JP2010077066A - Method for producing 5-aminopyrazole derivative - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、５−アミノピラゾール誘導体の製造方法に関するものである。より詳細には、本発明は、５−アミノピラゾール誘導体を環境保全上また製造費用の面で有利な水系溶液中で高収率かつ高純度に製造する方法に関するものである。 The present invention relates to a method for producing a 5-aminopyrazole derivative. More specifically, the present invention relates to a process for producing a 5-aminopyrazole derivative in a high yield and high purity in an aqueous solution that is advantageous in terms of environmental conservation and production cost.
５−アミノピラゾール誘導体は、写真用添加剤，増感色素，染料，顔料，電子材料，医農薬品などの機能性化合物の中間体として有用な化合物であり、合成法は古くから知られている（非特許文献１，非特許文献２）。公知の合成法の中でも、ヒドラジン化合物とβ−ケトエステル又はβ−ケトニトリルなどの１，３−ジカルボニル化合物との反応は、代表的かつ汎用性のある合成法として挙げられる。
一方、水溶性基が置換した５−アミノピラゾール誘導体の合成法に関しても、ヒドラジン化合物とβ−ケトニトリルとの反応から得ることができる。特許文献１では、エチレングリコールとメタノールの混合溶媒を用いて強酸性条件下で反応させることが記載されている。しかし、強酸性条件で反応させた場合、得られた５−アミノピラゾール誘導体の粗結晶中にエチレングリコールが含まれてしまうため低純度になるという問題があった。また、特許文献２特開２００６−５７０７６号では、水溶媒を用いてアルカリ性条件下で反応させることが記載されている。しかし、この方法では副生成物も多く生成するため非常に低収率になる問題があった。
更に特許文献３には、水溶媒系で、酸と塩基でｐＨを調整し、５−アミノピラゾール誘導体の高収率化を可能とした製造技術が開示されている。
詳細にはヒドロキシル基、カルボキシル基およびスルホ基を置換基として有するヒドラジン誘導体を５−アミノピラゾールへ誘導する製造方法であり、反応はｐＨ２．０〜４．０の範囲で達成される。特許文献３のヒドラジン誘導体の置換基であるヒドロキシル基、カルボキシル基およびスルホ基はプロトン解離性基であり、ｐＨ２．０〜４．０の範囲ではプロトン非解離体として存在する。非解離体の場合、ヒドロキシル基、カルボキシル基およびスルホ基が置換した芳香族基または複素環基は電子求引性を示すため、ヒドラジンのプロトン化が抑制され５−アミノピラゾール誘導体が容易に合成される。従ってｐＨ２．０以下ではヒドラジンのプロトン化により反応率が低下する。また、ｐＨ４．０以上では、プロトン解離性基が解離することによりヒドラジン誘導体の分解が顕著となり５−アミノピラゾール誘導体の生成率が低下する。
一方、５−アミノピラゾール誘導体の製造方法で使用されるプロトン解離性基を有しないヒドラジン誘導体では、ｐＨ２．０〜４．０の範囲において、容易にヒドラジンのプロトン化が促進され、５−アミノピラゾール誘導体の生成が遅く、定量的に反応が進行する前に生成した５−アミノピラゾール誘導体が分解するため反応率が低下し、製造に適さないため製造方法の改良が望まれていた。
On the other hand, a method for synthesizing a 5-aminopyrazole derivative substituted with a water-soluble group can also be obtained from a reaction between a hydrazine compound and β-ketonitrile. In Patent Document 1, it is described that the reaction is performed under strongly acidic conditions using a mixed solvent of ethylene glycol and methanol. However, when the reaction is carried out under strongly acidic conditions, there is a problem in that the resulting crude crystal of the 5-aminopyrazole derivative contains ethylene glycol, resulting in low purity. Japanese Patent Application Laid-Open No. 2006-57076 describes a reaction under alkaline conditions using a water solvent. However, this method has a problem that the yield is very low because many by-products are produced.
Furthermore, Patent Document 3 discloses a production technique that enables a high yield of a 5-aminopyrazole derivative by adjusting pH with an acid and a base in an aqueous solvent system.
Specifically, it is a production method in which a hydrazine derivative having a hydroxyl group, a carboxyl group and a sulfo group as substituents is derived into 5-aminopyrazole, and the reaction is achieved in the range of pH 2.0 to 4.0. The hydroxyl group, carboxyl group and sulfo group which are substituents of the hydrazine derivative of Patent Document 3 are proton dissociable groups, and exist as non-proton dissociators in the range of pH 2.0 to 4.0. In the case of a non-dissociated product, an aromatic group or heterocyclic group substituted with a hydroxyl group, a carboxyl group, or a sulfo group exhibits an electron withdrawing property, so that protonation of hydrazine is suppressed and a 5-aminopyrazole derivative is easily synthesized. The Therefore, at a pH of 2.0 or less, the reaction rate decreases due to protonation of hydrazine. Further, at pH 4.0 or higher, the proton-dissociable group dissociates, so that the decomposition of the hydrazine derivative becomes remarkable, and the production rate of the 5-aminopyrazole derivative decreases.
On the other hand, the hydrazine derivative having no proton dissociable group used in the method for producing a 5-aminopyrazole derivative easily promotes protonation of hydrazine within a pH range of 2.0 to 4.0. The production of the derivative was slow, and the 5-aminopyrazole derivative produced before the reaction proceeded quantitatively was decomposed, resulting in a decrease in the reaction rate.
従って、本発明の目的は、環境保全上また製造費用の面で有利な水系溶媒中で高収率かつ高純度な一般式（Ｉ）で表される５−アミノピラゾール誘導体の製造方法を提供することにある。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for producing a 5-aminopyrazole derivative represented by the general formula (I) in a high yield and high purity in an aqueous solvent that is advantageous in terms of environmental conservation and production cost. There is.
従来のこうした課題を克服すべく検討を行った結果、プロトン解離性基を有さないヒドラジン誘導体（一般式（ＩＩ））を使用する場合において、特定のｐＨ条件下で反応を行うことにより、下記一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）を原料にして安価で高収率かつ高純度に一般式（Ｉ）で表される５−アミノピラゾール誘導体が合成できることを見出した。
すなわち、本発明は下記手段によって達成された。
As a result of investigations to overcome these conventional problems, when a hydrazine derivative having no proton dissociable group (general formula (II)) is used, by performing the reaction under a specific pH condition, It has been found that the 5-aminopyrazole derivative represented by the general formula (I) can be synthesized with the general formula (II) and the general formula (III) as raw materials at low cost, high yield and high purity.
That is, the present invention has been achieved by the following means.
〔１〕
一般式（Ｉ）で表される５−アミノピラゾール誘導体の製造方法において、一般式（ＩＩ）で表されるヒドラジン化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を反応条件１及び反応条件２を満たす条件下で反応させることを特徴とする製造方法。
反応条件１ ：
反応溶媒として水系溶媒を用いること
反応条件２ ：
一般式（ＩＩ）で表されるヒドラジン化合物、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、該反応溶媒を含む混合液において、仕込み時の該混合液のｐＨが、３．２〜９．０（２５℃）の範囲内にあること
[1]
In the method for producing a 5-aminopyrazole derivative represented by the general formula (I), the hydrazine compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (III) are reacted under reaction conditions 1 and 2. A production method comprising reacting under a satisfying condition.
Reaction condition 1:
Use aqueous solvent as reaction solvent Reaction condition 2:
In a mixed solution containing the hydrazine compound represented by the general formula (II), the compound represented by the general formula (III), and the reaction solvent, the pH of the mixed solution at the time of charging is 3.2 to 9.0 ( 25 ° C)
（式中、Ｒ１はｎ価の含窒素６員環複素環基を表し、Ｒ２は、脂肪族基、芳香族基又は複素環基を表し、Ｘは、酸素原子又はＮＨを表す。ｎは１乃至３の整数である。）
〔２〕
前記一般式（Ｉ）で表される５−アミノピラゾール誘導体が下記一般式（Ｉ’）で表される５−アミノピラゾール誘導体であることを特徴とする〔１〕に記載の製造方法。
(In the formula, R 1 represents an n-valent nitrogen-containing 6-membered heterocyclic group, R 2 represents an aliphatic group, an aromatic group or a heterocyclic group, and X represents an oxygen atom or NH. Is an integer from 1 to 3.)
[2]
[5] The production method according to [1], wherein the 5-aminopyrazole derivative represented by the general formula (I) is a 5-aminopyrazole derivative represented by the following general formula (I ′).
（式中、Ｒ１はハロゲン原子、脂肪族基、芳香族基、複素環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、アルキル又はアリールスルホニルアミノ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、スルファモイル基、アルキル又はアリールスルフィニル基、アルキル又はアリールスルホニル基、アシル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アリール又は複素環アゾ基、イミド基、ホスフィニルオキシ基、又はホスフィニルアミノ基から選ばれる置換基を有してもよい２価の含窒素６員環複素環基を表し、Ｒ２およびＲ２’はそれぞれ独立に脂肪族基、芳香族基又は複素環基を表す。）
〔３〕
前記一般式（Ｉ’）で表される５−アミノピラゾール誘導体が下記一般式（Ｉ’’）で表される５−アミノピラゾール誘導体であることを特徴とする〔２〕に記載の製造方法。
Wherein R 1 is a halogen atom, aliphatic group, aromatic group, heterocyclic group, alkoxy group, aryloxy group, heterocyclic oxy group, acyloxy group, amino group, acylamino group, aminocarbonylamino group, alkoxycarbonyl Amino group, aryloxycarbonylamino group, sulfamoylamino group, alkyl or arylsulfonylamino group, alkylthio group, arylthio group, heterocyclic thio group, sulfamoyl group, alkyl or arylsulfinyl group, alkyl or arylsulfonyl group, acyl group , An aryloxycarbonyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, an aryl or heterocyclic azo group, an imide group, a phosphinyloxy group or a phosphinylamino group, which may have a divalent group. It represents a nitrogen 6-membered heterocyclic radical, R And R 2 'independently represents an aliphatic group, an aromatic group or a heterocyclic group.)
[3]
The production method according to [2], wherein the 5-aminopyrazole derivative represented by the general formula (I ′) is a 5-aminopyrazole derivative represented by the following general formula (I ″).
（式中、Ｒは水素原子、アミノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基又はアリールチオ基を表し、Ｑは置換基を有していても良い炭素原子又は窒素原子を表し、Ｒ２１およびＲ２２’はそれぞれ独立に炭素数１〜５のアルキル基を表す。） Wherein R represents a hydrogen atom, an amino group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkylthio group or an arylthio group, Q represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent, R 21 and R 22 'represents each independently an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.)
〔４〕
仕込み時の前記混合液のｐＨを、酸若しくは塩基又は酸及び塩基を添加することで３．２〜９．０（２５℃）の範囲に調整することを特徴とする〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の製造方法。
〔５〕
前記混合液の仕込み時のｐＨが、３．５〜８．７（２５℃）の範囲内にあることを特徴とする〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の製造方法。
〔６〕
反応温度が３０〜１００℃であることを特徴とする〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の製造方法。
〔７〕
前記反応溶媒が水単独溶媒であることを特徴とする〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の製造方法。
[4]
The pH of the mixed solution at the time of preparation is adjusted to a range of 3.2 to 9.0 (25 ° C.) by adding an acid or a base or an acid and a base [1] to [3] The manufacturing method in any one of.
[5]
PH in the time of preparation of the said liquid mixture exists in the range of 3.5-8.7 (25 degreeC), The manufacturing method in any one of [1]-[4] characterized by the above-mentioned.
[6]
Reaction temperature is 30-100 degreeC, The manufacturing method in any one of [1]-[5] characterized by the above-mentioned.
[7]
The production method according to any one of [1] to [6], wherein the reaction solvent is a water-only solvent.
本発明の製造方法によれば、一般式（Ｉ）で表される５−アミノピラゾール誘導体が、環境保全上また製造費用の面で有利な水系で高収率かつ高純度に得られる。 According to the production method of the present invention, the 5-aminopyrazole derivative represented by the general formula (I) can be obtained in high yield and high purity in an aqueous system advantageous in terms of environmental conservation and production cost.
以下に本発明の実施について詳細に説明する。
まず、本明細書において用いられる置換基について若干説明する。本明細書において用いられる置換基としては、以下の基（これらの基を「置換基Ａ」と称する）が挙げられる。
例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、複素環基、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シリルオキシ基、複素環オキシ基、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、アルキル又はアリールスルホニルアミノ基、ヒドラジノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、スルファモイル基、スルホ基、アルキル又はアリールスルフィニル基、アルキル又はアリールスルホニル基、アシル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アリール又は複素環アゾ基、イミド基、ホスフィノ基、ホスフィニル基、ホスフィニルオキシ基、ホスフィニルアミノ基、シリル基が例として挙げられる。これらの置換基は更に置換されてもよく、更なる置換基としては、以上に説明した置換基群Ａから選択される基を挙げることができる。
Hereinafter, implementation of the present invention will be described in detail.
First, some of the substituents used in this specification will be described. Examples of the substituent used in the present specification include the following groups (these groups are referred to as “substituent A”).
For example, halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, heterocyclic group, cyano group, hydroxyl group, nitro group, carboxyl group, alkoxy group, aryloxy group, silyloxy group, heterocyclic oxy group, acyloxy group , Carbamoyloxy group, alkoxycarbonyloxy group, aryloxycarbonyloxy group, amino group, acylamino group, aminocarbonylamino group, alkoxycarbonylamino group, aryloxycarbonylamino group, sulfamoylamino group, alkyl or arylsulfonylamino group Hydrazino group, mercapto group, alkylthio group, arylthio group, heterocyclic thio group, sulfamoyl group, sulfo group, alkyl or arylsulfinyl group, alkyl or arylsulfonyl group, acyl group, Lumpur oxycarbonyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, an aryl or heterocyclic azo group, an imido group, a phosphino group, phosphinyl group, phosphinyloxy group, phosphinylamino group, a silyl group. These substituents may be further substituted, and examples of the further substituent include a group selected from the substituent group A described above.
本明細書において用いられる脂肪族基とは、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基を意味する。また、本明細書で用いられる芳香族基とは、アリール基及び置換アリール基を意味する。 The aliphatic group used in this specification means an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkenyl group, a substituted alkenyl group, an alkynyl group, or a substituted alkynyl group. Moreover, the aromatic group used in this specification means an aryl group and a substituted aryl group.
更に詳しくは、ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。 More specifically, examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
アルキル基としては、直鎖、分岐、環状の置換若しくは無置換のアルキル基が挙げられ、シクロアルキル基、ビシクロアルキル基、更に環構造が多いトリシクロ構造なども包含するものである。以下に説明する置換基の中のアルキル基（例えば、アルコキシ基、アルキルチオ基のアルキル基）もこのような概念のアルキル基を表す。詳細には、アルキル基としては、好ましくは、炭素数１から３０のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基、エイコシル基、２−クロロエチル基、２−シアノエチル基、２―エチルヘキシル基等が挙げられ、シクロアルキル基としては、好ましくは、炭素数３から３０の置換又は無置換のシクロアルキル基、例えば、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、４−ｎ−ドデシルシクロヘキシル基等が挙げられ、ビシクロアルキル基としては、好ましくは、炭素数５から３０の置換若しくは無置換のビシクロアルキル基、つまり、炭素数５から３０のビシクロアルカンから水素原子を一個取り去った一価の基、例えば、ビシクロ［１，２，２］ヘプタン−２−イル基、ビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イル基等が挙げられる。 Examples of the alkyl group include linear, branched, and cyclic substituted or unsubstituted alkyl groups, and include cycloalkyl groups, bicycloalkyl groups, and tricyclo structures having many ring structures. An alkyl group (for example, an alkyl group of an alkoxy group or an alkylthio group) in a substituent described below also represents such an alkyl group. Specifically, the alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, such as a methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, t-butyl group, n-octyl group, eicosyl group, 2-chloroethyl group, 2-cyanoethyl group, 2-ethylhexyl group and the like can be mentioned, and the cycloalkyl group is preferably a substituted or unsubstituted cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms, for example, cyclohexyl group, cyclopentyl group. 4-n-dodecylcyclohexyl group and the like, and the bicycloalkyl group is preferably a substituted or unsubstituted bicycloalkyl group having 5 to 30 carbon atoms, that is, a bicycloalkane having 5 to 30 carbon atoms to a hydrogen atom. A monovalent group such as a bicyclo [1,2,2] heptan-2-yl group, bicycl [2,2,2] octan-3-yl group.
アルケニル基としては、直鎖、分岐、環状の置換若しくは無置換のアルケニル基が挙げられ、シクロアルケニル基、ビシクロアルケニル基を包含する。詳細には、アルケニル基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換又は無置換のアルケニル基、例えば、ビニル基、アリル基、プレニル基、ゲラニル基、オレイル基等が挙げられ、シクロアルケニル基としては、好ましくは、炭素数３から３０の置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、つまり、炭素数３から３０のシクロアルケンの水素原子を一個取り去った一価の基、例えば、２−シクロペンテン−１−イル基、２−シクロヘキセン−１−イル基等が挙げられ、ビシクロアルケニル基としては、置換若しくは無置換のビシクロアルケニル基、好ましくは、炭素数５から３０の置換若しくは無置換のビシクロアルケニル基、つまり二重結合を一個持つビシクロアルケンの水素原子を一個取り去った一価の基、例えば、ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−エン−１−イル基、ビシクロ［２，２，２］オクト−２−エン−４−イル基等が挙げられる。
アルキニル基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換又は無置換のアルキニル基、例えば、エチニル基、プロパルギル基、トリメチルシリルエチニル基等が挙げられる。
Examples of the alkenyl group include linear, branched, and cyclic substituted or unsubstituted alkenyl groups, and include cycloalkenyl groups and bicycloalkenyl groups. Specifically, the alkenyl group is preferably a substituted or unsubstituted alkenyl group having 2 to 30 carbon atoms, such as a vinyl group, an allyl group, a prenyl group, a geranyl group, an oleyl group, and the like. Is preferably a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group having 3 to 30 carbon atoms, that is, a monovalent group obtained by removing one hydrogen atom of a cycloalkene having 3 to 30 carbon atoms, such as 2-cyclopentene-1 -Yl group, 2-cyclohexen-1-yl group and the like, and as the bicycloalkenyl group, a substituted or unsubstituted bicycloalkenyl group, preferably a substituted or unsubstituted bicycloalkenyl group having 5 to 30 carbon atoms, That is, a monovalent group obtained by removing one hydrogen atom of a bicycloalkene having one double bond, for example, bicyclo [2 2,1] hept-2-en-1-yl group, a bicyclo [2,2,2] oct-2-en-4-yl group and the like.
The alkynyl group is preferably a substituted or unsubstituted alkynyl group having 2 to 30 carbon atoms such as an ethynyl group, a propargyl group, and a trimethylsilylethynyl group.
アリール基としては、好ましくは、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリール基、例えば、フェニル基、ｐ−トリル基、ナフチル基、ｍ−クロロフェニル基、ｏ−ヘキサデカノイルアミノフェニル基等が挙げられる。
複素環基としては、好ましくは、５又は６員の置換若しくは無置換の芳香族若しくは非芳香族の複素環化合物から一個の水素原子を取り除いた一価の基であり、更に好ましくは、炭素数３から３０の５又は６員の芳香族の複素環基であり、単環構造であっても、２つ以上の環が縮合した多環構造であってもよい。また、上記複素環基としては、Ｎ、Ｏ、Ｓ原子のいずれかを少なくとも含む複素環基が好ましい。例えば、チエニル基、フリル基、ピロリル基、インドリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、１，３，５−トリアジル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基等が挙げられる。
アルコキシ基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のアルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、２−メトキシエトキシ基等が挙げられる。
The aryl group is preferably a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 30 carbon atoms, such as a phenyl group, a p-tolyl group, a naphthyl group, an m-chlorophenyl group, an o-hexadecanoylaminophenyl group, and the like. Can be mentioned.
The heterocyclic group is preferably a monovalent group obtained by removing one hydrogen atom from a 5- or 6-membered substituted or unsubstituted aromatic or non-aromatic heterocyclic compound, and more preferably a carbon number. It is a 3 to 30 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, and may be a monocyclic structure or a polycyclic structure in which two or more rings are condensed. Further, the heterocyclic group is preferably a heterocyclic group containing at least one of N, O, and S atoms. For example, thienyl, furyl, pyrrolyl, indolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, indazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, benzoisothiazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl , Isoxazolyl group, 1,2,4-thiadiazolyl group, 1,3,4-thiadiazolyl group, 1,2,4-oxadiazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, triazolyl group, pyridyl group, pyrazyl group, pyrimidyl Group, pyridazyl group, 1,3,5-triazyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, phthalazinyl group and the like.
The alkoxy group is preferably a substituted or unsubstituted alkoxy group having 1 to 30 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, an isopropoxy group, a t-butoxy group, an n-octyloxy group, or a 2-methoxyethoxy group. Etc.
アリールオキシ基としては、好ましくは、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリールオキシ基、例えば、フェノキシ基、２−メチルフェノキシ基、４−ｔ−ブチルフェノキシ基、３−ニトロフェノキシ基、２−テトラデカノイルアミノフェノキシ基等が挙げられる。
シリルオキシ基としては、好ましくは、炭素数０から２０の置換若しくは無置換のシリルオキシ基、例えば、トリメチルシリルオキシ基、ジフェニルメチルシリルオキシ基等が挙げられる。
複素環オキシ基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換若しくは無置換の複素環オキシ基、例えば、１−フェニルテトラゾール−５−オキシ基、２−テトラヒドロピラニルオキシ基等が挙げられる。
アシルオキシ基としては、好ましくは、ホルミルオキシ基、炭素数２から３０の置換若しくは無置換のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリールカルボニルオキシ基、例えば、アセチルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ステアロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ｐ−メトキシフェニルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
カルバモイルオキシ基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のカルバモイルオキシ基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ基、モルホリノカルボニルオキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−オクチルアミノカルボニルオキシ基、Ｎ−ｎ−オクチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
The aryloxy group is preferably a substituted or unsubstituted aryloxy group having 6 to 30 carbon atoms, such as a phenoxy group, 2-methylphenoxy group, 4-t-butylphenoxy group, 3-nitrophenoxy group, 2 -Tetradecanoylaminophenoxy group etc. are mentioned.
Preferred examples of the silyloxy group include substituted or unsubstituted silyloxy groups having 0 to 20 carbon atoms such as a trimethylsilyloxy group and a diphenylmethylsilyloxy group.
The heterocyclic oxy group is preferably a substituted or unsubstituted heterocyclic oxy group having 2 to 30 carbon atoms, such as 1-phenyltetrazol-5-oxy group and 2-tetrahydropyranyloxy group.
The acyloxy group is preferably a formyloxy group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyloxy group having 2 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted arylcarbonyloxy group having 6 to 30 carbon atoms, such as an acetyloxy group, Examples include a pivaloyloxy group, a stearoyloxy group, a benzoyloxy group, and a p-methoxyphenylcarbonyloxy group.
The carbamoyloxy group is preferably a substituted or unsubstituted carbamoyloxy group having 1 to 30 carbon atoms, such as N, N-dimethylcarbamoyloxy group, N, N-diethylcarbamoyloxy group, morpholinocarbonyloxy group, N , N-di-n-octylaminocarbonyloxy group, Nn-octylcarbamoyloxy group and the like.
アルコキシカルボニルオキシ基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換若しくは無置換アルコキシカルボニルオキシ基、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ基、ｎ−オクチルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
アリールオキシカルボニルオキシ基としては、好ましくは、炭素数７から３０の置換若しくは無置換のアリールオキシカルボニルオキシ基、例えば、フェノキシカルボニルオキシ基、ｐ−メトキシフェノキシカルボニルオキシ基、ｐ−ｎ−ヘキサデシルオキシフェノキシカルボニルオキシ基等が挙げられる。
アミノ基としては、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、複素環アミノ基を含み、好ましくは、アミノ基、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のアルキルアミノ基、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアニリノ基、例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、Ｎ−メチル−アニリノ基、ジフェニルアミノ基等が挙げられる。
アシルアミノ基としては、好ましくは、ホルミルアミノ基、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリールカルボニルアミノ基、例えば、アセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ラウロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、３，４，５−トリ−ｎ−オクチルオキシフェニルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
The alkoxycarbonyloxy group is preferably a substituted or unsubstituted alkoxycarbonyloxy group having 2 to 30 carbon atoms, such as a methoxycarbonyloxy group, an ethoxycarbonyloxy group, a t-butoxycarbonyloxy group, or an n-octylcarbonyloxy group. Etc.
The aryloxycarbonyloxy group is preferably a substituted or unsubstituted aryloxycarbonyloxy group having 7 to 30 carbon atoms, such as phenoxycarbonyloxy group, p-methoxyphenoxycarbonyloxy group, pn-hexadecyloxy. Examples include phenoxycarbonyloxy group.
The amino group includes an alkylamino group, an arylamino group, and a heterocyclic amino group, and is preferably an amino group, a substituted or unsubstituted alkylamino group having 1 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted group having 6 to 30 carbon atoms. Examples of the substituted anilino group include a methylamino group, a dimethylamino group, an anilino group, an N-methyl-anilino group, and a diphenylamino group.
The acylamino group is preferably a formylamino group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonylamino group having 1 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted arylcarbonylamino group having 6 to 30 carbon atoms, such as an acetylamino group, Examples include pivaloylamino group, lauroylamino group, benzoylamino group, 3,4,5-tri-n-octyloxyphenylcarbonylamino group, and the like.
アミノカルボニルアミノ基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のアミノカルボニルアミノ基、例えば、カルバモイルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルアミノ基、モルホリノカルボニルアミノ基等が挙げられる。
アルコキシカルボニルアミノ基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換若しくは無置換アルコキシカルボニルアミノ基、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｎ−オクタデシルオキシカルボニルアミノ基、Ｎ−メチルーメトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
アリールオキシカルボニルアミノ基としては、好ましくは、炭素数７から３０の置換若しくは無置換のアリールオキシカルボニルアミノ基、例えば、フェノキシカルボニルアミノ基、ｐ−クロロフェノキシカルボニルアミノ基、ｍ−ｎ−オクチルオキシフェノキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
スルファモイルアミノ基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のスルファモイルアミノ基、例えば、スルファモイルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−オクチルアミノスルホニルアミノ基等が挙げられる。
The aminocarbonylamino group is preferably a substituted or unsubstituted aminocarbonylamino group having 1 to 30 carbon atoms, such as a carbamoylamino group, N, N-dimethylaminocarbonylamino group, or N, N-diethylaminocarbonylamino group. And a morpholinocarbonylamino group.
The alkoxycarbonylamino group is preferably a substituted or unsubstituted alkoxycarbonylamino group having 2 to 30 carbon atoms, such as a methoxycarbonylamino group, an ethoxycarbonylamino group, a t-butoxycarbonylamino group, or an n-octadecyloxycarbonylamino group. Group, N-methyl-methoxycarbonylamino group and the like.
The aryloxycarbonylamino group is preferably a substituted or unsubstituted aryloxycarbonylamino group having 7 to 30 carbon atoms, such as phenoxycarbonylamino group, p-chlorophenoxycarbonylamino group, mn-octyloxyphenoxy. Examples thereof include a carbonylamino group.
The sulfamoylamino group is preferably a substituted or unsubstituted sulfamoylamino group having 0 to 30 carbon atoms, such as a sulfamoylamino group, N, N-dimethylaminosulfonylamino group, Nn- Examples include octylaminosulfonylamino group.
アルキル又はアリールスルホニルアミノ基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリールスルホニルアミノ基、例えば、メチルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、２，３，５−トリクロロフェニルスルホニルアミノ基、ｐ−メチルフェニルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
ヒドラジノ基としては、好ましくは炭素数１から３０の置換若しくは無置換のアルキルヒドラジノ基、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリールヒドラジノ基、例えば、メチルヒドラジノ基、エチルヒドラジノ基、ｎ−ヘキサンデシルヒドラジノ基、フェニルヒドラジノ基、アンスラニルヒドラジノ基等が挙げられる。
アルキルチオ基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のアルキルチオ基、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−ヘキサデシルチオ基等が挙げられる。
アリールチオ基としては、好ましくは、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリールチオ基、例えば、フェニルチオ基、ｐ−クロロフェニルチオ基、ｍ−メトキシフェニルチオ基等が挙げられる。
複素環チオ基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換又は無置換の複素環チオ基、例えば、２−ベンゾチアゾリルチオ基、１−フェニルテトラゾール−５−イルチオ基等が挙げられる。
スルファモイル基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のスルファモイル基、例えば、Ｎ−エチルスルファモイル基、Ｎ−（３−ドデシルオキシプロピル）スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｎ−アセチルスルファモイル基、Ｎ−ベンゾイルスルファモイル基、Ｎ−（Ｎ‘−フェニルカルバモイル）スルファモイル基等が挙げられる。
The alkyl or arylsulfonylamino group is preferably a substituted or unsubstituted alkylsulfonylamino group having 1 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted arylsulfonylamino group having 6 to 30 carbon atoms, such as a methylsulfonylamino group. Butylsulfonylamino group, phenylsulfonylamino group, 2,3,5-trichlorophenylsulfonylamino group, p-methylphenylsulfonylamino group, and the like.
The hydrazino group is preferably a substituted or unsubstituted alkyl hydrazino group having 1 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl hydrazino group having 6 to 30 carbon atoms, such as a methyl hydrazino group or an ethyl hydrazino group. N-hexane decyl hydrazino group, phenyl hydrazino group, anthranyl hydrazino group and the like.
The alkylthio group is preferably a substituted or unsubstituted alkylthio group having 1 to 30 carbon atoms, such as a methylthio group, an ethylthio group, and an n-hexadecylthio group.
Preferred examples of the arylthio group include substituted or unsubstituted arylthio groups having 6 to 30 carbon atoms such as a phenylthio group, a p-chlorophenylthio group, and an m-methoxyphenylthio group.
Preferred examples of the heterocyclic thio group include substituted or unsubstituted heterocyclic thio groups having 2 to 30 carbon atoms, such as a 2-benzothiazolylthio group and a 1-phenyltetrazol-5-ylthio group.
The sulfamoyl group is preferably a substituted or unsubstituted sulfamoyl group having 0 to 30 carbon atoms, such as N-ethylsulfamoyl group, N- (3-dodecyloxypropyl) sulfamoyl group, N, N-dimethylsulfuryl group. Examples include a famoyl group, an N-acetylsulfamoyl group, an N-benzoylsulfamoyl group, and an N- (N′-phenylcarbamoyl) sulfamoyl group.
アルキル又はアリールスルフィニル基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換又は無置換のアルキルスルフィニル基、６から３０の置換又は無置換のアリールスルフィニル基、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基、ｐ−メチルフェニルスルフィニル基等が挙げられる。
アルキル又はアリールスルホニル基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換又は無置換のアルキルスルホニル基、６から３０の置換又は無置換のアリールスルホニル基、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、フェニルスルホニル基、ｐ−メチルフェニルスルホニル基等が挙げられる。
アシル基としては、好ましくは、ホルミル基、炭素数２から３０の置換又は無置換のアルキルカルボニル基、炭素数７から３０の置換若しくは無置換のアリールカルボニル基、炭素数２から３０の置換若しくは無置換の炭素原子でカルボニル基と結合している複素環カルボニル基、例えば、アセチル基、ピバロイル基、２−クロロアセチル基、ステアロイル基、ベンゾイル基、ｐ−ｎ−オクチルオキシフェニルカルボニル基、２−ピリジルカルボニル基、２−フリルカルボニル基等が挙げられる。
アリールオキシカルボニル基としては、好ましくは、炭素数７から３０の置換若しくは無置換のアリールオキシカルボニル基、例えば、フェノキシカルボニル基、ｏ−クロロフェノキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェノキシカルボニル基、ｐ−ｔ−ブチルフェノキシカルボニル基等が挙げられる。
The alkyl or arylsulfinyl group is preferably a substituted or unsubstituted alkylsulfinyl group having 1 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted arylsulfinyl group having 6 to 30 carbon atoms, such as a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, phenyl. Examples thereof include a sulfinyl group and a p-methylphenylsulfinyl group.
The alkyl or arylsulfonyl group is preferably a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group having 1 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group having 6 to 30 carbon atoms, such as a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, or a phenyl group. A sulfonyl group, p-methylphenylsulfonyl group, etc. are mentioned.
The acyl group is preferably a formyl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group having 2 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted arylcarbonyl group having 7 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted group having 2 to 30 carbon atoms. Heterocyclic carbonyl groups bonded to carbonyl groups at substituted carbon atoms, for example, acetyl, pivaloyl, 2-chloroacetyl, stearoyl, benzoyl, pn-octyloxyphenylcarbonyl, 2-pyridyl Examples thereof include a carbonyl group and a 2-furylcarbonyl group.
The aryloxycarbonyl group is preferably a substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl group having 7 to 30 carbon atoms, such as phenoxycarbonyl group, o-chlorophenoxycarbonyl group, m-nitrophenoxycarbonyl group, pt- A butylphenoxycarbonyl group etc. are mentioned.
アルコキシカルボニル基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換若しくは無置換アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−オクタデシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
カルバモイル基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のカルバモイル基、例えば、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−オクチルカルバモイル基、Ｎ−（メチルスルホニル）カルバモイル基等が挙げられる。
アリール又は複素環アゾ基としては、好ましくは炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリールアゾ基、炭素数３から３０の置換若しくは無置換の複素環アゾ基、例えば、フェニルアゾ、ｐ−クロロフェニルアゾ、５−エチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアゾ等が挙げられる。
The alkoxycarbonyl group is preferably a substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl group having 2 to 30 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, and an n-octadecyloxycarbonyl group.
The carbamoyl group is preferably a substituted or unsubstituted carbamoyl group having 1 to 30 carbon atoms, such as a carbamoyl group, an N-methylcarbamoyl group, an N, N-dimethylcarbamoyl group, or an N, N-di-n-octyl group. Examples thereof include a carbamoyl group and an N- (methylsulfonyl) carbamoyl group.
The aryl or heterocyclic azo group is preferably a substituted or unsubstituted arylazo group having 6 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted heterocyclic azo group having 3 to 30 carbon atoms, such as phenylazo, p-chlorophenylazo, 5-ethylthio-1,3,4-thiadiazol-2-ylazo and the like.
イミド基としては、好ましくは、Ｎ−スクシンイミド基、Ｎ−フタルイミド基等が挙げられる。
ホスフィノ基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のホスフィノ基、例えば、ジメチルホスフィノ基、ジフェニルホスフィノ基、メチルフェノキシホスフィノ基等が挙げられる。
ホスフィニル基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のホスフィニル基、例えば、ホスフィニル基、ジオクチルオキシホスフィニル基、ジエトキシホスフィニル基等が挙げられる。
ホスフィニルオキシ基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のホスフィニルオキシ基、例えば、ジフェノキシホスフィニルオキシ基、ジオクチルオキシホスフィニルオキシ基等が挙げられる。
ホスフィニルアミノ基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のホスフィニルアミノ基、例えば、ジメトキシホスフィニルアミノ基、ジメチルアミノホスフィニルアミノ基が挙げられる。
シリル基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のシリル基、例えば、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基等が挙げられる。
Preferred examples of the imide group include an N-succinimide group and an N-phthalimide group.
The phosphino group is preferably a substituted or unsubstituted phosphino group having 0 to 30 carbon atoms, such as a dimethylphosphino group, a diphenylphosphino group, a methylphenoxyphosphino group, and the like.
The phosphinyl group is preferably a substituted or unsubstituted phosphinyl group having 0 to 30 carbon atoms, such as a phosphinyl group, a dioctyloxyphosphinyl group, a diethoxyphosphinyl group, and the like.
Preferred examples of the phosphinyloxy group include substituted or unsubstituted phosphinyloxy groups having 0 to 30 carbon atoms such as a diphenoxyphosphinyloxy group and a dioctyloxyphosphinyloxy group.
The phosphinylamino group is preferably a substituted or unsubstituted phosphinylamino group having 0 to 30 carbon atoms, such as a dimethoxyphosphinylamino group or a dimethylaminophosphinylamino group.
Preferred examples of the silyl group include substituted or unsubstituted silyl groups having 0 to 30 carbon atoms such as a trimethylsilyl group, a t-butyldimethylsilyl group, and a phenyldimethylsilyl group.
上記の置換基の中で、水素原子を有するものは、該水素原子が上記の置換基で置換されていてもよい。そのような置換基の例としては、アルキルカルボニルアミノスルホニル基、アリールカルボニルアミノスルホニル基、アルキルスルホニルアミノカルボニル基、アリールスルホニルアミノカルボニル基が挙げられる。その例としては、メチルスルホニルアミノカルボニル基、ｐ−メチルフェニルスルホニルアミノカルボニル基、アセチルアミノスルホニル基、ベンゾイルアミノスルホニル基が挙げられる。 Among the above substituents, those having a hydrogen atom may be substituted with the above substituent. Examples of such a substituent include an alkylcarbonylaminosulfonyl group, an arylcarbonylaminosulfonyl group, an alkylsulfonylaminocarbonyl group, and an arylsulfonylaminocarbonyl group. Examples thereof include a methylsulfonylaminocarbonyl group, a p-methylphenylsulfonylaminocarbonyl group, an acetylaminosulfonyl group, and a benzoylaminosulfonyl group.
本発明の製造方法について説明する。
本発明の製造方法は一般式（Ｉ）で表される５−アミノピラゾール誘導体の製造方法において、一般式（ＩＩ）で表されるヒドラジン化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を反応条件１及び反応条件２に満たす条件下で反応させることを特徴とする。
反応条件１ ：
反応溶媒として水系溶媒を用いること
反応条件２ ：
一般式（ＩＩ）で表されるヒドラジン化合物、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、該反応溶媒を含む混合液において、仕込み時の該混合液のｐＨが、３．２〜９．０（２５℃）の範囲内にあること
The production method of the present invention will be described.
The production method of the present invention is a method for producing a 5-aminopyrazole derivative represented by general formula (I), wherein a hydrazine compound represented by general formula (II) and a compound represented by general formula (III) are reacted under the reaction conditions. The reaction is performed under conditions satisfying 1 and reaction condition 2.
Reaction condition 1:
Use aqueous solvent as reaction solvent Reaction condition 2:
In a mixed solution containing the hydrazine compound represented by the general formula (II), the compound represented by the general formula (III), and the reaction solvent, the pH of the mixed solution at the time of charging is 3.2 to 9.0 ( 25 ° C)
（式中、Ｒ１はｎ価の含窒素６員環複素環基を表し、Ｒ２は、脂肪族基、芳香族基又は複素環基を表し、Ｘは、酸素原子又はＮＨを表す。ｎは１乃至３の整数である。） (In the formula, R 1 represents an n-valent nitrogen-containing 6-membered heterocyclic group, R 2 represents an aliphatic group, an aromatic group or a heterocyclic group, and X represents an oxygen atom or NH. Is an integer from 1 to 3.)
一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）におけるＲ1、Ｒ２及びｎについて説明する。
Ｒ２は、脂肪族基、芳香族基、又は複素環基を表し、これらの基は更に置換基を有していてもよい。好ましくは、Ｒ２は脂肪族基又は芳香族基であり、更に好ましくはアルキル基又はアリール基である。
Ｒ２における脂肪族基としては前記置換基Ａで記載した脂肪族基を挙げることができ、好ましくは無置換の脂肪族基であり、より好ましくは、炭素数５以下のアルキル基であり、更に好ましくは、メチル基、イソプロピル基又はｔｅｒt−ブチル基であり、特に好ましくは、メチル基又はｔｅｒt−ブチル基である。この反応条件における単離の容易さ、即ち製造の適性（生産性やろ過性）且つ安価な原材料の入手性を踏まえ、上記の基が好ましい。
R 1 , R 2 and n in general formula (I), general formula (II) and general formula (III) will be described.
R 2 represents an aliphatic group, an aromatic group, or a heterocyclic group, and these groups may further have a substituent. Preferably, R 2 is an aliphatic group or an aromatic group, more preferably an alkyl group or an aryl group.
Examples of the aliphatic group for R 2 include the aliphatic groups described for the substituent A, preferably an unsubstituted aliphatic group, more preferably an alkyl group having 5 or less carbon atoms, A methyl group, an isopropyl group or a tert-butyl group is preferable, and a methyl group or a tert-butyl group is particularly preferable. The above groups are preferred based on the ease of isolation under the reaction conditions, that is, the suitability for production (productivity and filterability) and the availability of inexpensive raw materials.
Ｒ２における芳香族基としては前記置換基Ａで記載した芳香族基を挙げることができ、好ましくは炭素数６から３０の芳香族基であり、より好ましくは炭素数６から１８であり、特に好ましくは炭素数６から１２の芳香族基である。この範囲の炭素数の芳香族基を使用することにより、単離が容易で且つ原材料の入手性も良く、経済的に安価な５−アミノピラゾールを得ることが出来る。 Examples of the aromatic group in R 2 include the aromatic groups described for the substituent A, preferably an aromatic group having 6 to 30 carbon atoms, more preferably 6 to 18 carbon atoms, An aromatic group having 6 to 12 carbon atoms is preferred. By using an aromatic group having a carbon number within this range, it is possible to obtain 5-aminopyrazole which is easily isolated, has good availability of raw materials, and is economically inexpensive.
Ｒ２における複素環基としては前記置換基Ａで記載した複素環基を挙げることができ、好ましくは炭素数が３から３０の５又は６員の複素環であり、より好ましくは炭素数３から１５の５又は６員の複素環であり、特に好ましくは炭素数３から１０の５または６員の複素環である。この範囲の炭素数の複素環を使用することにより、単離が容易で且つ原材料の入手性も良く、経済的に安価な５−アミノピラゾールを得ることが出来る。 Examples of the heterocyclic group for R 2 include the heterocyclic groups described for the substituent A, preferably a 5- or 6-membered heterocyclic ring having 3 to 30 carbon atoms, more preferably 3 to 3 carbon atoms. 15 is a 5- or 6-membered heterocyclic ring, and particularly preferably a 5- or 6-membered heterocyclic ring having 3 to 10 carbon atoms. By using a heterocyclic ring having a carbon number within this range, 5-aminopyrazole can be obtained which is easily isolated, has good availability of raw materials, and is economically inexpensive.
Ｒ１はｎ価の含窒素６員環複素環基を表し、該含窒素６員環複素環基は置換基を有していてもよい。
Ｒ１は好ましくは、ハロゲン原子、脂肪族基、芳香族基、複素環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、アルキル又はアリールスルホニルアミノ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、スルファモイル基、アルキル又はアリールスルフィニル基、アルキル又はアリールスルホニル基、アシル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アリール又は複素環アゾ基、イミド基、ホスフィニルオキシ基、又はホスフィニルアミノ基から選ばれる置換基を有してもよいｎ価の含窒素６員複素環基を表し、該置換基は更に置換基を有していてもよい。
含窒素６員複素環基としては、前記置換基Ａで記載した複素環基のうち６員環の窒素原子を含む複素環基が挙げられる。
即ち、Ｒ１として具体的には、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラジル基、トリアジル基、又はこれらの縮環含窒素複素環基であり、より好ましくは、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、又はトリアジル基、であり、更に好ましくは、ピリジル基、ピリミジル基、又はトリアジル基である。
R 1 represents an n-valent nitrogen-containing 6-membered heterocyclic group, and the nitrogen-containing 6-membered heterocyclic group may have a substituent.
R 1 is preferably a halogen atom, aliphatic group, aromatic group, heterocyclic group, alkoxy group, aryloxy group, heterocyclic oxy group, acyloxy group, amino group, acylamino group, aminocarbonylamino group, alkoxycarbonylamino. Group, aryloxycarbonylamino group, sulfamoylamino group, alkyl or arylsulfonylamino group, alkylthio group, arylthio group, heterocyclic thio group, sulfamoyl group, alkyl or arylsulfinyl group, alkyl or arylsulfonyl group, acyl group, N-valent nitrogen-containing group which may have a substituent selected from aryloxycarbonyl group, alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, aryl or heterocyclic azo group, imide group, phosphinyloxy group, or phosphinylamino group Represents a 6-membered heterocyclic group, The substituent may further have a substituent.
Examples of the nitrogen-containing 6-membered heterocyclic group include heterocyclic groups containing a 6-membered nitrogen atom among the heterocyclic groups described as the substituent A.
That is, R 1 is specifically a pyridyl group, pyrimidyl group, pyridazyl group, pyrazyl group, triazyl group, or a condensed nitrogen-containing heterocyclic group thereof, and more preferably a pyridyl group, a pyrimidyl group, a pyrazyl group. Or a triazyl group, and more preferably a pyridyl group, a pyrimidyl group, or a triazyl group.
ｎは１から３の整数を表す。ｎとして好ましくは、１または２であり、更に好ましくは２である。
以上をまとめると、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）におけるＲ1、Ｒ２及びｎは、下記（イ）〜（ニ）の組み合わせからなるものが好ましい。
（イ）Ｒ１は、ピリジル基、ピリミジル基、ピラダジル基、ピラジル基、トリアジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、又はトリアゾリル基が好ましい。
（ロ）Ｒ１の置換基として、最も好ましくは、ハロゲン原子、アルキル基、フェニル基、複素環基、アミノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基又は複素環オキシ基である。
（ハ）Ｒ２は、脂肪族基、芳香族基または複素環基を示し、より好ましくは脂肪族基または芳香族基であり、更に好ましくはアルキル基又はアリール基である。
（ニ）ｎは１から３の整数を示し、より好ましくは１または２であり、更に好ましくは２である。
n represents an integer of 1 to 3. n is preferably 1 or 2, and more preferably 2.
In summary, R 1 , R 2 and n in the general formula (I), the general formula (II) and the general formula (III) are preferably composed of the following combinations (a) to (d).
(A) R 1 is preferably a pyridyl group, pyrimidyl group, pyradadyl group, pyrazyl group, triazyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, or triazolyl group.
(B) The substituent for R 1 is most preferably a halogen atom, an alkyl group, a phenyl group, a heterocyclic group, an amino group, an alkoxy group, an aryloxy group or a heterocyclic oxy group.
(C) R 2 represents an aliphatic group, an aromatic group or a heterocyclic group, more preferably an aliphatic group or an aromatic group, and still more preferably an alkyl group or an aryl group.
(D) n represents an integer of 1 to 3, more preferably 1 or 2, and still more preferably 2.
本発明における製造方法において、前記一般式（Ｉ）で表される５−アミノピラゾール誘導体が下記一般式（Ｉ’）で表される５−アミノピラゾール誘導体であることが好ましい。 In the production method of the present invention, the 5-aminopyrazole derivative represented by the general formula (I) is preferably a 5-aminopyrazole derivative represented by the following general formula (I ′).
（式中、Ｒ１はハロゲン原子、脂肪族基、芳香族基、複素環基、アルコキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、アルキル又はアリールスルホニルアミノ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、スルファモイル基、アルキル又はアリールスルフィニル基、アルキル又はアリールスルホニル基、アシル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アリール又は複素環アゾ基、イミド基、ホスフィニルオキシ基、又はホスフィニルアミノ基から選ばれる置換基を有してもよい２価の含窒素６員環複素環基を表す。） Wherein R 1 is a halogen atom, aliphatic group, aromatic group, heterocyclic group, alkoxy group, aryloxy group, heterocyclic oxy group, acyloxy group, amino group, acylamino group, aminocarbonylamino group, alkoxycarbonyl Amino group, aryloxycarbonylamino group, sulfamoylamino group, alkyl or arylsulfonylamino group, alkylthio group, arylthio group, heterocyclic thio group, sulfamoyl group, alkyl or arylsulfinyl group, alkyl or arylsulfonyl group, acyl group , An aryloxycarbonyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, an aryl or heterocyclic azo group, an imide group, a phosphinyloxy group or a phosphinylamino group, which may have a divalent group. Represents a nitrogen 6-membered heterocyclic group.)
より好ましくはＲ１はハロゲン原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、アミノ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、又は複素環チオ基から選ばれる置換基を有してもよい２価の含窒素６員環複素環基であり、更に好ましくはＲ１はアルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、アルキルチオ基又はアリールチオ基から選ばれる置換基を有してもよい２価の含窒素６員環複素環基である。Ｒ２およびＲ２’はそれぞれ独立に脂肪族基、芳香族基又は複素環基を表す。 More preferably, R 1 is a divalent group that may have a substituent selected from a halogen atom, an alkoxy group, an aryloxy group, a heterocyclic oxy group, an amino group, an alkylthio group, an arylthio group, or a heterocyclic thio group. A nitrogen 6-membered heterocyclic group, more preferably R 1 is a divalent nitrogen-containing 6-membered ring optionally having a substituent selected from an alkoxy group, an aryloxy group, an amino group, an alkylthio group or an arylthio group It is a heterocyclic group. R 2 and R 2 ′ each independently represents an aliphatic group, an aromatic group or a heterocyclic group.
一般式（Ｉ’）におけるＲ1、Ｒ２及びＲ２’は、下記（イ）〜（ハ）の組み合わせからなるものが好ましい。
（イ）Ｒ１は、ピリジル基、ピリミジル基、ピラダジル基、ピラジル基、トリアジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、又はトリアゾリル基が好ましい。
（ロ）Ｒ１の置換基として、最も好ましくは、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、アルキルチオ基又はアリールチオ基である。
（ハ）Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立に脂肪族基、芳香族基または複素環基を示し、より好ましくは脂肪族基または芳香族基であり、更に好ましくはアルキル基又はアリール基である。
R 1 , R 2 and R 2 ′ in the general formula (I ′) are preferably those composed of the following combinations (a) to (c).
(A) R 1 is preferably a pyridyl group, pyrimidyl group, pyradadyl group, pyrazyl group, triazyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, or triazolyl group.
(B) The substituent for R 1 is most preferably an alkoxy group, an aryloxy group, an amino group, an alkylthio group, or an arylthio group.
(C) R 2 and R 2 ′ each independently represent an aliphatic group, an aromatic group or a heterocyclic group, more preferably an aliphatic group or an aromatic group, still more preferably an alkyl group or an aryl group. is there.
更に、前記一般式（Ｉ’）で表される５−アミノピラゾール誘導体が下記一般式（Ｉ’’）で表される５−アミノピラゾール誘導体であることがより好ましい。 Furthermore, the 5-aminopyrazole derivative represented by the general formula (I ′) is more preferably a 5-aminopyrazole derivative represented by the following general formula (I ″).
（式中、Ｒは水素原子、アミノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基又はアリールチオ基を表し、Ｑは置換基を有していても良い炭素原子もしくは窒素原子を表し、Ｒ２１およびＲ２１’はそれぞれ独立に炭素数１〜５のアルキル基を表す。） Wherein R represents a hydrogen atom, an amino group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkylthio group or an arylthio group, Q represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent, R 21 and R 21 'represents each independently a C1-C5 alkyl group.)
以下、一般式（Ｉ’’）におけるＱ、Ｒ、Ｒ２1及びＲ２1’について説明する。
Ｒは水素原子、アミノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基又はアリールチオ基を表し、好ましくは、水素原子、アミノ基、アルコキシ基またはアリールオキシ基であり、更に好ましくは水素原子、アミノ基またはアルコキシ基であり、最も好ましくは、水素原子、炭素数１〜６のアミノ基または炭素数１〜５のアルコキシ基である。
Ｒ２1およびＲ２1’はそれぞれ独立に炭素数１〜５のアルキル基を表す。好ましくは、メチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基であり、より好ましくはｔ−ブチル基である。
Ｑは置換基を有していても良い炭素原子もしくは窒素原子を表す。置換基として好ましい例は、上述の一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ）におけるＲ1の置換基の説明で記載したものと同義である。Ｑが炭素原子の場合の、炭素原子が有していても良い置換基としてより好ましくは、水素原子、アミノ基、アルコキシ基またはアリールオキシ基であり、更に好ましくは水素原子、アミノ基またはアルコキシ基であり、最も好ましくは、水素原子、炭素数１〜６のアミノ基または炭素数１〜５のアルコキシ基である。
以上をまとめると、一般式（Ｉ’’）におけるＱ、Ｒ、Ｒ２1及びＲ２1’は、下記（イ）〜（ハ）の組み合わせからなるものが好ましい。
（イ）Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアミノ基または炭素数１〜５のアルコキシ基が最も好ましい。
（ロ）Ｑは、置換基を有していても良い炭素原子もしくは窒素原子を表し、Ｑが炭素原子の場合の炭素原子が有していても良い置換基として、最も好ましくは水素原子、炭素数１〜６のアミノ基または炭素数１〜５のアルコキシ基である。
（ハ）Ｒ２1およびＲ２1’はそれぞれ独立に炭素数１〜５のアルキル基を示し、より好ましくは、メチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基であり、更に好ましくはｔ−ブチル基である。
Hereinafter, Q, R, R 21 and R 21 ′ in general formula (I ″) will be described.
R represents a hydrogen atom, amino group, alkoxy group, aryloxy group, alkylthio group or arylthio group, preferably a hydrogen atom, amino group, alkoxy group or aryloxy group, more preferably a hydrogen atom, amino group or An alkoxy group, most preferably a hydrogen atom, an amino group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms.
R 21 and R 21 ′ each independently represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. A methyl group, an isopropyl group, and a t-butyl group are preferable, and a t-butyl group is more preferable.
Q represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent. Preferred examples of the substituent are the same as those described in the description of the substituent of R 1 in the above general formula (I), general formula (II), and general formula (III). When Q is a carbon atom, the substituent which the carbon atom may have is more preferably a hydrogen atom, an amino group, an alkoxy group or an aryloxy group, still more preferably a hydrogen atom, an amino group or an alkoxy group. And most preferably a hydrogen atom, an amino group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms.
In summary, Q, R, R 21 and R 21 ′ in the general formula (I ″) are preferably composed of the following combinations (A) to (C).
(I) R is most preferably a hydrogen atom, an amino group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms.
(B) Q represents a carbon atom or a nitrogen atom which may have a substituent, and most preferably a hydrogen atom or carbon as a substituent that the carbon atom may have when Q is a carbon atom. An amino group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms.
(C) R 21 and R 21 ′ each independently represent an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, more preferably a methyl group, an isopropyl group, or a t-butyl group, and even more preferably a t-butyl group. .
本発明における製造方法においては、原料の入手性および安価製造という観点で、前記一般式（Ｉ）におけるＲ２、一般式（I’）におけるＲ２及びＲ２’又は一般式（Ｉ’’）におけるＲ２1およびＲ２1’がそれぞれ同時に炭素数１〜５のアルキル基を表すことがより好ましい。
次に具体例として一般式（Ｉ）で表される５−アミノピラゾール誘導体の好ましい例を挙げるが、本発明はこれらに限定されない。
In the production method of the present invention, R 2 in the general formula (I), R 2 and R 2 ′ in the general formula (I ′), or the general formula (I ″) in terms of availability of raw materials and inexpensive production. It is more preferable that R 21 and R 21 'in each represent an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
Next, preferred examples of the 5-aminopyrazole derivative represented by the general formula (I) are given as specific examples, but the present invention is not limited thereto.
一般式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類によっては、互変異性体として存在することがある。純粋な形態の任意の互変異性体、互変異性体の任意の混合物は、いずれも本発明の化合物に包含される。 The compound represented by the general formula (I) may exist as a tautomer depending on the type of the substituent. Any tautomer in pure form, any mixture of tautomers is encompassed by the compounds of the present invention.
また、本発明では、一般式（Ｉ）で表される化合物は、構造中に同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ）を含有していてもよい。 In the present invention, the compound represented by the general formula (I) may contain an isotope (eg, 2 H, 3 H, 13 C, 15 N) in the structure.
一般式（Ｉ）で表される化合物には、その合成過程や単離法などによって対塩を伴っているものも含まれる。対塩はいずれのものでもよいが、例えば、ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、炭酸イオン、スルホン酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、金属イオン、アンモニウムイオンなどが挙げられる。構造によっては分子内塩を形成してもよい。 The compound represented by the general formula (I) includes those accompanied with a counter salt by the synthesis process or isolation method. Any salt may be used, and examples thereof include halide ions, sulfate ions, nitrate ions, carbonate ions, sulfonate ions, phosphate ions, acetate ions, metal ions, and ammonium ions. Depending on the structure, an inner salt may be formed.
次に具体例として一般式（ＩＩ）で表される化合物の好ましい例を挙げるが、本発明はこれらに限定されない。 Next, preferred examples of the compound represented by the general formula (II) are given as specific examples, but the present invention is not limited thereto.
一般式（ＩＩ）で表されるヒドラジン誘導体は購入することが可能である。また、ヒドラジン一水和物とハロゲン化物を混合することで、一般式（ＩＩ）で表される化合物を得ることが出来る。例えば、フェニルヒドラジンを合成する再は、ヒドラジン一水和物と当量のクロロベンゼンとを内温５０℃で混合することにより得ることができる。 The hydrazine derivative represented by the general formula (II) can be purchased. Moreover, the compound represented by general formula (II) can be obtained by mixing hydrazine monohydrate and a halide. For example, re-synthesis of phenylhydrazine can be obtained by mixing hydrazine monohydrate and an equivalent amount of chlorobenzene at an internal temperature of 50 ° C.
次に具体例として一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の好ましい例を挙げるが、本発明はこれらに限定されない。 Next, preferred examples of the compound represented by the general formula (III) are given as specific examples, but the present invention is not limited thereto.
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は有機化合物とｔｅｒｔ−ブトキシカリウムや水素化ナトリウム等の強塩基を作用させカルボアニオンを発生させた後、エステルを室温で混合することで得られる。４−メチル−３−オキソペンタノニトリルを合成するには、シアノメタンとｔｅｒｔ−ブトキシカリウムを作用させ、メチルイソプロオネートを混合することにより得ることができる。 The compound represented by the general formula (III) can be obtained by reacting an organic compound with a strong base such as tert-butoxy potassium or sodium hydride to generate a carbanion, and then mixing the ester at room temperature. To synthesize 4-methyl-3-oxopentanonitrile, it can be obtained by reacting cyanomethane and tert-butoxypotassium and mixing methyl isoproonate.
〔製造方法〕
次に、一般式（ＩＩ）で表されるヒドラジン化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物から一般式（Ｉ）で表される５−アミノピラゾール誘導体を製造する方法について詳しく述べる。
本発明の製造方法は、一般式（Ｉ）で表される５−アミノピラゾール誘導体の製造方法において、一般式（ＩＩ）で表されるヒドラジン化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を反応条件１及び反応条件２を満たす条件下で反応させることを特徴とする製造方法。
反応条件１：
反応溶媒として水系溶媒を用いること
反応条件２：
一般式（ＩＩ）で表されるヒドラジン化合物、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、該反応溶媒を含む混合液において、仕込み時の該混合液のｐＨが、３．２〜９．０（２５℃）の範囲内にあること
〔Production method〕
Next, a method for producing the 5-aminopyrazole derivative represented by the general formula (I) from the hydrazine compound represented by the general formula (II) and the compound represented by the general formula (III) will be described in detail.
The production method of the present invention comprises reacting a hydrazine compound represented by general formula (II) with a compound represented by general formula (III) in the method for producing a 5-aminopyrazole derivative represented by general formula (I). A production method comprising reacting under conditions satisfying condition 1 and reaction condition 2.
Reaction condition 1:
Use aqueous solvent as reaction solvent Reaction condition 2:
In a mixed solution containing the hydrazine compound represented by the general formula (II), the compound represented by the general formula (III), and the reaction solvent, the pH of the mixed solution at the time of charging is 3.2 to 9.0 ( 25 ° C)
（反応条件１）
一般式（Ｉ）の製造において、反応溶媒は水系溶媒を用いる。
水系溶媒を用いることにより、５−アミノピラゾール誘導体を安価に製造することが可能となり、かつ廃棄物は有機溶媒を含まないため環境にやさしい。
水系溶媒とは、水単独溶媒又は水と有機溶媒の混合溶媒をいう。ただし、混合溶媒を用いる場合、反応溶媒総質量中の含水率が５０質量％以上であることが好ましく、含水率が８０質量％以上であることがより好ましく、特に好ましくは、安価に製造する観点から水単独溶媒である。
有機溶媒の種類は、反応系の種類などに応じて適宜選択することができるが、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｉ−プロピルアルコール、エチレングリコール等）、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）又はＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、スルホランが挙げられる。これらの溶媒を適宜組み合わせて混合物として用いてもよい。本発明の反応における有機溶媒として好ましくは、アセトニトリル又はアルコールであり、より好ましくはアルコールであり、特に好ましくは、メタノール又はエタノールである。原料に対して溶解性を示す溶媒であれば特に限定はないが、安価であるという観点で、上記の溶媒が好ましい。
また、反応に用いる混合溶媒の使用量は特に限定されず、反応系の種類などに応じて適宜選択することができるが、通常は一般式（ＩＩ）のヒドラジン化合物に対して溶媒を質量比でそれぞれ１〜１００倍程度が適当であり、５〜５０倍が好ましく、特に好ましくは、１０〜３０倍である。上記範囲の使用量であれば製造の負荷が解消でき、かつ安価に製造が可能となる。
(Reaction condition 1)
In the production of the general formula (I), an aqueous solvent is used as the reaction solvent.
By using an aqueous solvent, a 5-aminopyrazole derivative can be produced at a low cost, and the waste does not contain an organic solvent, and is therefore environmentally friendly.
The aqueous solvent refers to a water single solvent or a mixed solvent of water and an organic solvent. However, when using a mixed solvent, it is preferable that the water content of the reaction solvent total mass is not higher than 50 mass%, more preferably the water content is 80% by mass or more, particularly preferably, produced inexpensively From the viewpoint, it is a water single solvent.
The type of organic solvent can be appropriately selected according to the type of reaction system, etc., for example, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, alcohol (for example, methanol, ethanol, i-propyl alcohol, ethylene glycol, etc.), Methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, ethyl acetate, butyl acetate, toluene, benzene, hexane, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMAC) or N, N-dimethylimidazolidinone (DMI), sulfolane. These solvents may be appropriately combined and used as a mixture. The organic solvent in the reaction of the present invention is preferably acetonitrile or alcohol, more preferably alcohol, and particularly preferably methanol or ethanol. Although it will not specifically limit if it is a solvent which shows the solubility with respect to a raw material, From said viewpoint that it is cheap, said solvent is preferable.
The amount of the mixed solvent used for the reaction is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the type of the reaction system. Usually, the solvent is used in a mass ratio with respect to the hydrazine compound of the general formula (II). 1 to 100 times is appropriate for each, 5 to 50 times is preferable, and 10 to 30 times is particularly preferable. If the amount used is in the above range, the production load can be eliminated and the production can be made at low cost.
（反応条件２）
本発明の製造方法において、一般式（ＩＩ）で表されるヒドラジン化合物、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、該反応溶媒を含む混合液において、仕込み時の該混合液のｐＨが、３．２〜９．０（２５℃）の範囲内にあることが必要であり、ｐＨ３．５〜８．７（２５℃）が好ましく、ｐＨ３．７〜８．５（２５℃）がより好ましい。
仕込み時の混合液のｐＨを上記範囲内にすることで、副成分の生成を抑制でき、高収率で５−アミノピラゾール誘導体を得ることが出来る。
該混合液のｐＨが仕込み時に上記範囲内にあれば、ｐＨの調整はしなくてもよいが、上記範囲にない場合は、ｐＨの調整をすることが好ましい。
ｐＨの調整は、酸又はアルカリを添加することが好ましい。
ｐＨを調整するための酸としては、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸、又は、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。ｐＨを調整するための酸として好ましくは、塩化水素酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、であり、特に好ましくは、硫酸、塩化水素酸、ギ酸、酢酸、及びプロピオン酸である。
ｐＨを調整するためのアルカリとしては、例えば、有機塩基（例えば、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジンなど）又は無機塩基いずれでもよい。ｐＨを調整するために用いる無機塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸１水素ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム、リン酸ナトリウムであり、より好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム及び酢酸ナトリウムであり、ｐＨを調整するためのアルカリとして更に好ましくは、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム及び炭酸カリウムである。上記の好ましい塩基は安価でかつ入手性に優れる。
(Reaction condition 2)
In the production method of the present invention, in the mixed solution containing the hydrazine compound represented by the general formula (II), the compound represented by the general formula (III), and the reaction solvent, the pH of the mixed solution at the time of charging is 3 It is necessary to be within the range of 0.2 to 9.0 (25 ° C.), preferably pH 3.5 to 8.7 (25 ° C.), and more preferably pH 3.7 to 8.5 (25 ° C.).
By adjusting the pH of the mixed solution at the time of preparation within the above range, the production of subcomponents can be suppressed, and a 5-aminopyrazole derivative can be obtained in high yield.
If the pH of the mixed solution is within the above range at the time of preparation, the pH need not be adjusted, but if not within the above range, it is preferable to adjust the pH.
The pH is preferably adjusted by adding an acid or alkali.
Examples of the acid for adjusting the pH include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, boric acid, or formic acid, acetic acid, trichloroacetic acid, propion Examples thereof include organic acids such as acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. The acid for adjusting the pH is preferably hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trichloroacetic acid, propionic acid, methanesulfonic acid, and particularly preferably sulfuric acid, hydrochloric acid, formic acid, acetic acid. And propionic acid.
The alkali for adjusting the pH may be, for example, an organic base (for example, ammonia, triethylamine, pyridine, etc.) or an inorganic base. Examples of the inorganic base used for adjusting the pH include sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium acetate, potassium acetate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and monohydrogen phosphate. Sodium, sodium dihydrogen phosphate, and sodium phosphate, more preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate, and sodium acetate, and more preferably as an alkali for adjusting pH, Sodium hydroxide, sodium acetate and potassium carbonate. The above preferred bases are inexpensive and have excellent availability.
ｐＨを調整するための酸又はアルカリの添加量は、適宜選択することができる。
本発明における反応温度は特に限定されず、反応系の種類や反応種の化合物の濃度などに応じて適宜選択できるが、通常は３０℃〜１００℃、より好ましくは３０℃〜９５℃、特に好ましくは、４０℃〜９０℃である。反応時間も特に限定されないが、通常は３０分〜２４時間、２時間から１５時間が好ましく、特に好ましくは、４時間〜１２時間である。これらの条件であれば所望の誘導体を製造に負荷を掛けることなく経済的に得ることが可能となる。
一般式（ＩＩ）で表わされるヒドラジン化合物、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、反応溶媒及び酸又はアルカリの反応系内への添加順序は任意であり、特に限定されない。
The amount of acid or alkali added for adjusting the pH can be appropriately selected.
The reaction temperature in the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected according to the type of reaction system and the concentration of the compound of the reaction species. Is 40 ° C to 90 ° C. Although the reaction time is not particularly limited, it is usually preferably 30 minutes to 24 hours, 2 hours to 15 hours, particularly preferably 4 hours to 12 hours. Under these conditions, a desired derivative can be obtained economically without imposing a burden on production.
The order of adding the hydrazine compound represented by the general formula (II), the compound represented by the general formula (III), the reaction solvent, and the acid or alkali to the reaction system is arbitrary and is not particularly limited.
次に実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
〔実施例１〕
Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples.
[Example 1]
＜例示化合物２１５の製造方法＞
・ 中間体Ａの製造方法
<Method for Producing Exemplary Compound 215>
・ Method for producing intermediate A
メタノール７５０ｍＬに４，６−ジクロロピリミジン１４８．９８ｇ（１．００ｍｏｌ）を懸濁させ、内温５℃まで冷却しながら攪拌した。そこへ抱水ヒドラジン９７ｍＬ（２．００ｍｏｌ）を５分かけて滴下した。さらに続けて抱水ヒドラジン２９０ｍＬ（６．００ｍｏｌ）を５分かけて滴下した。その後、還流温度まで加熱し、その温度で４時間攪拌した。室温まで冷却後、生成した結晶を濾別した。メタノール６６０ｍＬでかけ洗浄し、風乾後、白色の中間体Ａを１１６．３２ｇを得た。収率８３％。 148.98 g (1.00 mol) of 4,6-dichloropyrimidine was suspended in 750 mL of methanol and stirred while cooling to an internal temperature of 5 ° C. Thereto, 97 mL (2.00 mol) of hydrazine hydrate was added dropwise over 5 minutes. Subsequently, 290 mL (6.00 mol) of hydrazine hydrate was added dropwise over 5 minutes. Then, it heated to recirculation | reflux temperature and stirred at that temperature for 4 hours. After cooling to room temperature, the produced crystals were filtered off. After washing with 660 mL of methanol and air drying, 116.32 g of white intermediate A was obtained. Yield 83%.
（２）例示化合物２１５の製造方法
蒸留水５００ｍＬに中間体Ａ２０．００ｇ（０．３３ｍｏｌ）とピバロイルアセトニトリル３７．５９ｇ（０．６７ｍｏｌ）及び酢酸６０ｍＬを加え室温で攪拌し完溶させた。そのときの反応混合物のｐＨは３．８４だった。内温が５０℃になるまで加熱し、その温度で６時間攪拌した。室温まで冷却後、生成した結晶をろ別し、水５００ｍＬで、続いてイソプロパノール５０ｍＬで掛け洗浄した。結晶を風乾後白色の例示化合物２１５ ４９．３ｇを得た。収率９６．４％。なお、内温５０℃にて６時間攪拌した際のＨＰＬＣ測定（島津製作所社製）による面積％で求めたところ、中間体Ａが０．３％、不明成分が１．３％、例示化合物２１５が９８．４％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）８．６ ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）、８．３ ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）、５．８ ｐｐｍ（ｂｓ，４Ｈ）、５．４ ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）、１．３ ｐｐｍ（ｓ，１８Ｈ）
(2) Production method of exemplary compound 215 To 500 mL of distilled water, 20.00 g (0.33 mol) of the intermediate A, 37.59 g (0.67 mol) of pivaloylacetonitrile and 60 mL of acetic acid were added and stirred at room temperature for complete dissolution. The pH of the reaction mixture at that time was 3.84. The mixture was heated until the internal temperature reached 50 ° C. and stirred at that temperature for 6 hours. After cooling to room temperature, the produced crystals were filtered off and washed with 500 mL of water followed by 50 mL of isopropanol. After the crystals were air-dried, 49.3 g of white exemplified compound 215 was obtained. Yield 96.4%. In addition, when it calculated | required by area% by the HPLC measurement (made by Shimadzu Corp.) at the time of stirring for 6 hours at internal temperature 50 degreeC, the intermediate body A is 0.3%, an unknown component is 1.3%, exemplary compound 215 Was 98.4%.
1 H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8.6 ppm (s, 1H), 8.3 ppm (s, 1H), 5.8 ppm (bs, 4H), 5.4 ppm (s, 2H) 1.3 ppm (s, 18H)
〔比較例１〕
実施例の酢酸６０ｍＬを塩酸１３．６ｍＬに変更した以外は、実施例１と同様に例示化合物２１５を合成した。単離収量３４．３ ｇ、単離収率７１％。なお、仕込み時のｐＨは３．０であり、内温５０℃にて６時間攪拌した際のＨＰＬＣ面積％は、中間体Ａが０．２％、不明成分が１０．４％、例示化合物２１５が８９．４％であった。
[Comparative Example 1]
Exemplified compound 215 was synthesized in the same manner as in Example 1 except that 60 mL of acetic acid in the example was changed to 13.6 mL of hydrochloric acid. Isolated yield 34.3 g, isolated yield 71%. The pH at the time of preparation was 3.0, and the HPLC area% when stirring at an internal temperature of 50 ° C. for 6 hours was 0.2% for intermediate A, 10.4% for unknown component, and exemplified compound 215 Was 89.4%.
〔実施例２〜８、比較例２〜５〕
次に、酸の添加量を変化させてさまざまなｐＨ条件下で反応を実施した。
下記実験例に従い中間体Ａの残存率及び例示化合物２１５の生成率をＨＰＬＣ測定による面積（％）で求めた。
＜実験例＞
中間体Ａ ５．６ｇ（４０ｍｍｏｌ）、ピバロイルアセトニトリル１１．０１ｇ（８８ｍｍｏｌ）に水を１００ｍＬ加えて室温で攪拌し、この混合液に１２Ｍ塩酸水溶液をＸ（ｍＬ）及び２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液Ｙ（ｍＬ）を添加した（内温２５℃，ｐＨ測定結果は表４に記載）。内温５０℃で４，１０時間後の反応液をサンプリングしてＨＰＬＣ測定による面積（％）で中間体Ａの残存率と例示化合物２１５の生成率を求めた。
[Examples 2-8, Comparative Examples 2-5]
Next, the reaction was carried out under various pH conditions by changing the amount of acid added.
According to the following experimental example, the residual rate of intermediate A and the production rate of exemplary compound 215 were determined by area (%) by HPLC measurement.
<Experimental example>
100 mL of water was added to 5.6 g (40 mmol) of Intermediate A and 11.01 g (88 mmol) of pivaloylacetonitrile, and the mixture was stirred at room temperature. To this mixture was added 12M aqueous hydrochloric acid solution X (mL) and 2M aqueous sodium hydroxide solution Y. (ML) was added (internal temperature 25 ° C., pH measurement results are listed in Table 4). The reaction solution after 4, 10 hours at an internal temperature of 50 ° C. was sampled, and the residual rate of intermediate A and the production rate of exemplary compound 215 were determined by area (%) by HPLC measurement.
続いて、温度および反応溶媒を表５に示す条件に変更した実験例を下記に示す。
＜実験例＞
中間体Ａ ５．６ｇ（４０ｍｍｏｌ）、ピバロイルアセトニトリル１１．０１ｇ（８８ｍｍｏｌ）に表５の溶媒に加えて室温で攪拌し、この混合液に１２Ｍ塩酸水溶液を１ｍＬ添加した（塩酸量は実施例５と等量）。内温を表５に記載した値となるように調整し、１０時間後の反応液をサンプリングしてＨＰＬＣ測定による面積（％）で中間体Ａの残存率と例示化合物２１５の生成率を求めた。
Then, the experiment example which changed temperature and the reaction solvent into the conditions shown in Table 5 is shown below.
<Experimental example>
Intermediate A (5.6 g, 40 mmol) and pivaloylacetonitrile (11.01 g, 88 mmol) were added to the solvent shown in Table 5 and stirred at room temperature, and 1 mL of 12 M aqueous hydrochloric acid was added to the mixture (the amount of hydrochloric acid was as in Examples). Equivalent to 5). The internal temperature was adjusted to the value described in Table 5, the reaction solution after 10 hours was sampled, and the residual rate of intermediate A and the production rate of exemplary compound 215 were determined by area (%) by HPLC measurement. .
上記表４及び５に示すように、一般式（ＩＩ）で表されるヒドラジン化合物、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、反応溶媒及び酸性化剤を含む混合液の仕込み時のｐＨが、３．５〜９．０（２５℃）の範囲内にあると、反応速度は若干低下するが、例示化合物２１５の生成率が高くなることがわかる。なお、比較例１〜３では副生成物が１０％以上であり、１０時間反応でも例示化合物２１５の生成率が上昇しない。 As shown in Tables 4 and 5 above, the pH at the time of charging the liquid mixture containing the hydrazine compound represented by the general formula (II), the compound represented by the general formula (III), the reaction solvent and the acidifying agent was When it is in the range of 3.5 to 9.0 (25 ° C.), the reaction rate is slightly decreased, but the production rate of the exemplary compound 215 is increased. In Comparative Examples 1 to 3, the by-product is 10% or more, and even when the reaction is performed for 10 hours, the production rate of the exemplified compound 215 does not increase.
Claims (7)
反応条件１ ：
反応溶媒として水系溶媒を用いること
反応条件２ ：
一般式（ＩＩ）で表されるヒドラジン化合物、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、該反応溶媒を含む混合液において、仕込み時の該混合液のｐＨが、３．２〜９．０（２５℃）の範囲内にあること
Reaction condition 1:
Use aqueous solvent as reaction solvent Reaction condition 2:
In a mixed solution containing the hydrazine compound represented by the general formula (II), the compound represented by the general formula (III), and the reaction solvent, the pH of the mixed solution at the time of charging is 3.2 to 9.0 ( 25 ° C)
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