−ジオキサンにて処理し、表題化合物158mgを得た。APCI−MS M/Z:484/486[M+H]+。
【0531】
実施例408−409
実施例406で得られるトランス−5−アミノ−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・塩酸塩、あるいは実施例407で得られるトランス−3−[4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・塩酸塩を実施例198と同様な方法で処理することによりフリー体、あるいはさらに塩化水素処理することにより塩酸塩として、以下の化合物を得た。
【0532】
【表103】
【0533】
実施例410:トランス−5−ジメチルアミノカルボニル−3−[4−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0534】
【化135】
【0535】
参考例141で得られるトランス−4−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)シクロヘキサンカルボン酸85mgをクロロホルム3mlに溶解し、塩化チオニル30μlおよびN,N−ジメチルホルムアミドを一滴加え、室温にて15時間攪拌した。得られる反応液に参考例156で得られる3−アミノ−5−ジメチルアミノカルボニル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド96mgおよびピリジン2mlを加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1に続き、酢酸エチル)にて精製後、さらにリサイクルHPLCにて精製し、表題化合物28mgを得た。APCI−MS M/Z:568/570[M+H]+。
【0536】
実施例411−417
参考例156−158で得られるアミノ化合物と対応カルボン酸を実施例410と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【0537】
【表104】
【0538】
【表105】
【0539】
実施例418:トランス−4−メトキシカルボニル−3−[4−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0540】
【化136】
【0541】
参考例152で得られる3−アミノ−4−メトキシカルボニル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド351mgと、参考例142で得られるトランス−4−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)シクロヘキサンカルボン酸432mgとを用いて、実施例1と同様の方法で処理することにより表題化合物129mgを得た。APCI−MS M/Z:541/543[M+H]+。
【0542】
実施例419:トランス−4−カルボキシ−3−[4−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0543】
【化137】
【0544】
実施例418で得られるトランス−4−メトキシカルボニル−3−[4−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド107mgを実施例77と同様の方法で処理することにより表題化合物80.4mgを得た。ESI−MS M/Z:525/527[M−H]−。
【0545】
実施例420:トランス−4−ジメチルアミノカルボニル−3−[4−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0546】
【化138】
【0547】
実施例419で得られるトランス−4−カルボキシ−3−[4−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド50mgを実施例87と同様の方法で処理することにより表題化合物36.4mgを得た。APCI−MS M/Z:554/556[M+H]+。
【0548】
実施例421:トランス−4−メトキシカルボニル−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0549】
【化139】
【0550】
参考例152で得られる3−アミノ−4−メトキシカルボニル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド2.33gと、参考例142で得られるトランス−4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボン酸2.06gとを用いて、実施例1と同様の方法で処理することにより表題化合物1.90gを得た。APCI−MS M/Z:539/541[M+H]+。
【0551】
実施例422:トランス−4−カルボキシ−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0552】
【化140】
【0553】
実施例421で得られるトランス−4−メトキシカルボニル−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド880mgを実施例77と同様の方法で処理することにより表題化合物623mgを得た。ESI−MS M/Z:523/525[M−H]−。
【0554】
実施例423:トランス−4−ヒドロキシメチル−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0555】
【化141】
【0556】
実施例421で得られるトランス−4−メトキシカルボニル−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド350mgを実施例145と同様の方法で処理することにより表題化合物40.9mgを得た。ESI−MS M/Z:511/513[M+H]+。
【0557】
実施例424:トランス−4−[N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチル]アミノカルボニル−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド・2塩酸塩
【0558】
【化142】
【0559】
実施例422で得られるトランス−4−カルボキシ−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド70mgを実施例87と同様の方法で処理することによりトランス−4−[N−(2−ジメチルアミノエチル)−N−メチル]アミノカルボニル−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド40.7mgを得た。本品をメタノールに溶解後、4規定塩化水素−ジオキサン溶液50μlで処理し、表題化合物35.7mgを得た。APCI−MS M/Z:609/611[M+H]+。
【0560】
実施例425:トランス−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0561】
【化143】
【0562】
実施例422で得られるトランス−4−カルボキシ−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド325mgをt−ブタノール8mlに溶解、室温にてトリエチルアミン91μlとジフェニルリン酸アジド140μlを加え、60℃にて1.5時間撹拌した後、5.5時間過熱還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=100/1に続き、10/1)にて精製し、表題化合物141.7mgを得た。ESI−MS M/Z:596/598[M+H]+。
【0563】
実施例426:トランス−4−アミノ−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0564】
【化144】
【0565】
実施例425で得られるトランス−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド108mgをトリフルオロ酢酸2mlに溶解し、室温にて2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1に続き、酢酸エチル)にて精製し表題化合物85.4mgを得た。ESI−MS M/Z:496/498[M+H]+。
【0566】
実施例427:トランス−4−ジメチルアミノ−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0567】
【化145】
【0568】
実施例426で得られるトランス−4−アミノ−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド41.7mgを実施例198と同様の方法で処理することにより表題化合物8.0mgを得た。APCI−MS M/Z:524/526[M+H]+。
【0569】
実施例428:トランス−4−メタンスルホニルアミノ−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0570】
【化146】
【0571】
実施例426で得られるトランス−4−アミノ−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド27mgをピリジン2mlに溶解し、氷冷下塩化メタンスルホニル7μlを加えた。室温にて一晩撹拌した後、ピリジン3mlと塩化メタンスルホニル500μlを氷冷下追加し、室温にて6時間した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルムに続き、クロロホルム/メタノール=9/1)にて精製し、表題化合物21.2mgを得た。APCI−MS M/Z:574/576[M+H]+。 実施例429:トランス−3−[4−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0572】
【化147】
【0573】
参考例74で得られる3−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド66mgと、参考例141で得られるトランス−4−(3−オキソ−モルホリン−1−イル)シクロヘキサンカルボン酸68mgとを用いて、実施例410と同様の方法で処理することにより表題化合物74mgを得た。APCI−MS M/Z:497/499[M+H]+。
【0574】
参考例1:3−ホルミル−4−ヒドロキシ安息香酸メチル
【0575】
【化148】
【0576】
4−ヒドロキシ安息香酸メチル1.52gをトリフルオロ酢酸20mlに溶解し、ヘキサメチレンテトラミン700mgを加え、2時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮し、氷水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をクロロホルムに溶解後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=4/1)にて精製し、表題化合物540mgを得た。ESI−MS M/Z:179[M−H]−。
【0577】
参考例2:(3−ホルミル−4−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル
【0578】
【化149】
【0579】
(4−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル1.66gをトリフルオロ酢酸20mlに溶解し、ヘキサメチレンテトラミン700mgを加え、2時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮し、氷水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1に続き4/1)にて精製し、表題化合物1.08gを得た。ESI−MS M/Z:193[M−H]−。
【0580】
参考例3−4
対応原料化合物を参考例1、あるいは参考例2と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【0581】
【表106】
【0582】
参考例5:3−シアノ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル
【0583】
【化150】
【0584】
参考例1で得られる3−ホルミル−4−ヒドロキシ安息香酸メチル28.60gをギ酸120mlに溶解し、塩化ヒドロキシルアンモニウム14.30gを加え、15時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水にて順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物24.25gを得た。ESI−MS M/Z:176[M−H]−。
【0585】
参考例6:(3−シアノ−4−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル
【0586】
【化151】
【0587】
参考例2で得られる(3−ホルミル−4−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル1.05gをギ酸15mlに溶解し、塩化ヒドロキシルアンモニウム0.49gおよびギ酸ナトリウム0.81gを加え、8時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水にて順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物520mgを得た。ESI−MS
M/Z:190[M−H]−。
【0588】
参考例7−19
対応原料化合物を参考例5、あるいは参考例6と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【0589】
【表107】
【0590】
【表108】
【0591】
参考例20:2−(4−メトキシカルボニル−2−シアノフェノキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド
【0592】
【化152】
【0593】
(1)塩化クロロアセチル95.5mlをジクロロメタン500mlに溶解し、氷冷下2−アミノ−5−クロロピリジン128.6gおよびトリエチルアミン169mlのジクロロメタン1000ml懸濁液を滴下した後、反応液を室温に戻し0.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、氷水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭で処理した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁した。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、2−クロロ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド153.4gを得た。APCI−MS M/Z:205/207[M+H]+。
【0594】
(2)参考例5で得られる3−シアノ−4−ヒドロキシ安息香酸メチル500mgをアセトン25mlに溶解し、参考例20(1)で得られる2−クロロ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド695mg、炭酸カリウム546mgおよびヨウ化ナトリウム550mgを加え、2時間加熱環流した。放冷後、不溶物を濾去し、さらに不溶物をアセトンで数回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルムに続き、クロロホルム/酢酸エチル=4/1)にて精製した。得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁した後、析出物を濾取し、表題化合物660mgを得た。APCI−MS M/Z:346/348[M+H]+。
【0595】
参考例21:2−[2−シアノ−4−(メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド
【0596】
【化153】
【0597】
参考例6で得られる(3−シアノ−4−ヒドロキシフェニル)酢酸メチル500mgをアセトン25mlに溶解し、参考例20(1)で得られる2−クロロ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド640mg、炭酸セシウム1.20gおよびヨウ化ナトリウム510mgを加え、5時間加熱環流した。放冷後、不溶物を濾去し、さらに不溶物をアセトンで数回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて減圧下濃縮後、残渣に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル/クロロホルム=3/1/1)にて精製した。得られる残渣をジエチルエーテル−n−ヘキサンに懸濁した後、析出物を濾取し、表題化合物570mgを得た。APCI−MS M/Z:360/362[M+H]+。
【0598】
参考例22−23
対応原料化合物を参考例20、あるいは参考例21と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【0599】
【表109】
参考例24:(2−シアノフェノキシ)酢酸t−ブチル
【0600】
【化154】
【0601】
2−シアノフェノール107.1gをアセトン1000mlに溶解し、ブロモ酢酸t−ブチル200.0gを加えた。さらに、炭酸カリウム141.6gを加えた後、反応液を2時間加熱還流した。放冷後、不溶物を濾去し、不溶物をアセトンで数回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて減圧下濃縮し、ジイソプロピルエーテルにて共沸操作を行なった。得られる残渣をn−ヘキサン−ジイソプロピルエーテル(5/1)600mlにて結晶化後、氷冷下攪拌した。析出物を濾取し、冷n−ヘキサン−ジイソプロピルエーテル(10/1)600mlで数回洗浄後、乾燥し、表題化合物194.5gを得た。APCI−MS M/Z:251[M+NH4]+。
【0602】
参考例25−36
対応原料化合物を参考例24と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【0603】
【表110】
【0604】
【表111】
【0605】
参考例37:(2−シアノフェノキシ)酢酸
【0606】
【化155】
【0607】
参考例24で得られる(2−シアノフェノキシ)酢酸t−ブチル300.0gをジクロロメタン400mlに溶解し、トリフルオロ酢酸990mlを加え、室温にて4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテル100mlに懸濁後、ジイソプロピルエーテル500mlを注いだ。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、198.4gを得た。ESI−MS M/Z:176[M−H]−。
【0608】
参考例38−49
対応原料化合物を参考例37と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【0609】
【表112】
【0610】
【表113】
【0611】
参考例50:[4−(N−ベンジルオキシカルボニル−N−メチルアミノ)−2−シアノフェノキシ]酢酸
【0612】
【化156】
【0613】
(1)参考例29で得られる2−(4−ニトロ−2−シアノフェノキシ)酢酸t−ブチル500mgをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、10%パラジウム−炭素100mgを加え、常圧水素雰囲気下、2時間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、(4−アミノ−2−シアノフェノキシ)酢酸t−ブチル440mgを得た。APCI−MS M/Z:249[M+H]+。
【0614】
(2)参考例50(1)で得られる(4−アミノ−2−シアノフェノキシ)酢酸t−ブチル430mgをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlを加えた後、氷冷下、クロロ炭酸ベンジル355mgを加えた。反応液を氷冷下、1時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1に続き、3/1)にて精製し、(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−シアノフェノキシ)酢酸t−ブチル540mgを得た。APCI−MS M/Z:383[M+H]+。
【0615】
(3)参考例50(2)で得られる(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−シアノフェノキシ)酢酸t−ブチル100mgをN,N−ジメチルホルムアミド3mlに溶解し、60%油性水素化ナトリウム12.5mgを加えた。室温にて20分間攪拌後、ヨウ化メチル24.4μlを滴下し、さらに1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1に続き、3/1)にて精製し、[4−(N―ベンジルオキシカルボニル−N―メチルアミノ)−2−シアノフェノキシ]酢酸t−ブチル91mgを得た。APCI−MS M/Z:414[M+NH4]+。
【0616】
(4)参考例50(3)で得られる[4−(N―ベンジルオキシカルボニル−N―メチルアミノ)−2−シアノフェノキシ]酢酸t−ブチル2.42gを参考例37と同様の方法で処理することにより、表題化合物2.06gを得た。ESI−MS M/Z:339[M−H]−。
【0617】
参考例51:(2−シアノフェノキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド
【0618】
【化157】
【0619】
参考例37で得られる(2−シアノフェノキシ)酢酸48.63gをジクロロメタン1000mlに溶解し、オキサリルクロリド26.34mlおよびN,N−ジメチルホルムアミド10滴を加え、室温にて3.5時間攪拌した。反応液を氷冷し、2−アミノ−5−クロロピリジン32.08gを加えた後、ピリジン60.54mlを加えた。5分後、反応液を室温に戻し、一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、さらに、10%塩酸を加え、pHを約4とした後、反応液をクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をクロロホルム−酢酸エチルに懸濁した後、析出物を濾取し、(2−シアノフェノキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド51.58gを得た。さらに、濾液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム)にて精製し、11.50gを得た。APCI−MS M/Z:288/290[M+H]+。
【0620】
参考例52−66
対応原料化合物を参考例51と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【0621】
【表114】
【0622】
【表115】
【0623】
【表116】
【0624】
参考例67:(2−シアノフェノキシ)−N−(4−クロロフェニル)アセトアミド
【0625】
【化158】
【0626】
参考例37で得られる(2−シアノフェノキシ)酢酸30.00gをN,N−ジメチルホルムアミド300mlに溶解し、4−クロロアニリン25.9g、4−ジメチルアミノピリジン22.7gおよび塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド35.6gを順次加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣を酢酸エチル−テトラヒドロフランで希釈した。水、5%塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁した後、析出物を濾取し、表題化合物44.00gを得た。APCI−MS M/Z:287/289[M+H]+。
【0627】
参考例68−71
対応原料化合物を参考例67と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【0628】
【表117】
【0629】
参考例72:3−アミノ−5−メトキシカルボニル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0630】
【化159】
【0631】
参考例20で得られる2−(4−メトキシカルボニル−2−シアノフェノキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド1.73gをN,N−ジメチルアセトアミド15mlに溶解し、炭酸ナトリウム160mgを加え、100℃で2時間攪拌した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、析出物を濾取した。水、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物1.20gを得た。APCI−MS M/Z:346/348[M+H]+。
【0632】
参考例73:3−アミノ−5−メトキシカルボニルメチル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0633】
【化160】
【0634】
参考例21で得られる2−[2−シアノ−4−(メトキシカルボニルメチル)フェノキシ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド500mgをN,N−ジメチルアセトアミド15mlに溶解し、炭酸ナトリウム74mgを加え、100℃で16時間攪拌した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル/クロロホルム=3/1/1)にて精製した後、ジエチルエーテル−n−ヘキサンに懸濁後、析出物を濾取し、表題化合物180mgを得た。APCI−MS M/Z:360/362[M+H]+。
【0635】
参考例74:3−アミノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0636】
【化161】
【0637】
参考例51で得られる(2−シアノフェノキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド150.00gをN,N−ジメチルアセトアミド1500mlに溶解し、炭酸ナトリウム60.8gを加え、70℃にて7時間攪拌した。放冷後、反応液を氷水中に注ぎ析出物を濾取し、水で数回洗浄した。得られる析出物を酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機層を活性炭処理した。不溶物を濾過後、濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテル−酢酸エチルに懸濁した。析出物を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄後、乾燥し、表題化合物119.33gを得た。APCI−MS M/Z:288/290[M+H]+。
【0638】
参考例75−96
対応原料化合物を参考例72、参考例73、あるいは参考例74と同様の方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【0639】
【表118】
【0640】
【表119】
【0641】
【表120】
【0642】
【表121】
【0643】
参考例97:(2−シアノ−4−ヒドロキシフェノキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド
【0644】
【化162】
参考例59で得られる(2−シアノ−4−メトキシフェノキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド40.0gのジクロロメタン2000ml懸濁液へ、−58℃にて三臭化ホウ素173gを40分かけて滴下した。内温を−20℃から0℃に保ちながら26時間攪拌した後、反応液を氷水へ注いだ。析出する固体を濾取、水洗した後、減圧下乾燥した。得られる固体37.2gのうち24.3gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=50/1〜10/1)にて精製し、表題化合物17.0gを得た。APCI−MS M/Z:304/306[M+H]+。
【0645】
参考例98:3−アミノ−5−ヒドロキシ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0646】
【化163】
【0647】
参考例97で得られる(2−シアノ−4−ヒドロキシフェノキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド321mgを参考例73と同様な方法で処理することにより、表題化合物274mgを得た。APCI−MS M/Z:304/306[M+H]+。
【0648】
参考例99:(4−t−ブトキシカルボニルメトキシ−2−シアノフェノキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド
【0649】
【化164】
【0650】
参考例97で得られる(2−シアノ−4−ヒドロキシフェノキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド5.75gをアセトン160mlに溶解し、炭酸セシウム8.08g、ブロモ酢酸t−ブチル4.58g、およびヨウ化ナトリウム3.64gを加えた。反応液を8時間加熱還流後、炭酸セシウム1.89g、ブロモ酢酸t−ブチル840μl、およびヨウ化ナトリウム875mgを追加し、さらに14時間加熱還流した。放冷後、反応液を氷水に注ぎ、10%塩酸にてpH1〜2とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1に続き、2/1、さらに1/1)にて精製後、さらにNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1に続き、1/1)にて精製し、表題化合物4.02gを得た。APCI−MS M/Z:418/420[M+H]+。
【0651】
参考例100:3−アミノ−5−t−ブトキシカルボニルメトキシ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0652】
【化165】
【0653】
参考例99で得られる(4−t−ブトキシカルボニルメトキシ−2−シアノフェノキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド8.18gを参考例73と同様な方法で処理することにより、表題化合物5.72gを得た。APCI−MS M/Z:418/420[M+H]+。
【0654】
参考例101:3−アミノ−5−(2−メトキシエトキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0655】
【化166】
【0656】
(1)参考例97で得られる(2−シアノ−4−ヒドロキシフェノキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド100mgをテトラヒドロフランに溶解し、2−メトキシエタノール9.30mlおよびトリフェニルホスフィン31.0gを加えた後、氷冷下、アゾジカルボン酸ジエチル22.2mlを滴下した。反応液を室温に戻し17時間攪拌した後、減圧下濃縮した。得られる残渣にジイソプロピルエーテルを注ぎ、不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/酢酸エチル=10/1)にて精製し、粗体として[4−(2−メトキシエトキシ)−2−シアノフェノキシ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド71.48gを得、これ以上精製することなく次の反応に用いた。APCI−MS M/Z:362/364[M+H]+。
【0657】
(2)参考例101(1)で得られる[4−(2−メトキシエトキシ)−2−シアノフェノキシ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミドを含む粗体71.48gを参考例72と同様な方法で処理することにより、表題化合物24.40gを得た。APCI−MS M/Z:362/364[M+H]+。
【0658】
参考例102−106
参考例97で得られる(2−シアノ−4−ヒドロキシフェノキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミドと対応するアルコールを参考例101と同様な方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【0659】
【表122】
【0660】
参考例107:(2,4−ジシアノフェノキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド
【0661】
【化167】
【0662】
4−ニトロベンゾニトリル3.02gとシアン化カリウム2.02gをジメチルスルホキシド100mlに溶解し、100℃にて1時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、炭酸カリウム1.49g、参考例20(1)で得られる2−クロロ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド10.42g、およびヨウ化ナトリウム8.76gを加え、60℃にて4.5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、析出する固体を濾取、水洗、風乾した。得られる固体を酢酸エチルに溶解、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1から1/1)にて精製した後、得られる残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルに懸濁した。析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物2.81gを得た。APCI−MS M/Z:313/315[M+H]+。
【0663】
参考例108:3−アミノ−5−シアノ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0664】
【化168】
【0665】
参考例107で得られる(2,4−ジシアノフェノキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド1.02gを参考例73と同様な方法で処理することにより、表題化合物0.96gを得た。APCI−MS M/Z:313/315[M+H]+。
【0666】
参考例109:(3−クロロ−2−シアノフェノキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド
【0667】
【化169】
【0668】
(1)参考例20(1)で得られる2−クロロ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド30.68gをN,N−ジメチルホルムアミド500mlに溶解し、酢酸ナトリウム24.55gを加え、60℃で5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭処理し、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣をn−ヘキサンに懸濁後、結晶を濾取した。n−ヘキサンにて洗浄後、乾燥し、N−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−アセトキシアセトアミド30.58gを得た。APCI−MS M/Z:229/231[M+H]+。
【0669】
(2)参考例109(1)で得られる2−アセトキシ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド30.36gをメタノール1200mlに懸濁し、氷冷下、炭酸カリウム22.0gを加えた。反応液を室温に戻し0.5時間攪拌後、減圧下濃縮した。得られる残渣に酢酸エチル1500mlおよび氷水1000mlを注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣を少量の酢酸エチルに懸濁後、ジイソプロピルエーテルを注ぎ、析出する結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、乾燥し、2−ヒドロキシ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド22.85gを得た。APCI−MS M/Z:187/189[M+H]+。
【0670】
(3)2−クロロ−6−ニトロベンゾニトリル187mgおよび参考例109(2)で得られる2−ヒドロキシ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド183mgをN,N−ジメチルホルムアミド2mlに溶解し、水冷下、60%油性水素化ナトリウム80mgを加えた。同冷却下、6時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をn−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取後、乾燥し、表題化合物286mgを得た。APCI−MS M/Z:322/324[M+H]+。
【0671】
参考例110:3−アミノ−4−クロロ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0672】
【化170】
【0673】
参考例109で得られる(3−クロロ−2−シアノフェノキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド274mgをN,N−ジメチルアセトアミド10mlに溶解し、炭酸セシウム333mgを加え、100℃にて8時間攪拌した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、析出物を濾取し、水洗した。得られる析出物を熱酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層に活性炭およびNH−シリカゲル5gを加えた後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣を酢酸エチル−ジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物112mgを得た。APCI−MS M/Z:322/324[M+H]+。
【0674】
参考例111:3−アミノ−4−メトキシ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0675】
【化171】
【0676】
2−メトキシ−6−ニトロベンゾニトリル589mgおよび参考例109(2)で得られる2−ヒドロキシ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド560mgをN,N−ジメチルアセトアミド10mlに溶解し、炭酸カリウム810mgを加えた。反応液を60℃にて一晩攪拌した後、炭酸カリウム810mgを追加し、100℃にて4時間攪拌した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭処理をした。不溶物を濾去し、不溶物をクロロホルム−メタノールにて洗浄後、濾液および洗浄液を合わせ減圧下濃縮した。得られる残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物104mgを得た。APCI−MS M/Z:317/319[M+H]+。
【0677】
参考例112:トランス−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル
【0678】
【化172】
【0679】
(1)−30℃冷却下、メタノール1500mlに塩化チオニル254mlを約1時間かけて滴下した。終了後、室温にて0.5時間攪拌した後、トランス−シクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸500.0gを加え室温にて17時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をn−ヘキサンにて結晶化した後、濾取、乾燥し、トランス−シクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸ジメチル545.0gを得た。APCI−MS M/Z:201[M+H]+。
【0680】
(2)参考例112(1)で得られるトランス−シクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸ジメチル150.0gをテトラヒドロフラン1500mlに溶解し、氷冷下、28%ナトリウムメトキシド−メタノール溶液149gと水13.2gの混合溶液を滴下した。反応液を室温に戻し3.5時間攪拌した後、n−ヘキサン1500mlを注ぎ、析出物を濾取した。得られる固体を氷冷下、濃塩酸50ml、水450ml、およびクロロホルム1000mlの混合溶液に加え、室温にて20分間攪拌後、クロロホルム層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をn−ヘキサンにて結晶化した後、濾取、乾燥し、トランス−シクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸モノメチル106.0gを得た。ESI−MS M/Z:185[M−H]−。
【0681】
(3)参考例112(2)で得られるトランス−シクロヘキサン−1,4−ジカルボン酸モノメチル100.0gをt−ブタノール1000mlに溶解し、ジフェニルリン酸アジド155gおよびトリエチルアミン78.6mlを加えた後、約60℃で1時間加熱し、さらに17時間加熱環流した。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をメタノール250mlに溶解し水750mlを加えた後、氷冷下攪拌した。0.5時間後、析出物を濾取し、水−メタノール(3:1)1000mlおよびn−ヘキサンにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物117.0gを得た。APCI−MS M/Z:275[M+H]+。
【0682】
参考例113:トランス−4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボン酸
【0683】
【化173】
【0684】
(1)参考例112で得られるトランス−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル234.0gをジオキサン500mlに溶解し、4規定塩化水素−ジオキサン500mlを加え、室温にて19時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、トランス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩121.9gを得た。APCI−MS M/Z:158[M+H]+。
【0685】
(2)参考例113(1)で得られるトランス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩45.31gをジクロロメタン1000mlに懸濁し、氷冷下、4−クロロブチリルクロリド31.5mlを加え、続いて、トリエチルアミン81.5mlのジクロロメタン80ml溶液を滴下した。反応液を室温に戻し3時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られる残渣に酢酸エチルおよび5%塩酸を注ぎ、有機層を分取後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭処理し、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出物を濾取後、乾燥し、トランス−4−(4−クロロブチリルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル38.81gを得た。APCI−MS M/Z:262/264[M+H]+。
【0686】
(3)60%油性水素化ナトリウム9.60gをN,N−ジメチルアセトアミド500mlに懸濁し、氷冷下、参考例113(2)で得られるトランス−4−(4−クロロブチリルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル52.32gを少しずつ加えた。反応液を室温に戻し24時間攪拌後、氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製した後、残渣をn−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルに懸濁した。結晶を濾取後、乾燥し、トランス−4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル39.20gを得た。APCI−MS M/Z:226[M+H]+。
【0687】
(4)参考例113(3)で得られるトランス−4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル39.15gをメタノール400mlに溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液60mlを加え、室温にて3時間攪拌した。氷冷下、10%塩酸を注ぎ反応液をpH1〜2とし、食塩で飽和後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣を少量の酢酸エチルに懸濁した後、ジイソプロピルエーテルを注ぎ、結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、表題化合物35.94gを得た。ESI−MS M/Z:210[M−H]−。
【0688】
参考例114:トランス−4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸
【0689】
【化174】
【0690】
(1)参考例112で得られるトランス−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル30.00gをN,N−ジメチルホルムアミド150mlに溶解し、氷冷下、60%油性水素化ナトリウム5.60gを加えた。同冷却下、0.5時間攪拌した後、ヨウ化メチル14.5mlおよびメタノール0.15mlを順次加え、反応液を室温に戻し4時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=10/1に続き、7/1)にて精製し、トランス−4−(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル26.33gを得た。APCI−MS M/Z:272[M+H]+。
【0691】
(2)参考例114(1)で得られるトランス−4−(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル26.32gをジオキサン100mlに溶解し、4規定塩化水素−ジオキサン溶液100mlを加えた。反応液を室温にて4時間攪拌した後、ジイソプロピルエーテル500mlを注いだ。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、トランス−4−(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩19.01gを得た。APCI−MS M/Z:172[M+H]+。
【0692】
(3)参考例114(2)で得られるトランス−4−(メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩18.93gをジクロロメタン400mlに懸濁し、氷冷下、塩化アセチル8.42mlを加え、続いて、トリエチルアミン38.1mlのジクロロメタン40ml溶液を滴下した。反応液を室温に戻し2時間攪拌後、反応液に5%塩酸を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製し、トランス−4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル19.05gを得た。APCI−MS M/Z:214[M+H]+。
【0693】
(4)参考例114(3)で得られるトランス−4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル19.00gをメタノール200mlに溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液60mlを加え、室温にて3時間攪拌した。氷冷下、10%塩酸を注ぎ反応液をpH1〜2とし、食塩で飽和後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣を少量の酢酸エチルに懸濁した後、ジイソプロピルエーテルを注ぎ、結晶を濾取した。ジイソプロピルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、表題化合物16.31gを得た。ESI−MS M/Z:198[M−H]−。
【0694】
参考例115:トランス−4−(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸
【0695】
【化175】
【0696】
参考例114(1)で得られるトランス−4−(N−t−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル44.78gをメタノール300mlに溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液100mlを加え、室温にて6時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に氷冷下、氷水、酢酸エチルおよび10%塩酸を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣を少量の酢酸エチルに懸濁した後、n−ヘキサンを注ぎ、結晶を濾取した。n−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで数回洗浄後、乾燥し、表題化合物39.20gを得た。ESI−MS M/Z:256[M−H]−
参考例116:トランス−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸
【0697】
【化176】
【0698】
参考例112で得られるトランス−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル44.78gを参考例115と同様な方法で処理することにより表題化合物24.04gを得た。ESI−MS M/Z:242[M−H]−。
【0699】
参考例117:トランス−4−ジメチルアミノシクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩
【0700】
【化177】
【0701】
(1)参考例113(1)で得られるトランス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩93.0gをメタノール1000mlに溶解し、35%ホルムアルデヒド水溶液95.4ml、酢酸ナトリウム39.4gおよび10%パラジウム−炭素10gを加え、常圧水素雰囲気下、室温にて3.5時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮後、得られる残渣に20%炭酸カリウム水溶液500mlを注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムおよび炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)にて精製し、トランス−4−ジメチルアミノシクロヘキサンカルボン酸メチル87.3gを得た。APCI−MS M/Z:186[M+H]+。
【0702】
(2)参考例117(1)で得られるトランス−4−ジメチルアミノシクロヘキサンカルボン酸メチル27.6gをジオキサン300mlおよび水100mlに溶解し、6規定塩酸50ml加え、4時間加熱還流した。6規定塩酸50mlを追加しさらに1時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、トルエンにて共沸操作を行った後、得られる残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁した。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、表題化合物27.5gを得た。APCI−MS M/Z:172[M+H]+。
【0703】
参考例118:トランス−4−(ピロリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩
【0704】
【化178】
【0705】
(1)参考例113(1)で得られるトランス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩10g、1,4−ジヨードブタン19.2g、炭酸ナトリウム16.4gをテトラヒドロフラン300ml−N,N−ジメチルアセトアミド60mlに懸濁し、70℃で20時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル−水に溶解し、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/へキサン=1/5)にて精製し、トランス−4−(ピロリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル10.9gを得た。APCI−MS M/Z:212[M+H]+。
【0706】
(2)参考例118(1)で得られるトランス−4−(ピロリジン−1−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル10.9gのジオキサン150ml溶液に、2規定塩酸80mlを加え、メタノールを留去しながら110℃で3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物11.1gを得た。APCI−MS M/Z:198[M+H]+。
【0707】
参考例119:トランス−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩
【0708】
【化179】
【0709】
(1)参考例113(1)で得られるトランス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩47.5g、ビス(2−クロロエチル)エーテル34.5ml、炭酸ナトリウム77.9g、およびヨウ化ナトリウム88gをテトラヒドロフラン1400ml−N,N−ジメチルアセトアミド280mlに懸濁し、18時間還流した。ビス(2−クロロエチル)エーテル23ml、ヨウ化ナトリウム22gを反応液に加え、更に6時間還流した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル−水に溶解し、有機層を分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/へキサン=1/30に続き、酢酸エチル/へキサン=1/5、更に1/3)にて精製し、トランス−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル53.9gを得た。APCI−MS M/Z:228[M+H]+。
【0710】
(2)参考例119(1)で得られるトランス−4−(モルホリン−4−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル53.8gのジオキサン750ml溶液に、2規定塩酸400mlを加え、メタノールを留去しながら110℃で4時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、濾取し、表題化合物54.8gを得た。APCI−MS M/Z:214[M+H]+。
【0711】
参考例120:トランス―[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]酢酸・塩酸塩
【0712】
【化180】
【0713】
(1)水酸化カリウム12.8gを水30mlに溶解した後、ジエチルエーテル45mlを加えた。得られる混合液に氷冷下、N−ニトロソ−N−メチルウレア5.07gを加え、同冷却下、10分間攪拌後、有機層を分離し、水酸化カリウムで乾燥することにより、ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を得た。
【0714】
(2)アルゴン雰囲気下、参考例116で得られるトランス−4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸3.0gをジエチルエーテル40mlに懸濁し、−10℃でトリエチルアミン1.89mlを加え、続いて、クロロぎ酸イソブチル1.75mlを滴下した。反応液を−10℃で30分間攪拌した後、参考例120(1)で調整したジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を−10℃で滴下し、その後、反応液を室温に戻し15時間攪拌した。氷冷下、10%クエン酸水溶液を注ぎ、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/へキサン=1/3に続き、酢酸エチル/へキサン=1/2)にて精製し、トランス―[4−(2−ジアゾアセチル)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチル1.86gを得た。APCI−MS M/Z:285[M+NH4]+。
【0715】
(3)アルゴン雰囲気下で遮光した反応容器に参考例120(2)で得られるトランス―[4−(2−ジアゾアセチル)シクロヘキシル]カルバミン酸t−ブチル1.62gをメタノール30mlに溶解し、−25℃に冷却した。安息香酸銀153mgのトリエチルアミン2.4ml溶液を加えた後、反応液を室温に戻し3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られる残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、トランス―[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]酢酸メチル1.25gを得た。APCI−MS M/Z:289[M+NH4]+。
【0716】
(4)参考例120(3)で得られるトランス―[4−(t−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル]酢酸メチル1.23gの1,4−ジオキサン8ml溶液に、4規定塩化水素−ジオキサン溶液8mlを加え、室温で5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮乾固し、トランス―(4−アミノシクロヘキシル)酢酸メチル・塩酸塩898mgを得た。APCI−MS M/Z:172[M+H]+。
【0717】
(5)参考例120(4)で得られるトランス―(4−アミノシクロヘキシル)酢酸メチル・塩酸塩895mgのジクロロメタン30ml懸濁液に、氷冷下トリエチルアミン1.2mlを加え攪拌した。そこに氷冷下35%ホルムアルデヒド水溶液1.71mlを加え、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム2.74gを加えた。反応液を室温に戻し6時間攪拌後、氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、トランス―[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]酢酸メチル771mgを得た。
APCI−MS M/Z:200[M+H]+。
【0718】
(6)参考例120(5)で得られるトランス―[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]酢酸メチル760mgのジオキサン25ml溶液に、1規定塩酸15mlを加え、3時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁した。析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物795mgを得た。APCI−MS M/Z:186[M+H]+。
【0719】
参考例121:トランス−4−(ジメチルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩
【0720】
【化181】
【0721】
(1)トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸6.29gをメタノール32mlに懸濁し、氷冷下、塩化チオニル6mlを滴下した。反応液を室温に戻し一晩攪拌後、反応液を減圧下濃縮乾固し、トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩8.69gを得た。APCI−MS M/Z:172[M+H]+。
【0722】
(2)参考例121(1)で得られるトランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩8.69gをジクロロメタン400mlに懸濁し、トリエチルアミン11.2mlを加え、室温にて数分攪拌後、氷冷下、35%ホルムアルデヒド水溶液15.9mlおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム25.43gを加えた。反応液を室温に戻し2時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、トランス−4−(ジメチルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル7.42gを得た。APCI−MS M/Z:200[M+H]+。
【0723】
(3)参考例121(2)で得られるトランス−4−(ジメチルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル7.41gをジオキサン140mlに溶解し、2規定塩酸70mlを加え、3時間加熱環流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をトルエンにて共沸後、乾燥し、表題化合物8.45gを得た。APCI−MS M/Z:186[M+H]+。
【0724】
参考例122:トランス−4−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸
【0725】
【化182】
【0726】
トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸8.35gをジオキサン100mlに懸濁し、水50mlおよび1規定水酸化ナトリウム水溶液50mlを加えた後、氷冷下、二炭酸ジ−t−ブチル12.7gを滴下した。反応液を室温に戻し4時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルにて希釈し、クエン酸水溶液を加えpHを約3〜4とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をn−ヘキサンに懸濁し、濾取後、乾燥し、表題化合物13.30gを得た。ESI−MS M/Z:256[M−H]−。
【0727】
参考例123:3−(ピペリジン−4−イル)プロピオン酸エチル・塩酸塩
【0728】
【化183】
【0729】
(1)60%油性水素化ナトリウム33.6gをテトラヒドロフラン600mlに懸濁し、氷冷下、ホスホノ酢酸トリエチル188.4gのテトラヒドロフラン100ml溶液を滴下した。同冷却下0.5時間攪拌後、ピリジン−4−カルバルデヒド75.00gのテトラヒドロフラン100ml溶液を滴下し、1時間攪拌した。同冷却下、反応液に氷水1000mlを注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣を少量のジイソプロピルエーテルに氷冷下懸濁し、析出物を濾取した。少量のジイソプロピルエーテルおよびn−ヘキサンで順次洗浄後、乾燥し、3−(ピリジン−4−イル)アクリル酸エチル77.53gを得た。APCI−MS M/Z:178[M+H]+。
【0730】
(2)参考例123(1)で得られる3−(ピリジン−4−イル)アクリル酸エチル28.00gを酢酸280mlに溶解し、酸化白金1.80gを加え、55psi水素雰囲気下、室温にて24時間振盪した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣をジオキサン200mlに溶解し、4規定塩化水素−ジオキサン200mlを加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルに懸濁後、析出物を濾取した。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、表題化合物33.50gを得た。APCI−MS M/Z:186[M+H]+。
【0731】
参考例124:(ピペリジン−4−イル)酢酸エチル・塩酸塩
【0732】
【化184】
【0733】
(ピリジン−4−イル)酢酸エチル50.00gを酢酸500mlに溶解し、酸化白金3.44gを加え、55psi水素雰囲気下、室温にて20時間振盪した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣をジオキサン200mlに溶解し、4規定塩化水素−ジオキサン400mlを加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルに懸濁後、析出物を濾取した。ジイソプロピルエーテルで洗浄後、乾燥し、表題化合物61.80gを得た。APCI−MS M/Z:172[M+H]+。
【0734】
参考例125:3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロピオン酸エチル
【0735】
【化185】
【0736】
参考例123で得られる3−(ピペリジン−4−イル)プロピオン酸エチル・塩酸塩70.83gをエタノール700mlに溶解し、2−ヨードプロパン38.2mlおよび炭酸カリウム132.3gを加え、6時間加熱環流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣を酢酸エチル800mlで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=20/1に続き9/1)にて精製し、表題化合物57.13gを得た。APCI−MS M/Z:228[M+H]+。
【0737】
参考例126−127:
対応原料化合物を参考例125と同様な方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【0738】
【表123】
【0739】
参考例128:3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロピオン酸・塩酸塩
【0740】
【化186】
【0741】
参考例125で得られる3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)プロピオン酸エチル57.12gをジオキサン1200mlに溶解し、2規定塩酸600mlを加え、3時間加熱環流した。反応液を減圧下濃縮し、ジオキサンにて共沸操作を行った後、得られる残渣をジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテル(1:1)500mlに懸濁した。析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、乾燥し、表題化合物55.36gを得た。APCI−MS M/Z:200[M+H]+。
【0742】
参考例129−130
対応原料化合物を参考例128と同様な方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【0743】
【表124】
【0744】
参考例131:1−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−カルボン酸
【0745】
【化187】
【0746】
4−クロロピリジン・塩酸塩9.55gおよびトリエチルアミン26.0mlをエタノール10mlおよび水30mlに溶解し、イソニコチン酸エチル10.00gを加えた後、反応液を封管条件下150℃にて96時間加熱した。放冷後、反応液にエタノールを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をクロロホルムに懸濁後、析出物を濾取した。水−N,N−ジメチルホルムアミドから再結晶し、表題化合物10.34gを得た。APCI−MS M/Z:207[M+H]+。
【0747】
参考例132:[1−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]酢酸・塩酸塩
【0748】
【化188】
【0749】
(1)参考例124で得られる(ピペリジン−4−イル)酢酸エチル・塩酸塩5.00g、4−クロロピリジン・塩酸塩3.62g、およびトリエチルアミン10.1mlをキシレン130mlに懸濁し、20時間加熱還流した。反応液を水冷後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、得られる残渣をクロロホルムで希釈後、水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/酢酸エチル=4/1)にて精製し、[1−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]酢酸エチル4.15gを得た。APCI−MS M/Z:249[M+H]+。
【0750】
(2)参考例132(1)で得られる[1−(ピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]酢酸エチル4.15gをジオキサン200mlに溶解し、1規定塩酸70mlを加え、4時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、得られる残渣を凍結乾燥し、表題化合物3.90gを得た。APCI−MS M/Z:221[M+H]+。
【0751】
参考例133:3−[1−(ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]プロピオン酸・塩酸塩
【0752】
【化189】
【0753】
(1)参考例123で得られる3−(ピペリジン−4−イル)プロピオン酸エチル・塩酸塩5.00gをテトラヒドロフラン50mlに懸濁し、室温にて4,6−ジクロロピリミジン2.80gおよびジイソプロピルエチルアミン13.1mlを加えた。室温にて3時間攪拌後、反応液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1に続き、3/1)にて精製し、3−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]プロピオン酸エチル5.58gを得た。APCI−MS M/Z:298/300[M+H]+。
【0754】
(2)参考例133(1)で得られる3−[1−(6−クロロピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]プロピオン酸エチル5.54gをエタノール100mlに溶解し、10%パラジウム−炭素0.55gを加えた後、常圧水素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、3−[1−(ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]プロピオン酸エチル3.57gを得た。APCI−MS M/Z:264[M+H]+。
【0755】
(3)参考例133(2)で得られる3−[1−(ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]プロピオン酸エチル3.54gをジオキサン140mlに溶解し、1規定塩酸70mlを加え3時間加熱環流した。放冷後、反応液を減圧下濃縮した後、ジオキサンにて共沸した。得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁した後、濾取した。ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、表題化合物3.63gを得た。ESI−MS M/Z:234[M−H]−。
【0756】
参考例134:3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アクリル酸・塩酸塩
【0757】
【化190】
【0758】
(1)水素化リチウムアルミニウム1.10gをテトラヒドロフラン80mlに懸濁し、参考例127で得られる1−イソプロピルピペリジン−4−カルボン酸エチル5.00gのテトラヒドロフラン30ml溶液を氷冷下滴下した。反応液を同冷却下2時間攪拌後、水1.1ml、15%水酸化ナトリウム水溶液1.1ml、および水3.3mlを順次滴下し、さらに10分間攪拌した。得られる反応液に炭酸カリウムを加え20分間攪拌後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮後、得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/酢酸エチル=1/1)にて精製し、(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)メタノール4.29gを得た。APCI−MS M/Z:158[M+H]+。
【0759】
(2)オキサリルクロリド2.0mlをジクロロメタン120mlに溶解し、ドライアイス−アセトンにて冷却下、ジメチルスルホキシド3.3mlのジクロロメタン15ml溶液を滴下した。同冷却下10分間攪拌後、参考例134(1)で得られる(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)メタノール3.00gのジクロロメタン30ml溶液を約15分間かけて滴下した。終了後、反応液を同冷却下2時間攪拌し、トリエチルアミン13.3mlを10分間かけて滴下した。反応液を室温に戻しながら1時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。ジクロロメタンにて抽出し、溶媒を減圧下留去した。水層を酢酸エチルにて抽出し、抽出液を上記ジクロロメタン抽出残渣を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗体として1−イソプロピルピペリジン−4−カルバルデヒド1.96gを得た。APCI−MS M/Z:156[M+H]+。
【0760】
(3)ホスホノ酢酸トリエチル7.96gをテトラヒドロフラン50mlに溶解し、氷冷下、60%油性水素化ナトリウム1.45gを少しずつ加えた。同冷却下20分間攪拌後、参考例134(2)で得られる1−イソプロピルピペリジン−4−カルバルデヒド5.03gのテトラヒドロフラン25mlを加えた。反応液を同冷却下3時間攪拌した後、ジエチルエーテルで希釈し、水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製し、3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アクリル酸エチル6.87gを得た。APCI−MS M/Z:226[M+H]+。
【0761】
(4)参考例134(3)で得られる3−(1−イソプロピルピペリジン−4−イル)アクリル酸エチル1.01gをエタノール20mlに溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液4.5mlを加え、室温にて24時間攪拌した。反応液に2規定塩酸9mlを加え、減圧下濃縮後、得られる残渣を凍結乾燥し、表題化合物1.43gを得た。APCI−MS M/Z:198[M+H]+。
【0762】
参考例135:(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)酢酸
【0763】
【化191】
【0764】
(1)参考例124で得られる(ピペリジン−4−イル)酢酸エチル・塩酸塩10.00gをテトラヒドロフラン95mlに懸濁し、炭酸水素ナトリウム12.14gおよび水150mlを加えた後、氷冷下、二炭酸ジ−t−ブチル11.60gのテトラヒドロフラン55ml溶液を滴下した。反応液を室温にて20時間攪拌した後、炭酸カリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/1)にて精製し、(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)酢酸エチル13.06gを得た。APCI−MS M/Z:272[M+H]+。
【0765】
(2)参考例135(1)で得られる(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)酢酸エチル13.00gをテトラヒドロフラン−エタノール(2:1)180mlに溶解し、水酸化ナトリウム4.80gの水60ml溶液を加えた。室温にて一晩攪拌した後、反応液を減圧下濃縮し、得られる水層をジエチルエーテルにて洗浄した。氷冷下、水層を1規定塩酸にて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物11.10gを得た。ESI−MS M/Z:242[M−H]−。
【0766】
参考例136−137
対応原料化合物を参考例135と同様な方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【0767】
【表125】
【0768】
参考例138:4−カルボキシメチレン−1−ピペリジンカルボン酸t−ブチル
【0769】
【化192】
【0770】
(1)アルゴン雰囲気下、t−ブトキシカリウム4.49gをN,N−ジメチルホルムアミドに懸濁し、氷冷下、ホスホノ酢酸トリエチル5.83gを滴下した。同冷却下、0.5時間攪拌後、4−オキソ−1−ピペリジンカルボン酸t−ブチル4.07gを滴下し、反応液を室温に戻し1.5時間攪拌した。氷冷下、反応液に氷水を注ぎ、析出物を濾取後、乾燥し、4−エトキシカルボニルメチレン−1−ピペリジンカルボン酸t−ブチル3.02gを得た。APCI−MS M/Z:287[M+NH4]+。
【0771】
(2)参考例138(1)で得られる4−エトキシカルボニルメチレン−1−ピペリジンカルボン酸t−ブチル1.08gをジオキサン12mlに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液8mlを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を1規定塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=50/1)にて精製し、表題化合物0.72gを得た。ESI−MS M/Z:240[M−H]−。
【0772】
参考例139:(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)酢酸
【0773】
【化193】
【0774】
(1)1−イソプロピルピペラジン1.21gをアセトニトリル12mlに溶解し、炭酸カリウム3.15gを加えた後、ブロモ酢酸ベンジル2.08gのアセトニトリル2ml溶液を滴下した。反応液を1時間加熱還流し、放冷後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=50/1に続き、9/1)にて精製し、(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)酢酸ベンジル2.84gを得た。APCI−MS M/Z:277[M+H]+。
【0775】
(2)参考例139(1)で得られる(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)酢酸ベンジル2.83gをメタノール40mlに溶解し、10%パラジウム−炭素0.31gを加えた後、常圧水素雰囲気下、室温にて7時間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物1.82gを得た。APCI−MS M/Z:187[M+H]+。
【0776】
参考例140:3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)プロピオン酸・2塩酸塩
【0777】
【化194】
【0778】
(1)1−イソプロピルピペラジン650mgをアセトニトリル7mlに溶解し、氷冷下、アクリル酸t−ブチル743μlを加えた。反応液を室温に戻し4時間攪拌後、アクリル酸t−ブチル148μlを追加し、さらに室温にて10時間攪拌した。再度アクリル酸t−ブチル222μlを加え6時間攪拌した後、反応液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルム/メタノール=20/1に続き10/1)にて精製し、3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)プロピオン酸t−ブチル1.18gを得た。APCI−MS M/Z:257[M+H]+。
【0779】
(2)参考例140(1)で得られる3−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)プロピオン酸t−ブチル1.15gをジオキサン10mlに溶解し、4規定塩化水素−ジオキサン25mlを加えた後、反応液を室温にて48時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁した。析出物を濾取後、乾燥し、表題化合物1.06gを得た。APCI−MS M/Z:201[M+H]+。
【0780】
参考例141:トランス−4−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)シクロヘキサンカルボン酸
(1)
【0781】
【化195】
【0782】
60%油性水素化ナトリウム6.80gをN,N−ジメチルアセトアミド80mlに懸濁し、氷冷下、2−ベンジルオキシエタノール12.9gのN,N−ジメチルアセトアミド50ml溶液を10分間かけて滴下した。室温で15分間撹拌した後、反応液を氷冷し、クロロ酢酸8.13gを少しずつ加え、室温で11時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去して(2−ベンジルオキシエトキシ)酢酸18.24gを得た。ESI−MS M/Z:209[M−H]−。
【0783】
(2)
【0784】
【化196】
【0785】
(1)で得られる(2−ベンジルオキシエトキシ)酢酸6.51g、参考例113(1)で得られるトランス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩5.27g、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール5.06gをN,N−ジメチルホルムアミド100mlに溶解し、氷冷下、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド7.10gとトリエチルアミン4.50mlを順次加え、室温で3日間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1:1に続き、酢酸エチル)にて精製し、トランス−4−[2−(2−ベンジルオキシエトキシ)アセチルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル8.24gを得た。APCI−MS M/Z:350[M+H]+。
【0786】
(3)
【0787】
【化197】
【0788】
(2)で得られるトランス−4−[2−(2−ベンジルオキシエトキシ)アセチルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル5.09gを酢酸150mlに溶解し、5%パラジウム炭素1.01gを加え、常圧水素雰囲気下に室温で2.4時間撹拌した。触媒を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られる残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、トランス−4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)アセチルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル3.32gを得た。APCI−MS M/Z:260[M+H]+。
【0789】
(4)
【0790】
【化198】
【0791】
(3)で得られるトランス−4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)アセチルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル1.37gをクロロホルム15mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン890μlを加えた。続いて、同温にて塩化メタンスルホニル450μlを滴下した。反応液を氷冷下3時間撹拌した後、水で希釈しクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、トランス−4−[2−(2−メタンスルホニルオキシエトキシ)アセチルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル1.83gを得た。APCI−MS M/Z:338[M+H]+。
【0792】
(5)
【0793】
【化199】
【0794】
(4)で得られるトランス−4−[2−(2−メタンスルホニルオキシエトキシ)アセチルアミノ]シクロヘキサンカルボン酸メチル1.08gをN,N−ジメチルアセトアミド15mlに溶解し、氷冷下60%油性水素化ナトリウム135mgを加え、室温にて16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣に、水と過剰の食塩を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1:1に続き、酢酸エチル)にて精製し、トランス−4−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル715mgを得た。APCI−MS M/Z:242[M+H]+。
【0795】
(6)
【0796】
【化200】
【0797】
(5)で得られるトランス−4−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル500mgを参考例113(4)と同様の方法で処理することにより、表題化合物322mgを得た。ESI−MS M/Z:226[M−H]−。
【0798】
参考例142:トランス−4−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)シクロヘキサンカルボン酸
【0799】
【化201】
【0800】
(1)参考例113(1)で得られるトランス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩5.00gをクロロホルム60mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン11mlを加え、続いてクロロギ酸2−クロロエチル3.3mlのクロロホルム10ml溶液を滴下した。室温にて2.5時間撹拌後、反応液に5%塩酸を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出物を濾取後、乾燥して、トランス−4−(2−クロロエチルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル5.11gを得た。APCI−MS M/Z:264/266[M+H]+。
【0801】
(2)(1)で得られるトランス−4−(2−クロロエチルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル3.70gをN,N−ジメチルアセトアミド50mlに溶解し、氷冷下、60%油性水素化ナトリウム630mgを加え、室温で16.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1に続き、酢酸エチル)にて精製し、トランス−4−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル1.83gを得た。APCI−MS M/Z:228[M+H]+。
【0802】
(3)(2)で得られるトランス−4−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル1.84gを参考例113(4)と同様の方法で処理することにより、表題化合物1.75gを得た。ESI−MS M/Z:212[M−H]−。
【0803】
参考例143:トランス−4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)シクロヘキサンカルボン酸
【0804】
【化202】
【0805】
(1)参考例121(1)で得られるトランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩4.57gを参考例113(2)と同様の方法で処理することにより、トランス−4−(4−クロロブチリルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル5.35gを得た。APCI−MS M/Z:276/278[M+H]+。
【0806】
(2)(1)で得られるトランス−4−(4−クロロブチリルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル3.75gを参考例113(3)と同様の方法で処理することにより、トランス−4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル2.07gを得た。APCI−MS M/Z:240[M+H]+。
【0807】
(3)(2)で得られるトランス−4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル2.04gを参考例113(4)と同様の方法で処理することにより、トランス−4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イルメチル)シクロヘキサンカルボン酸2.41gを得た。ESI−MS M/Z:224[M−H]−。
【0808】
参考例144:トランス−4−[(N−アセチル−N−メチルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸
【0809】
【化203】
【0810】
(1)参考例121(1)で得られるトランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル・塩酸塩5.86gをクロロホルム100mlに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン12mlを加え、続いて塩化アセチル2.69gを滴下した。室温にて1時間40分間撹拌した後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を10%塩酸、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1に続き、酢酸エチル)にて精製し、トランス−4−(アセチルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル5.92gを得た。APCI−MS M/Z:214[M+H]+。
【0811】
(2)(1)で得られるトランス−4−(アセチルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル4.32gをN,N−ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、氷冷下、60%油性水素化ナトリウム1.00g、ヨウ化メチル5.91gおよびメタノール5滴を順次加えた。室温にて8時間撹拌した後、水素化ナトリウム430mg、ヨウ化メチル1.5mlおよびメタノール2滴を追加し、2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2に続き、酢酸エチル)にて精製し、トランス−4−[(N−アセチル−N−メチルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸メチル3.04gを得た。APCI−MS M/Z:228[M+H]+。
【0812】
(3)(2)で得られるトランス−4−[(N−アセチル−N−メチルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸メチル3.03gを参考例113(4)と同様の方法で処理することにより、表題化合物2.67gを得た。ESI−MSM/Z:212[M−H]−。
【0813】
参考例145:5−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)ペンタン酸
【0814】
【化204】
【0815】
(1)5−アミノ吉草酸7.35gをメタノール50mlに溶解し、氷冷下、塩化チオニル4.9mlを滴下後、反応液を室温に戻し17時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルに懸濁後、析出物を濾取し、5−アミノ吉草酸メチル・塩酸塩9.93gを得た。APCI−MS M/Z:132[M+H]+。
【0816】
(2)(1)で得られる5−アミノ吉草酸メチル・塩酸塩1.68gをクロロホルム20mlに懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン2.54gを加えた後、4−クロロブチリルクロリド1.55gを滴下した。反応液を室温に戻し2時間攪拌後、反応液に氷水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を10%塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、5−(4−クロロブチリルアミノ)ペンタン酸メチル2.34gを得た。APCI−MS M/Z:236/238[M+H]+。
【0817】
(3)(2)で得られる5−(4−クロロブチリルアミノ)ペンタン酸メチル2.33gをN,N−ジメチルアセトアミド20mlに溶解し、氷冷下、60%油性水素化ナトリウム0.47gを少しずつ加えた。反応液を室温に戻し20時間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:クロロホルムに続き、クロロホルム/酢酸エチル=20/1)にて精製し、5−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)ペンタン酸メチル2.15gを得た。APCI−MS M/Z:200[M+H]+。
【0818】
(4)(3)で得られる5−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)ペンタン酸メチル1.00gをメタノール20mlに溶解し、4規定水酸化ナトリウム水溶液2.5mlを加えた後、反応液を室温に戻し18時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、2規定塩酸5.0mlを加えた後、減圧下濃縮した。得られる残渣をクロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物0.90gを得た。ESI−MS M/Z:184[M−H]−。
【0819】
参考例146:2−ホルミル−3−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび4−ホルミル−3−ヒドロキシ安息香酸メチル
【0820】
【化205】
【0821】
3−ヒドロキシ安息香酸メチル75.5gをトリフルオロ酢酸2Lに溶解し、室温にてヘキサメチレンテトラミン141.4gを加え、3時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮して得られる残渣に水を加え、炭酸カリウムと炭酸水素ナトリウムで液性をpH8とした後、水で希釈、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=8/1に続き、5/1、さらに2/1)にて精製し、2−ホルミル−3−ヒドロキシ安息香酸メチル54.6g(ESI−MS m/z:179[M−H]−)、および4−ホルミル−3−ヒドロキシ安息香酸メチル4.4g(ESI−MS m/z:179[M−H]−)を得た。
【0822】
参考例147:4−シアノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル
【0823】
【化206】
【0824】
参考例146で得られる4−ホルミル−3−ヒドロキシ安息香酸メチル1.96gをギ酸50mlに溶解し、塩化ヒドロキシアンモニウム0.85gおよびギ酸ナトリウム0.85gを加え、14時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテルに懸濁した後、析出物を濾取し、表題化合物0.66gを得た。さらに、濾液を減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/2)にて精製し、表題化合物1.08gを得た。ESI−MS M/Z:176[M−H]−。
【0825】
参考例148:2−(2−シアノ−5−メトキシカルボニルフェノキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド
【0826】
【化207】
【0827】
参考例147で得られる4−シアノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル655mgをアセトン20mlに溶解し、参考例20(1)で得られる2−クロロ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド897mg、炭酸カリウム773mg、およびヨウ化ナトリウム657mgを加え、40分間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をクロロホルム−ジイソプロピルエーテルに懸濁した後、析出物を濾取し、表題化合物1.16gを得た。APCI−MS M/Z:346/348[M+H]+。
【0828】
参考例149:3−アミノ−6−メトキシカルボニル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0829】
【化208】
【0830】
参考例148で得られる2−(2−シアノ−5−メトキシカルボニルフェノキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド1.03gをN,N−ジメチルアセトアミド10mlに溶解し、炭酸ナトリウム97mgを加え、100℃で4時間撹拌した。反応液を水50mlに注ぎ、析出物を濾取し、水およびエタノールで洗浄後乾燥して、表題化合物839mgを得た。APCI−MS M/Z:346/348[M+H]+。
【0831】
参考例150:2−シアノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル
【0832】
【化209】
【0833】
(1)参考例146で得られる2−ホルミル−3−ヒドロキシ安息香酸メチル9.23gをメタノール150mlに懸濁し、塩化ヒドロキシアンモニウム3.56gの水溶液15mlおよび酢酸ナトリウム4.36gの水溶液15mlを氷冷下に加えた。室温に昇温して2時間撹拌後、メタノールを減圧下留去、得られる残渣を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、2−ヒドロキシイミノメチル−3−ヒドロキシ安息香酸メチル9.89gを得た。APCI−MS M/Z:196[M+H]+。
【0834】
(2)(1)で得られる2−ヒドロキシイミノメチル−3−ヒドロキシ安息香酸メチル10.57gをクロロホルム100mlに懸濁し、トリエチルアミン19.35gを氷冷下に加えた。得られる溶液へ、同温にて無水トリフルオロ酢酸25.40gを30分間かけて滴下した。室温にて3日間撹拌した後、反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をメタノール150mlに溶解し、炭酸カリウム15.6gを加え、室温で50分間撹拌した。反応液を水で希釈し、濃塩酸で酸性とした後クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られる残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルに懸濁した。析出物を濾取し、表題化合物8.71gを得た。ESI−MS M/Z:176[M−H]−。
【0835】
参考例151:2−(2−シアノ−3−メトキシカルボニルフェノキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド
【0836】
【化210】
【0837】
参考例150で得られる2−シアノ−3−ヒドロキシ安息香酸メチル1.70gを参考例148と同様の方法で処理することにより、表題化合物2.69gを得た。APCI−MS M/Z:346/348[M+H]+。
【0838】
参考例152:3−アミノ−4−メトキシカルボニル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0839】
【化211】
【0840】
参考例151で得られる2−(2−シアノ−3−メトキシカルボニルフェノキシ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド1.51gを参考例149と同様の方法で処理することにより、表題化合物335mgを得た。APCI−MS M/Z:346/348[M+H]+。
【0841】
参考例153:3−アミノ−5−カルボキシ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0842】
【化212】
【0843】
参考例72で得られる3−アミノ−5−メトキシカルボニル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド2.01gをテトラヒドロフラン20ml−メタノールに懸濁し、氷冷下、4規定水酸化ナトリウム水溶液5mlを加え、反応液を室温にて13時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水で希釈後、氷冷下、10%塩酸を注ぎpHを約3とした。析出物を濾取し、水およびエタノールにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物1.87gを得た。ESI−MS M/Z:330[M−H]−。
【0844】
参考例154−155
参考例149、あるいは参考例152で得られるエステルを参考例153と同様な方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【0845】
【表126】
【0846】
参考例156:3−アミノ−5−ジメチルアミノカルボニル−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
【0847】
【化213】
【0848】
参考例153で得られる3−アミノ−5−カルボキシ−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド1.51gをピリジン15mlに懸濁し、氷冷下、塩酸ジメチルアミン0.77g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.37gおよび1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩1.79gを順次加えた後、室温にて14時間撹拌した。反応液を水100mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎpH8〜9とした。析出物を濾取し、水およびエタノールにて順次洗浄後、乾燥し、表題化合物1.50gを得た。APCI−MS M/Z:359/361[M+H]+。
【0849】
参考例157−158
参考例154、あるいは参考例155で得られるカルボン酸化合物を参考例156と同様な方法で処理することにより、以下の化合物を得た。
【0850】
【表127】
【0851】
【発明の効果】
本発明の化合物[1]またはその薬理的に許容しうる塩は、低毒性で安全であり、優れた活性化血液凝固第X因子阻害作用を有することから、血栓または塞栓により引き起こされる疾患の予防または治療剤として有用である。
Claims (36)
- Yにおける「置換されていてもよい飽和異項環基」が、
(1)低級アルキル基、
(2)ピリジル基置換低級アルキル基、
(3)低級アルキル基置換ピペリジル基、
(4)ピペリジル基、
(5)低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基、
(6)ピリジル基、ピリミジニル基、4,5―ジヒドロオキサゾリル基及びチアゾリル基から選ばれる不飽和異項環基、
(7)低級アルカノイル基、
(8)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
(9)ピリジル基置換カルボニル基、
(10)低級アルキルスルホニル基、
(11)低級アルコキシカルボニル基、
(12)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルキル基、及び
(13)オキソ基、
から選ばれる基で置換されていてもよい飽和異項環基であり、
Yにおける「置換されていてもよいアミノ基」が、
(1)低級アルキル基で置換されたピペリジル基、
(2)低級アルキル基、及び
(3)低級アルコキシカルボニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基であり、
Yにおけるシクロアルキル基上の置換基である「置換されていてもよいアミノ基」が、
(1)低級アルキル基、
(2)シクロアルキル基、
(3)ヒドロキシ低級アルキル基、
(4)低級アルキル基で置換された1,3−ジオキサニル基、
(5)(a)低級アルキル基、(b)低級アルカノイル基、(c)低級アルキル基置換アミノ基で置換された低級アルカノイル基及び(d)低級アルコキシカルボニル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、
(6)シアノ基置換低級アルキル基、
(7)低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基、
(8)カルボキシル基置換低級アルキル基、
(9)低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基置換低級アルキル基、
(10)アリール基で置換された低級アルキル基、
(11)ピリジル基置換低級アルキル基、
(12)低級アルコキシカルボニル基、
(13)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
(14)低級アルカノイル基、
(15)ピリミジニル基、
(16)モルホリニル基置換低級アルカノイル基、
(17)低級アルキルスルホニル基、
(18)低級アルキル基置換カルバモイル基、
(19)アリール基置換カルボニル基、
(20)低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基、
(21)低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
(22)ヒドロキシ基置換アリール基、及び
(23)ヒドロキシ低級アルカノイル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基であり、
Yにおけるシクロアルキル基上の置換基である「置換されていてもよい、式:
Yにおけるシクロアルキル基上の置換基である「置換されていてもよい低級アルキル基」が、
(1)オキソピロリジニル基、
(2)オキソモルホリニル基、及び
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシカルボニル基、及び(c)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、
環Bの置換基における「置換されていてもよい低級アルキル基」が、
(1)低級アルコキシカルボニル基、
(2)カルボキシル基、
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ低級アルキル基、(c)ヒドロキシ低級アルキル基、及び(d)低級アルコキシ基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
(4)モルホリニル基置換カルボニル基、
(5)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
(7)ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、及び
(8)ヒドロキシル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基であり、
環Bの置換基における「置換されていてもよい低級アルコキシ基」が、
(1)カルボキシル基、
(2)低級アルコキシカルボニル基、
(3)低級アルコキシ基、
(4)ヒドロキシル基、
(5)低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
(6)低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
(7)モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
(8)ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
(9)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
(10)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
(11)低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
(12)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシカルボニル基、及び(c)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(13)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ低級アルキル基、(c)ヒドロキシ低級アルキル基、及び(d)ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
(14)式―O―NH―C(=NH)NH2で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基であり、
環Bの置換基における「置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基」がアリール基で置換されていてもよい飽和異項環基で置換されたオキシ基であり、
環Bの置換基における「置換されたカルボニル基」が、
(1)低級アルコキシ基、
(2)ヒドロキシル基、
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ基、(c)低級アルコキシ低級アルキル基、(d)ヒドロキシ低級アルキル基、(e)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、(f)アリール基で置換された低級アルキル基、及び(g)ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(4)モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
(5)ヒドロキシピペリジル基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
(7)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
(8)低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基であり、
環Bの置換基における「置換されていてもよいアミノ基」が、
(1)低級アルキル基、
(2)低級アルコキシ低級アルキル基、
(3)ヒドロキシ低級アルキル基、
(4)低級アルカノイル基、
(5)低級アルコキシ低級アルカノイル基、
(6)ヒドロキシ低級アルカノイル基、
(7)低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
(8)(a)低級アルキル基、及び(b)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルカノイル基、
(9)低級アルコキシカルボニル基、
(10)アリール基置換低級アルコキシカルボニル基、
(11)低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、
(12)低級アルキルスルホニル基、及び
(13)モルホリニル基置換低級アルキルスルホニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基である請求項2記載の化合物。 - 環Bが非置換ベンゼン環であり、Yが
(1)低級アルキル基、
(2)ピリジル基置換低級アルキル基、
(3)低級アルキル基置換ピペリジル基、
(4)ピペリジル基、
(5)低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基、
(6)ピリジル基、ピリミジニル基、4,5―ジヒドロオキサゾリル基及びチアゾリル基から選ばれる不飽和異項環基、
(7)低級アルカノイル基、
(8)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
(9)ピリジル基置換カルボニル基、
(10)低級アルキルスルホニル基、
(11)低級アルコキシカルボニル基、
(12)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルキル基、及び
(13)オキソ基、
から選ばれる基で置換されていてもよい飽和異項環基である請求項3記載の化合物。 - 環Bが非置換ベンゼン環であり、Yが
(1)低級アルキル基で置換されたピペリジル基、
(2)低級アルキル基、及び
(3)低級アルコキシカルボニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基である請求項3記載の化合物。 - 環Bが非置換ベンゼン環であり、Yが
A)
(1)低級アルキル基、
(2)シクロアルキル基、
(3)ヒドロキシ低級アルキル基、
(4)低級アルキル基で置換された1,3−ジオキサニル基、
(5)(a)低級アルキル基、(b)低級アルカノイル基、(c)低級アルキル基置換アミノ基で置換された低級アルカノイル基及び(d)低級アルコキシカルボニル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、
(6)シアノ基置換低級アルキル基、
(7)低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基、
(8)カルボキシル基置換低級アルキル基、
(9)低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基置換低級アルキル基、
(10)アリール基で置換された低級アルキル基、
(11)ピリジル基置換低級アルキル基、
(12)低級アルコキシカルボニル基、
(13)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
(14)低級アルカノイル基、
(15)ピリミジニル基、
(16)モルホリニル基置換低級アルカノイル基、
(17)低級アルキルスルホニル基、
(18)低級アルキル基置換カルバモイル基、
(19)アリール基置換カルボニル基、
(20)低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基、
(21)低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
(22)ヒドロキシ基置換アリール基、及び
(23)ヒドロキシ低級アルカノイル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
B)オキソ基で置換されていてもよい、式:
C)
(1)オキソピロリジニル基、
(2)オキソモルホリニル基、及び
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシカルボニル基、及び(c)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、
で置換されていてもよいシクロアルキル基である請求項3記載の化合物。 - 環Bが
(1)低級アルコキシカルボニル基、
(2)カルボキシル基、
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ低級アルキル基、(c)ヒドロキシ低級アルキル基、及び(d)低級アルコキシ基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
(4)モルホリニル基置換カルボニル基、
(5)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
(7)ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、及び
(8)ヒドロキシル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基で置換されたベンゼン環であり、Yが
(1)低級アルキル基、
(2)ピリジル基置換低級アルキル基、
(3)低級アルキル基置換ピペリジル基、
(4)ピペリジル基、
(5)低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基、
(6)ピリジル基、ピリミジニル基、4,5―ジヒドロオキサゾリル基及びチアゾリル基から選ばれる不飽和異項環基、
(7)低級アルカノイル基、
(8)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
(9)ピリジル基置換カルボニル基、
(10)低級アルキルスルホニル基、
(11)低級アルコキシカルボニル基、
(12)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルキル基、及び
(13)オキソ基、
から選ばれる基で置換されていてもよい飽和異項環基である請求項3記載の化合物。 - 環Bが
(1)低級アルコキシカルボニル基、
(2)カルボキシル基、
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ低級アルキル基、(c)ヒドロキシ低級アルキル基、及び(d)低級アルコキシ基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
(4)モルホリニル基置換カルボニル基、
(5)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
(7)ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、及び
(8)ヒドロキシル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基で置換されたベンゼン環であり、Yが
(1)低級アルキル基で置換されたピペリジル基、
(2)低級アルキル基、及び
(3)低級アルコキシカルボニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基である請求項3記載の化合物。 - 環Bが
(1)低級アルコキシカルボニル基、
(2)カルボキシル基、
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ低級アルキル基、(c)ヒドロキシ低級アルキル基、及び(d)低級アルコキシ基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
(4)モルホリニル基置換カルボニル基、
(5)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
(7)ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、及び
(8)ヒドロキシル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基で置換されたベンゼン環であり、Yが
A)
(1)低級アルキル基、
(2)シクロアルキル基、
(3)ヒドロキシ低級アルキル基、
(4)低級アルキル基で置換された1,3−ジオキサニル基、
(5)(a)低級アルキル基、(b)低級アルカノイル基、(c)低級アルキル基置換アミノ基で置換された低級アルカノイル基及び(d)低級アルコキシカルボニル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、
(6)シアノ基置換低級アルキル基、
(7)低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基、
(8)カルボキシル基置換低級アルキル基、
(9)低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基置換低級アルキル基、
(10)アリール基で置換された低級アルキル基、
(11)ピリジル基置換低級アルキル基、
(12)低級アルコキシカルボニル基、
(13)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
(14)低級アルカノイル基、
(15)ピリミジニル基、
(16)モルホリニル基置換低級アルカノイル基、
(17)低級アルキルスルホニル基、
(18)低級アルキル基置換カルバモイル基、
(19)アリール基置換カルボニル基、
(20)低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基、
(21)低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
(22)ヒドロキシ基置換アリール基、及び
(23)ヒドロキシ低級アルカノイル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
B)オキソ基で置換されていてもよい、式:
C)
(1)オキソピロリジニル基、
(2)オキソモルホリニル基、及び
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシカルボニル基、及び(c)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、
で置換されていてもよいシクロアルキル基である請求項3記載の化合物。 - 環Bが
(1)カルボキシル基、
(2)低級アルコキシカルボニル基、
(3)低級アルコキシ基、
(4)ヒドロキシル基、
(5)低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
(6)低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
(7)モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
(8)ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
(9)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
(10)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
(11)低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
(12)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシカルボニル基、及び(c)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(13)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ低級アルキル基、(c)ヒドロキシル基で置換された低級アルキル基、及び(d)ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
(14)式―O―NH―C(=NH)NH2で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環であり、Yが
(1)低級アルキル基、
(2)ピリジル基置換低級アルキル基、
(3)低級アルキル基置換ピペリジル基、
(4)ピペリジル基、
(5)低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基、
(6)ピリジル基、ピリミジニル基、4,5―ジヒドロオキサゾリル基及びチアゾリル基から選ばれる不飽和異項環基、
(7)低級アルカノイル基、
(8)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
(9)ピリジル基置換カルボニル基、
(10)低級アルキルスルホニル基、
(11)低級アルコキシカルボニル基、
(12)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルキル基、及び
(13)オキソ基、
から選ばれる基で置換されていてもよい飽和異項環基である請求項3記載の化合物。 - 環Bが
(1)カルボキシル基、
(2)低級アルコキシカルボニル基、
(3)低級アルコキシ基、
(4)ヒドロキシル基、
(5)低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
(6)低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
(7)モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
(8)ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
(9)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
(10)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
(11)低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
(12)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシカルボニル基、及び(c)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(13)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ低級アルキル基、(c)ヒドロキシル基で置換された低級アルキル基、及び(d)ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
(14)式―O―NH―C(=NH)NH2で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環であり、Yが
(1)低級アルキル基で置換されたピペリジル基、
(2)低級アルキル基、及び
(3)低級アルコキシカルボニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基である請求項3記載の化合物。 - 環Bが
(1)カルボキシル基、
(2)低級アルコキシカルボニル基、
(3)低級アルコキシ基、
(4)ヒドロキシル基、
(5)低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
(6)低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
(7)モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
(8)ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
(9)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
(10)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
(11)低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
(12)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシカルボニル基、及び(c)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(13)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ低級アルキル基、(c)ヒドロキシル基で置換された低級アルキル基、及び(d)ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
(14)式―O―NH―C(=NH)NH2で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環であり、Yが
A)
(1)低級アルキル基、
(2)シクロアルキル基、
(3)ヒドロキシ低級アルキル基、
(4)低級アルキル基で置換された1,3−ジオキサニル基、
(5)(a)低級アルキル基、(b)低級アルカノイル基、(c)低級アルキル基置換アミノ基で置換された低級アルカノイル基及び(d)低級アルコキシカルボニル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、
(6)シアノ基置換低級アルキル基、
(7)低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基、
(8)カルボキシル基置換低級アルキル基、
(9)低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基置換低級アルキル基、
(10)アリール基で置換された低級アルキル基、
(11)ピリジル基置換低級アルキル基、
(12)低級アルコキシカルボニル基、
(13)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
(14)低級アルカノイル基、
(15)ピリミジニル基、
(16)モルホリニル基置換低級アルカノイル基、
(17)低級アルキルスルホニル基、
(18)低級アルキル基置換カルバモイル基、
(19)アリール基置換カルボニル基、
(20)低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基、
(21)低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
(22)ヒドロキシ基置換アリール基、及び
(23)ヒドロキシ低級アルカノイル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
B)オキソ基で置換されていてもよい、式:
C)
(1)オキソピロリジニル基、
(2)オキソモルホリニル基、及び
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシカルボニル基、及び(c)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、
で置換されていてもよいシクロアルキル基である請求項3記載の化合物。 - 環Bが、
(1)低級アルコキシ基、
(2)ヒドロキシル基、
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ基、(c)低級アルコキシ低級アルキル基、(d)ヒドロキシ低級アルキル基、(e)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、(f)アリール基で置換された低級アルキル基、及び(g)ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(4)モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
(5)ヒドロキシピペリジル基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
(7)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
(8)低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基で置換されたベンゼン環であり、Yが
(1)低級アルキル基、
(2)ピリジル基置換低級アルキル基、
(3)低級アルキル基置換ピペリジル基、
(4)ピペリジル基、
(5)低級アルコキシカルボニル基置換ピペリジル基、
(6)ピリジル基、ピリミジニル基、4,5―ジヒドロオキサゾリル基及びチアゾリル基から選ばれる不飽和異項環基、
(7)低級アルカノイル基、
(8)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
(9)ピリジル基置換カルボニル基、
(10)低級アルキルスルホニル基、
(11)低級アルコキシカルボニル基、
(12)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルキル基、及び
(13)オキソ基、
から選ばれる基で置換されていてもよい飽和異項環基である請求項3記載の化合物。 - 環Bが、
(1)低級アルコキシ基、
(2)ヒドロキシル基、
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ基、(c)低級アルコキシ低級アルキル基、(d)ヒドロキシ低級アルキル基、(e)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、(f)アリール基で置換された低級アルキル基、及び(g)ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(4)モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジニリ基またはチオモルホリニル基、
(5)ヒドロキシピペリジル基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
(7)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
(8)低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基で置換されたベンゼン環であり、Yが
(1)低級アルキル基で置換されたピペリジル基、
(2)低級アルキル基、及び
(3)低級アルコキシカルボニル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基である請求項3記載の化合物。 - 環Bが、
(1)低級アルコキシ基、
(2)ヒドロキシル基、
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ基、(c)低級アルコキシ低級アルキル基、(d)ヒドロキシ低級アルキル基、(e)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、(f)アリール基で置換された低級アルキル基、及び(g)ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(4)モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
(5)ヒドロキシピペリジル基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
(7)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
(8)低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基で置換されたベンゼン環であり、YがA)
(1)低級アルキル基、
(2)シクロアルキル基、
(3)ヒドロキシ低級アルキル基、
(4)低級アルキル基で置換された1,3−ジオキサニル基、
(5)(a)低級アルキル基、(b)低級アルカノイル基、(c)低級アルキル基置換アミノ基で置換された低級アルカノイル基及び(d)低級アルコキシカルボニル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、
(6)シアノ基置換低級アルキル基、
(7)低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキル基、
(8)カルボキシル基置換低級アルキル基、
(9)低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基置換低級アルキル基、
(10)アリール基で置換された低級アルキル基、
(11)ピリジル基置換低級アルキル基、
(12)低級アルコキシカルボニル基、
(13)ジ低級アルキルアミノ基置換低級アルカノイル基、
(14)低級アルカノイル基、
(15)ピリミジニル基、
(16)モルホリニル基置換低級アルカノイル基、
(17)低級アルキルスルホニル基、
(18)低級アルキル基置換カルバモイル基、
(19)アリール基置換カルボニル基、
(20)低級アルコキシ基置換低級アルカノイル基、
(21)低級アルカノイルオキシ基置換低級アルカノイル基、
(22)ヒドロキシ基置換アリール基、及び
(23)ヒドロキシ低級アルカノイル基、
から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
B)オキソ基で置換されていてもよい、式:
C)
(1)オキソピロリジニル基、
(2)オキソモルホリニル基、及び
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシカルボニル基、及び(c)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されていてもよい低級アルキル基、
で置換されていてもよいシクロアルキル基である請求項3記載の化合物。 - 飽和異項環基が、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択された同一又は異なるヘテロ原子を1〜4個有する4〜7員の飽和複素環式基である請求項1、2、3、4、7、10及び13記載の化合物。
- 飽和異項環基が、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ピロリジニル、オキサゾリジニル又は1,3−ジオキサニルである請求項1、2、3、4、7、10及び13記載の化合物。
- 式:
R1がハロゲン原子または低級アルキル基であり、R2が
A)水素原子、
B)(1)低級アルコキシカルボニル基、
(2)カルボキシル基、
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ低級アルキル基、(c)ヒドロキシ低級アルキル基、及び(d)低級アルコキシ基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、
(4)モルホリニル基置換カルボニル基、
(5)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
(7)ヒドロキシル基置換ピペリジル基で置換されたカルボニル基、及び
(8)ヒドロキシル基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、
C)(1)カルボキシル基、
(2)低級アルコキシカルボニル基、
(3)低級アルコキシ基、
(4)ヒドロキシル基、
(5)低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアミノオキシ基、
(6)低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
(7)モルホリニル基、ピペリジル基またはピロリジニル基で置換されたカルボニル基、
(8)ヒドロキシピペリジル基置換カルボニル基、
(9)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基、
(10)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基、
(11)低級アルキルピペラジニル基置換カルボニル基、
(12)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシカルボニル基、及び(c)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(13)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ低級アルキル基、(c)ヒドロキシ低級アルキル基、及び(d)ジ低級アルキルアミノ基で置換された低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基、及び
(14)式―O―NH―C(=NH)NH2で示される基、
から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルコキシ基、または
D)(1)低級アルコキシ基、
(2)ヒドロキシル基、
(3)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシ基、(c)低級アルコキシ低級アルキル基、(d)ヒドロキシ低級アルキル基、(e)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、(f)アリール基で置換された低級アルキル基、及び(g)ピリジル基置換低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基、
(4)モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基またはチオモルホリニル基、
(5)ヒドロキシピペリジル基、
(6)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピペリジル基、
(7)ヒドロキシ低級アルキル基置換ピロリジニル基、及び
(8)低級アルキルピペラジニル基、
から選ばれる基で置換されたカルボニル基、
であり、Aが単結合手であり、R3が水素原子である請求項3記載の化合物。 - Yが、
(1)低級アルキル基で置換されたピペリジル基、
(2)(a)低級アルキル基、(b)低級アルコキシカルボニル基及び(c)低級アルカノイル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されたシクロアルキル基、
(3)オキソ基で置換されていてもよい式:
(4)(a)低級アルカノイル基及び(b)低級アルコキシカルボニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基置換アミノ基で置換されたシクロアルキル基及び
(5)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基で置換されたシクロアルキル基
から選ばれる基であり、
R2が
(1)水素原子、
(2)シアノ基、
(3)低級アルキルで置換されていてもよいアミノ基、
(4)水酸基、
(5)低級アルコキシ基、
(6)低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基、
(7)ヒドロキシル基で置換された低級アルコキシ基、
(8)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基で置換された低級アルコキシ基、
(9)低級アルコキシカルボニル基、
(10)カルボキシル基、
(11)(a)低級アルキル基及び(b)ヒドロキシ低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノカルボニル基、
(12)モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基またはチオモルホリニルカルボニル基、
(13)ヒドロキシ低級アルキルで置換されたピペリジルカルボニル基またはヒドロキシ低級アルキルで置換されたピロリジニルカルボニル基、
(14)低級アルキル基、
(15)低級アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基、
(16)カルボキシ低級アルキル基、
(17)(a)低級アルキル基及び(b)ヒドロキシ低級アルキル基、から選ばれる基で置換されていてもよいカルバモイル基で置換された低級アルキル基、
(18)モルホリニルカルボニル基置換低級アルキル基
(19)ヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピペリジルカルボニル基置換低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基で置換されたピロリジニルカルボニル基置換低級アルキル基、及び
(20)ヒドロキシ低級アルキル
から選ばれる基である請求項18記載の化合物。 - Yが、オキソ基で置換されていてもよい式:
であり、R2が
(1)水素原子、
(2)(a)低級アルキル基及び(b)低級アルコキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基置換カルボニル基、
(3)低級アルコキシカルボニル基 、
(4)モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基またはチオモルホリニルカルボニル基、
(5)低級アルキル基置換カルバモイル基で置換された低級アルキル基、
(6)カルボキシ低級アルキル基、
(7)モルホリニルカルボニル基置換低級アルキル基、及び
(8)ヒドロキシ低級アルキル基
から選ばれる基である請求項18記載の化合物。 - Yが、
オキソピロリジニル基で置換されたシクロアルキル基、オキソモルホリニル基で置換されたシクロアルキル基または
(a)低級アルキル基及び(b)低級アルカノイル基、から選ばれる基で置換されていてもよいアミノ基で置換されたシクロアルキル基
R2が、
(1)水素原子、
(2)ヒドロキシ低級アルキル基、
(3)カルボキシ低級アルキル基
(4)低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基または
(5)(a)低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基及び(b)モルホリニル基、から選ばれる基で置換されたカルボニル基、
から選ばれる基である請求項18記載の化合物。 - Yが、
(1)炭素数1〜3の低級アルキル基置換アミノ基で置換されたシクロアルキル基
(2)炭素数1〜2の低級アルカノイル基置換アミノ基で置換されたシクロアルキル基
(3)オキソ基で置換されていてもよいピロリジン−1−イルで置換されたシクロアルキル基
(4)オキソ基で置換されていてもよいピペリジン−1−イルで置換されたシクロアルキル基
(5)オキソ基で置換されていてもよいモルホリン−4−イルで置換されたシクロアルキル基
(6)炭素数1〜3の低級アルキル基置換アミノ基で置換された低級アルキル基で置換されたシクロアルキル基または
(7)炭素数1〜2の低級アルカノイル基置換アミノ基で置換された低級アルキル基で置換されたシクロアルキル基
から選ばれる基である請求項18記載の化合物。 - トランス−5−ジメチルアミノカルボニル−3−[4−(N−ホルミル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
トランス−3−[4−(N−アセチル−N−メチルアミノ)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−5−(2−ヒドロキシエチル)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
トランス−5−(モルホリン−4−イルカルボニル)−3−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)シクロヘキシルカルボニルアミノ]−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド;
トランス−3−(4−ジメチルアミノシクロヘキシルカルボニルアミノ)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド
またはその薬理学的に許容し得る塩。 - 請求の範囲第1項〜第24項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求の範囲第1項〜第24項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩の有効量を血栓症の患者に投与する血栓症の治療方法。
- 請求の範囲第1項〜第24項のいずれか1項に記載の化合物またはその薬理学的に許容し得る塩の血栓症の患者の治療への使用。
- 分布容積が0.1〜3.0L/kgで、FXa阻害作用(IC50)が100nM以下のFXa阻害剤を有効成分とする、実質的にリン脂質症を示さない血栓症治療薬。
- 分布容積が0.1〜3.0L/kg以下で、FXa阻害作用(IC50)が100nM以下のFXa阻害剤を有効成分とする、実質的に肝毒性を示さない血栓症治療薬。
- 分布容積が0.1〜3.0L/kgで、FXa阻害作用(IC50)が100nM以下のFXa阻害剤を有効成分とする、実質的にリン脂質症を示さない経口用血栓症治療薬。
- 分布容積が0.1〜3.0L/kg以下で、FXa阻害作用(IC50)が100nM以下のFXa阻害剤を有効成分とする、実質的に肝毒性を示さない経口用血栓症治療薬。
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