JP2004217652A - コーティング製剤およびその製造方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】 5−[(1Z,2E)−2−メチル−3−フェニル−2−プロペニリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸(本化合物)を含むコーティング製剤であって、光安定性に優れ、黒ずみのない製剤の提供。
【解決手段】 本化合物を含む裸錠に対してルチル型酸化チタンを含むコーティング層が設けられているコーティング製剤であって、前記コーティング層が篩を通過した実質的に均質なコーティング剤により形成されたものであり、ルチル型酸化チタンの含有量が裸錠中の本化合物に対して4.5〜8.5質量%であり、かつフィルム基剤に対して50〜100質量%であることを特徴とする黒ずみのないコーティング製剤。
【選択図】 なし

Description

本発明は、5−[(1Z,2E)−2−メチル−3−フェニル−2−プロペニリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に対して高含量の酸化チタンを含むコーティング層が設けられているコーティング製剤、およびその製造方法に関する。
5−[(1Z,2E)−2−メチル−3−フェニル−2−プロペニリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸(以下、本化合物ということがある。)は、アルドース還元酵素阻害活性を有し、慢性糖尿病の合併症、例えば循環器障害、腎障害、網膜症、糖尿性白内障、神経障害、感染症等でアルドース還元酵素に起因する合併症として知られている神経痛の如き神経障害、網膜症、糖尿性白内障、尿細管性腎臓病の如き腎障害の予防や治療に有用である。
しかし、その結晶が黄色〜だいだい色であること、光に対して化学的に不安定であること、また光により変色することから、本化合物を医薬品とするには、光に対する安定性を改善する必要があった。
そこで、本発明者らは、光に不安定な本化合物に、他の顔料に比べ化学的および物理的に安定で、隠蔽力、着色力が大きく、耐久性も優れている酸化チタンを含むコーティング層を被覆する方法について鋭意検討した。
まず、酸化チタンを含有するコーティング剤を製造する際には、酸化チタンを適当なフィルム基剤とともに溶剤中に懸濁させ、得られた懸濁液を裸錠にコーティングする方法が行なわれる。その際の酸化チタンの一般的な使用量は、例えば、フィルム基剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を用いる場合には、HPMCの規格TC−5R、TC−5SおよびTC−5MWに対してはその50%以下、またTC−5Eに対してはその30%以下が推奨されている(HPMCを販売している信越化学工業株式会社パンフレットより抜粋)。しかし、本化合物を、光安定性に優れ、変色せず、かつ結晶の色が完全に隠れた製剤とするには、一般に用いられる量より多量の酸化チタンが必要であると考えられる。事実、前記のフィルム基剤に対する推奨の酸化チタン使用量を通常の方法でコーティングを施したのでは、薄い酸化チタンの被膜しか調製することが出来ず、光安定性の面では不充分であった。被膜中の総酸化チタン量を高めるには、重ねてコーティングする方法があるが、推奨濃度の酸化チタン含有コーティング剤を何度も吹き付ける作業を行なうのは、時間と手間がかかり効率的ではない。したがって、出来るだけ高濃度の酸化チタン含有コーティング液を用いて、効率的にコーティングすることが望ましい。
一般的に用いられているプロペラ式撹拌機で多量の酸化チタンをコーティング基剤に分散しようとしたところ、全く分散せず、コーティング剤として用いることができなかった。次いで、ホモジナイザーを用いて多量の酸化チタンをコーティング基剤に分散した。酸化チタンは均質には分散されず、凝集物が認められた。本化合物を含む裸錠にホモジナイザーを用いて調製したコーティング剤を用いてコーティングを行なったところ、得られたコーティング製剤は、白色ではなく黒ずんだ汚れが付着していた。
本化合物は、特許文献1に開示されている。しかし、特許文献1には本化合物の物理学的データは記載されているが、本化合物が光に不安定であること、および本化合物を含む具体的な製剤例の記載はなく、コーティングを施した製剤例は記載されていないし、その示唆もない。
特開昭57−40478号公報
本発明の目的は、光に対して化学的に安定で、変色しない本化合物のコーティング製剤を提供することにある。さらに、多量の酸化チタンを含むコーティング剤であっても、汚れで黒ずまない本化合物のコーティング製剤を提供することである。
本発明者らは、光に不安定な本化合物に、他の顔料に比べ化学的および物理的に安定で、隠蔽力、着色力が大きく、耐久性も優れている酸化チタンを含むコーティング層を被覆する方法について鋭意検討した。さらに、多量の酸化チタンを含むコーティング剤を用いて、汚れで黒ずむことがない本化合物のコーティング製剤を製造するためのコーティング方法について検討した。
コーティング剤を調製する際、分散性のよい酸化チタンは、通常の方法、例えばプロペラ式撹拌機、らいかい機またはホモジナイザーを用いても充分に分散させることができるが、分散性の劣る酸化チタン(例えば、高純度のルチル型酸化チタン等)は、通常の方法では実質的に均質に分散することができない。酸化チタンが均質に分散していないコーティング剤を用いて、裸錠にコーティングを施した場合、酸化チタンがコーティングパンの内部の金属を削り、本化合物のコーティング製剤に汚れが付着し、黒ずむことがわかった。
そこで、本発明者らは、超音波分散装置を用いて分散することによって、初めて分散性の悪い酸化チタンを実質的に均質に分散させることが可能となり、これを用いることにより、黒ずみのないコーティング製剤が得られることを見出した。
すなわち、本発明者らは、実質的に均質な酸化チタン含有コーティング剤を調製し、最適な量の酸化チタンを本化合物を含有する裸錠に被覆することによって、光安定性を満足し、かつ黒ずみのない本化合物を含有するコーティング製剤を製造できることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下のコーティング製剤、その製造方法、およびその製剤の調製に用いるコーティング剤に関する。
[1]5−[(1Z,2E)−2−メチル−3−フェニル−2−プロペニリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に対してルチル型酸化チタンを含むコーティング層が設けられているコーティング製剤であって、前記コーティング層が篩を通過した実質的に均質なコーティング剤により形成されたものであり、ルチル型酸化チタンの含有量が裸錠中の5−[(1Z,2E)−2−メチル−3−フェニル−2−プロペニリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸(本化合物)に対して4.5〜8.5質量%であり、かつフィルム基剤に対して50〜100質量%であることを特徴とする黒ずみのないコーティング製剤。
[2]篩の目開きが、約30〜300μmである前記1記載のコーティング製剤。
[3]篩の目開きが、約50〜150μmである前記1記載のコーティング製剤。
[4]篩の目開きが、約75μmである前記1記載のコーティング製剤。
[5]コーティング剤が超音波分散装置を用いて調製されたものである前記1記載のコーティング製剤。
[6]フィルム基剤に対して50〜100質量%のルチル型酸化チタンを含有し、篩を通過した実質的に均質なコーティング剤を用いて本化合物を含む裸錠にコーティングすることを特徴とする黒ずみのないコーティング製剤の製造方法。
[7]フィルム基剤に対して50〜100質量%のルチル型酸化チタンを含有し、篩を通過した実質的に均質であることを特徴とする本化合物裸錠用のコーティング剤。
本発明で用いる本化合物には2種類の結晶多形、すなわち、A型およびB型が存在する。本発明においては結晶形は限定されず、A型、B型またはそれらの混合物が好ましく用いられる。また、混合物におけるそれぞれの比率は限定されない。
本発明で用いる本化合物を含む裸錠は、通常用いられる方法により造粒して製造される。その際、賦形剤(例えば、ラクトース、D−マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム)、崩壊剤(例えば、繊維素グリコール酸カルシウム、カルメロースカルシウム)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)、安定剤、溶解補助剤(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸)から選ばれる補助剤を1つまたはそれ以上含有させることができる。
酸化チタンには結晶形の異なる、ルチル型とアナターゼ型の2種類がある。本発明では、ルチル型およびアナターゼ型のいずれも用いられるが、ルチル型がより好ましい。
本発明のコーティング製剤のコーティング層には、裸錠中の本化合物に対して、3.3〜9.0質量%の酸化チタンを含有せしめることが好ましい。より好ましくは4.5〜8.5質量%である。
本発明のコーティング製剤のコーティング層には、フィルム基剤に対して50〜100質量%の酸化チタンを含有させることが好ましい。より好ましくは50〜95質量%、さらに好ましくは50〜90質量%、特に好ましくは52〜85質量%である。
本発明のコーティング製剤のコーティング層には、フィルム基剤が用いられる。フィルム基剤としては、水溶性コーティング、腸溶性コーティング、徐放性コーティング等で用いられる高分子物質が挙げられ、例えば、セルロース系(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース)、アクリル酸系(例えば、オイドラギットL100−55、L−100、S−100、レーム等(ファルマ社製品))、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセチル、ポリビニルアルコール、ジエチルアミノアセテート、ワックス類等が単独あるいは2種以上を組み合わせて用いられる。HPMCとしては、市販されている種々の規格のもの、例えばTC−5S、TC−5R、TC−5RG、TC−5E、TC−5RW、TC−5MW、TC−5EW等が用いられる。好ましくは、低粘度のHPMC(例えば、TC−5E、TC−5EW)が用いられる。
また、効率的にコーティングするためには、フィルム基剤の濃度と粘度が重要になる。本化合物の裸錠に多量の酸化チタンを含むコーティング剤を効率的にコーティングするためには、フィルム基剤の水溶液濃度が6〜8.5%であることが好ましい。その際、コーティング剤の粘度が高すぎると、スプレーがうまくできなかったり、コーティングされた錠剤同志がくっついたりする問題が発生する。よって、低粘度のフィルム基剤を使用することが好ましい。よって、本発明において、フィルム基剤の水溶液濃度が6〜8.5%である際の好ましい粘度は15〜30mm2/sである。
本発明の製剤のコーティング層は、前記以外の他の成分を含有していてもよい。他の成分としては、例えば、可塑剤(例えば、ポリエチレングリコール(例えば、マクロゴール200,400,1000,1500,4000,6000)、グリセリン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ヒマシ油、クエン酸トリエチル、トリアセチン)、タルク、着色料等が挙げられる。
可塑剤のコーティング層中の含有量は、酸化チタンに対し15質量%未満の量、好ましくは10質量%以下、より好ましくは9質量%以下、さらに好ましくは4質量%以下であり、特に実質的に可塑剤を含有せしめないことも好ましい。
本発明のコーティング製剤のコーティング層は、少なくとも一層の酸化チタンを含むか、あるいは実質的に酸化チタンを含まない内膜層と、酸化チタンを含む外膜層とからなる積層コーティングとすることもできる。
内膜層とは本化合物を含む裸錠に接し、酸化チタンを含む外膜層より内側に存在する一層または二層以上のコーティング層を意味する。それらは酸化チタンを含むか、あるいは実質的に酸化チタンを含まない層であり、内膜層が二層以上の場合は、それらは共に酸化チタンを含む層でもよいし、実質的に酸化チタンを含まない層でもよいし、あるいは酸化チタンを含む層と実質的に酸化チタンを含まない層との組合わせでもよい。
実質的に酸化チタンを含まない層とは、実質的に酸化チタンを含まないフィルム基剤層である。その際用いられるフィルム基剤としては、前記したものが単独であるいは2種以上を組み合わせて用いられる。
外膜層とは本化合物を含む裸錠に酸化チタンを含むか、あるいは実質的に酸化チタンを含まない一層または二層以上のコーティング層の外側に接する一層のコーティング層(酸化チタンを含む層)を意味する。
また、外膜層である酸化チタン被膜を保護し、錠剤表面の強化やつや出しのために、さらにその上層としてセルロース層(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース)、あるいはワックス層(例えば、ポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)(PEP−101)、カルナバロウ、サラシミツロウ)、またはそれらの両層が存在しても構わない。
本発明に用いられるコーティング剤は、溶剤に酸化チタンを分散させて調製される。
酸化チタンを分散させる溶剤としては、例えば、水、有機溶媒、それらの混合液、またはフィルム基剤を含有した水、有機溶媒、それらの混合液が用いられる。好ましくはフィルム基剤を含有した水である。フィルム基剤としては、前記したものが単独であるいは2種以上を組み合わせて用いられる
本発明に用いられるコーティング剤には、裸錠中の本化合物に対して、酸化チタン1.0〜10質量%、好ましくは2.5〜9.5質量%、より好ましくは3.3〜9.0質量%、特に好ましくは4.5〜8.5質量%が含まれる。
本発明に用いられるコーティング剤には、酸化チタンがフィルム基剤に対して、50〜100質量%、好ましくは50〜95質量%、より好ましくは50〜90質量%、特に好ましくは50〜85質量%含まれる。
本発明に用いられるコーティング剤における酸化チタン濃度は、溶剤の使用量に依存する。高含量の酸化チタンを含むコーティング剤を製造するには、前記フィルム基剤との割合が重要である。さらに、溶剤に水、有機溶媒またはそれらの混合液を用いる場合、その量は効率的かつ高品質な製剤を製造するために相応しいコーティング剤濃度とすることが好ましい。
酸化チタンは溶剤に分散させて用いられるが、分散の方法は酸化チタンの分散性の違いによって選ばれる。分散性の優れた酸化チタンであれば、例えば、プロペラ式撹拌機、らいかい機、ホモジナイザー、超音波分散装置(例えば、循環式超音波ホモジナイザー)等を用いて分散させることができる。また、分散性の劣る酸化チタンの場合も、プロペラ式撹拌機、らいかい機、ホモジナイザー、超音波分散装置(例えば、循環式超音波ホモジナイザー)等から選ばれる分散機が用いられるが、特に超音波分散装置が好ましい。
本発明で用いられるコーティング剤を実質的に均質にする方法としては、上記装置による分散方法のほか、例えば、篩を通過させる方法等も挙げられる。篩の目開きとしては、好ましくは30〜300μmであり、より好ましくは50〜150μmであり、さらに好ましくは、75μmである。
本発明のコーティング剤には、上記以外の添加剤が含有されていても構わない。添加剤の例としては、前記した可塑剤、タルクまたは着色料が挙げられる。可塑剤の配合量は、酸化チタンに対し15質量%未満の量であり、好ましくは10質量%以下、より好ましくは9質量%以下、さらに好ましくは4質量%以下であり、特に実質的に可塑剤を含有せしめないことも好ましい。
本発明の酸化チタンを含むコーティング層が設けられていることを特徴とする5−[(1Z,2E)−2−メチル−3−フェニル−2−プロペニリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸(本化合物)を含む製剤は、本化合物を含む裸錠に、酸化チタンを含むコーティング剤で1回コーティングする方法、または酸化チタンを含むか、あるいは実質的に酸化チタンを含まないコーティング剤で少なくとも1回コーティングし乾燥した後、酸化チタンを含むコーティング剤で1回コーティングすることによって製造することができる。
またさらに、前記被覆に引き続いてセルロース(例えば、HPC、HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース)またはワックス(例えば、ポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)(PEP−101)、カルナバロウ、サラシミツロウ)によるつや出しのためのコーティングを行っても構わない。または、セルロースでコーティングを行った後、ワックスでコーティングしても良い。セルロースでコーティングを行うことによって、酸化チタン被膜を保護し、錠剤表面が強化される。なお、必要に応じて、1回被覆し乾燥した際に一度錠剤を取り出してコーティング機械内を洗浄してから再投入するか、または1回被覆し乾燥した錠剤を別のコーティング機械に再投入してから次の工程を行うこともできる。
本発明のコーティング製剤のコーティング層の厚みは、30〜60μmが好ましい。内膜層と外膜層を有する場合は、内膜層の厚みは20〜40μm、外膜層の厚みは10〜20μmが好ましい。また、セルロース表皮層を設ける場合は、その厚みは1.5〜3.5μmが好ましい。
本発明のコーティング製剤は、好みの色に着色しても構わない。好ましい色は白色である。
コーティング法としては、それ自体公知の方法、例えばパンコーティング法、流動コーティング法等が用いられる。
本発明によれば、酸化チタンを高濃度で含むコーティング剤を用いることによって、光安定性が改善され、一定条件下での保存後も、有効成分の二量体および異性体に変化する割合が大変少なく、また一定条件下での保存後も変色することがない5−[(1Z,2E)−2−メチル−3−フェニル−2−プロペニリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸を含むコーティング製剤を製造することができる。また、分散性の劣る酸化チタン(ルチル型の酸化チタン)を使用する場合は、超音波分散装置を用いてコーティング剤を製造することで、工業的に、効率良くかつ高品質なコーティングを施すことができる。
以下に、実施例、比較例および実験例を挙げて本発明を説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例1:
常法により、5−[(1Z,2E)−2−メチル−3−フェニル−2−プロペニリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸(本化合物)、賦形剤(D−マンニトール、5060g)、結合剤(ヒドロキシプロピルセルロース、660g)、崩壊剤(カルボキシメチルセルロースカルシウム、220g)および滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム、60g)を用いて、1錠(110mg)当たり有効成分として本化合物を50mg含有する錠剤(裸錠)を10万錠製造した。
水6.25kgにHPMC(TC−5E、信越化学工業(株)製)495gを溶解し、その混合液に循環式超音波ホモジナイザー(RUS−600TCVP,(株)日本精機製作所製)を用いて酸化チタン(ルチル型、東邦チタニウム社製)330gを分散させてコーティング剤を製造した。その後、コーティング剤を200号篩(目開き75μm)を通過させ、前記の錠剤に4時間かけてコーティングし、酸化チタンをフィルム基剤および本化合物に対してそれぞれ66.7質量%および6.6質量%含むコーティング層が形成されたコーティング製剤を得た。
実施例2:
実施例1と同様にして、本化合物、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤を用いて、1錠当たり有効成分として本化合物を50mg含有する錠剤(裸錠)を10万錠製造した。
水1.25kgにHPMC(TC−5E、信越化学工業(株)製)99gを溶解し、その混合液に循環式超音波ホモジナイザー(RUS−600TCVP,(株)日本精機製作所製)を用いて酸化チタン(ルチル型、東邦チタニウム社製)66gを分散させてコーティング剤を製造した。その後、コーティング剤を200号篩(目開き75μm)を通過させ、前記の錠剤に50分かけてコーティングし、酸化チタンをフィルム基剤および本化合物に対してそれぞれ66.7質量%および1.32質量%含むコーティング層が形成されたコーティング製剤を得た。
実施例3:
実施例1と同様にして、本化合物、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤を用いて、1錠当たり有効成分として本化合物を50mg含有する錠剤(裸錠)を10万錠製造した。
水6.25kgにHPMC(TC−5E、信越化学工業(株)製)495gを溶解し、その混合液に循環式超音波ホモジナイザー(RUS−600TCVP,(株)日本精機製作所製)を用いて酸化チタン(ルチル型、東邦チタニウム社製)330gを分散させてコーティング剤を製造した。そのコーティング剤を200号篩(目開き75μm)を通過させてから、前記の錠剤に2時間45分かけてコーティングし、内膜層を形成した。このコーティングされた錠剤を取り出し、機械内部を洗浄後、再投入した。そして残りのコーティング剤を1時間10分かけてコーティングし、外膜層を形成した。得られたコーティング層中の酸化チタンの量はフィルム基剤に対して66.7質量%、本化合物に対して6.6質量%であった。
さらに、水1.05kgにHPMC(TC−5E、信越化学工業(株)製)55gを溶解して製造したコーティング剤を、前記錠剤に40分かけてコーティングした。続いて、水830gにポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)(PEP−101,フロイント産業社製)を溶解し、30分かけてコーティングした。
得られたコーティング層の内膜層の厚みは約30μm、外膜層の厚みは約15μm、セルロース層の厚みは約2.5μmであった。
比較例1:
常法により、本化合物、賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤を用いて、1錠当たり有効成分として本化合物を50mg含有する錠剤を10万錠製造した。
比較例2:
水6.25kgにHPMC(TC−5E、信越化学工業(株)製)495gを溶解し、その混合液にホモジナイザー(LR400C型,ヤマト科学(株)製)を用いて酸化チタン(ルチル型、東邦チタニウム社製)330gを分散させてコーティング剤を製造した。その後、そのコーティング剤を200号篩(目開き75μm)に通過させようとしたができなかったので、篩を通過させずに比較例1で製造した錠剤に、4時間かけてコーティングした。
比較例3:
水6.25kgにHPMC(TC−5E、信越化学工業(株)製)495gを溶解し、その混合液にプロペラ式撹拌機(T.K.HOMO MIXER M型,特殊機化工業(株)製)を用いて酸化チタン(ルチル型、東邦チタニウム社製)330gを分散させようしたが、全く分散しなかったため比較例1で製造した錠剤にコーティングを施すことができなかった。
実験例1:
実施例1および比較例1で製造した製剤をシャーレに並べ、太陽光を8時間照射した後の、本化合物の残存率、およびそれが二量体および異性体に変化した割合を高速液体カラムクロマトグラフィーで測定した。結果を表1に示す。
Figure 2004217652
上記の結果から、比較例1の製剤では二量体および異性体が3.4%生成したが、実施例1のコーティングを施した本発明の製剤での生成率は0.5%であり、比較例1の製剤の約1/7量しか生成しなかった。実施例1の製剤では残存率99%以上を保持しており、光安定性が大変向上したことがわかる。
実験例2:
実施例2および比較例1で製造した製剤をシャーレに並べ、太陽光を16時間照射した後の、本化合物の残存率、およびそれが二量体および異性体に変化した割合を高速液体カラムクロマトグラフィーで測定した。結果を表2に示す。
Figure 2004217652
上記の結果から、比較例1の製剤では二量体および異性体が3.8%生成したが、実施例2のコーティングを施した本発明の製剤での生成率は1.9%であり、比較例1の製剤の半分量しか生成しなかった。実施例2の製剤は実施例1よりも酸化チタン量の少ないコーティング剤を使用したにもかかわらず、残存率98%以上を保持しており、比較例1に比べ光安定性が大変向上したことがわかる。
なお、実験例1および実験例2における測定条件は以下の通りである。
使用カラム:Develosil ODS-5 (NOMURA CHEMICAL)、
流速 :0.9ml/分、
溶媒 :0.05Mリン酸塩緩衝液(pH6〜6.5):アセトニトリル=2:1、
検出波長 :280nm、
保持時間 :4.0分(二量体),10.5分(異性体),11.8分(本化合物)、
温度 :室温。
実験例3:
実施例1および比較例2で製造した製剤を、製剤直後の錠剤表面の色の変化について目視による官能試験を行った。結果を表3に示す。
Figure 2004217652
上記のように、本発明のコーティング剤は、酸化チタンが非常によく分散されているため、それを用いて被覆したコーティング製剤の表面は白色であったのに対して、比較例2で調製したコーティング剤は、酸化チタンの分散が不充分であり、中に凝集物が見られる結果、そのコーティング剤で被覆したコーティング製剤の表面は白色でなく黒ずんでいた。
比較例3においては、酸化チタンはまったく分散せず、凝集物が大量に発生したたため、コーティング剤として相応しいものではなく、またコーティング自体行なえなかった。
実験例4:
実施例1で製造した製剤を、苛酷条件、すなわち40℃、湿度80%下で、1週間保存した後、それぞれの錠剤表面の色の変化を、目視による官能試験および分光測色計(ミノルタ社製,型式3500d)を用いて測定した色差値△Eにより評価した。
その結果、製剤表面の色は白色のままで変化せず、色差値△Eは2.20であった。このように、本発明の製剤は、一定条件下での保存においても、変色することがなく安定に保たれた。


Claims (7)

  1. 5−[(1Z,2E)−2−メチル−3−フェニル−2−プロペニリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸を含む裸錠に対してルチル型酸化チタンを含むコーティング層が設けられているコーティング製剤であって、前記コーティング層が篩を通過した実質的に均質なコーティング剤により形成されたものであり、ルチル型酸化チタンの含有量が裸錠中の5−[(1Z,2E)−2−メチル−3−フェニル−2−プロペニリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸に対して4.5〜8.5質量%であり、かつフィルム基剤に対して50〜100質量%であることを特徴とする黒ずみのないコーティング製剤。
  2. 篩の目開きが、約30〜300μmである請求項1記載のコーティング製剤。
  3. 篩の目開きが、約50〜150μmである請求項1記載のコーティング製剤。
  4. 篩の目開きが、約75μmである請求項1記載のコーティング製剤。
  5. コーティング剤が超音波分散装置を用いて調製されたものである請求項1記載のコーティング製剤。
  6. フィルム基剤に対して50〜100質量%のルチル型酸化チタンを含有し、篩を通過した実質的に均質なコーティング剤を用いて5−[(1Z,2E)−2−メチル−3−フェニル−2−プロペニリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸を含む裸錠にコーティングすることを特徴とする黒ずみのないコーティング製剤の製造方法。
  7. フィルム基剤に対して50〜100質量%のルチル型酸化チタンを含有し、篩を通過した実質的に均質であることを特徴とする5−[(1Z,2E)−2−メチル−3−フェニル−2−プロペニリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−3−チアゾリジン酢酸裸錠用のコーティング剤。
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