【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は皮膚外用剤に関し、より詳しくは、ドラッグキャリアーとしてリポソームを利用した皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
リポソームは、生体膜の主要構成成分であるリン脂質の２分子膜または単分子膜からなる小胞体であり、これは、生体膜のモデルとして研究に用いられると共に、古くから薬剤のマイクロカプセルとして医薬品や化粧品への利用が試みられており、最近では、薬物のドラッグキャリアーとして使用することが提案されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００３】
一般に、リポソームは、主として生体膜成分であるリン脂質から構成されるため、皮膚との接触性が高いが、皮膚バリアーの透過性は必ずしも高くなく、従って、これに生理活性物質を含有させても、生理活性物質の浸透スピードおよび浸透量に関しては充分に満足できるものではなく、期待した程、生理活性物質の効果が発揮されないのが現状である。
【０００４】
【特許文献１】
特開２００２−６３２６５号公報（特許請求の範囲）
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記の問題点を解決しようとするものであり、その目的は、皮膚との接触性を向上させると共に、皮膚浸透性の改善を図って、生理活性物質の効果を有効に発揮させることができる皮膚外用剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題に対し、鋭意検討した結果、生理活性物質をリポソームに含有させ、これと、経皮吸収促進剤とを併用した皮膚外用剤とすることにより、生理活性物質の効果を有効に発揮させることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明は、生理活性物質を含有するリポソームと、経皮吸収促進剤とを含有してなる皮膚外用剤である。
【０００８】
好適な態様としては、リポソームは、油溶性の生理活性物質を含有する油性コアを内包するものであり、ここで、当該生理活性物質は、ビタミンＡおよびその誘導体、ビタミンＡ類似物質、油溶性のビタミンＣ誘導体、ビタミンＥおよびその誘導体、並びにビタミンＥ類似物質から選択される少なくとも１つである。また、リポソーム膜は、リン脂質および界面活性剤を含んで構成される。
【０００９】
別の好適な態様としては、経皮吸収促進剤は、１，１’−メチレンビス（４−イソシアナトシクロヘキサン）とポリアルキレングリコールとの共重合体、炭素数１２〜２４の直鎖状または分岐状脂肪族アルコール、炭素数１２〜２４の直鎖状または分岐状脂肪酸であり、より好適な態様としては、１，１’−メチレンビス（４−イソシアナトシクロヘキサン）とポリプロピレングリコールとの共重合体、１，１’−メチレンビス（４−イソシアナトシクロヘキサン）とポリエチレングリコールとの共重合体、イソステアリルアルコール、イソステアリン酸であり、特に好適な態様としては、１，１’−メチレンビス（４−イソシアナトシクロヘキサン）とポリプロピレングリコールとの共重合体、１，１’−メチレンビス（４−イソシアナトシクロヘキサン）とポリエチレングリコールとの共重合体である。
【００１０】
また別の好適な態様としては、生理活性物質の含有量は、０．０１〜３重量％であり、経皮吸収促進剤の含有量は０．１〜１０重量％である。
【００１１】
さらに別の好適な態様としては、皮膚外用剤は乳化物の形態で使用される。
【００１２】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の皮膚外用剤は、生理活性物質を含有するリポソームと、経皮吸収促進剤とを含有してなる皮膚外用剤である。
【００１３】
＜生理活性物質含有リポソーム＞
リポソーム膜の構成成分としては、膜が構成できる限り特に限定されないが、本発明においては、リポソーム膜は、リン脂質および界面活性剤を含んで構成されることが好ましい。リン脂質としては、ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、スフィンゴミエリン等や、これらの水添物が挙げられる。ホスファチジルコリンについては、天然の大豆レシチン、脳レシチン、卵黄レシチンが使用でき、これらの水添物も使用できる。あるいは、合成の、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン等も使用できる。上記のリン脂質の中でも、レシチン、水添レシチンが好適に使用される。
【００１４】
界面活性剤としては、特に制限されないが、アニオン性界面活性剤や非イオン性界面活性剤等が使用可能であり、中でも、アシル化メチルタウレート（例えばメチルステアロイルタウリンナトリウム等）や、ポリソルベート８０が好適に使用される。
【００１５】
リポソームに含有される生理活性物質は、リポソームに含有される限り、油溶性でも水溶性でもよいが、本発明では、油溶性の生理活性物質を使用し、これを含有する油性コアをリポソームに内包させることが、好適な態様である。
【００１６】
油溶性の生理活性物質としては、ビタミンＡ（レチノール）およびその誘導体（例えば、酢酸エステル、パルミチン酸エステル等）、ビタミンＡ類似物質（例えば、レチナール、レチノイン酸、３−デヒドロレチノール、α−、β−、γ−またはδ−カロチン、リコピン等）；油溶性のビタミンＣ（ｌ−アスコルビン酸）誘導体（例えば、ステアリン酸エステル、パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸エステル、イソパルミチン酸エステル等）；ビタミンＥ（ｄｌ−α−トコフェロール）およびその誘導体（酢酸エステル、コハク酸エステル、ニコチン酸エステル、リノール酸エステル、リン酸エステル等）、ビタミンＥ類似物質（例えば、ｄｌ−β−トコフェロール、ｄｌ−γ−トコフェロール、ｄｌ−δ−トコフェロール、ｄｌ−α−トコトリエノール、ｄｌ−β−トコトリエノール、ｄｌ−γ−トコトリエノール、ｄｌ−δ−トコトリエノール等）、ビタミンＨ（ビオチン）、ビタミンＰ誘導体（ヘスぺリジングリコシド等）等の油溶性ビタミン；パントテン酸誘導体（パントテニルエチルエーテル等）；ニコチン酸誘導体（ニコチン酸アミド等）等が挙げられる。これらの中でも、ビタミンＡおよびその誘導体、ビタミンＡ類似物質、油溶性のビタミンＣ誘導体、ビタミンＥおよびその誘導体、並びにビタミンＥ類似物質が好適に使用される。
【００１７】
油性成分としては、マカダミアナッツ油、アボカド油、アーモンド油、オリーブ油、ゴマ油、サザンカ油、サフラワー油、大豆油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ヒマシ油、綿実油、落花生油、ホホバ油等の植物性油；ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、２−エチルへキサン酸セチル、トリ２−エチルへキサン酸グリセリル、トリオクタン酸トリメチロールプロパン等のエステル油；その他、低級脂肪酸のトリグリセライド類等が挙げられる。
【００１８】
油溶性の生理活性物質を含有する油性コアを内包するリポソームは、例えば、油溶性の生理活性物質を油性成分に溶解し、これに、リン脂質や界面活性剤等のリポソーム膜構成成分を加えて攪拌した後、水を加えてよく攪拌することにより、水分散液として調製することができる。攪拌には、必要に応じて超音波を使用してもよい。
【００１９】
調製時の各成分は、生理活性物質１重量部に対し、油性成分が０．３〜１重量部、リン脂質が０．１〜０．５重量部、界面活性剤が０．５〜２重量部、水が９０〜１００重量部の割合で使用するのが好適である。
【００２０】
このようなリポソームにおいては、リポソーム膜の構成成分であるリン脂質および界面活性剤は、共にその親油性基が膜の内側に、親水性基が膜の外側になるように配置して、単分子層の膜が形成されていると推定される。
【００２１】
また、本発明においては、リポソームの粒径は、数十〜数百ナノメーター程度と粒径が小さいことが好ましく、これにより、皮膚との接触性をより向上させることができる。
【００２２】
上記のような生理活性物質を含有するリポソームは、市販されているものもあり、これを本発明で使用してもよい。例えば、日光ケミカルズ社から市販されている「ＮＩＫＫＯＬ アクアソーム ＡＥ ＣＯＮＣ」は、パルミチンレチノール１．５％と酢酸ｄｌ−α−トコフェロール１．５％を含有するリポソームである。また、チバ・スペシャリティー・ケミカルズ（株）から市販されている「Ｎａｎｏｔｏｐｅｓ」は、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール２％以上含有するリポソームである。
【００２３】
このようにして得られた生理活性物質を含有するリポソームは、水分散液の状態で、次の皮膚外用剤の調製に使用される。
【００２４】
＜経皮吸収促進剤＞
本発明の皮膚外用剤は、上記の生理活性物質を含有するリポソームと共に、経皮吸収促進剤を含有する。
【００２５】
本発明で使用される経皮吸収促進剤としては、特に制限されないが、リポソームの皮膚浸透性が特に良好となる点で、１，１’−メチレンビス（４−イソシアナトシクロヘキサン）とポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリトリメチレングリコール、ポリテトラメチレングリコール等）との共重合体；炭素数１２〜２４の直鎖状または分岐状脂肪族アルコール；炭素数１２〜２４の直鎖状または分岐状脂肪酸等が挙げられる。
【００２６】
これらの中でも、１，１’−メチレンビス（４−イソシアナトシクロヘキサン）とポリプロピレングリコールとの共重合体、１，１’−メチレンビス（４−イソシアナトシクロヘキサン）とポリエチレングリコールとの共重合体、イソステアリルアルコールおよびイソステアリン酸が好適であり、特に好適には、１，１’−メチレンビス（４−イソシアナトシクロヘキサン）とポリプロピレングリコールとの共重合体、１，１’−メチレンビス（４−イソシアナトシクロヘキサン）とポリエチレングリコールとの共重合体である。１，１’−メチレンビス（４−イソシアナトシクロヘキサン）とポリプロピレングリコールとの共重合体と、１，１’−メチレンビス（４−イソシアナトシクロヘキサン）とポリエチレングリコールとの共重合体は市販されており、例えば、日光ケミカルズ社から、ポリオールプレポリマー−２、ポリオールプレポリマー−１４、ポリオールプレポリマー−１５の商品名で入手可能である。
【００２７】
＜皮膚外用剤＞
本発明の皮膚外用剤は、上記のように調製された生理活性物質を含有するリポソーム水分散液と、経皮吸収促進剤を混合することに調製できる。ここで、生理活性物質の含有量は、皮膚外用剤中、０．０１〜３重量％、特に０．０５〜０．５重量％であることが好ましく、従って、生理活性物質の含有量が上記範囲となるように、生理活性物質を含有するリポソームを配合すればよい。
【００２８】
経皮吸収促進剤の含有量は、皮膚外用剤中、０．１〜１０重量％、特に１〜５重量％が好ましい。当該含有量が少なすぎると経皮吸収促進剤による効果、即ち、生理活性物質の皮膚への浸透効果が期待できず、逆に多すぎると、使用性および安全性の面で問題が生じることになるので、好ましくない。
【００２９】
本発明の皮膚外用剤は、種々の剤型で使用でき、例えば、化粧水、クリーム、乳液、美溶液、ジェル等の乳化物の形態で使用でき、化粧用、医薬用、医薬部外品用等の用途に適用可能である。
【００３０】
乳化物は、従来公知の方法により調製することができる。例えば、クリームに製造するには、通常の製造方法が採用される。即ち、経皮吸収促進剤、界面活性剤等を含む油相成分を５０〜７０℃程度で加熱混合し、その温度を維持したままで、これに、添加剤を加えた水相成分を添加して混合、乳化（ホモミキサー等を使用）させた後、攪拌冷却しながら生理活性物質を含有するリポソーム水分散液を添加してよく混合することにより、クリームが得られる。なお、乳化の形態は、Ｏ／Ｗ型、Ｗ／Ｏ型等のどんな形態でもよい。
【００３１】
油相成分としては、通常乳化物に配合されるものが使用でき、例えば、液体油脂、固体油脂、ロウ類、炭化水素油、高級脂肪酸、高級アルコール、合成エステル油、シリコーン油等が挙げられる。
【００３２】
界面活性剤としては、通常乳化物に配合されるものが使用でき、例えば、脂肪酸石鹸等のアニオン界面活性剤；ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の非イオン界面活性剤が挙げられる。
【００３３】
添加剤としては、保湿剤、粉末成分、水溶性高分子、増粘剤、紫外線吸収剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコール、糖類（単糖、オリゴ等、多糖）、アミノ酸、有機アミン、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、酸化防止助剤、防腐剤、消炎剤、美白剤、各種抽出物、賦活剤、血行促進剤、抗脂漏剤、抗炎症剤等が挙げられる。
【００３４】
本発明の皮膚外用剤は、生理活性物質がリポソームに含有された状態で配合されているため、リポソーム膜のリン脂質の作用により当該皮膚外用剤の皮膚との接触性が向上すると共に、リポソームによるドラックデリバリー能によりリポソームに含有された生理活性物質が皮膚バリアーを透過して浸透する。本発明の皮膚外用剤には経皮吸収促進剤も同時に配合されているため、透過の際には、この経皮吸収促進剤の作用により、リポソームに含有された生理活性物質の浸透が非常に促進される。その結果、生理活性物質が有する効果が有効に発揮されることとなる。数十〜数百ナノメーター程度と粒径が小さいリポソームを使用すれば、皮膚との接触性が更に向上するので、生理活性物質が有する効果がより有効に発揮される。
【００３５】
【実施例】
以下、本発明を実施例を挙げてより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３６】
実施例（美容クリームの調製）
生理活性物質を含有するリポソームとして、市販のビタミンＥアセテートを２重量％含有するリポソームの水分散液（商品名Ｎａｎｏｔｏｐｅｓ 粒子径２０ナノメーター チバ・スペシャリティー・ケミカルズ（株）製）を使用し、経皮吸収促進剤として、ポリオールプレポリマー−２（商品名 日光ケミカルズ社製）を使用し、その他の成分として表１に示す成分を使用して、次の方法により美容クリームを調製した。即ち、スクワラン、セチルイソオクタネート、セタノール、ポリオールプレポリマー−２およびグリセリルモノステアレートを５０〜７０℃で加熱混合し、その温度を維持したままで、これに、キサンタンガム、パラベンおよびポリエチレングリコールを水に溶解した水溶液を添加して混合し、ホモミキサーを使用して乳化した後、攪拌冷却しながらビタミンＥアセテートを２重量％含有するリポソームの水分散液を添加して、よく混合することにより、美容クリームを調製した。
【００３７】
比較例１（美容クリームの調製）
ポリオールプレポリマー−２を使用しなかったこと以外は、実施例と同様にして、美容クリームを調製した。
【００３８】
比較例２（美容クリームの調製）
表１に示す成分を使用し、次の方法により美容クレームを調製した。即ち、即ち、スクワラン、セチルイソオクタネート、セタノール、ポリオールプレポリマー−２、グリセリルモノステアレートおよびビタミンＥアセテートを５０〜７０℃で加熱混合し、その温度を維持したままで、これに、キサンタンガム、パラベンおよびポリエチレングリコールを水に溶解した水溶液を添加して混合し、ホモミキサーを使用して乳化した後、攪拌冷却することにより、美容クリームを調製した。
【００３９】
比較例３（美容クリームの調製）
ポリオールプレポリマー−２を使用しなかったこと以外は、比較例２と同様にして、美容クリームを調製した。
【００４０】
【表１】
【００４１】
実施例および比較例１〜３で得られた美容クリームについて、以下の評価試験を行なった。その結果を表２に示す。
【００４２】
１．肌のなめらかさ
使用中および使用後の肌のなめらかさを専門パネラー１０名により実使用試験を実施した。評価基準は以下の通りである。
◎：専門パネラー８名以上が使用中および使用後に肌がなめらかであると認めた。
○：専門パネラー６名以上８名未満が使用中および使用後に肌がなめらかであると認めた。
△：専門パネラー３名以上６名未満が使用中および使用後に肌がなめらかであると認めた。
×：専門パネラー３名未満が使用中および使用後に肌がなめらかであると認めた。
【００４３】
２．保湿効果感
使用１２０分後の保湿効果感の有無を専門パネラー１０名により実使用試験を実施した。評価基準は以下の通りである。
◎：専門パネラー８名以上が保湿効果感があると認めた。
○：専門パネラー６名以上８名未満が保湿効果感があると認めた。
△：専門パネラー３名以上６名未満が保湿効果感があると認めた。
×：専門パネラー３名未満が保湿効果感があると認めた。
【００４４】
３．浸透感
使用中および使用後の肌への浸透感（しみ込みむ感じ）を専門パネラー１０名により実使用試験を実施した。評価基準は以下の通りである。
◎：専門パネラー８名以上が使用中および使用後に肌への浸透感を認めた。
○：専門パネラー６名以上８名未満が使用中および使用後に肌への浸透感を認めた。
△：専門パネラー３名以上６名未満が使用中および使用後に肌への浸透感を認めた。
×：専門パネラー３名未満が使用中および使用後に肌への浸透感を認めた。
【００４５】
４．肌荒れ改善効果試験
顔（部位：頬）に肌荒れを起こしている１０名のパネラーにより、肌荒れ改善効果試験を実施した。試験法は頬に美容クリームを１週間塗布し、その期間終了後の翌日に評価した。評価基準は以下の通りである。
◎：パネラー８名以上が、肌荒れが改善されていると認めた。
○：パネラー６名以上８名未満が、肌荒れが改善されていると認めた。
△：パネラー３名以上６名未満が、肌荒れが改善されていると認めた。
×：パネラー３名未満が、肌荒れが改善されていると認めた。
【００４６】
【表２】
【００４７】
表２より、ビタミンＥアセテートがリポソームに含有された状態で配合され、そして経皮吸収促進剤であるポリオールプレポリマー−２も配合された実施例の美容クリームは、肌のなめらかさが良好であることから、美容クリームの皮膚との接触性が良好であることがわかる。また、保湿効果や肌への浸透感も良好であることから、皮膚浸透性の点においても良好であることがわかる。そして、肌荒れ改善効果が特に良好であることから、ビタミンＥアセテートによる実際の効果が十分に発揮されていることがわかる。
【００４８】
これに対し、経皮吸収促進剤であるポリオールプレポリマー−２が配合されていない比較例１の美容クリームは、保湿効果や肌への浸透感が劣るものであり、ビタミンＥアセテートによる実際の肌荒れ改善効果も不充分なものであった。
【００４９】
また、ビタミンＥアセテートがリポソームに含有されておらずそのまま配合された比較例２の美容クリームは、肌のなめらかさが劣るものであり、ビタミンＥアセテートによる実際の肌荒れ改善効果も充分といえるものではなかった。
【００５０】
【発明の効果】
以上の説明で明らかなように、本発明の皮膚外用剤によれば、生理活性物質の皮膚への接触性が向上すると共に、皮膚浸透性が改善されたものであり、従って、生理活性物質の効果を有効に発揮させることができるのである。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to an external preparation for skin, and more particularly, to an external preparation for skin using liposomes as a drug carrier.
[0002]
[Prior art]
Liposomes are vesicles composed of bilayers or monolayers of phospholipids, which are the main components of biological membranes. These vesicles have been used for research as models of biological membranes and have been used as drug microcapsules for a long time. And cosmetics, and recently, it has been proposed to use it as a drug drug carrier (for example, see Patent Document 1).
[0003]
In general, liposomes are mainly composed of phospholipids, which are biological membrane components, and therefore have high contact with the skin, but do not necessarily have high permeability of the skin barrier. However, the penetration speed and amount of the physiologically active substance are not sufficiently satisfactory, and at present, the effect of the physiologically active substance is not exerted as expected.
[0004]
[Patent Document 1]
JP-A-2002-63265 (Claims)
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention is intended to solve the above-mentioned problems, and its object is to improve the contact with the skin, improve the skin permeability, and effectively exert the effect of the physiologically active substance. It is to provide a skin external preparation which can be used.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies on the above problems, and as a result, by including a physiologically active substance in a liposome and using it in combination with a transdermal absorption enhancer as an external preparation for skin, the effect of the physiologically active substance Have been found to be able to be effectively exerted, and the present invention has been completed.
[0007]
That is, the present invention is an external preparation for skin comprising a liposome containing a physiologically active substance and a transdermal absorption enhancer.
[0008]
In a preferred embodiment, the liposome encapsulates an oily core containing an oil-soluble bioactive substance, wherein the bioactive substance is vitamin A and its derivatives, vitamin A analog, oil-soluble It is at least one selected from vitamin C derivatives, vitamin E and its derivatives, and vitamin E analogs. In addition, the liposome membrane is configured to include a phospholipid and a surfactant.
[0009]
In another preferred embodiment, the transdermal absorption enhancer is a copolymer of 1,1'-methylenebis (4-isocyanatocyclohexane) and a polyalkylene glycol, a linear or branched C12 to C24 alkylene glycol. Aliphatic alcohols are straight-chain or branched fatty acids having 12 to 24 carbon atoms. More preferred embodiments include copolymers of 1,1′-methylenebis (4-isocyanatocyclohexane) and polypropylene glycol, Copolymer of 1,1′-methylenebis (4-isocyanatocyclohexane) and polyethylene glycol, isostearyl alcohol and isostearic acid. Particularly preferred embodiments are 1,1′-methylenebis (4-isocyanatocyclohexane). Of 1,1′-methylenebis (4-isocyanatocyclo) Hexane) and a copolymer of polyethylene glycol.
[0010]
In another preferred embodiment, the content of the physiologically active substance is 0.01 to 3% by weight, and the content of the transdermal absorption enhancer is 0.1 to 10% by weight.
[0011]
In yet another preferred embodiment, the external preparation for skin is used in the form of an emulsion.
[0012]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail. The skin external preparation of the present invention is a skin external preparation containing a liposome containing a physiologically active substance and a transdermal absorption enhancer.
[0013]
<Bioactive substance-containing liposome>
The constituent components of the liposome membrane are not particularly limited as long as the membrane can be configured, but in the present invention, the liposome membrane preferably includes a phospholipid and a surfactant. Examples of the phospholipid include phosphatidylcholine (lecithin), phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, phosphatidylglycerol, diphosphatidylglycerol, sphingomyelin, and hydrogenated products thereof. For phosphatidylcholine, natural soybean lecithin, brain lecithin, egg yolk lecithin can be used, and hydrogenated products thereof can also be used. Alternatively, synthetic dipalmitoylphosphatidylcholine, distearoylphosphatidylcholine, dimyristoylphosphatidylcholine, dioleoylphosphatidylcholine, and the like can also be used. Among the above phospholipids, lecithin and hydrogenated lecithin are preferably used.
[0014]
Although the surfactant is not particularly limited, an anionic surfactant or a nonionic surfactant can be used. Among them, acylated methyl taurate (for example, sodium methyl stearoyl taurate) and polysorbate 80 are preferable. It is preferably used.
[0015]
The physiologically active substance contained in the liposome may be oil-soluble or water-soluble as long as it is contained in the liposome. However, in the present invention, an oil-soluble physiologically active substance is used, and an oily core containing the substance is encapsulated in the liposome. Is a preferred embodiment.
[0016]
Examples of the oil-soluble physiologically active substance include vitamin A (retinol) and its derivatives (eg, acetate ester, palmitate ester, etc.) and vitamin A analogous substances (eg, retinal, retinoic acid, 3-dehydroretinol, α-, β -, Γ- or δ-carotene, lycopene, etc.); oil-soluble vitamin C (l-ascorbic acid) derivatives (eg, stearic acid ester, palmitic acid ester, dipalmitic acid ester, isopalmitic acid ester, etc.); vitamin E (Dl-α-tocopherol) and its derivatives (acetate, succinate, nicotinate, linoleate, phosphate, etc.), and vitamin E analogs (eg, dl-β-tocopherol, dl-γ-tocopherol) , Dl-δ-tocopherol, dl-α-tocotol Oil-soluble vitamins such as enol, dl-β-tocotrienol, dl-γ-tocotrienol, dl-δ-tocotrienol, vitamin H (biotin), vitamin P derivatives (such as hesperidin glycoside); pantothenic acid derivatives (pantothenyl) Ethyl ether and the like); nicotinic acid derivatives (nicotinic amide and the like). Among these, vitamin A and its derivatives, vitamin A analogs, oil-soluble vitamin C derivatives, vitamin E and its derivatives, and vitamin E analogs are preferably used.
[0017]
Oily components include macadamia nut oil, avocado oil, almond oil, olive oil, sesame oil, sasanqua oil, safflower oil, soybean oil, camellia oil, corn oil, rapeseed oil, castor oil, cottonseed oil, peanut oil, jojoba oil, etc. Vegetable oils: isopropyl myristate, isopropyl palmitate, hexyl laurate, octyldodecyl myristate, hexyldecyl dimethyloctanoate, cetyl 2-ethylhexanoate, glyceryl tri-2-ethylhexanoate, trimethylolpropane trioctanoate, etc. Ester oils; and triglycerides of lower fatty acids.
[0018]
Liposomes encapsulating an oily core containing an oil-soluble physiologically active substance include, for example, dissolving an oil-soluble physiologically active substance in an oily component, and adding a liposome membrane component such as a phospholipid or a surfactant thereto. After stirring, water is added, and the mixture is stirred well, whereby an aqueous dispersion can be prepared. For stirring, ultrasonic waves may be used as necessary.
[0019]
Each component at the time of preparation is 0.3 to 1 part by weight of an oily component, 0.1 to 0.5 part by weight of a phospholipid, and 0.5 to 2 parts by weight of a surfactant based on 1 part by weight of a physiologically active substance. Parts and water are preferably used in a proportion of 90 to 100 parts by weight.
[0020]
In such a liposome, the phospholipid and the surfactant, which are components of the liposome membrane, are both arranged such that the lipophilic group is inside the membrane and the hydrophilic group is outside the membrane, and the It is presumed that a layer film is formed.
[0021]
Further, in the present invention, the particle size of the liposome is preferably as small as several tens to several hundreds of nanometers, whereby the contact with the skin can be further improved.
[0022]
Some of the liposomes containing a physiologically active substance as described above are commercially available, and may be used in the present invention. For example, “NIKKOL aquasome AE CONC” commercially available from Nikko Chemicals is a liposome containing 1.5% palmitin retinol and 1.5% dl-α-tocopherol acetate. “Nanotopes” commercially available from Ciba Specialty Chemicals Co., Ltd. is a liposome containing 2% or more of dl-α-tocopherol acetate.
[0023]
The liposome containing the physiologically active substance thus obtained is used in the form of an aqueous dispersion in the preparation of the next external preparation for skin.
[0024]
<Transdermal absorption enhancer>
The external preparation for skin of the present invention contains a transdermal absorption enhancer together with the liposome containing the above-mentioned physiologically active substance.
[0025]
The transdermal absorption enhancer used in the present invention is not particularly limited, but 1,1'-methylenebis (4-isocyanatocyclohexane) and polyalkylene glycol ( For example, a copolymer with polyethylene glycol, polypropylene glycol, polytrimethylene glycol, polytetramethylene glycol, etc.); a linear or branched aliphatic alcohol having 12 to 24 carbon atoms; a linear chain having 12 to 24 carbon atoms Or a branched fatty acid.
[0026]
Among them, copolymers of 1,1′-methylenebis (4-isocyanatocyclohexane) and polypropylene glycol, copolymers of 1,1′-methylenebis (4-isocyanatocyclohexane) and polyethylene glycol, isostearyl Alcohols and isostearic acid are preferred, particularly preferred are copolymers of 1,1'-methylenebis (4-isocyanatocyclohexane) and polypropylene glycol, and 1,1'-methylenebis (4-isocyanatocyclohexane). It is a copolymer with polyethylene glycol. Copolymers of 1,1′-methylenebis (4-isocyanatocyclohexane) and polypropylene glycol and copolymers of 1,1′-methylenebis (4-isocyanatocyclohexane) and polyethylene glycol are commercially available, For example, it is available from Nikko Chemicals under the trade names of polyol prepolymer-2, polyol prepolymer-14, and polyol prepolymer-15.
[0027]
<Skin external preparation>
The external preparation for skin of the present invention can be prepared by mixing the aqueous liposome dispersion containing the physiologically active substance prepared as described above with a transdermal absorption enhancer. Here, the content of the physiologically active substance is preferably from 0.01 to 3% by weight, particularly preferably from 0.05 to 0.5% by weight in the external preparation for the skin. A liposome containing a physiologically active substance may be blended so as to fall within the range.
[0028]
The content of the transdermal absorption enhancer in the external preparation for skin is preferably 0.1 to 10% by weight, particularly preferably 1 to 5% by weight. If the content is too small, the effect of the transdermal absorption enhancer, that is, the effect of penetrating the physiologically active substance into the skin cannot be expected, and if it is too large, problems arise in terms of usability and safety. Is not preferred.
[0029]
The external preparation for skin of the present invention can be used in various dosage forms, for example, in the form of emulsions such as lotions, creams, emulsions, beautiful solutions, and gels, and can be used for cosmetics, pharmaceuticals, and quasi-drugs And so on.
[0030]
The emulsion can be prepared by a conventionally known method. For example, in order to produce a cream, a usual production method is adopted. That is, an oil phase component containing a percutaneous absorption enhancer, a surfactant and the like is heated and mixed at about 50 to 70 ° C., and an aqueous phase component to which an additive is added is added thereto while maintaining the temperature. After mixing and emulsification (using a homomixer or the like), an aqueous dispersion of liposomes containing a physiologically active substance is added while stirring and cooling, and the mixture is mixed well to obtain a cream. The form of emulsification may be any form such as O / W type, W / O type and the like.
[0031]
As the oil phase component, those usually blended in an emulsion can be used, and examples thereof include liquid fats and oils, solid fats and oils, waxes, hydrocarbon oils, higher fatty acids, higher alcohols, synthetic ester oils, and silicone oils.
[0032]
As the surfactant, those usually blended in an emulsion can be used, and examples thereof include an anionic surfactant such as a fatty acid soap; and a nonionic surfactant such as a sorbitan fatty acid ester and polyoxyethylene alkyl ether.
[0033]
Additives include humectants, powder components, water-soluble polymers, thickeners, ultraviolet absorbers, sequestering agents, lower alcohols, polyhydric alcohols, saccharides (monosaccharides, oligos, etc., polysaccharides), amino acids, organic Examples include amines, pH adjusters, antioxidants, antioxidants, preservatives, anti-inflammatory agents, whitening agents, various extracts, activators, blood circulation promoters, antiseborrheic agents, and anti-inflammatory agents.
[0034]
Since the external preparation for skin of the present invention is formulated in a state in which the physiologically active substance is contained in the liposome, the action of the phospholipid of the liposome membrane improves the contact property of the external preparation for skin with the skin, and the liposome The physiologically active substance contained in the liposome permeates through the skin barrier and penetrates by the drug delivery ability. Since the skin external preparation of the present invention also contains a percutaneous absorption enhancer at the same time, the permeation of the physiologically active substance contained in the liposome is extremely enhanced by the action of the percutaneous absorption enhancer during permeation. Promoted. As a result, the effect of the physiologically active substance is effectively exerted. If a liposome having a small particle size of about several tens to several hundreds of nanometers is used, the contact property with the skin is further improved, so that the effect of the physiologically active substance is more effectively exhibited.
[0035]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0036]
Example (Preparation of beauty cream)
As a liposome containing a physiologically active substance, a commercially available aqueous dispersion of liposome containing 2% by weight of vitamin E acetate (trade name: Nanotopes, particle size: 20 nm, manufactured by Ciba Specialty Chemicals Co., Ltd.) was used. A cosmetic cream was prepared by the following method, using polyol prepolymer-2 (trade name, manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.) as a skin absorption enhancer and using the components shown in Table 1 as other components. That is, squalane, cetyl isooctanoate, cetanol, polyol prepolymer-2 and glyceryl monostearate were mixed by heating at 50 to 70 ° C., and while maintaining the temperature, xanthan gum, paraben and polyethylene glycol were added to water. Is added and mixed, and the mixture is emulsified using a homomixer. Then, while stirring and cooling, an aqueous dispersion of liposomes containing 2% by weight of vitamin E acetate is added and mixed well. A beauty cream was prepared.
[0037]
Comparative Example 1 (Preparation of beauty cream)
A cosmetic cream was prepared in the same manner as in the example, except that the polyol prepolymer-2 was not used.
[0038]
Comparative Example 2 (Preparation of beauty cream)
Using the components shown in Table 1, cosmetic claims were prepared by the following method. That is, squalane, cetyl isooctanoate, cetanol, polyol prepolymer-2, glyceryl monostearate and vitamin E acetate were mixed by heating at 50 to 70 ° C, and while maintaining the temperature, xanthan gum was added to the mixture. An aqueous solution in which paraben and polyethylene glycol were dissolved in water was added and mixed, emulsified using a homomixer, and then stirred and cooled to prepare a cosmetic cream.
[0039]
Comparative Example 3 (Preparation of beauty cream)
A cosmetic cream was prepared in the same manner as in Comparative Example 2, except that the polyol prepolymer-2 was not used.
[0040]
[Table 1]
[0041]
The following evaluation tests were performed on the beauty creams obtained in Examples and Comparative Examples 1 to 3. Table 2 shows the results.
[0042]
1. Skin smoothness During and after use, the actual use test was performed by 10 expert panelists for the smoothness of the skin. The evaluation criteria are as follows.
◎: Eight or more specialized panelists recognized that the skin was smooth during and after use.
：: Six or more and less than eight specialized panelists recognized that the skin was smooth during and after use.
Δ: Three or more and less than six professional panelists recognized that the skin was smooth during and after use.
×: Less than 3 panelists recognized that the skin was smooth during and after use.
[0043]
2. An actual use test was conducted by 10 expert panelists for the presence or absence of a moisturizing effect 120 minutes after the use of the moisturizing effect. The evaluation criteria are as follows.
◎: Eight or more specialized panelists recognized that there was a feeling of moisturizing effect.
：: Six or more and less than eight specialized panelists recognized that there was a feeling of moisturizing effect.
B: 3 or more and less than 6 specialized panelists recognized that there was a feeling of moisturizing effect.
×: Less than 3 professional panelists recognized that there was a feeling of moisturizing effect.
[0044]
3. An actual use test was conducted by 10 panelists for the feeling of penetration (permeation) to the skin during and after use. The evaluation criteria are as follows.
A: Eight or more specialized panelists recognized a feeling of penetration into the skin during and after use.
：: Six or more and less than eight specialized panelists recognized a feeling of penetration into the skin during and after use.
Δ: Three or more and less than six specialized panelists recognized a feeling of penetration into the skin during and after use.
×: Less than 3 professional panelists recognized a feeling of penetration into the skin during and after use.
[0045]
4. Skin roughness improvement effect test A skin roughness improvement effect test was performed by 10 panelists who had rough skin on their faces (parts: cheeks). In the test method, a beauty cream was applied to the cheeks for one week, and evaluated on the next day after the end of the period. The evaluation criteria are as follows.
A: Eight or more panelists recognized that rough skin was improved.
：: Six or more panelists and less than eight panelists recognized that the skin roughness was improved.
B: Three or more panelists and less than six panelists recognized that the skin roughness was improved.
×: Less than 3 panelists recognized that the rough skin was improved.
[0046]
[Table 2]
[0047]
From Table 2, it can be seen that the cosmetic cream of the example in which vitamin E acetate was blended in a state of being contained in the liposome, and in which polyol prepolymer-2 which is a transdermal absorption enhancer was also blended, had good skin smoothness. This shows that the beauty cream has good contact with the skin. Further, since the moisturizing effect and the feeling of penetration into the skin are also good, it can be seen that the skin permeability is also good. And since the skin roughening improvement effect is especially good, it turns out that the actual effect by vitamin E acetate is fully exhibited.
[0048]
In contrast, the beauty cream of Comparative Example 1 in which the polyol prepolymer-2, which is a transdermal absorption enhancer, was not blended, had a poor moisturizing effect and a poor feeling of penetration into the skin, and was actually roughened by vitamin E acetate. The improvement effect was also insufficient.
[0049]
In addition, the beauty cream of Comparative Example 2 in which vitamin E acetate was not contained in the liposome and was blended as it was had poor skin smoothness, and the effect of vitamin E acetate on improving the actual skin roughness was sufficient. Did not.
[0050]
【The invention's effect】
As is clear from the above description, according to the external preparation for skin of the present invention, the contact property of the physiologically active substance with the skin is improved, and the skin permeability is improved. The effect can be exhibited effectively.
