【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医農薬、写真用カプラーなどの機能性化合物の中間体、原料として有用である、４，５−ジ置換イミダゾールの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、４，５−ジアルコキシカルボニルイミダゾールは、例えば以下の合成例が知られている。
１．イミダゾール−４，５−ジカルボン酸を酸性条件下、アルコールと作用させてエステル化することによって合成する方法。（例えば非特許文献１参照）
２．ジオキソこはく酸ジエチルを酢酸溶媒中で、ヘキサメチレンテトラミン及び酢酸アンモニウムと反応させて４，５−ジエトキシカルボニルイミダゾールを合成する方法。（例えば非特許文献２参照）
３．シュウ酸ジエチルとＮ−ホルミルグリシン エチルエステルをナトリウム エトキシド存在下でクライゼン縮合させ、塩酸を作用させた後、チオシアン酸カリウムと反応させて２−メルカプト−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルを合成し、その後、その化合物を硝酸で処理することにより、４，５−ジエトキシカルボニルイミダゾールを合成する方法。（例えば非特許文献３参照）
【０００３】
しかしながら上記方法において、１の方法は反応時間が長く、また酸及びアルコールを大過剰に使わなければならないということから効率的な合成法とはいえない。２の方法は収率が低く、ヘキサメチレンテトラミンと酢酸アンモニウムを大過剰に使用するため、有用な方法ではない。３の方法は反応工程数が多く製造的に非効率で問題がある。
【０００４】
【非特許文献１】
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）， １９９９， ６４， ６５７５．
【非特許文献２】
アナレス・デ・ラ・レアル・ソスィエダ・エスパニョラ・デ・フィシカ・イ・キミカ・セリエ・ベー、キミカ（Ａｎａｌｅｓ ｄｅ ｌａ Ｒｅａｌ Ｓｏｃｉｅｄａｄ Ｅｓｐａｎｏｌａ ｄｅＦｉｓｉｃａ ｙ Ｑｕｉｍｉｃａ． Ｓｅｒｉｅ Ｂ， Ｑｕｉｍｉｃａ）， １９５３， ４９， ５９９．
【非特許文献３】
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）， １９５２， ７４， １０８４．
【０００５】
【本発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、前記従来技術における問題を解決し、医農薬などの機能性化合物の中間体、原料として有用である、一般式（Ｉ）で表される４，５−ジ置換イミダゾールを、安価かつ穏和な条件で安全に、高収率で合成できる製造方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
上記の課題は以下の一般式（Ｉ）で表される４，５−ジ置換イミダゾールの製造方法によって達成された。
【０００７】
（１）一般式（ＩＩ）で表される化合物、或いは一般式（ＩＩＩ）で表される化合物による、一般式（Ｉ）で表される４，５−ジ置換イミダゾールの製造方法。
【０００８】
（２）一般式（ＩＩ）で表される化合物、或いは一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と、ホルムアルデヒド類およびアンモニウム塩との反応工程を有することを特徴とする上記（１）に記載の一般式（Ｉ）で表される４，５−ジ置換イミダゾールの製造方法。
【０００９】
【化５】
【００１０】
一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロ環基を表す。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同じでも、異なっていてもよい。
【００１１】
【化６】
【００１２】
一般式（ＩＩ）中、Ｒ１及びＲ２は一般式（Ｉ）中のＲ１及びＲ２と同義である。また、一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の化合物の水和体である。
【００１３】
【化７】
【００１４】
一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ１及びＲ２は一般式（Ｉ）中のＲ１及びＲ２と同義である。
【００１５】
（３）一般式（ＩＩ）で表される化合物、或いは一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を一般式（ＩＶ）で表される化合物を酸化して得ることを特徴とする上記（１）に記載の４，５−ジ置換イミダゾールの製造方法。
【００１６】
【化８】
【００１７】
一般式（ＩＶ）中、Ｒ１及びＲ２は一般式（Ｉ）中のＲ１及びＲ２と同義である。また、一般式（ＩＶ）の化合物は、Ｅ体、Ｚ体及びケト体のどの形態であっても良く、またそれらの混合物であってもよい。
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下に本発明について詳細に説明する。
【００１９】
以下に本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物について詳しく述べる。
【００２０】
一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２は、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基またはヘテロ環基を表す。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同じでも、異なっていてもよい。
【００２１】
アルキル基には、直鎖または分岐の、置換基を有するアルキル基及び無置換のアルキル基が含まれる。前記アルキル基には、置換基の炭素原子を除いた炭素原子数が１〜５０のアルキル基が好ましく、より好ましくは炭素原子１〜３０のアルキル基が好ましい。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが含まれる。
【００２２】
これらアルキル基が有しても良い置換基の例には、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アルキル基（直鎖または分岐の置換もしくは無置換のアルキル基で、好ましくは炭素数１〜３０のアルキル基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−オクチル、２−クロロエチル、２−シアノエチル、２−エチルヘキシル）、シクロアルキル基（好ましくは、炭素数３〜１０の置換または無置換のシクロアルキル基、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチルが挙げられ、多シクロアルキル基、例えば、ビシクロアルキル基（好ましくは、炭素数５〜３０の置換もしくは無置換のビシクロアルキル基で、例えば、ビシクロ［１，２，２］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イル）やトリシクロアルキル基等の多環構造の基が挙げられる。好ましくは単環のシクロアルキル基、ビシクロアルキル基であり、単環のシクロアルキル基が得に好ましい。）、
【００２３】
アルケニル基（直鎖または分岐の置換もしくは無置換のアルケニル基で、好ましくは炭素数２〜３０のアルケニル基であり、例えば、ビニル、アリル、プレニル、ゲラニル、オレイル）、シクロアルケニル基（好ましくは、炭素数３〜３０の置換もしくは無置換のシクロアルケニル基で、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル）が挙げられ、多シクロアルケニル基、例えば、ビシクロアルケニル基（好ましくは、炭素数５〜３０の置換もしくは無置換のビシクロアルケニル基で、例えば、ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−エン−１−イル、ビシクロ［２，２，２］オクト−２−エン−４−イル）］、やトリシクロアルケニル基、ビシクロアルケニル基であり、単環のシクロアルケニル基が得に好ましい。）、アルキニル基（好ましくは、炭素数２〜３０の置換または無置換のアルキニル基、例えば、エチニル、プロパルギル、トリメチルシリルエチニル基）、
【００２４】
アリール基（好ましくは炭素数６〜３０の置換もしくは無置換のアリール基で、例えばフェニル、ｐ−トリル、ナフチル、ｍ−クロロフェニル、ｏ−ヘキサデカノイルアミノフェニル）、ヘテロ環基（好ましくは５〜７員の置換もしくは無置換、飽和もしくは不飽和、芳香族もしくは非芳香族、単環もしくは縮環のヘテロ環基であり、より好ましくは、環構成原子が炭素原子、窒素原子および硫黄原子から選択され、かつ窒素原子、酸素原子および硫黄原子のいずれかのヘテロ原子を少なくとも一個有するヘテロ環基であり、更に好ましくは、炭素数３〜３０の５もしくは６員の芳香族のヘテロ環基である。例えば、２−フリル、２−チエニル、２−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、２−ベンゾチアゾリル）、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、
【００２５】
アルコキシ基（好ましくは、炭素数１〜３０の置換もしくは無置換のアルコキシ基で、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−オクチルオキシ、２−メトキシエトキシ）、アリールオキシ基（好ましくは、炭素数６〜３０の置換もしくは無置換のアリールオキシ基で、例えば、フェノキシ、２−メチルフェノキシ、２，４−ジ−ｔ−アミルフェノキシ、４−ｔ−ブチルフェノキシ、３−ニトロフェノキシ、２−テトラデカノイルアミノフェノキシ）、シリルオキシ基（好ましくは、炭素数３〜２０のシリルオキシ基で、例えば、トリメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）、ヘテロ環オキシ基（好ましくは、炭素数２〜３０の置換もしくは無置換のヘテロ環オキシ基で、ヘテロ環部は前述のヘテロ環基で説明されたヘテロ環部が好ましく、例えば、１−フェニルテトラゾール−５−オキシ、２−テトラヒドロピラニルオキシ）、
【００２６】
アシルオキシ基（好ましくはホルミルオキシ基、炭素数２〜３０の置換もしくは無置換のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数７〜３０の置換もしくは無置換のアリールカルボニルオキシ基であり、例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、ピバロイルオキシ、ステアロイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ｐ−メトキシフェニルカルボニルオキシ）、カルバモイルオキシ基（好ましくは、炭素数１〜３０の置換もしくは無置換のカルバモイルオキシ基で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ、モルホリノカルボニルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−オクチルアミノカルボニルオキシ、Ｎ−ｎ−オクチルカルバモイルオキシ）、アルコキシカルボニルオキシ基（好ましくは、炭素数２〜３０の置換もしくは無置換アルコキシカルボニルオキシ基で、例えばメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ、ｎ−オクチルカルボニルオキシ）、アリールオキシカルボニルオキシ基（好ましくは、炭素数７〜３０の置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニルオキシ基で、例えば、フェノキシカルボニルオキシ、ｐ−メトキシフェノキシカルボニルオキシ、ｐ−ｎ−ヘキサデシルオキシフェノキシカルボニルオキシ）、
【００２７】
アミノ基（好ましくは、アミノ基、炭素数１〜３０の置換もしくは無置換のアルキルアミノ基、炭素数６〜３０の置換もしくは無置換のアリールアミノ基、炭素数０〜３０のヘテロ環アミノ基であり、例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アニリノ、Ｎ−メチル−アニリノ、ジフェニルアミノ、Ｎ−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）、アシルアミノ基（好ましくは、ホルミルアミノ基、炭素数２〜３０の置換もしくは無置換のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数７〜３０の置換もしくは無置換のアリールカルボニルアミノ基であり、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、ラウロイルアミノ、ベンゾイルアミノ、３，４，５−トリ−ｎ−オクチルオキシフェニルカルボニルアミノ）、アミノカルボニルアミノ基（好ましくは、炭素数１〜３０の置換もしくは無置換のアミノカルボニルアミノ基、例えば、カルバモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルアミノ、モルホリノカルボニルアミノ）、アルコキシカルボニルアミノ基（好ましくは炭素数２〜３０の置換もしくは無置換アルコキシカルボニルアミノ基で、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ｎ−オクタデシルオキシカルボニルアミノ、Ｎ−メチル−メトキシカルボニルアミノ）、
【００２８】
アリールオキシカルボニルアミノ基（好ましくは、炭素数７〜３０の置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニルアミノ基で、例えば、フェノキシカルボニルアミノ、ｐ−クロロフェノキシカルボニルアミノ、ｍ−ｎ−オクチルオキシフェノキシカルボニルアミノ）、スルファモイルアミノ基（好ましくは、炭素数０〜３０の置換もしくは無置換のスルファモイルアミノ基で、例えば、スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルアミノ、Ｎ−ｎ−オクチルアミノスルホニルアミノ）、アルキル及びアリールスルホニルアミノ基（好ましくは炭素数１〜３０の置換もしくは無置換のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数６〜３０の置換もしくは無置換のアリールスルホニルアミノ基であり、例えば、メチルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、２，３，５−トリクロロフェニルスルホニルアミノ、ｐ−メチルフェニルスルホニルアミノ）、メルカプト基、
【００２９】
アルキルチオ基（好ましくは、炭素数１〜３０の置換もしくは無置換のアルキルチオ基で、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−ヘキサデシルチオ）、アリールチオ基（好ましくは炭素数６〜３０の置換もしくは無置換のアリールチオ基で、例えば、フェニルチオ、ｐ−クロロフェニルチオ、ｍ−メトキシフェニルチオ）、ヘテロ環チオ基（好ましくは炭素数２〜３０の置換または無置換のヘテロ環チオ基で、ヘテロ環部は前述のヘテロ環基で説明されたヘテロ環部が好ましく、例えば、２−ベンゾチアゾリルチオ、１−フェニルテトラゾール−５−イルチオ）、スルファモイル基（好ましくは炭素数０〜３０の置換もしくは無置換のスルファモイル基で、例えば、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−（３−ドデシルオキシプロピル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−アセチルスルファモイル、Ｎ−ベンゾイルスルファモイル、Ｎ−（Ｎ’−フェニルカルバモイル）スルファモイル）、スルホ基、
【００３０】
アルキル及びアリールスルフィニル基（好ましくは、炭素数１〜３０の置換または無置換のアルキルスルフィニル基、６〜３０の置換または無置換のアリールスルフィニル基であり、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、ｐ−メチルフェニルスルフィニル）、アルキル及びアリールスルホニル基（好ましくは、炭素数１〜３０の置換または無置換のアルキルスルホニル基、６〜３０の置換または無置換のアリールスルホニル基であり、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、ｐ−メチルフェニルスルホニル）、アシル基（好ましくはホルミル基、炭素数２〜３０の置換または無置換のアルキルカルボニル基、炭素数７〜３０の置換もしくは無置換のアリールカルボニル基であり、例えば、アセチル、ピバロイル、２−クロロアセチル、ステアロイル、ベンゾイル、ｐ−ｎ−オクチルオキシフェニルカルボニル）、アリールオキシカルボニル基（好ましくは、炭素数７〜３０の置換もしくは無置換のアリールオキシカルボニル基で、例えば、フェノキシカルボニル、ｏ−クロロフェノキシカルボニル、ｍ−ニトロフェノキシカルボニル、ｐ−ｔ−ブチルフェノキシカルボニル）、
【００３１】
アルコキシカルボニル基（好ましくは、炭素数２〜３０の置換もしくは無置換アルコキシカルボニル基で、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−オクタデシルオキシカルボニル）、カルバモイル基（好ましくは、炭素数１〜３０の置換もしくは無置換のカルバモイル、例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−オクチルカルバモイル、Ｎ−（メチルスルホニル）カルバモイル）、アリール及びヘテロ環アゾ基（好ましくは炭素数６〜３０の置換もしくは無置換のアリールアゾ基、炭素数３〜３０の置換もしくは無置換のヘテロ環アゾ基（ヘテロ環部は前述のヘテロ環基で説明されたヘテロ環部が好ましい）、例えば、フェニルアゾ、ｐ−クロロフェニルアゾ、５−エチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアゾ）、イミド基（好ましくは、炭素数２〜３０の置換もしくは無置換のイミド基で、例えばＮ−スクシンイミド、Ｎ−フタルイミド）、ホスフィノ基（好ましくは、炭素数０〜３０の置換もしくは無置換のホスフィノ基、例えば、ジメチルホスフィノ、ジフェニルホスフィノ、メチルフェノキシホスフィノ）、ホスフィニル基（好ましくは、炭素数０〜３０の置換もしくは無置換のホスフィニル基で、例えば、ホスフィニル、ジオクチルオキシホスフィニル、ジエトキシホスフィニル）、
【００３２】
ホスフィニルオキシ基（好ましくは、炭素数２〜３０の置換もしくは無置換のホスフィニルオキシ基で、例えば、ジフェノキシホスフィニルオキシ、ジオクチルオキシホスフィニルオキシ）、ホスフィニルアミノ基（好ましくは、炭素数２〜３０の置換もしくは無置換のホスフィニルアミノ基で、例えば、ジメトキシホスフィニルアミノ、ジメチルアミノホスフィニルアミノ）、シリル基（好ましくは、炭素数３〜３０の置換もしくは無置換のシリル基で、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル）が挙げられる。
【００３３】
上記の官能基の中で、水素原子を有するものは、これを取り去り更に上記の基で置換されていてもよい。そのような官能基の例としては、アルキルカルボニルアミノスルホニル基、アリールカルボニルアミノスルホニル基、アルキルスルホニルアミノカルボニル基、アリールスルホニルアミノカルボニル基が挙げられ、具体的には、メチルスルホニルアミノカルボニル、ｐ−メチルフェニルスルホニルアミノカルボニル、アセチルアミノスルホニル、ベンゾイルアミノスルホニル基が挙げられる。
【００３４】
Ｒ１及びＲ２で表されるシクロアルキル基には、置換基を有するシクロアルキル基及び無置換のシクロアルキル基が含まれる。前記シクロアルキル基としては、置換基の炭素原子を除いた炭素原子数が３〜３０のシクロアルキル基が好ましい。シクロアルキル基の例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。これらシクロアルキル基が有しても良い置換基の例は、前記アルキル基の置換基の例として挙げたものがあげられる。
【００３５】
Ｒ１及びＲ２で表されるアルケニル基には、置換基を有するアルケニル基及び無置換のアルケニル基が含まれる。前記アルケニル基としては、置換基の炭素原子を除いた炭素原子数が２〜３０のアルキル基が好ましい。アルケニル基の例には、アリル、プレニル、ゲラニル、オレイルなどが含まれる。これらアルケニル基が有しても良い置換基の例には、前記アルキル基の置換基の例として挙げたものが挙げられる。
【００３６】
Ｒ１及びＲ２で表されるアルキニル基には、置換基を有するアルキニル基及び無置換のアルキニル基が含まれる。置換基の炭素原子を除いた炭素原子数が２〜３０のアルキル基が好ましい。アルキニル基の例には、エチニル、プロパルギルなどが含まれる。これらアルキニル基が有しても良い置換基の例には、前記アルキル基の置換基の例として挙げたものが挙げられる。
【００３７】
Ｒ１及びＲ２で表されるアリール基には、置換基を有するアリール基及び無置換のアリール基が含まれる。アリール基としては、置換基の炭素原子を除いた炭素原子数が６〜３０のアリール基が好ましい。アリール基の例には、フェニル、ｐ−トリル、ナフチルなどが含まれる。これらアリール基が有しても良い置換基の例には、前記アルキル基の置換基の例として挙げたものが挙げられる。
【００３８】
Ｒ１及びＲ２で表されるヘテロ環基としては、好ましくは５または６員の置換もしくは無置換の、芳香族もしくは非芳香族のヘテロ環化合物から一個の水素原子を取り除いた一価の基であり、更に好ましくは、炭素数３から３０の５もしくは６員の芳香族のヘテロ環基である。例えば、２−フリル、２−チエニル、２−ピリミジニル、２−ベンゾチアゾリル、４−ピリジル等が挙げられる。
【００３９】
一般式（ＩＩ）中、Ｒ１及びＲ２は一般式（Ｉ）中のＲ１及びＲ２と同義である。また、一般式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の化合物の水和体である。
【００４０】
一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ１及びＲ２は一般式（Ｉ）中のＲ１及びＲ２と同義である。
【００４１】
一般式（ＩＶ）中、Ｒ１及びＲ２は一般式（Ｉ）中のＲ１及びＲ２と同義である。また、一般式（ＩＶ）の化合物は、Ｅ体、Ｚ体及びケト体のどの形態であっても良く、またそれらの混合物であってもよい。
【００４２】
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例を示すが、下記の例に限定されるものではない。
【化９】
【００４３】
以下、一般式（ＩＩ）で表される化合物の具体例を示すが、下記の例に限定されるものではない。
【化１０】
【００４４】
以下、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の具体例を示すが、下記の例に限定されるものではない。
【化１１】
【００４５】
以下、一般式（ＩＶ）で表される化合物の具体例を示すが、下記の例に限定されるものではない。なお、例にはＥ体のみで記載しているが、Ｚ体及びケト体も本発明に含まれる。
【化１２】
【００４６】
次に本発明による一般式（Ｉ）の化合物の合成法について詳細に説明する。
本発明の合成法は、一般式（ＩＩ）、或いは一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を、ホルムアルデヒド類とアンモニウム塩と反応させることを特徴としている。合成順序としては、ホルムアルデヒド類を先に系中に存在させておき、アンモニウム塩を後から反応させることが好ましい。ここで用いられる溶媒としては、水のほかに有機溶媒が可能である。有機溶媒は例えば、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレンなど）、酢酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン、スルホラン、脂肪族カルボン酸類（例えば、ギ酸、酢酸など）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例えば、メタノール、イソプロパノールなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリルなど）などを挙げることができ、好ましくは水、カルボン酸類、アルコール類及びニトリル類である。溶媒は水も含めて単独で用いても、混合溶媒で用いても良い。
【００４７】
本反応で用いる反応溶媒は、原料となる一般式（ＩＩ）、或いは一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の重量で０．１倍〜１５倍用いるのが好ましく、１倍〜１０倍用いるのがさらに好ましい。
【００４８】
ホルムアルデヒド類は、ホルムアルデヒド水溶液、いわゆるホルマリンでもパラホルムアルデヒドを用いても良い。ホルマリンを用いた場合は、反応基質として上記溶媒と混合して用いる以外に、ホルマリンのみを溶媒として用いることもできる。ホルマリンの濃度は入手可能であるものは全て適用でき、特に限定しない。原料となる一般式（ＩＩ）、或いは一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のモル数で１倍〜１００倍用いるのが好ましく、２倍〜２０倍用いるのがさらに好ましい。
【００４９】
本反応に用いるアンモニウム塩は、例えば、ギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウムなどを挙げることができるが、好ましくはギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム及び炭酸アンモニウムである。
本反応で用いるアンモニウム塩は、原料となる一般式（ＩＩ）、或いは一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のモル数で２〜４０倍が好ましく、より好ましくは６倍〜２５倍である。
【００５０】
本反応における反応温度は、０℃〜１３０℃が好ましく、１５℃〜５０℃がより好ましい。反応終了は、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、その他の方法によって確認することができる。
【００５１】
通常、本反応に要する時間は、反応温度、アンモニア塩の種類や量、及び溶媒などに左右されるが、概ね１〜８時間である。
【００５２】
次に本発明による一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）の化合物の合成法について説明する。本発明の合成法は本発明の原料である一般式（ＩＩ）、或いは一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＩＶ）で表される化合物を酸化させて得ることも特徴としている。ここで用いられる酸化剤としては例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、クロラニル等のキノン系酸化剤、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン等のヒダントイン系酸化剤、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ酸化）、ブロミン等ハロゲンなどを挙げることができ、好ましくはキノン系酸化剤である。本反応で用いる酸化剤は、例えばＤＤＱは原料となる一般式（ＩＶ）で表される化合物のモル数で０．８〜１０倍が好ましく、より好ましくは１倍〜５倍である。
【００５３】
用いられる溶媒としては例えば、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレンなど）、酢酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ‘−ジメチルイミダゾリジノン、スルホラン、脂肪族カルボン酸類（例えば、ギ酸、酢酸など）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例えば、エタノール、イソプロパノールなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリルなど）などを挙げることができ、好ましくは芳香族炭化水素類、酢酸エステル類及びアセトンである。これらの溶媒は単独で用いても、混合して用いても良い。
【００５４】
本反応で用いる反応溶媒は、原料となる一般式（ＩＶ）で表される化合物の重量で０．５倍〜３０倍用いるのが好ましく、１倍〜１０倍用いるのがさらに好ましい。
【００５５】
本反応における反応温度は、溶媒への基質と酸化剤の溶解度にも左右されるが、概ね２５℃〜１３０℃が好ましく、３０℃〜１００℃がより好ましい。反応終了は、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、その他の方法によって確認することができる。
【００５６】
通常、本反応に要する時間は、反応温度、酸化剤の種類や量、及び溶媒などに左右されるが、概ね１〜８時間である。
【００５７】
上記の酸化反応で、反応溶媒中に水が共存している場合、若しくは反応終了時に水処理をした場合は、一般式（ＩＩ）で表される水和体が得られる。一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を水と反応させることでも得られる。 用いられる溶媒としては水と均一になるような溶媒が好ましく、例えば、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、スルホラン、脂肪族カルボン酸類（例えば、ギ酸、酢酸など）、ジメチルスルホキシド、アルコール類（例えば、メタノール、イソプロパノールなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）などを挙げることができ、より好ましくは脂肪族カルボン酸類、アセトニトリル及びアセトンである。これらの溶媒は単独で用いても、混合して用いても良い。
【００５８】
本反応で用いる反応溶媒は、原料となる一般式（ＩＩ）で表される化合物の重量で０．５倍〜３０倍用いるのが好ましく、１倍〜１０倍用いるのがさらに好ましい。
【００５９】
本反応で用いる水の量は、原料となる一般式（ＩＩ）で表される化合物の当量で１．５倍〜２０倍用いるのが好ましく、２倍〜１０倍用いるのがさらに好ましい。
【００６０】
本反応における反応温度は、溶媒への基質の溶解度にも左右されるが、概ね１０℃〜５０℃が好ましく、１５℃〜３０℃がより好ましい。反応終了は、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＴＬＣ、その他の方法によって確認することができる。
【００６１】
通常、本反応に要する時間は、反応温度、及び溶媒などに左右されるが、概ね１〜６時間である。
【００６２】
一般式（ＩＩ）、或いは一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の原料である、一般式（ＩＶ）で表される化合物は市販のジカルボン酸をＣｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９６４， ９７， １４１４． に記載の合成方法、或いはそれに準じた方法でエステル化することで合成できる。
【００６３】
【実施例】
以下、本発明を実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００６４】
化合物（ＩＶ−１）はＣｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９６４， ９７， １４１４． に記載の合成方法に従って合成した。
【００６５】
（実施例１）
＜１−１＞ 化合物（ＩＩＩ−１）の合成
化合物（ＩＶ−１）３５．４ｇ（２０１ｍｍｏｌ）、ＤＤＱ４５．６ｇ（２０１ｍｍｏｌ）にトルエン３００ｍＬを加え、内温７０℃で５時間加熱した。反応溶液を放冷後、ろ過をし、濾液を濃縮して、化合物（ＩＩＩ−１）を３４．９ｇ（２００ｍｍｏｌ、収率９９．５％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．９９（６Ｈ、ｓ）。ｍ／Ｚ（ＰＯＳＩ）＝１７５
【００６６】
＜１−２＞ 化合物（ＩＩ−１）の合成
化合物（ＩＩＩ−１）３４．９ｇ（２００ｍｍｏｌ）をアセトン３０ミリリットル（以下、ミリリットルを「ｍＬ」とも表記する）に溶解した後、フラスコを温度２０℃前後の水浴に浸したところで、Ｈ２Ｏを約１時間で１２ｍＬ滴下した。室温２５℃で２時間攪拌した後、ろ過をして結晶をアセトンで洗浄すると化合物（ＩＩ−１）を３３．９ｇ（１６１ｍｍｏｌ、収率８０．５％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３．６２（６Ｈ、ｓ）、６．２２（４Ｈ、ｓ）
【００６７】
＜１−３＞ 化合物（Ｉ−１）の合成
化合物（ＩＩ−１）０．７０ｇ（３．３３ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド０．８０ｇ（２６．６４ｍＬ）をメタノール５．００ｍＬに加え、加熱還流下約１時間攪拌する。その後氷浴下で攪拌し、酢酸アンモニウム３．０８ｇ（３９．９７ｍｍｏｌ）加えて氷浴で３時間攪拌する。その後室温２５℃にて２時間反応させ、化合物（Ｉ−１）を生成率８１％（ＨＰＬＣ換算収率）で得た。ろ過処理後、濾液を濃縮しイソプロパノールを加えて結晶を分散させてろ別すると、化合物（Ｉ−１）を０．３０ｇ（１．６３ｍｍｏｌ、４９％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３．８０（６Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、１３，５５（１Ｈ、ｂｓ）。ｍ／Ｚ（ＰＯＳＩ）＝１８５
【００６８】
（比較例１）
実施例１の方法で、化合物（Ｉ−１）の合成において用いたパラホルムアルデヒドをヘキサメチレンテトラミン（化合物（ＩＩ−１）に対して３当量）に代えて同様に反応を行なったところ、化合物（Ｉ−１）は痕跡量しか得られなかった。４０℃に昇温して更に４時間反応させると、化合物（Ｉ−１）は２０％程度生成するが、副生成物も生成する。
【００６９】
（実施例２）
化合物（ＩＩ−１）０．７０ｇ（３．３３ｍｍｏｌ）を酢酸３．００ｍＬに加えたところに、３６％ホルムアルデヒド水溶液を２．０４ｍＬ、酢酸アンモニウム３．０８ｇ（３９．９７ｍｍｏｌ）加えて室温２５℃で１時間攪拌する。その後内温４０℃にて２時間反応させ、化合物（Ｉ−１）を生成率６０％（ＨＰＬＣ換算収率）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ３．８０（６Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、１３，５５（１Ｈ、ｂｓ）。ｍ／Ｚ（ＰＯＳＩ）＝１８５
【００７０】
（実施例３）
化合物（ＩＩ−１）０．７０ｇ（３．３３ｍｍｏｌ）をイソプロパノール３．００ｍＬに加えたところに、３６％ホルムアルデヒド水溶液を２．０４ｍＬ、酢酸アンモニウム３．０８ｇ（３９．９７ｍｍｏｌ）加えて室温２５℃で１時間攪拌する。その後内温４０℃にて２時間反応させ、化合物（Ｉ−１）を生成率５９％（ＨＰＬＣ換算収率）で得た。
【００７１】
（実施例４）
化合物（ＩＩＩ−１）０．７０ｇ（４．０２ｍｍｏｌ）を酢酸５．００ｍＬに加えたところに、酢酸アンモニウム３．７２ｇ（４８．２５ｍｍｏｌ）、３６％ホルムアルデヒド水溶液を１．２３ｍＬ加えて室温２５℃で８時間攪拌し、化合物（Ｉ−１）を生成率３３％（ＨＰＬＣ換算収率）で得た。
【００７２】
（実施例５）
化合物（ＩＩ−１）０．７０ｇ（３．３３ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ３．００ｍＬに加えたところに、３６％ホルムアルデヒド水溶液を２．０４ｍＬ、酢酸アンモニウム３．０８ｇ（３９．９７ｍｍｏｌ）加えて室温２５℃で１時間攪拌する。その後内温４０℃にて２時間反応させ、化合物（Ｉ−１）を生成率３９％（ＨＰＬＣ換算収率）で得た。室温まで冷却した後、析出した結晶をろ別し、乾燥すると化合物（Ｉ−１）を収率１８％で得た。
【００７３】
【発明の効果】
本発明によれば、医農薬、写真用カプラーなどの機能性化合物の中間体、原料として有用である、４，５−ジ置換イミダゾールを安価かつ穏和な条件で、安全に製造できる方法を提供できる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing 4,5-disubstituted imidazole, which is useful as an intermediate and a raw material for functional compounds such as medical and agricultural chemicals and photographic couplers.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, for example, the following synthesis examples of 4,5-dialkoxycarbonylimidazole are known.
1. A method in which imidazole-4,5-dicarboxylic acid is synthesized by reacting with alcohol under acidic conditions. (For example, see Non-Patent Document 1)
2. A method of synthesizing 4,5-diethoxycarbonylimidazole by reacting diethyl dioxosuccinate with hexamethylenetetramine and ammonium acetate in an acetic acid solvent. (For example, see Non-Patent Document 2)
3. Claisen condensation of diethyl oxalate and N-formylglycine ethyl ester in the presence of sodium ethoxide, reaction with hydrochloric acid, and reaction with potassium thiocyanate yielded diethyl 2-mercapto-imidazole-4,5-dicarboxylate. Then, a method of synthesizing 4,5-diethoxycarbonylimidazole by treating the compound with nitric acid. (For example, see Non-Patent Document 3)
[0003]
However, in the above method, Method 1 is not an efficient synthesis method because the reaction time is long and the acid and alcohol must be used in a large excess. Method 2 is not a useful method because the yield is low and hexamethylenetetramine and ammonium acetate are used in large excess. Method 3 is problematic because it involves a large number of reaction steps and is inefficient in production.
[0004]
[Non-Patent Document 1]
Journal of Organic Chemistry, 1999, 64, 6575. Journal of Organic Chemistry.
[Non-Patent Document 2]
Anales de la Real Sosieda Espanola de Fisica i Kimika Serie Ba, Kimica
[Non-Patent Document 3]
Journal of the American Chemical Society, 1952, 74, 1084. Journal of the American Chemical Society, 1952, 74, 1084.
[0005]
[Problems to be solved by the present invention]
Accordingly, an object of the present invention is to solve the problems in the prior art, and is useful as an intermediate and a raw material for functional compounds such as medical and agricultural chemicals. 4,5-disubstituted imidazoles represented by the general formula (I) It is to provide a production method that can be synthesized safely and in a high yield under inexpensive and mild conditions.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
Said subject was achieved by the manufacturing method of the 4, 5- disubstituted imidazole represented by the following general formula (I).
[0007]
(1) A process for producing a 4,5-disubstituted imidazole represented by the general formula (I) using the compound represented by the general formula (II) or the compound represented by the general formula (III).
[0008]
(2) The method according to (1) above, which comprises a reaction step of a compound represented by the general formula (II) or a compound represented by the general formula (III) with formaldehydes and an ammonium salt. A method for producing a 4,5-disubstituted imidazole represented by the general formula (I).
[0009]
[Chemical formula 5]
In general formula (I), R 1 and R 2 represent an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, or a heterocyclic group. R 1 and R 2 may be the same or different from each other.
[0011]
[Chemical 6]
[0012]
In the general formula (II), R 1 and R 2 are as defined in the general formula (I) R 1 and R 2 in. The compound of the general formula (II) is a hydrate of the compound of the general formula (III).
[0013]
[Chemical 7]
[0014]
In the general formula (III), R 1 and R 2 are as defined in the general formula (I) R 1 and R 2 in.
[0015]
(3) The compound represented by the general formula (II) or the compound represented by the general formula (III) is obtained by oxidizing the compound represented by the general formula (IV). A method for producing the 4,5-disubstituted imidazole according to 1.
[0016]
[Chemical 8]
[0017]
In the general formula (IV), R 1 and R 2 are as defined in the general formula (I) R 1 and R 2 in. Further, the compound of the general formula (IV) may be in any form of E-form, Z-form and keto-form, or a mixture thereof.
[0018]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention is described in detail below.
[0019]
The compound represented by the general formula (I) of the present invention is described in detail below.
[0020]
In general formula (I), R 1 and R 2 represent an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, or a heterocyclic group. R 1 and R 2 may be the same or different from each other.
[0021]
The alkyl group includes a linear or branched alkyl group having a substituent and an unsubstituted alkyl group. The alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 50 carbon atoms excluding the carbon atoms of the substituent, and more preferably an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms. Examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, t-butyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl and the like.
[0022]
Examples of the substituent that these alkyl groups may have include a halogen atom (for example, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom), an alkyl group (a linear or branched substituted or unsubstituted alkyl group, preferably An alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, t-butyl, n-octyl, 2-chloroethyl, 2-cyanoethyl, 2-ethylhexyl), a cycloalkyl group (preferably, Examples thereof include a substituted or unsubstituted cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms such as cyclohexyl and cyclopentyl, and a multicycloalkyl group such as a bicycloalkyl group (preferably a substituted or unsubstituted bicyclo group having 5 to 30 carbon atoms. Alkyl groups such as bicyclo [1,2,2] heptan-2-yl, bicyclo [2,2,2] o, Tan-3-yl) or groups of polycyclic structures such as tricycloalkyl groups. Preferably monocyclic cycloalkyl group, a bicycloalkyl group, a monocyclic cycloalkyl group is preferably a yield.)
[0023]
An alkenyl group (a linear or branched substituted or unsubstituted alkenyl group, preferably an alkenyl group having 2 to 30 carbon atoms, such as vinyl, allyl, prenyl, geranyl, oleyl), a cycloalkenyl group (preferably Examples of the substituted or unsubstituted cycloalkenyl group having 3 to 30 carbon atoms include 2-cyclopenten-1-yl and 2-cyclohexen-1-yl, and include polycycloalkenyl groups such as bicycloalkenyl groups (preferably Is a substituted or unsubstituted bicycloalkenyl group having 5 to 30 carbon atoms, for example, bicyclo [2,2,1] hept-2-en-1-yl, bicyclo [2,2,2] oct-2- En-4-yl)], tricycloalkenyl group, and bicycloalkenyl group, and a monocyclic cycloalkenyl group is preferable. ), An alkynyl group (preferably a substituted or unsubstituted alkynyl group having 2 to 30 carbon atoms, such as ethynyl, propargyl, trimethylsilylethynyl group),
[0024]
An aryl group (preferably a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 30 carbon atoms such as phenyl, p-tolyl, naphthyl, m-chlorophenyl, o-hexadecanoylaminophenyl), a heterocyclic group (preferably 5 to 5 7-membered substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated, aromatic or non-aromatic, monocyclic or condensed heterocyclic group, more preferably the ring-constituting atom is selected from carbon atom, nitrogen atom and sulfur atom And a heterocyclic group having at least one hetero atom of any one of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, more preferably a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having 3 to 30 carbon atoms. For example, 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 2-benzothiazolyl), cyano group, hydro Sill group, a nitro group, a carboxyl group,
[0025]
An alkoxy group (preferably a substituted or unsubstituted alkoxy group having 1 to 30 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-octyloxy, 2-methoxyethoxy), aryloxy group (preferably Is a substituted or unsubstituted aryloxy group having 6 to 30 carbon atoms, such as phenoxy, 2-methylphenoxy, 2,4-di-t-amylphenoxy, 4-t-butylphenoxy, 3-nitrophenoxy, 2-tetradecanoylaminophenoxy), a silyloxy group (preferably a silyloxy group having 3 to 20 carbon atoms, for example, trimethylsilyloxy, t-butyldimethylsilyloxy), a heterocyclic oxy group (preferably having a carbon number of 2 30 substituted or unsubstituted heterocyclic oxy groups, wherein the heterocyclic moiety is Preferably heterocyclic portion described in cyclic group, for example, 1-phenyl-5-oxy, 2-tetrahydropyranyloxy),
[0026]
An acyloxy group (preferably a formyloxy group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyloxy group having 2 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted arylcarbonyloxy group having 7 to 30 carbon atoms, such as formyloxy, acetyloxy , Pivaloyloxy, stearoyloxy, benzoyloxy, p-methoxyphenylcarbonyloxy), a carbamoyloxy group (preferably a substituted or unsubstituted carbamoyloxy group having 1 to 30 carbon atoms such as N, N-dimethylcarbamoyloxy, N, N-diethylcarbamoyloxy, morpholinocarbonyloxy, N, N-di-n-octylaminocarbonyloxy, Nn-octylcarbamoyloxy), alkoxycarbonyloxy group (preferably having 2 to 30 carbon atoms) Or an unsubstituted alkoxycarbonyloxy group such as methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, t-butoxycarbonyloxy, n-octylcarbonyloxy), an aryloxycarbonyloxy group (preferably a substituted or unsubstituted group having 7 to 30 carbon atoms). Substituted aryloxycarbonyloxy groups such as phenoxycarbonyloxy, p-methoxyphenoxycarbonyloxy, pn-hexadecyloxyphenoxycarbonyloxy),
[0027]
An amino group (preferably an amino group, a substituted or unsubstituted alkylamino group having 1 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted arylamino group having 6 to 30 carbon atoms, or a heterocyclic amino group having 0 to 30 carbon atoms); For example, amino, methylamino, dimethylamino, anilino, N-methyl-anilino, diphenylamino, N-1,3,5-triazin-2-ylamino), acylamino group (preferably formylamino group, carbon number A substituted or unsubstituted alkylcarbonylamino group having 2 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted arylcarbonylamino group having 7 to 30 carbon atoms, such as formylamino, acetylamino, pivaloylamino, lauroylamino, benzoylamino, 3, 4,5-tri-n-octyloxyphenylcarbonylamino), amino A rubonylamino group (preferably a substituted or unsubstituted aminocarbonylamino group having 1 to 30 carbon atoms, such as carbamoylamino, N, N-dimethylaminocarbonylamino, N, N-diethylaminocarbonylamino, morpholinocarbonylamino), An alkoxycarbonylamino group (preferably a substituted or unsubstituted alkoxycarbonylamino group having 2 to 30 carbon atoms such as methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, t-butoxycarbonylamino, n-octadecyloxycarbonylamino, N-methyl- Methoxycarbonylamino),
[0028]
Aryloxycarbonylamino group (preferably a substituted or unsubstituted aryloxycarbonylamino group having 7 to 30 carbon atoms, such as phenoxycarbonylamino, p-chlorophenoxycarbonylamino, mn-octyloxyphenoxycarbonylamino) A sulfamoylamino group (preferably a substituted or unsubstituted sulfamoylamino group having 0 to 30 carbon atoms such as sulfamoylamino, N, N-dimethylaminosulfonylamino, Nn-octylamino Sulfonylamino), alkyl and arylsulfonylamino groups (preferably substituted or unsubstituted alkylsulfonylamino groups having 1 to 30 carbon atoms, substituted or unsubstituted arylsulfonylamino groups having 6 to 30 carbon atoms, such as methyl Sulfonylami , Butyl sulfonylamino, phenylsulfonylamino, 2,3,5-trichlorophenyl sulfonylamino, p- methylphenyl sulfonylamino), a mercapto group,
[0029]
An alkylthio group (preferably a substituted or unsubstituted alkylthio group having 1 to 30 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, n-hexadecylthio), an arylthio group (preferably a substituted or unsubstituted arylthio group having 6 to 30 carbon atoms). , For example, phenylthio, p-chlorophenylthio, m-methoxyphenylthio), a heterocyclic thio group (preferably a substituted or unsubstituted heterocyclic thio group having 2 to 30 carbon atoms, wherein the heterocyclic portion is the above-described heterocyclic group The heterocyclic moiety described in the above is preferable, for example, 2-benzothiazolylthio, 1-phenyltetrazol-5-ylthio), a sulfamoyl group (preferably a substituted or unsubstituted sulfamoyl group having 0 to 30 carbon atoms, for example, N-ethylsulfamoyl, N- (3-dodecyloxypropyl) sulfa Yl, N, N- dimethylsulfamoyl, N- acetyl sulfamoyl, N- benzoylsulfamoyl, N- (N'-phenylcarbamoyl) sulfamoyl), a sulfo group,
[0030]
Alkyl and arylsulfinyl groups (preferably substituted or unsubstituted alkylsulfinyl groups having 1 to 30 carbon atoms, substituted or unsubstituted arylsulfinyl groups having 6 to 30 carbon atoms such as methylsulfinyl, ethylsulfinyl, phenylsulfinyl, p-methylphenylsulfinyl), alkyl and arylsulfonyl groups (preferably substituted or unsubstituted alkylsulfonyl groups having 1 to 30 carbon atoms, substituted or unsubstituted arylsulfonyl groups having 6 to 30 carbon atoms, such as methylsulfonyl , Ethylsulfonyl, phenylsulfonyl, p-methylphenylsulfonyl), acyl group (preferably formyl group, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group having 2 to 30 carbon atoms, substituted or unsubstituted arylcarbonyl group having 7 to 30 carbon atoms) Base Yes, for example, acetyl, pivaloyl, 2-chloroacetyl, stearoyl, benzoyl, pn-octyloxyphenylcarbonyl), an aryloxycarbonyl group (preferably a substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl group having 7 to 30 carbon atoms) And, for example, phenoxycarbonyl, o-chlorophenoxycarbonyl, m-nitrophenoxycarbonyl, pt-butylphenoxycarbonyl),
[0031]
An alkoxycarbonyl group (preferably a substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl group having 2 to 30 carbon atoms, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, n-octadecyloxycarbonyl), a carbamoyl group (preferably having a carbon number) 1-30 substituted or unsubstituted carbamoyl such as carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-di-n-octylcarbamoyl, N- (methylsulfonyl) carbamoyl), aryl and hetero A ring azo group (preferably a substituted or unsubstituted arylazo group having 6 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted heterocyclic azo group having 3 to 30 carbon atoms (the heterocycle portion is the heterocycle described in the above heterocyclic group); Ring portion is preferred), for example, phenylazo, p Chlorophenylazo, 5-ethylthio-1,3,4-thiadiazol-2-ylazo), an imide group (preferably a substituted or unsubstituted imide group having 2 to 30 carbon atoms such as N-succinimide and N-phthalimide) A phosphino group (preferably a substituted or unsubstituted phosphino group having 0 to 30 carbon atoms, for example, dimethylphosphino, diphenylphosphino, methylphenoxyphosphino), a phosphinyl group (preferably a substituent having 0 to 30 carbon atoms) Or an unsubstituted phosphinyl group such as phosphinyl, dioctyloxyphosphinyl, diethoxyphosphinyl),
[0032]
A phosphinyloxy group (preferably a substituted or unsubstituted phosphinyloxy group having 2 to 30 carbon atoms such as diphenoxyphosphinyloxy, dioctyloxyphosphinyloxy), phosphinylamino group ( Preferably, it is a substituted or unsubstituted phosphinylamino group having 2 to 30 carbon atoms, for example, dimethoxyphosphinylamino, dimethylaminophosphinylamino), a silyl group (preferably substituted with 3 to 30 carbon atoms) Or an unsubstituted silyl group, for example, trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, phenyldimethylsilyl).
[0033]
Among the above functional groups, those having a hydrogen atom may be substituted with the above groups by removing this. Examples of such functional groups include alkylcarbonylaminosulfonyl group, arylcarbonylaminosulfonyl group, alkylsulfonylaminocarbonyl group, arylsulfonylaminocarbonyl group, specifically methylsulfonylaminocarbonyl, p-methyl. Examples include phenylsulfonylaminocarbonyl, acetylaminosulfonyl, and benzoylaminosulfonyl groups.
[0034]
The cycloalkyl group represented by R 1 and R 2 includes a cycloalkyl group having a substituent and an unsubstituted cycloalkyl group. The cycloalkyl group is preferably a cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms excluding the carbon atoms of the substituent. Examples of cycloalkyl groups include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Examples of the substituent that these cycloalkyl groups may have include those listed as examples of the substituent of the alkyl group.
[0035]
The alkenyl group represented by R 1 and R 2 includes an alkenyl group having a substituent and an unsubstituted alkenyl group. The alkenyl group is preferably an alkyl group having 2 to 30 carbon atoms excluding the carbon atoms of the substituent. Examples of alkenyl groups include allyl, prenyl, geranyl, oleyl and the like. Examples of the substituent that these alkenyl groups may have include those listed as examples of the substituent of the alkyl group.
[0036]
The alkynyl group represented by R 1 and R 2 includes an alkynyl group having a substituent and an unsubstituted alkynyl group. An alkyl group having 2 to 30 carbon atoms excluding the carbon atoms of the substituent is preferable. Examples of alkynyl groups include ethynyl, propargyl and the like. Examples of the substituent that these alkynyl groups may have include those listed as examples of the substituent of the alkyl group.
[0037]
The aryl group represented by R 1 and R 2 includes an aryl group having a substituent and an unsubstituted aryl group. As the aryl group, an aryl group having 6 to 30 carbon atoms excluding the carbon atoms of the substituent is preferable. Examples of the aryl group include phenyl, p-tolyl, naphthyl and the like. Examples of the substituent that these aryl groups may have include those exemplified as the substituent of the alkyl group.
[0038]
The heterocyclic group represented by R 1 and R 2 is preferably a monovalent group obtained by removing one hydrogen atom from a 5- or 6-membered substituted or unsubstituted aromatic or non-aromatic heterocyclic compound. And more preferably a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having 3 to 30 carbon atoms. For example, 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyrimidinyl, 2-benzothiazolyl, 4-pyridyl and the like can be mentioned.
[0039]
In the general formula (II), R 1 and R 2 are as defined in the general formula (I) R 1 and R 2 in. The compound of the general formula (II) is a hydrate of the compound of the general formula (III).
[0040]
In the general formula (III), R 1 and R 2 are as defined in the general formula (I) R 1 and R 2 in.
[0041]
In the general formula (IV), R 1 and R 2 are as defined in the general formula (I) R 1 and R 2 in. Further, the compound of the general formula (IV) may be in any form of E-form, Z-form and keto-form, or a mixture thereof.
[0042]
Hereinafter, although the specific example of a compound represented by general formula (I) is shown, it is not limited to the following example.
[Chemical 9]
[0043]
Hereinafter, although the specific example of a compound represented by general formula (II) is shown, it is not limited to the following example.
[Chemical Formula 10]
[0044]
Hereinafter, although the specific example of a compound represented by general formula (III) is shown, it is not limited to the following example.
Embedded image
[0045]
Hereinafter, although the specific example of a compound represented by general formula (IV) is shown, it is not limited to the following example. In addition, although only E form is described in the example, Z form and keto form are also included in the present invention.
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[0046]
Next, the synthesis method of the compound of the general formula (I) according to the present invention will be described in detail.
The synthesis method of the present invention is characterized in that a compound represented by general formula (II) or general formula (III) is reacted with formaldehyde and an ammonium salt. As a synthesis sequence, it is preferable that formaldehydes are first present in the system and the ammonium salt is reacted later. The solvent used here can be an organic solvent in addition to water. Examples of the organic solvent include aromatic hydrocarbons (for example, toluene, xylene, etc.), acetate esters (for example, ethyl acetate, butyl acetate, etc.), N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, N-methyl. Pyrrolidone, N, N′-dimethylimidazolidinone, sulfolane, aliphatic carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, etc.), dimethyl sulfoxide, alcohols (eg, methanol, isopropanol, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, benzonitrile) Etc., preferably water, carboxylic acids, alcohols and nitriles. The solvent may be used alone including water, or may be used as a mixed solvent.
[0047]
The reaction solvent used in this reaction is preferably 0.1 to 15 times by weight of the compound represented by the general formula (II) or general formula (III) used as a raw material, and preferably 1 to 10 times. Is more preferable.
[0048]
As the formaldehyde, a formaldehyde aqueous solution, so-called formalin or paraformaldehyde may be used. When formalin is used, in addition to the reaction substrate mixed with the above solvent, formalin alone can also be used as the solvent. Any concentration of formalin available is applicable and is not particularly limited. It is preferably used 1 to 100 times, more preferably 2 to 20 times in terms of the number of moles of the compound represented by General Formula (II) or General Formula (III) as a raw material.
[0049]
Examples of the ammonium salt used in this reaction include ammonium formate, ammonium acetate, ammonium carbonate, ammonium chloride, and ammonium sulfate, with ammonium formate, ammonium acetate, and ammonium carbonate being preferred.
The ammonium salt used in this reaction is preferably 2 to 40 times, more preferably 6 to 25 times in terms of the number of moles of the compound represented by the general formula (II) or general formula (III) as a raw material.
[0050]
The reaction temperature in this reaction is preferably 0 ° C to 130 ° C, more preferably 15 ° C to 50 ° C. The completion of the reaction can be confirmed by NMR, HPLC, TLC, and other methods.
[0051]
Usually, the time required for this reaction depends on the reaction temperature, the type and amount of the ammonia salt, and the solvent, but is generally 1 to 8 hours.
[0052]
Next, a method for synthesizing the compounds of general formula (II) and general formula (III) according to the present invention will be described. The synthesis method of the present invention is also characterized in that the compound represented by the general formula (II) or the general formula (III) which is the raw material of the present invention is obtained by oxidizing the compound represented by the general formula (IV). Yes. Examples of the oxidizing agent used here include quinone-based oxidizing agents such as 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) and chloranil, and 1,3-dibromo-5,5-dimethyl. Hydantoin-based oxidizing agents such as hydantoin, dimethyl sulfoxide (DMSO oxidation), halogens such as bromine and the like can be mentioned, and quinone-based oxidizing agents are preferred. As for the oxidizing agent used in this reaction, for example, DDQ is preferably 0.8 to 10 times, more preferably 1 to 5 times in terms of the number of moles of the compound represented by formula (IV) as a raw material.
[0053]
Examples of the solvent used include aromatic hydrocarbons (eg, toluene, xylene, etc.), acetate esters (eg, ethyl acetate, butyl acetate, etc.), acetone, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide. N-methylpyrrolidone, N, N′-dimethylimidazolidinone, sulfolane, aliphatic carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, etc.), dimethyl sulfoxide, alcohols (eg, ethanol, isopropanol, etc.), nitriles (eg, Acetonitrile, benzonitrile, etc.), and aromatic hydrocarbons, acetates and acetone are preferred. These solvents may be used alone or in combination.
[0054]
The reaction solvent used in this reaction is preferably used 0.5 to 30 times, more preferably 1 to 10 times by weight of the compound represented by the general formula (IV) as a raw material.
[0055]
The reaction temperature in this reaction depends on the solubility of the substrate and the oxidizing agent in the solvent, but is generally preferably 25 ° C to 130 ° C, more preferably 30 ° C to 100 ° C. The completion of the reaction can be confirmed by NMR, HPLC, TLC, and other methods.
[0056]
Usually, the time required for this reaction depends on the reaction temperature, the type and amount of the oxidizing agent, the solvent, and the like, but is generally 1 to 8 hours.
[0057]
In the above oxidation reaction, when water coexists in the reaction solvent, or when water treatment is performed at the end of the reaction, a hydrate represented by the general formula (II) is obtained. The compound represented by the general formula (II) can also be obtained by reacting the compound represented by the general formula (III) with water. The solvent used is preferably a solvent that is homogeneous with water, such as acetone, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolidinone, sulfolane, Aliphatic carboxylic acids (for example, formic acid, acetic acid, etc.), dimethyl sulfoxide, alcohols (for example, methanol, isopropanol, etc.), nitriles (for example, acetonitrile, etc.) can be mentioned, more preferably aliphatic carboxylic acids, Acetonitrile and acetone. These solvents may be used alone or in combination.
[0058]
The reaction solvent used in this reaction is preferably used 0.5 to 30 times, more preferably 1 to 10 times by weight of the compound represented by the general formula (II) as a raw material.
[0059]
The amount of water used in this reaction is preferably 1.5 to 20 times, more preferably 2 to 10 times the equivalent of the compound represented by the general formula (II) as a raw material.
[0060]
The reaction temperature in this reaction depends on the solubility of the substrate in the solvent, but is generally preferably 10 ° C to 50 ° C, more preferably 15 ° C to 30 ° C. The completion of the reaction can be confirmed by NMR, HPLC, TLC, and other methods.
[0061]
Usually, the time required for this reaction depends on the reaction temperature and the solvent, but is generally 1 to 6 hours.
[0062]
The compound represented by the general formula (IV), which is a raw material of the compound represented by the general formula (II) or the general formula (III), is a commercially available dicarboxylic acid. Ber. 1964, 97, 1414. It can synthesize | combine by esterifying with the synthesis | combining method of description, or the method according to it.
[0063]
【Example】
EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0064]
Compound (IV-1) is described in Chem. Ber. 1964, 97, 1414. Was synthesized according to the synthesis method described in 1.
[0065]
(Example 1)
<1-1> Synthesis of Compound (III-1) 300 mL of toluene was added to 35.4 g (201 mmol) of compound (IV-1) and 45.6 g (201 mmol) of DDQ, and the mixture was heated at an internal temperature of 70 ° C. for 5 hours. The reaction solution was allowed to cool and then filtered, and the filtrate was concentrated to obtain 34.9 g (200 mmol, yield 99.5%) of compound (III-1). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 3.99 (6H, s). m / Z (POSI) = 175
[0066]
<1-2> Synthesis of Compound (II-1) 34.9 g (200 mmol) of Compound (III-1) was dissolved in 30 ml of acetone (hereinafter, ml is also referred to as “mL”), and then the flask was heated to 20 ° C. When immersed in a water bath at around 0 ° C., 12 mL of H 2 O was dropped in about 1 hour. After stirring at room temperature for 25 hours and filtering, the crystals were washed with acetone to obtain 33.9 g (161 mmol, yield 80.5%) of compound (II-1). 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.62 (6H, s), 6.22 (4H, s)
[0067]
<1-3> Synthesis of Compound (I-1) 0.70 g (3.33 mmol) of Compound (II-1) and 0.80 g (26.64 mL) of paraformaldehyde were added to 5.00 mL of methanol, and heated under reflux. Stir for 1 hour. Thereafter, the mixture is stirred in an ice bath, and 3.08 g (39.97 mmol) of ammonium acetate is added, followed by stirring in an ice bath for 3 hours. Thereafter, the mixture was reacted at room temperature of 25 ° C. for 2 hours to obtain Compound (I-1) at a production rate of 81% (HPLC conversion yield). After filtration, the filtrate was concentrated, isopropanol was added to disperse the crystals and filtered, yielding 0.30 g (1.63 mmol, 49%) of compound (I-1). 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.80 (6H, s), 7.88 (1H, s), 13, 55 (1H, bs). m / Z (POSI) = 185
[0068]
(Comparative Example 1)
The reaction was conducted in the same manner as in Example 1, except that the paraformaldehyde used in the synthesis of compound (I-1) was replaced with hexamethylenetetramine (3 equivalents relative to compound (II-1)). Only a trace amount of I-1) was obtained. When the temperature is raised to 40 ° C. and the reaction is further continued for 4 hours, about 20% of the compound (I-1) is produced, but a by-product is also produced.
[0069]
(Example 2)
Compound (II-1) 0.70 g (3.33 mmol) was added to acetic acid 3.00 mL, 36% formaldehyde aqueous solution 2.04 mL, ammonium acetate 3.08 g (39.97 mmol) was added, and room temperature was 25 ° C. Stir for 1 hour. Thereafter, the mixture was reacted at an internal temperature of 40 ° C. for 2 hours to obtain Compound (I-1) at a production rate of 60% (HPLC conversion yield). 1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 3.80 (6H, s), 7.88 (1H, s), 13, 55 (1H, bs). m / Z (POSI) = 185
[0070]
(Example 3)
When 0.70 g (3.33 mmol) of compound (II-1) was added to 3.00 mL of isopropanol, 2.04 mL of 36% aqueous formaldehyde solution and 3.08 g (39.97 mmol) of ammonium acetate were added at room temperature of 25 ° C. Stir for 1 hour. Thereafter, the mixture was reacted at an internal temperature of 40 ° C. for 2 hours to obtain Compound (I-1) at a production rate of 59% (HPLC conversion yield).
[0071]
Example 4
When 0.70 g (4.02 mmol) of compound (III-1) was added to 5.00 mL of acetic acid, 3.72 g (48.25 mmol) of ammonium acetate and 1.23 mL of 36% formaldehyde aqueous solution were added at room temperature of 25 ° C. The mixture was stirred for 8 hours to obtain Compound (I-1) at a yield of 33% (yield in terms of HPLC).
[0072]
(Example 5)
Compound (II-1) 0.70 g (3.33 mmol) was added to H 2 O 3.00 mL, 36% formaldehyde aqueous solution 2.04 mL, ammonium acetate 3.08 g (39.97 mmol) was added, and the room temperature was 25 ° C. For 1 hour. Thereafter, the mixture was reacted at an internal temperature of 40 ° C. for 2 hours to obtain Compound (I-1) at a yield of 39% (HPLC conversion yield). After cooling to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain Compound (I-1) in a yield of 18%.
[0073]
【The invention's effect】
INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it is possible to provide a method capable of safely producing 4,5-disubstituted imidazole, which is useful as an intermediate or raw material for functional compounds such as medical pesticides and photographic couplers, at low cost and mild conditions. .