【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
ピロリジン誘導体は、医薬品中間体（特許文献１、２参照）や、不斉反応を行う為の光学活性配位子（非特許文献１参照）等として用いられている。２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンの合成法については、本出願人は先に、ａ）２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類とカルボン酸、カルボン酸エステル（ラクトンを含む）、酸無水物、もしくはアシルハライドを用いてアミド化を行い、還元剤もしくは接触水素処理によりアミド基の還元を行う方法、及びｂ）プロリン又はそのエステルの誘導体と１級アミン化合物とを用いてアミド化を行い、還元剤もしくは接触水素処理によりアミド基の還元を行う方法の二つの方法を開示した出願をした。ここで、アミドの還元としてはＬｉＡｌＨ４等の金属ヒドリド還元剤や接触水素処理にて行われている。金属ヒドリド還元剤を用いる方法は、通常化学量論以上の還元剤が必要である為、大量の無機塩が副生し精製工程での負荷が大きいこと等の点で、少量の合成には適するが工業的に実施するにはコスト的に不利である。また、接触水素処理による方法でも一般に高温、高圧で行われるため、設備負荷が大きい。このようなことから、経済的かつ安全で設備負荷が少ない２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンの製造方法が望まれていた。
従って、本発明の目的は、設備負荷が少なく、かつ簡便な２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンの製造方法を提供することにある。
【０００３】
【特許文献１】
特公昭６０−５９２２７号公報
【特許文献２】
特公平７−１０３０９８号公報
【非特許文献１】
Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ．， １９８７， ６０， ３６９７、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９０， ４６， ４６５３．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ， １９９１， ２， ２８７
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、下記一般式（１）：
【０００５】
【化４】
【０００６】
［式（１）中、Ｒ１は水酸基、３級アミノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基及びフェニル基から選ばれた１個以上の置換基が置換してもよい炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル又はフェニル基を示し、Ｒ２は水素原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は水酸基、３級アミノ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基から選ばれた１個以上の置換基が置換してもよい炭素数１〜６のアルキル若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基を示す。］で表される２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類と、一般式（２）：
【０００７】
【化５】
【０００８】
［式（２）中、Ｒ３は炭素数１〜６のアルキル基の１個以上が置換していてもよい炭素数２又は３のアルキレン基を示し、Ｘ１とＸ２は同一又は異なっていてもよいハロゲン原子を示す。］で表されるハロ炭酸−ω−ハロアルキルエステルとを反応させ、次いでアルカリ条件下で反応を行うことを特徴とする、一般式（３）：
【０００９】
【化６】
【００１０】
［式（３）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前に定義した通りである。］で表される２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンの製造方法を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明で出発材料として使用される一般式（１）の２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類において、Ｒ１で示される基は、水酸基、３級アミノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基及びフェニル基から選ばれた１個以上、好ましくは１又は２個の置換基が置換してもよい、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル又はフェニル基である。前記アルコキシ基中のアルキル基及び前記アルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよい。上記３級アミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基のようなジ（アルキル）アミノ基、及びピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリノ基のような複素環式アミノ基が例示できる。Ｒ１で示される基は具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−ｉｓｏ−プロピル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基、３−（ジエチルアミノ）プロピル基、３−ピロリジニルプロピル基、３−ピペリジノプロピル基、３−モルホリノプロピル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−ヘキシルオキシエチル基、２−メトキシプロピル基、３−メトキシプロピル基、フェニル基、ベンジル基等が挙げられる。原料の入手のし易さからは、Ｒ１はメチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基、及び２−メトキシエチル基が好ましい。
【００１２】
Ｒ２で示される基は、水素原子、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は水酸基、３級アミノ基及び炭素数１〜６のアルコキシ基から選ばれた１個以上、好ましくは１又は２個、の置換基が置換してもよい炭素数１〜６のアルキル若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基である。前記アルコキシ基中のアルキル基及び前記アルキル基は直鎖又は分岐鎖のいずれでもよい。前記３級アミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基のようなジ（アルキル）アミノ基、及びピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリノ基のような複素環式アミノ基が例示できる。置換基が置換してもよい前記炭素数１〜６のアルキル又は炭素数３〜６のシクロアルキル基及び前記炭素数１〜６のアルコキシ基について、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−ｉｓｏ−プロピル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、６−ヒドロキシヘキシル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基、３−（ジエチルアミノ）プロピル基、３−ピロリジニルプロピル基、３−ピペリジノプロピル基、３−モルホリノプロピル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−ヘキシルオキシエチル基、２−メトキシプロピル基、３−メトキシプロピル基等が挙げられる。原料の入手のし易さからは、Ｒ２は水素原子、メチル基、水酸基、ｎ−ブチル基等であるのが好ましい。
【００１３】
他方の出発材料である一般式（２）のハロ炭酸−ω−ハロアルキルエステルにおいて、Ｒ３で示される基は、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基の１個以上、好ましくは１又は２個、が置換していてもよい炭素数２又は３のアルキレン基であるが、具体的にはエチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）、メチルエチレン基（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ジメチルエチレン基（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、ヘキシルエチレン基（−ＣＨ（Ｃ６Ｈ１３）ＣＨ２−）、ジヘキシルエチレン基（−Ｃ（Ｃ６Ｈ１３）２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、メチルプロピレン基（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ジメチルプロピレン基（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）等が挙げられる（結合方向はどちらでもよい）。原料の入手のし易さからは、Ｒ３はエチレン基（−ＣＨ２ＣＨ２−）又はｎ−プロピレン基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）であるのが好ましい。
【００１４】
また、Ｘ１とＸ２は同一又は異なっていてもよいフッ素、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲン原子である。なかでも、Ｘ１とＸ２の少なくとも一つは塩素又は臭素原子であるのが好ましく、共に塩素原子であるのが特に好ましい。
【００１５】
一般式（３）の２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンは少なくとも１つの不斉炭素を有するが、それぞれの不斉炭素は光学活性であってもラセミ体であってもよい。また、任意の比率の混合物でもよい。製造コストの面からはラセミ体もしくは任意の比率のジアステレオマー混合物が好ましい。
【００１６】
本発明の方法を、下記の反応式で示す。
【００１７】
【化７】
【００１８】
本発明方法は上記反応式に示すように、特開昭５１−１４９２６９号公報、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ， １９８９， ４３， ６６０、特表昭６３−５０３３８４号公報等で合成法が開示されている２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類（１）と、ハロ炭酸−ω−ハロアルキルエステル（２）を原料に用い、アミド化、環化、加水分解の３工程を経て製造する方法である。以下それぞれの工程について、詳細に説明する。
【００１９】
アミド化工程
合成既知の原料である２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類（１）は少なくとも１つの不斉炭素を有するが、それぞれの不斉炭素は光学活性であってもラセミ体であっても構わない。また、任意の比率の混合物でもよい。
２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類（１）とハロ炭酸−ω−ハロアルキルエステル（２）との反応では、アルカリ剤の添加が好ましい。
ハロ炭酸−ω−ハロアルキルエステル（２）の使用量としては、原料の２−アミノメチル−１−置換ピロリジン類（１）に対して、通常０．５〜１０当量の範囲で用いられるが、０．８〜２当量の範囲が好ましい。
アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどの無機アルカリ化合物；及びピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機アミン化合物が用いられる。好ましいアルカリ剤は炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。アルカリ剤は予め反応器に仕込んでおいてもよいし、反応時に滴下、段階的に添加、もしくは一括添加を行ってもよい。又アルカリ剤の使用量は、原料の２−アミノメチルピロリジン類（１）に対して、通常０．５〜１０当量の範囲で用いられるが、０．８〜２．２当量の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、一般に有機合成に用いられる溶剤（例えばメタノール、エタノール、ｉｓｏ−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶剤、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶剤、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジグライムなどのエーテル系溶剤、ヘキサンなどの炭化水素系溶剤、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドンなど）、水、又はこれらの混合物を使用することができる。また、ピリジンなどの有機アミン化合物をアルカリ剤として用いる場合は、これを過剰に用いて反応溶媒としてもよく、また、場合によっては無溶媒で反応を行うことができる。
反応温度としては、−２０〜２２０℃の範囲で行うことができるが、比較的穏和な温度、例えば０〜１００℃で行うことができる。また、反応は通常、常圧下で行われるが、必要な場合には加圧、もしくは減圧条件で行っても良い。反応時間は、反応温度によって変わるが、通常１０時間以内である。
反応後の後処理・精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製などを行うことができるが、必要に応じて選択すれば良く、場合によっては精製工程を行うことなく次の工程へ進むことが可能である。
【００２０】
環化工程
アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどの無機アルカリ化合物；及びピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機アミン化合物が用いられるが、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが好ましい。アルカリ剤は予め反応器に仕込んでおいても良いし、反応時に滴下、段階的に添加、もしくは一括添加を行っても良い。アルカリ剤の使用量は、原料のアミド化物（２）に対して、通常１．１〜２０当量の範囲で用いられ、２〜１０当量が好ましい。
反応溶媒としては、水、又は水と、一般に有機合成に用いられる溶剤（メタノール、エタノール、ｉｓｏ−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶剤、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶剤、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶剤、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジグライムなどのエーテル系溶剤、ヘキサンなどの炭化水素系溶剤、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドンなど）との混合物を使用することができる。
反応温度は、反応溶媒の沸点以下の範囲で行うことができるが、比較的穏和な温度、例えば２０〜１００℃で行うことができる。また、反応は通常、常圧下で行われるが、必要な場合には加圧、もしくは減圧条件で行ってもよい。反応時間は、反応温度によって変わるが、通常１〜１０時間である。
反応後の後処理・精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製などを行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を行うことなく次の工程へ進むことができる。通常は、精製工程を行うことなく、次の加水分解工程へと進むことが多い。アミド化工程と同様のアルカリ剤及び反応溶媒を用いてアミド化工程後、精製工程を行うことなく、引続き環化工程を行うこともできる。
【００２１】
加水分解工程
前述の環化工程と同様のアルカリ剤、反応溶媒、反応温度で達成でき、通常は前述の環化工程と合わせて行うことが多い。反応後の後処理・精製工程としては、ろ過、抽出、乾燥、再結晶、減圧蒸留、カラム精製などを行うことができるが、必要に応じて選択すればよく、場合によっては精製工程を行わなくても良い。
【００２２】
【実施例】
以下に本発明を実施例によって説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。本実施例での純度はガスクロマトグラフィーの面積％である。
【００２３】
実施例１：１−エチル−２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノメチルピロリジン
アミド化工程
３リットル４つ口フラスコに（ｄｌ）−２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン ３００．０１ｇ （２．３４ｍｏｌ）、炭酸カルシウム １４１．１５ｇ （１．４１ｍｏｌ）、及びジオキサン １．５リットルを仕込み、攪拌し、７９℃まで加熱した。ここに、２−クロロエチル クロロホルメート ３６７．８４ｇ（２．５７ｍｏｌ）を約２時間かけて滴下した。この間温度は７９〜８７℃に調節した。滴下終了後、８７〜８８℃で２時間反応させた後冷却し、濾過を行い、不溶物を除去した。濾液を減圧下溶媒除去して濃茶色粘調物７４５．３４ｇ（収率１３６％）を得た。この濃茶色粘調物にはジオキサンが含まれていたが、更に精製は行わず、次の工程に用いた。
環化・加水分解工程
３リットル４つ口フラスコにＮａＯＨ ４６８．００ｇ （１１．７ｍｏｌ）とイオン交換水１．５リットルを加えて溶解させた。ここにアミド化工程で得られた濃茶色粘調物７４５．３４ｇを仕込み、７０℃で６時間、更に９０℃で４時間反応させた。反応終了後、反応液を冷却し、クロロホルム（１．５リットル×４回）で抽出した。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下溶媒除去して目的物３８１．２０ｇを赤茶色オイルとして得た。アミド化工程を含めた収率は９４．６％であり、純度は９５．２％であった。
【００２４】
実施例２：１−エチル−２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノメチルピロリジン
アミド化工程
５００ｍＬ４つ口フラスコに（ｄｌ）−２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン ５０．０ｇ （０．３９ｍｏｌ）、炭酸カルシウム ２３．４２ｇ （０．２３ｍｏｌ）、及びＴＨＦ ２５０ｍＬを仕込み、攪拌し４８℃まで加熱した。ここに、２−クロロエチル クロロホルメート ６１．３３ｇ（０．４３ｍｏｌ）を約２時間かけて滴下した。この間温度は４８〜５５℃に調節した。滴下終了後、４８〜５０℃で２時間反応させた後冷却し、濾過を行い、不溶物を除去した。濾液を減圧下溶媒除去し、濃茶色粘調物１１７．３５ｇ（収率１２８％）を得た。この濃茶色粘調物にはジオキサンが含まれていたが、更に精製は行わず次の工程に用いた。
環化・加水分解工程
３リットル４つ口フラスコにＮａＯＨ １００．０５ｇ （２．５０ｍｏｌ）とイオン交換水３５０ｍＬを加えて溶解させた。ここにアミド化工程で得られた濃茶色粘調物１１７．３５ｇを仕込み、７０℃で３時間、更に８８℃まで加熱を行い８８℃で３時間反応させた。反応終了後、反応液を冷却し、クロロホルム（１５０ｍＬ×４回）で抽出した。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下溶媒除去して目的物６６．２５ｇを赤茶色オイルとして得た。アミド化工程を含めた収率は９８．６％であり、純度は９３．７％であった。
【００２５】
実施例３：１−エチル−２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）アミノメチルピロリジン
アミド化工程
５００ｍＬ４つ口フラスコに（ｄｌ）−２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン ５０．００ｇ （０．３９ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム １８．７６ｇ （０．４７ｍｏｌ）、１４５ｍを仕込み、ここに水酸化ナトリウム １８．７６ｇ （０．４７ｍｏｌ）をイオン交換水６５ｍで溶解させた水溶液を加え攪拌し４℃まで冷却した。その後、２−クロロエチル クロロホルメート ６１．３３ｇ （０．４３ｍｏｌ）を約２．５時間かけて滴下した。この間温度は１０℃に以下に保った。滴下終了後、反応液を室温に戻し約２２時間反応させた。
環化・加水分解工程
反応終了後、４８％ＮａＯＨ １６２．５ｇ （１．９５ｍｏｌ）を加えて７０℃に加熱し、約３時間反応させた。反応終了後、反応液を冷却し不溶物を濾過後、濾液を減圧下エタノールを除去し、イオン交換水１００ｍＬを加え、クロロホルム（１５０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下溶媒除去して粗１−エチル−２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノメチル）ピロリジン７７．３８ｇを黄色オイルとして得た。この粗１−エチル−２−（Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノメチル） を減圧蒸留（４０Ｐａ、８８−９０℃）を行って、４１．５５ｇの目的物を無色液体として得た。収率は６２％であり、純度は９７．５％であった。
【００２６】
実施例４：ラセミ−１−エチル−２−（Ｎ−３−ヒドロキシプロピル）アミノメチルピロリジン
アミド化・環化工程
２００ｍＬ４つ口フラスコに（ｄｌ）−２−（アミノメチル）−１−エチルピロリジン １０．００６ｇ （０．０７８ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム ４．０２３ｇ （０．１０ｍｏｌ）、クロロホルム ５０ｍＬ、イオン交換水１５ｍＬを仕込み、攪拌し水酸化ナトリウムを溶解させて７℃まで冷却した。ここに、３−クロロプロピル クロロホルメート １３．４６２ｇ（０．１３２ｍｏｌ）を約１時間かけて滴下した。この間温度は１０℃以下に保った。滴下終了後、室温で７時間反応させた後、水酸化ナトリウム６．２２６ｇ（０．１６ｍｏｌ）をイオン交換水１５ｍＬで溶解させた水溶液を加えて更に室温で１４時間反応させた。反応終了後、クロロホルム（５０ｍＬ×２回）で抽出し、合わせたクロロホルム層を減圧下溶媒除去して淡黄色の液体２３．９４８ｇ（収率１６７％）を得た。この淡黄色の液体にはクロロホルムが含まれていたが、更に精製は行わず次の工程に用いた。
加水分解工程
２００ｍＬナス型フラスコにＮａＯＨ １５．９４３ｇ （０．４０ｍｏｌ）とイオン交換水８０ｍＬを加えて溶解させた。ここに前工程で得られた淡黄色液体２３．９４８ｇを仕込み、７０℃で５時間、更に１００℃で８．５時間反応させた。反応終了後、反応液を冷却し、クロロホルム（１００ｍＬ×３回）で抽出した。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下溶媒除去して粗１−エチル−２−（Ｎ−３−ヒドロキシプロピルアミノメチル）ピロリジン１８．３７２５ｇを黄色オイルとして得た（純度６２％）。この粗１−エチル−２−（Ｎ−３−ヒドロキシプロピルアミノメチル）ピロリジンを減圧蒸留（２６．７Ｐａ、８０−８１℃）を行って、７．５０６８ｇの目的物を無色液体として得た。アミド化・環化工程を含めた収率は５２％であり、純度は９７．８％であった。
【００２７】
【発明の効果】
設備負荷が少なく、かつ簡便な方法で２−（Ｎ−ω−ヒドロキシアルキル）アミノメチル−１−置換ピロリジンが合成できる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing 2- (N-ω-hydroxyalkyl) aminomethyl-1-substituted pyrrolidine.
[0002]
Problems to be solved by the prior art and the invention
Pyrrolidine derivatives are used as pharmaceutical intermediates (see Patent Documents 1 and 2), optically active ligands for performing asymmetric reactions (see Non-Patent Document 1), and the like. Regarding a method for synthesizing 2- (N-ω-hydroxyalkyl) aminomethyl-1-substituted pyrrolidine, the present applicant has previously described a) 2-aminomethyl-1-substituted pyrrolidine and carboxylic acid, carboxylic acid ester ( Lactone), amidation using an acid anhydride or an acyl halide, and reduction of the amide group by a reducing agent or catalytic hydrogen treatment; and b) a derivative of proline or its ester with a primary amine compound An application has been made to disclose two methods, i.e., amidation using a method and reduction of an amide group by a reducing agent or catalytic hydrogenation. Here, the reduction of the amide is performed by a metal hydride reducing agent such as LiAlH 4 or a catalytic hydrogen treatment. Since the method using a metal hydride reducing agent usually requires a stoichiometric or more reducing agent, it is suitable for the synthesis of a small amount in that, for example, a large amount of inorganic salt is produced as a by-product and the load in the purification step is large. However, it is disadvantageous in terms of cost for industrial implementation. Further, even in the method by the catalytic hydrogen treatment, since the method is generally performed at a high temperature and a high pressure, the facility load is large. For these reasons, there has been a demand for a method for producing 2- (N-ω-hydroxyalkyl) aminomethyl-1-substituted pyrrolidine that is economical, safe, and has a small facility load.
Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for producing a 2- (N-ω-hydroxyalkyl) aminomethyl-1-substituted pyrrolidine which is simple and has a small facility load.
[0003]
[Patent Document 1]
Japanese Patent Publication No. 60-59227 [Patent Document 2]
Japanese Patent Publication No. 7-103098 [Non-Patent Document 1]
Bull. Chem. Soc. Jpn. , 1987, 60, 3697, Tetrahedron, 1990, 46, 4653. , Tetrahedron Asymmetry, 1991, 2,287.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present invention provides the following general formula (1):
[0005]
Embedded image
[0006]
[In the formula (1), R 1 has 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by one or more substituents selected from a hydroxyl group, a tertiary amino group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms and a phenyl group. Alkyl, a cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms or a phenyl group; R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a hydroxyl group, a tertiary amino group and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; It represents an alkyl having 1 to 6 carbons or a cycloalkyl having 3 to 6 carbons which may be substituted by one or more selected substituents. A 2-aminomethyl-1-substituted pyrrolidine represented by the general formula (2):
[0007]
Embedded image
[0008]
[In the formula (2), R 3 represents an alkylene group having 2 or 3 carbon atoms which may be substituted by one or more alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and X 1 and X 2 are the same or different. Represents a halogen atom which may be present. A halocarbonate-ω-haloalkyl ester represented by the following general formula (3):
[0009]
Embedded image
[0010]
[In the formula (3), R 1 , R 2 and R 3 are as defined above. ] 2- (N-ω-hydroxyalkyl) aminomethyl-1-substituted pyrrolidine represented by the formula:
[0011]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
In the 2-aminomethyl-1-substituted pyrrolidine of the general formula (1) used as a starting material in the present invention, the group represented by R 1 is a hydroxyl group, a tertiary amino group, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. And an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, or a phenyl group which may be substituted by one or more, preferably 1 or 2 substituents selected from phenyl groups. The alkyl group and the alkyl group in the alkoxy group may be linear or branched. Examples of the tertiary amino group include a di (alkyl) amino group such as a dimethylamino group and a diethylamino group, and a heterocyclic amino group such as a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, and a morpholino group. The group represented by R 1 is specifically a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, an n- Hexyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, 4-hydroxycyclohexyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 2,3-dihydroxypropyl group, 2-hydroxy-iso-propyl group, 2-hydroxybutyl group, 3-hydroxybutyl group, 4-hydroxybutyl group, 5-hydroxypentyl group, 6-hydroxyhexyl group, 2- (dimethylamino) ethyl group, 3- (dimethylamino) propyl group, 3- (Diethylamino) propyl group, 3-pyrrolidinylpropyl group, 3-piperidinopropyl group, 3-mo Examples include a ruphorinopropyl group, a 2-methoxyethyl group, a 2-ethoxyethyl group, a 2-hexyloxyethyl group, a 2-methoxypropyl group, a 3-methoxypropyl group, a phenyl group, and a benzyl group. R 1 is preferably a methyl group, an ethyl group, a 2-hydroxyethyl group, or a 2-methoxyethyl group from the viewpoint of availability of raw materials.
[0012]
The group represented by R 2 is at least one selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a hydroxyl group, a tertiary amino group and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 or more. It is an alkyl having 1 to 6 carbons or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbons which two substituents may be substituted. The alkyl group and the alkyl group in the alkoxy group may be linear or branched. Examples of the tertiary amino group include a di (alkyl) amino group such as a dimethylamino group and a diethylamino group, and a heterocyclic amino group such as a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, and a morpholino group. The alkyl having 1 to 6 carbons or the cycloalkyl having 3 to 6 carbons and the alkoxy having 1 to 6 carbons which the substituent may be substituted, specifically, methyl, ethyl, n -Propyl group, iso-propyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, 4-hydroxycyclohexyl group, 2-hydroxyethyl Group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 2,3-dihydroxypropyl group, 2-hydroxy-iso-propyl group, 2-hydroxybutyl group, 3-hydroxybutyl group, 4-hydroxybutyl group, 5 -Hydroxypentyl group, 6-hydroxyhexyl group, 2- (dimethylamino) ethyl group, 3- (dimethylamino Propyl group, 3- (diethylamino) propyl group, 3-pyrrolidinylpropyl group, 3-piperidinopropyl group, 3-morpholinopropyl group, 2-methoxyethyl group, 2-ethoxyethyl group, 2-hexyloxyethyl Group, 2-methoxypropyl group, 3-methoxypropyl group and the like. R 2 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, a hydroxyl group, an n-butyl group or the like from the viewpoint of availability of the raw materials.
[0013]
In the halocarbonate-ω-haloalkyl ester of general formula (2), which is the other starting material, the group represented by R 3 is one or more, preferably one or more, of a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. 1 or 2, but is an alkylene group and optionally having 2 or carbon atoms, which may trisubstituted, specifically an ethylene group (-CH 2 CH 2 -), methylethylene (-CH (CH 3) CH 2 -), dimethylethylene group (-C (CH 3) 2 CH 2 -), hexyl ethylene group (-CH (C 6 H 13) CH 2 -), dihexyl ethylene group (-C (C 6 H 13) 2 CH 2 -), n- propylene group (-CH 2 CH 2 CH 2 - ), methyl propylene group (-CH (CH 3) CH 2 CH 2 - and -CH 2 CH (CH 3) CH 2 -), dimethyl propylene group (-CH 2 (CH 3) 2 CH 2 - ) may be either the mentioned are (coupling direction and the like). R 3 is preferably an ethylene group (—CH 2 CH 2 —) or an n-propylene group (—CH 2 CH 2 CH 2 —) from the viewpoint of availability of raw materials.
[0014]
X 1 and X 2 are halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine or iodine which may be the same or different. Among them, at least one of X 1 and X 2 is preferably a chlorine or bromine atom, and particularly preferably both are chlorine atoms.
[0015]
The 2- (N-ω-hydroxyalkyl) aminomethyl-1-substituted pyrrolidine of the general formula (3) has at least one asymmetric carbon, and each asymmetric carbon is racemic even if it is optically active. You may. Further, a mixture of any ratio may be used. From the viewpoint of production cost, a racemate or a diastereomer mixture in any ratio is preferred.
[0016]
The method of the present invention is shown by the following reaction formula.
[0017]
Embedded image
[0018]
The method of the present invention is disclosed in JP-A-51-149269, Acta Chemica Scandinavicica, 1989, 43, 660 and JP-T-63-503384, as shown in the above reaction formula. This is a method in which an aminomethyl-1-substituted pyrrolidine (1) and a halocarbonate-ω-haloalkyl ester (2) are used as raw materials and are produced through three steps of amidation, cyclization, and hydrolysis. Hereinafter, each step will be described in detail.
[0019]
Amidation step The 2-aminomethyl-1-substituted pyrrolidines (1), which are known synthesis materials, have at least one asymmetric carbon, and each asymmetric carbon is racemic even if it is optically active. It can be a body. Further, a mixture of any ratio may be used.
In the reaction between the 2-aminomethyl-1-substituted pyrrolidines (1) and the halocarbonate-ω-haloalkyl ester (2), an alkali agent is preferably added.
The amount of halocarbonic acid-ω-haloalkyl ester (2) to be used is usually in the range of 0.5 to 10 equivalents to 2-aminomethyl-1-substituted pyrrolidines (1) as a raw material. A range of 0.8 to 2 equivalents is preferred.
Examples of the alkaline agent include inorganic alkali compounds such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, and calcium carbonate; and pyridine, 4- (dimethylamino) pyridine, trimethylamine, triethylamine, Organic amine compounds such as triethanolamine and N-methylmorpholine are used. Preferred alkaline agents are calcium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate. The alkali agent may be charged in the reactor in advance, or may be added dropwise, added stepwise, or added all at once during the reaction. The amount of the alkali agent used is usually in the range of 0.5 to 10 equivalents, preferably 0.8 to 2.2 equivalents, relative to the raw material 2-aminomethylpyrrolidine (1).
Examples of the reaction solvent include solvents generally used in organic synthesis (eg, alcohol solvents such as methanol, ethanol, iso-propanol, butanol, and tert-butanol; halogen solvents such as chloroform and dichloromethane; and aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene. Aromatic solvents, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane and diglyme, hydrocarbon solvents such as hexane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methyl Pyrrolidone), water, or mixtures thereof. When an organic amine compound such as pyridine is used as an alkali agent, it may be used in excess and used as a reaction solvent. In some cases, the reaction can be performed without a solvent.
The reaction can be performed at a temperature of -20 to 220 ° C, but can be performed at a relatively mild temperature, for example, 0 to 100 ° C. The reaction is usually carried out under normal pressure, but may be carried out under increased or reduced pressure if necessary. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually within 10 hours.
As post-treatment / purification steps after the reaction, filtration, extraction, drying, recrystallization, distillation under reduced pressure, column purification, and the like can be performed, and may be selected as necessary. It is possible to proceed to the next step without any processing.
[0020]
Cyclization step As the alkaline agent, inorganic alkali compounds such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate; and pyridine, 4- (dimethylamino) ) Organic amine compounds such as pyridine, trimethylamine, triethylamine, triethanolamine and N-methylmorpholine are used, but sodium hydroxide or potassium hydroxide is preferred. The alkali agent may be charged in the reactor in advance, or may be added dropwise, added stepwise, or added all at once during the reaction. The amount of the alkali agent to be used is generally in the range of 1.1 to 20 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents, relative to the amidated compound (2) as the raw material.
As a reaction solvent, water or water and a solvent generally used for organic synthesis (an alcohol solvent such as methanol, ethanol, iso-propanol, butanol, tert-butanol, a halogen solvent such as chloroform, dichloromethane, benzene, toluene) , Aromatic solvents such as xylene, ether solvents such as diethyl ether, THF, dioxane, diglyme, hydrocarbon solvents such as hexane, acetonitrile, DMF, DMSO, N-methylpyrrolidone, etc.). Can be.
The reaction can be carried out at a temperature not higher than the boiling point of the reaction solvent, but can be carried out at a relatively mild temperature, for example, 20 to 100 ° C. The reaction is usually performed under normal pressure, but may be performed under increased or reduced pressure, if necessary. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually 1 to 10 hours.
Post-treatment / purification steps after the reaction include filtration, extraction, drying, recrystallization, distillation under reduced pressure, column purification, etc., but may be selected as necessary, and in some cases, the purification step may be performed. Without going to the next step. Usually, the process often proceeds to the next hydrolysis step without performing the purification step. After the amidation step using the same alkali agent and reaction solvent as in the amidation step, the cyclization step can be performed continuously without performing the purification step.
[0021]
Hydrolysis step This can be achieved with the same alkali agent, reaction solvent and reaction temperature as in the above-mentioned cyclization step, and is usually often performed in combination with the above-mentioned cyclization step. The post-treatment / purification step after the reaction can be performed by filtration, extraction, drying, recrystallization, distillation under reduced pressure, column purification, etc., but may be selected as necessary, and in some cases, the purification step is not performed. May be.
[0022]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. The purity in this example is the area% of gas chromatography.
[0023]
Example 1: 1-ethyl-2- (N-2-hydroxyethyl) aminomethylpyrrolidine
Amidation step In a 3 liter four-necked flask, (dl) -2- (aminomethyl) -1-ethylpyrrolidine 300.01 g (2.34 mol), calcium carbonate 141.15 g (1.41 mol), and dioxane 1.5 One liter was charged, stirred and heated to 79 ° C. Here, 367.84 g (2.57 mol) of 2-chloroethyl chloroformate was added dropwise over about 2 hours. During this time, the temperature was adjusted to 79-87 ° C. After completion of the dropwise addition, the mixture was reacted at 87 to 88 ° C. for 2 hours, cooled, and filtered to remove insolubles. The solvent was removed from the filtrate under reduced pressure to obtain 745.34 g (136% yield) of a dark brown viscous substance. This dark brown viscous product contained dioxane, but was used in the next step without further purification.
Cyclization / Hydrolysis Step In a 3 liter four-necked flask, 468.00 g (11.7 mol) of NaOH and 1.5 liter of ion-exchanged water were added and dissolved. To this, 745.34 g of a dark brown viscous substance obtained in the amidation step was charged and reacted at 70 ° C. for 6 hours and further at 90 ° C. for 4 hours. After the completion of the reaction, the reaction solution was cooled and extracted with chloroform (1.5 L × 4 times). The combined chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give 381.20 g of the desired product as a red-brown oil. The yield including the amidation step was 94.6%, and the purity was 95.2%.
[0024]
Example 2: 1-ethyl-2- (N-2-hydroxyethyl) aminomethylpyrrolidine
Amidation Step: In a 500 mL four-necked flask, (dl) -2- (aminomethyl) -1-ethylpyrrolidine 50.0 g (0.39 mol), calcium carbonate 23.42 g (0.23 mol), and 250 mL of THF were charged and stirred. And heated to 48 ° C. Here, 61.33 g (0.43 mol) of 2-chloroethyl chloroformate was added dropwise over about 2 hours. During this time, the temperature was adjusted to 48 to 55 ° C. After the completion of the dropwise addition, the mixture was reacted at 48 to 50 ° C. for 2 hours, cooled, and filtered to remove insolubles. The solvent was removed from the filtrate under reduced pressure to obtain 117.35 g (yield: 128%) of a dark brown viscous substance. Although this dark brown viscous product contained dioxane, it was used for the next step without further purification.
Cyclization / Hydrolysis Step In a 3 liter four-necked flask, 100.05 g (2.50 mol) of NaOH and 350 mL of ion-exchanged water were added and dissolved. 117.35 g of the dark brown viscous substance obtained in the amidation step was charged here, heated at 70 ° C. for 3 hours, further heated to 88 ° C., and reacted at 88 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled and extracted with chloroform (150 mL × 4 times). The combined chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was subjected to solvent removal under reduced pressure to obtain 66.25 g of the desired product as a red-brown oil. The yield including the amidation step was 98.6%, and the purity was 93.7%.
[0025]
Example 3: 1-ethyl-2- (N-2-hydroxyethyl) aminomethylpyrrolidine
Amidation Step A 500 mL four-necked flask was charged with 50.00 g (0.39 mol) of (dl) -2- (aminomethyl) -1-ethylpyrrolidine, 18.76 g (0.47 mol) of sodium hydroxide, and 145 m. An aqueous solution in which 18.76 g (0.47 mol) of sodium hydroxide was dissolved in 65 m of ion-exchanged water was added, and the mixture was stirred and cooled to 4 ° C. Thereafter, 61.33 g (0.43 mol) of 2-chloroethyl chloroformate was added dropwise over about 2.5 hours. During this time, the temperature was kept below 10 ° C. After completion of the dropwise addition, the reaction solution was returned to room temperature and reacted for about 22 hours.
Cyclization / hydrolysis step After completion of the reaction, 162.5 g (1.95 mol) of 48% NaOH was added, heated to 70 ° C, and reacted for about 3 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled and insolubles were filtered. The filtrate was subjected to removal of ethanol under reduced pressure, 100 mL of ion-exchanged water was added, and the mixture was extracted with chloroform (150 mL × 3 times). The combined chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was subjected to solvent removal under reduced pressure to obtain 77.38 g of crude 1-ethyl-2- (N-2-hydroxyethylaminomethyl) pyrrolidine as a yellow oil. . This crude 1-ethyl-2- (N-2-hydroxyethylaminomethyl) was distilled under reduced pressure (40 Pa, 88-90 ° C.) to obtain 41.55 g of the target product as a colorless liquid. The yield was 62% and the purity was 97.5%.
[0026]
Example 4: Racemic-1-ethyl-2- (N-3-hydroxypropyl) aminomethylpyrrolidine
Amidation / Cyclization Step In a 200 mL four-necked flask, (dl) -2- (aminomethyl) -1-ethylpyrrolidine 10.006 g (0.078 mol), sodium hydroxide 4.023 g (0.10 mol), chloroform 50 mL, 15 mL of ion-exchanged water was charged, stirred to dissolve sodium hydroxide, and cooled to 7 ° C. Here, 13.462 g (0.132 mol) of 3-chloropropyl chloroformate was added dropwise over about 1 hour. During this time, the temperature was kept below 10 ° C. After the completion of the dropwise addition, the mixture was reacted at room temperature for 7 hours. Then, an aqueous solution in which 6.226 g (0.16 mol) of sodium hydroxide was dissolved in 15 mL of ion-exchanged water was added, and the mixture was further reacted at room temperature for 14 hours. After completion of the reaction, the mixture was extracted with chloroform (50 mL x 2), and the combined chloroform layer was subjected to solvent removal under reduced pressure to obtain 23.948 g of a pale yellow liquid (yield: 167%). Although this pale yellow liquid contained chloroform, it was used for the next step without further purification.
Hydrolysis step 15.943 g (0.40 mol) of NaOH and 80 mL of ion-exchanged water were added and dissolved in a 200 mL eggplant-shaped flask. Here, 23.948 g of the pale yellow liquid obtained in the previous step was charged and reacted at 70 ° C. for 5 hours and further at 100 ° C. for 8.5 hours. After the completion of the reaction, the reaction solution was cooled and extracted with chloroform (100 mL × 3 times). The combined chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was subjected to solvent removal under reduced pressure to obtain 18.3725 g of crude 1-ethyl-2- (N-3-hydroxypropylaminomethyl) pyrrolidine as a yellow oil. (Purity 62%). The crude 1-ethyl-2- (N-3-hydroxypropylaminomethyl) pyrrolidine was distilled under reduced pressure (26.7 Pa, 80-81 ° C.) to obtain 7.5068 g of the target product as a colorless liquid. The yield including the amidation / cyclization step was 52%, and the purity was 97.8%.
[0027]
【The invention's effect】
2- (N-ω-hydroxyalkyl) aminomethyl-1-substituted pyrrolidine can be synthesized by a simple method with a small facility load.
