WO2016199688A1 - Method for producing carbamate compound - Google Patents

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林　健人
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住友化学株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms

Definitions

  • the reaction in Step 3 is a reaction of Compound D with an alkali metal borohydride.
  • the alkali metal borohydride include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium borohydride and the like.
  • the amount of alkali metal borohydride to be used is 1 mol or more, usually 1 to 2.5 mol, relative to 1 mol of compound D.
  • Step 3 is usually performed in the presence of alcohol B in an organic solvent.
  • (2Z) -2-acetylamino-3- (biphenyl-4-yl) prop-2-enoic acid represented by the formula [VI-1] is, for example, Org. Synth ,. Coll. Vol. 2, 1 (1943 ) And can be synthesized according to the method described in (1). Whether (2Z) -2-acetylamino-3- (biphenyl-4-yl) prop-2-enoic acid represented by the formula [VI-1] is methyl esterified by the method described in Chemische Berichte 28, 3252, for example. Or an azlactone compound represented by the formula [V] described in Org. Synth., Coll. Vol.
  • the obtained mixture was added to a mixed solution of 85 mL of toluene, 8.41 g (80.7 mmol) of 35% hydrochloric acid and 37.6 mL of water, and separated at 35 ° C.
  • the obtained organic layer was washed by adding 20 mL of water.
  • the obtained organic layer was further washed with 21.2 g (14.2 mmol) of a 5.6% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and separated, and the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl [(2R) -1- (Biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropan-2-yl] carbamate was obtained (total yield from Step 1 to Step 3 was 97.1%).
  • Example 9 In a 100 mL four-necked flask, 32.1 mmol (11.4 g) of methyl (2R) -3- (biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] propanoate obtained in Example 8 was added. ), 39 mL of toluene and 7.2 mL of methanol were added, and 38.5 mmol (1.46 g) of sodium borohydride was added at 20 ° C. with stirring. After stirring at the same temperature for 3.5 hours, the reaction mixture was added to a mixed solution of 38 mL of toluene and 25.5 g (38.5 mmol) of 5.5% hydrochloric acid, and separated at 35 ° C.

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Abstract

Tert-Butyl[(2R)-1-(biphenyl-4-yl)-3-hydroxypropan-2-yl]carbamate can be produced by a step for obtaining a protic acid salt of a compound shown by formula [C]: by reacting a compound shown by formula [A]: with an alcohol shown by formula [B]: Ｒ3－ＯＨ ［Ｂ］ in the presence of a protic acid; a step for obtaining a compound shown by formula [D]: by reacting the protic acid salt of the compound shown by formula [C] obtained in the above step with tert-butyl dicarbonate in the presence of a base; and a step for reacting the compound shown by formula [D] obtained in the above step with a borohydride alkali metal salt in the presence of an alcohol.

Description

カーバメート化合物の製造方法Method for producing carbamate compounds
　本発明は、ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－１－（ビフェニル－４－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル］カーバメートの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing tert-butyl [(2R) -1- (biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropan-2-yl] carbamate.
　ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－１－（ビフェニル－４－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル］カーバメート、即ち、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
で示される医薬品の製造中間体として有用な化合物の製造方法が、例えばＷＯ２０１３／０２６７７３号に開示されている。 tert-Butyl [(2R) -1- (biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropan-2-yl] carbamate, ie, the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
A method for producing a compound useful as an intermediate for producing a pharmaceutical represented by the formula is disclosed in, for example, WO2013 / 026773.
　本発明は、ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－１－（ビフェニル－４－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル］カーバメートの新たな製造方法を提供する。
本発明は以下の通りである。
［１］　下記の工程１、工程２および工程３を含む式［Ｅ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
The present invention provides a new process for preparing tert-butyl [(2R) -1- (biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropan-2-yl] carbamate.
The present invention is as follows.
[1] Formula [E] including the following step 1, step 2 and step 3:
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
で示される化合物（以下、化合物Ｅと記す。）の製造方法。
工程１　式［Ａ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
A method for producing a compound represented by formula (hereinafter referred to as compound E).
Step 1 Formula [A]:
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
（式中、Ｒ1は炭素数１～４のアルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ2は炭素数１～４のアルキル基表す。）
で示される化合物（以下、化合物Ａと記す。）を、プロトン酸の存在下で式［Ｂ］：
Ｒ3－ＯＨ　　［Ｂ］
（式中、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を表す。）
で示されるアルコール（以下、アルコールＢと記す。）と反応させて式［Ｃ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
(In the formula, R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted phenyl group, and R 2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
In the presence of a protonic acid (B):
R 3 —OH [B]
(Wherein R 3 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms)
And the alcohol represented by formula [C]:
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
（式中、Ｒ3は前記と同じ意味を有する。）
で示される化合物（以下、化合物Ｃと記す。）のプロトン酸塩を得る工程；
工程２　工程１で得られた化合物Ｃのプロトン酸塩を塩基の存在下で二炭酸-ｔｅｒｔ-ブチル：
Ｏ［ＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3］2
と反応させて式［Ｄ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
(Wherein R 3 has the same meaning as described above.)
A step of obtaining a protonic acid salt of a compound represented by formula (hereinafter referred to as compound C);
Step 2 Protonate of compound C obtained in step 1 is tert-butyl dicarbonate in the presence of a base:
O [CO 2 C (CH 3 ) 3 ] 2
With the formula [D]:
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
（式中、Ｒ3は前記と同じ意味を有する。）
で示される化合物（以下、化合物Ｄと記す。）を得る工程； 
工程３　工程２で得られた化合物ＤをアルコールＢの存在下で、水素化ホウ素アルカリ金属塩と反応させて化合物Ｅを得る工程。
［２］　Ｒ1がメチル基またはフェニル基である［１］に記載の方法。
［３］　Ｒ1がメチル基でありプロトン酸が硫酸である［１］に記載の方法。
［４］　水素化ホウ素アルカリ金属塩が水素化ホウ素ナトリウムである［１］、［２］または［３］に記載の方法。
［５］　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
(Wherein R 3 has the same meaning as described above.)
A step of obtaining a compound represented by formula (hereinafter referred to as compound D);
Step 3 A step of obtaining Compound E by reacting Compound D obtained in Step 2 with an alkali metal borohydride in the presence of alcohol B.
[2] The method according to [1], wherein R 1 is a methyl group or a phenyl group.
[3] The method according to [1], wherein R 1 is a methyl group and the protonic acid is sulfuric acid.
[4] The method according to [1], [2] or [3], wherein the alkali metal borohydride is sodium borohydride.
[5] Formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
で示される化合物を、プロトン酸の存在下でメタノールと反応させて式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
Is reacted with methanol in the presence of a protonic acid to give the formula:
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
で示される化合物のプロトン酸塩を得る工程；
　前記工程で得られた式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
Obtaining a protonic acid salt of the compound represented by:
Formula obtained in the above process:
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
で示される化合物のプロトン酸塩を塩基の存在下で二炭酸-ｔｅｒｔ-ブチルと反応させて式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
Is reacted with di-tert-butyl dicarbonate in the presence of a base to give a compound of formula
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
で示される化合物を得る工程；および
　前記工程で得られた式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
A step of obtaining a compound represented by: and the formula obtained in the step:
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
で示される化合物をメタノールの存在下で、水素化ホウ素ナトリウムと反応させることによる、ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－１－（ビフェニル－４－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル］カーバメートの製造方法。
［６］　プロトン酸が硫酸である［５］に記載の方法。
［７］　メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（ビフェニル－４－イル）プロパノエート１／２硫酸塩。
［８］　メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（ビフェニル－４－イル）プロパノエートメタンスルホン酸塩
［９］　下記の工程１、工程２および工程３を有する式［Ｅ１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
Of tert-butyl [(2R) -1- (biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropan-2-yl] carbamate by reacting the compound of formula (1) with sodium borohydride in the presence of methanol. Production method.
[6] The method according to [5], wherein the protic acid is sulfuric acid.
[7] Methyl (2R) -2-amino-3- (biphenyl-4-yl) propanoate 1/2 sulfate.
[8] Methyl (2R) -2-amino-3- (biphenyl-4-yl) propanoate methanesulfonate [9] Formula [E1] having Step 1, Step 2 and Step 3 below:
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
で示される化合物の製造方法。
工程１　式［Ａ１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
The manufacturing method of the compound shown by these.
Step 1 Formula [A1]:
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
（式中、Ｒ11はメチル基またはフェニル基を表す。）
で示される化合物を、硫酸の存在下でメタノールと反応させて式［Ｃ１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
(In the formula, R 11 represents a methyl group or a phenyl group.)
Is reacted with methanol in the presence of sulfuric acid to give a compound of formula [C1]:
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
で示される化合物の硫酸塩を得る工程；
工程２　工程１で得られた式［Ｃ１］で示される化合物の硫酸塩を塩基の存在下で二炭酸-ｔｅｒｔ-ブチルと反応させて式［Ｄ１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
Obtaining a sulfate of the compound represented by:
Step 2 The sulfate of the compound represented by the formula [C1] obtained in the step 1 is reacted with tert-butyl dicarbonate in the presence of a base to obtain the formula [D1]:
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
で示される化合物を得る工程；
工程３　工程２で得られた式［Ｄ１］で示される化合物をメタノールの存在下で、水素化ホウ素アルカリ金属塩と反応させて式［Ｅ１］で示される化合物を得る工程。
［１０］　プロトン酸が硫酸である［９］に記載の方法。 Obtaining a compound represented by:
Step 3 A step of reacting the compound represented by the formula [D1] obtained in Step 2 with an alkali metal borohydride in the presence of methanol to obtain a compound represented by the formula [E1].
[10] The method according to [9], wherein the protic acid is sulfuric acid.
　本発明は化合物Ａを出発原料とし、工程１、工程２および工程３を含む方法により、化合物Ｅを効率よく製造する方法である。
本発明において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3で表される炭素数１～４のアルキル基としては例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec-ブチル基が挙げられ、Ｒ1で表される置換されていてもよいフェニル基としては例えばフェニル基、４－メトキシフェニル基、２－クロロフェニル基が挙げられる。
本発明においてＲ1で示される基はメチル基またはフェニル基が好ましい。
工程１の反応は、化合物Ａをプロトン酸の存在下でアルコールＢと反応させるものである。工程１におけるプロトン酸としては、塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素、硫酸、並びに燐酸等の無機酸や、メタンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。工程１におけるプロトン酸は、直接反応系に加えてもよい。プロトン酸がハロゲン化水素である場合、反応系内で発生させてもよく、塩化チオニル、塩化スルフリル、臭化チオニル、オキシ塩化リン等のハロゲン化剤とアルコールＢとを反応させることにより、ハロゲン化水素を反応系内で発生させることができる。
工程１におけるアルコールＢの使用量は、通常化合物Ａの１重量部に対して３～２０重量部であり、好ましくは５～１０重量部である。
工程１におけるプロトン酸の使用量は、化合物Ａ１モルに対して１モル以上であればよく、通常は１～１０モルであり、２～５モルが好ましい。
工程１の反応は通常０～１５０℃の温度範囲内にて行われ、５０～１２０℃の範囲内が好ましく、８０～１１０℃の範囲内が更に好ましい。尚、反応温度がアルコールＢの沸点以上で実施する場合は、オートクレーブ等の加圧容器を使用する。
工程１の反応時間は通常１～５０時間である。
工程１の反応終了後、反応混合物よりアルコールＢを留去することにより、化合物Ｃのプロトン酸塩を得ることができる。化合物Ｃのプロトン酸塩は再沈殿、晶析等の精製操作に付すこともできるが、そのまま次工程の原料として使用することもできる。
工程２の反応は、化合物Ｃのプロトン酸塩を塩基の存在下で二炭酸-ｔｅｒｔ-ブチルと反応させるものである。
工程２における二炭酸-ｔｅｒｔ-ブチルの使用量は、化合物Ｃのプロトン酸塩１モルに対して１モル以上であるが、通常は１～２モルであり、１～１．５モルが好ましい。
工程２において使用される塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水酸化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。これらの無機塩基は水溶液の形態で使用してもよい。トリエチルアミンまたは水酸化ナトリウムが好ましく用いられる。
塩基は反応系のｐＨが７～１２になるように加えるのが好ましい。
工程２において使用される塩基は化合物Ｃのプロトン酸塩１モルに対して１モル以上であり、通常は１～２モルである。
工程２は通常、有機溶媒中で実施される。使用される溶媒としては、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒が挙げられる。トルエンまたは酢酸エチルが好ましく用いられる。また、工程２は水を加えて行うこともできる。
工程２の反応は通常０～１００℃の温度範囲内にて行われ、２０～５０℃の範囲内が好ましく、２５～４５℃の範囲内が更に好ましい。
工程２の反応時間は通常０．５～１０時間である。
工程２の反応終了後、反応混合物に水を加えて分液した後、有機層を濃縮して、化合物Ｄを得ることができる。化合物Ｄは再沈殿、晶析等の精製操作に付すこともできるが、粗生成物をそのまま次工程に使用することもできる。
工程３の反応は、化合物Ｄを水素化ホウ素アルカリ金属塩と反応させるものである。
水素化ホウ素アルカリ金属塩としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等が挙げられる。水素化ホウ素アルカリ金属塩の使用量は、化合物Ｄ１モルに対して１モル以上であり、通常は１～２．５モルである。
工程３はアルコールＢの存在下で、通常、有機溶媒中で実施される。使用される溶媒としては、ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、およびテトラヒドロフラン等のエーテル溶媒が挙げられる。トルエンまたはテトラヒドロフランが好ましく用いられる。アルコールＢの使用量は、化合物Ｄ１モルに対して通常１～１０モルであり、好ましくは２～８モルである。
工程３は、例えば化合物Ｄ、アルコールＢおよび有機溶媒の混合物に水素化ホウ素アルカリ金属塩を加えるか、または化合物Ｄ、有機溶媒および水素化ホウ素アルカリ金属塩の混合物にアルコールＢを少量ずつ加えることにより行われる。
工程３の反応は通常０～５０℃の温度範囲内にて行われ、１０～３０℃の範囲内が好ましい。
工程３の反応時間は通常０．５～１５時間である。
工程３の反応終了後、反応混合物に塩酸などの酸性水を加えて分液した後、有機層を濃縮して、化合物Ｅを得ることができる。また、化合物Ｅを含む溶液にヘプタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒を加えることで、化合物Ｅの結晶を析出させ、結晶をろ過することにより、化合物Ｅを得ることができる。また、化合物Ｅを塩析抽出することもできる。得られた化合物Ｅは再結晶等により精製することができる。
化合物Ａは例えば、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
The present invention is a method for efficiently producing Compound E by a method comprising Step 1, Step 2 and Step 3 using Compound A as a starting material.
In the present invention, examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 1 , R 2 and R 3 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, and a sec-butyl group. Examples of the optionally substituted phenyl group represented by R 1 include a phenyl group, a 4-methoxyphenyl group, and a 2-chlorophenyl group.
In the present invention, the group represented by R 1 is preferably a methyl group or a phenyl group.
The reaction in step 1 is a reaction of compound A with alcohol B in the presence of a protonic acid. Examples of the protonic acid in Step 1 include hydrogen halides such as hydrogen chloride and hydrogen bromide, inorganic acids such as sulfuric acid and phosphoric acid, and organic acids such as methanesulfonic acid. The protonic acid in step 1 may be added directly to the reaction system. When the protic acid is a hydrogen halide, it may be generated in the reaction system, and halogenated by reacting a halogenating agent such as thionyl chloride, sulfuryl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxychloride with alcohol B. Hydrogen can be generated in the reaction system.
The amount of alcohol B used in Step 1 is usually 3 to 20 parts by weight, preferably 5 to 10 parts by weight, based on 1 part by weight of Compound A.
The amount of the protonic acid used in Step 1 may be 1 mol or more with respect to 1 mol of Compound A, usually 1 to 10 mol, preferably 2 to 5 mol.
The reaction in step 1 is usually carried out in the temperature range of 0 to 150 ° C, preferably in the range of 50 to 120 ° C, more preferably in the range of 80 to 110 ° C. When the reaction temperature is higher than the boiling point of alcohol B, a pressurized container such as an autoclave is used.
The reaction time in Step 1 is usually 1 to 50 hours.
After completion of the reaction in Step 1, the alcohol B is distilled off from the reaction mixture, whereby the protonic acid salt of Compound C can be obtained. The protonic acid salt of Compound C can be subjected to purification operations such as reprecipitation and crystallization, but can also be used as a raw material for the next step as it is.
The reaction in Step 2 is to react the protonic acid salt of Compound C with tert-butyl dicarbonate in the presence of a base.
The amount of di-tert-butyl dicarbonate used in Step 2 is 1 mol or more per 1 mol of protonic acid salt of Compound C, but usually 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.5 mol.
Examples of the base used in Step 2 include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine, and inorganic bases such as sodium hydroxide. These inorganic bases may be used in the form of an aqueous solution. Triethylamine or sodium hydroxide is preferably used.
The base is preferably added so that the pH of the reaction system is 7-12.
The base used in Step 2 is 1 mole or more, usually 1 to 2 moles per mole of the proton salt of Compound C.
Step 2 is usually performed in an organic solvent. Examples of the solvent used include aliphatic hydrocarbon solvents such as heptane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and chlorobenzene, ether solvents such as tetrahydrofuran, and ester solvents such as ethyl acetate. Toluene or ethyl acetate is preferably used. Moreover, the process 2 can also be performed by adding water.
The reaction in step 2 is usually performed within a temperature range of 0 to 100 ° C, preferably within a range of 20 to 50 ° C, and more preferably within a range of 25 to 45 ° C.
The reaction time in step 2 is usually 0.5 to 10 hours.
After completion of the reaction in Step 2, water is added to the reaction mixture for liquid separation, and then the organic layer is concentrated to obtain Compound D. Compound D can be subjected to purification operations such as reprecipitation and crystallization, but the crude product can be used in the next step as it is.
The reaction in Step 3 is a reaction of Compound D with an alkali metal borohydride.
Examples of the alkali metal borohydride include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium borohydride and the like. The amount of alkali metal borohydride to be used is 1 mol or more, usually 1 to 2.5 mol, relative to 1 mol of compound D.
Step 3 is usually performed in the presence of alcohol B in an organic solvent. Examples of the solvent used include aliphatic hydrocarbon solvents such as heptane, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene and chlorobenzene, and ether solvents such as tetrahydrofuran. Toluene or tetrahydrofuran is preferably used. The amount of alcohol B to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 2 to 8 mol, per 1 mol of compound D.
Step 3 includes, for example, adding an alkali metal borohydride salt to a mixture of compound D, alcohol B, and an organic solvent, or adding alcohol B to a mixture of compound D, organic solvent, and alkali metal borohydride in small portions. Done.
The reaction in Step 3 is usually performed within a temperature range of 0 to 50 ° C., and preferably within a range of 10 to 30 ° C.
The reaction time in step 3 is usually 0.5 to 15 hours.
After completion of the reaction in Step 3, acidic water such as hydrochloric acid is added to the reaction mixture for liquid separation, and then the organic layer is concentrated to obtain Compound E. Further, compound E can be obtained by adding an aliphatic hydrocarbon solvent such as heptane or hexane to the solution containing compound E to precipitate a crystal of compound E and filtering the crystal. Moreover, the salting out extraction of the compound E can also be performed. The obtained compound E can be purified by recrystallization or the like.
Compound A is for example:
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
で示される化合物を公知の方法によりエステル化することで製造することができる。
また、下記に示す方法または公知の方法に準じて製造することができる（式中、Ａｃはアセチル基を表す）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
It can manufacture by esterifying the compound shown by well-known method.
Moreover, it can manufacture according to the method shown below or a well-known method (In formula, Ac represents an acetyl group).
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
　式［VI-1］で示される（２Ｚ）－２－アセチルアミノ－３－（ビフェニル－４－イル）プロプ－２－エン酸は、例えばOrg. Synth,. Coll. Vol. 2, 1 (1943) に記載の方法に準じて合成することができる。式［VI-1］で示される（２Ｚ）－２－アセチルアミノ－３－（ビフェニル－４－イル）プロプ－２－エン酸を例えばChemische Berichte 28, 3252に記載の方法でメチルエステル化するか、もしくは、Org. Synth., Coll. Vol. 2, 1 (1943) に記載の式［V］で示されるアズラクトン体を例えばJournal of Organic Chemistry (1989), 54, 4511に記載の方法に準じてメタノールと反応させることで、式［VI-2］で示されるメチル（２Ｚ）－２－アセチルアミノ－３－（ビフェニル－４－イル）プロプ－２－エノエートを合成することができる。式［VI-1］で示される（２Ｚ）－２－アセチルアミノ－３－（ビフェニル－４－イル）プロプ－２－エン酸もしくは式［VI-2］で示されるメチル（２Ｚ）－２－アセチルアミノ－３－（ビフェニル－４－イル）プロプ－２－エノエートを、例えばAdvanced Synthesis & Catalysis (2003), 345(1+2), 308、Journal of Organometallic Chemistry (2003), 687(2), 494、および、特開２００３－２６１５２２号公報に記載のように、光学活性ホスフィン化合物とロジウム化合物との組合せによる触媒を用いて不斉水素添加反応を行うことで、式［I-1］で示される２－（アセチルアミノ）－３－（ビフェニル－４－イル）プロパン酸および式［I-2］で示されるメチル２－（アセチルアミノ）－３－（ビフェニル－４－イル）プロパノエートを得ることができる。
　上記の操作でアセチル基およびメトキシカルボニル基を必要により適宜変更することで、化合物Ａを得ることができる。
式［VI］：
(2Z) -2-acetylamino-3- (biphenyl-4-yl) prop-2-enoic acid represented by the formula [VI-1] is, for example, Org. Synth ,. Coll. Vol. 2, 1 (1943 ) And can be synthesized according to the method described in (1). Whether (2Z) -2-acetylamino-3- (biphenyl-4-yl) prop-2-enoic acid represented by the formula [VI-1] is methyl esterified by the method described in Chemische Berichte 28, 3252, for example. Or an azlactone compound represented by the formula [V] described in Org. Synth., Coll. Vol. 2, 1 (1943) according to the method described in, for example, Journal of Organic Chemistry (1989), 54, 4511. By reacting with methanol, methyl (2Z) -2-acetylamino-3- (biphenyl-4-yl) prop-2-enoate represented by the formula [VI-2] can be synthesized. (2Z) -2-acetylamino-3- (biphenyl-4-yl) prop-2-enoic acid represented by the formula [VI-1] or methyl (2Z) -2- represented by the formula [VI-2] Acetylamino-3- (biphenyl-4-yl) prop-2-enoate can be prepared, for example, by Advanced Synthesis & Catalysis (2003), 345 (1 + 2), 308, Journal of Organometallic Chemistry (2003), 687 (2), As shown in 494 and JP-A No. 2003-261522, an asymmetric hydrogenation reaction is carried out using a catalyst comprising a combination of an optically active phosphine compound and a rhodium compound. 2- (acetylamino) -3- (biphenyl-4-yl) propanoic acid and methyl 2- (acetylamino) -3- (biphenyl-4-yl) propanoate represented by the formula [I-2] Can do.
Compound A can be obtained by appropriately changing the acetyl group and the methoxycarbonyl group as necessary by the above operation.
Formula [VI]:
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味を有する。）
で示される２－アシルアミノ－３－（ビフェニル－４－イル）プロプ－２－エン酸アルキルエステル（以下、化合物ＶＩと記す。）は、光学活性ホスフィン化合物とロジウム化合物との組合せによる触媒の存在下に水素と反応させることにより、化合物Ａに導くことができる。 (In the formula, R 1 and R 2 have the same meaning as described above.)
2-acylamino-3- (biphenyl-4-yl) prop-2-enoic acid alkyl ester (hereinafter referred to as Compound VI) is represented by the combination of an optically active phosphine compound and a rhodium compound. Can be converted to Compound A by reacting with hydrogen.
　不斉水素添加反応に用いられる光学活性ホスフィン化合物としては、１－[(Ｒ)－フェロセニル－２－（Ｓ）－エチル－１－（ジメチルアミノ）フェニル］－（Ｒ）－ホスフィノ－１’－ジシクロへキシルホスフィノフェロセン、１－［（Ｓ）－フェロセニル－２－（Ｒ）－エチル－１－（ジメチルアミノ）フェニル］－（Ｓ）－ホスフィノ－１’－ジシクロへキシルホスフィノフェロセン、（－）－１，２－ビス［（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジメチルホスホラノ］ベンゼン、（＋）－１，２－ビス［（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチルホスホラノ］ベンゼン、（－）－１，２－ビス［（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジエチルホスホラノ］ベンゼン、（＋）－１，２－ビス［（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジエチルホスホラノ］ベンゼン、（－）－１，２－ビス［（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジイソプロピルホスホラノ］ベンゼン、（Ｒ，Ｒ）－２，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン、（＋）－１，２－ビス［（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジイソプロピルホスホラノ］ベンゼン、（Ｒ）－（－）－４，１２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－［２，２］－パラシクロファン、（Ｓ）－（＋）－４，１２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－［２，２］－パラシクロファン、（４Ｒ，５Ｒ）－（－）－ビス（ジフェニルホスフィノメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン、（４Ｓ，５Ｓ）－（＋）－ビス（ジフェニルホスフィノメチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン、（Ｒ，Ｒ）－１，２－ビス［（２－メトキシフェニル）（フェニルホスフィノ）］エタンおよび（Ｓ，Ｓ）－１，２－ビス［（２－メトキシフェニル）（フェニルホスフィノ）］エタンからなる群から選択される。
　不斉水素添加反応に用いられる光学活性ホスフィン化合物の使用量はロジウム化合物１モルに対して通常１～５モル、好ましくは１．０１～２モルである。
　不斉水素添加反応に用いられるロジウム化合物は、例えば［Ｒｈ（ｎｂｄ）2］Ｘ、［Ｒｈ（ｃｏｄ）2］Ｘ、［Ｒｈ（ｎｂｄ）Ｃｌ］2、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］2が挙げられ、好ましくは［Ｒｈ（ｎｂｄ）2］ＢＦ4が挙げられる。（式中、ｃｏｄは１，５-シクロオクタジエンを表し、ｎｂｄはノルボルナジエンを表し、Ｘはハロゲン原子、ＢＦ4、ＣＦ3ＳＯ3等を表す。）ロジウム化合物の使用量は化合物ＶＩの１モルに対して、通常０．００００１～０．０１モル、好ましくは０．００００５～０．００１モルである。
不斉水素添加反応は溶媒中で行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２－プロパノールなどのアルコール溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど極性有機溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルエーテルなどのエーテル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，１，１－トリクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素溶媒、またはそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはメタノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒が挙げられる。
　不斉水素添加反応は、溶媒等の反応条件、還元装置であるオートクレーブの仕様等により適宜選択できるが、通常０～１５０℃の温度範囲内にて行われ、水素の圧力は通常０．１～２０ＭＰａの範囲内で行われる。
　反応時間は、通常１～１２時間である。
　反応終了後は、反応混合物に水を加えた後、析出している結晶をろ過するか、または有機溶媒に抽出操作等の通常の後処理操作を行い、化合物Ａを単離することができる。単離された化合物Ａは再結晶等により精製することができる。 Examples of the optically active phosphine compound used in the asymmetric hydrogenation reaction include 1-[(R) -ferrocenyl-2- (S) -ethyl-1- (dimethylamino) phenyl]-(R) -phosphino-1′-. Dicyclohexylphosphinoferrocene, 1-[(S) -ferrocenyl-2- (R) -ethyl-1- (dimethylamino) phenyl]-(S) -phosphino-1′-dicyclohexylphosphinoferrocene, ( -)-1,2-bis [(2R, 5R) -2,5-dimethylphosphorano] benzene, (+)-1,2-bis [(2S, 5S) -2,5-dimethylphosphorano] benzene , (−)-1,2-bis [(2R, 5R) -2,5-diethylphosphorano] benzene, (+)-1,2-bis [(2S, 5S) -2,5-diethylphosphorano ] Benzene, (-)-1,2 Bis [(2R, 5R) -2,5-diisopropylphosphorano] benzene, (R, R) -2,3-bis (tert-butylmethylphosphino) quinoxaline, (+)-1,2-bis [( 2S, 5S) -2,5-diisopropylphosphorano] benzene, (R)-(−)-4,12-bis (diphenylphosphino)-[2,2] -paracyclophane, (S)-(+ ) -4,12-bis (diphenylphosphino)-[2,2] -paracyclophane, (4R, 5R)-(−)-bis (diphenylphosphinomethyl) -2,2-dimethyl-1,3 -Dioxolane, (4S, 5S)-(+)-bis (diphenylphosphinomethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane, (R, R) -1,2-bis [(2-methoxyphenyl ) (Phenylphosphino) ] Ethane and (S, S) -1,2-bis [(2-methoxyphenyl) (phenylphosphino)] ethane.
The amount of the optically active phosphine compound used for the asymmetric hydrogenation reaction is usually 1 to 5 mol, preferably 1.01 to 2 mol, per 1 mol of the rhodium compound.
Examples of the rhodium compound used in the asymmetric hydrogenation reaction include [Rh (nbd) 2 ] X, [Rh (cod) 2 ] X, [Rh (nbd) Cl] 2 , and [Rh (cod) Cl] 2. Preferably, [Rh (nbd) 2 ] BF 4 is used. (Wherein cod represents 1,5-cyclooctadiene, nbd represents norbornadiene, X represents a halogen atom, BF 4 , CF 3 SO 3, etc.) The amount of rhodium compound used is 1 mol of compound VI. The amount is usually 0.00001 to 0.01 mol, preferably 0.00005 to 0.001 mol.
The asymmetric hydrogenation reaction is performed in a solvent. Examples of the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, polar organic solvents such as acetonitrile, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethyl ether, dichloromethane, chloroform and 1,1,1-trichloroethane. Halogenated hydrocarbon solvents such as, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, or a mixed solvent thereof, preferably a mixed solvent of methanol and tetrahydrofuran.
The asymmetric hydrogenation reaction can be appropriately selected depending on the reaction conditions such as the solvent, the specifications of the autoclave as a reduction device, etc., but is usually performed within a temperature range of 0 to 150 ° C., and the hydrogen pressure is usually 0.1 to It is performed within a range of 20 MPa.
The reaction time is usually 1 to 12 hours.
After completion of the reaction, the compound A can be isolated by adding water to the reaction mixture and then filtering the precipitated crystals, or performing an ordinary post-treatment operation such as extraction operation in an organic solvent. The isolated compound A can be purified by recrystallization or the like.
　以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない
実施例１
　（工程１）
　３００ｍＬ容量のオートクレーブ容器に、化学純度１００．０％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．のメチル（２Ｒ）－２－（アセチルアミノ）－３－（ビフェニル－４－イル）プロパノエート６７．３ｍｍｏｌ（２０．０ｇ）、メタノール１００ｍＬ、および硫酸８０．７ｍｍｏｌ（７．９１ｇ）を入れ、１００℃で１５時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮することで、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（ビフェニル－４－イル）プロパノエート硫酸塩の結晶を得た。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
(Process 1)
In a 300 mL capacity autoclave container, chemical purity 100.0%, optical purity 100.0% e.e. e. Of methyl (2R) -2- (acetylamino) -3- (biphenyl-4-yl) propanoate 67.3 mmol (20.0 g), methanol 100 mL, and sulfuric acid 80.7 mmol (7.91 g) For 15 hours. The reaction liquid was concentrated under reduced pressure to obtain methyl (2R) -2-amino-3- (biphenyl-4-yl) propanoate sulfate crystals.
　（工程２）
　前記工程１で得られたメチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（ビフェニル－４－イル）プロパノエート硫酸塩の結晶にトルエン１４０ｍＬを加え、次いでトリエチルアミン１２１．１ｍｍｏｌ（１２．３ｇ）を加えた。さらに二炭酸-ｔｅｒｔ-ブチル６６．９ｍｍｏｌ（１４．６ｇ）を２５℃で滴下し、同温度で２４時間撹拌した。得られた反応混合物に水１００ｍＬを加えて洗浄し、分液した。次に水４０ｍＬを有機層に加えて洗浄し、分液した。得られた有機層にトルエン１３５ｍＬを加え、次いで減圧下に１００ｍＬを留去し、メチル（２Ｒ）－３－（ビフェニル－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエートのトルエン溶液を得た。 (Process 2)
To the methyl (2R) -2-amino-3- (biphenyl-4-yl) propanoate sulfate crystals obtained in Step 1, 140 mL of toluene was added, and then 121.1 mmol (12.3 g) of triethylamine was added. Further, 66.9 mmol (14.6 g) of di-tert-butyl dicarbonate was added dropwise at 25 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 24 hours. The obtained reaction mixture was washed with 100 mL of water and separated. Next, 40 mL of water was added to the organic layer for washing and liquid separation. To the obtained organic layer, 135 mL of toluene was added, and then 100 mL was distilled off under reduced pressure. Toluene of methyl (2R) -3- (biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] propanoate A solution was obtained.
　（工程３）
　前記工程２で得られたメチル（２Ｒ）－３－（ビフェニル－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエートのトルエン溶液に１５℃で水素化ホウ素ナトリウム７４．０ｍｍｏｌ（２．８０ｇ）を加え、１５℃でメタノール１５ｍＬを５時間かけて滴下し、１３時間撹拌した。さらに１５℃で水素化ホウ素ナトリウム６．７ｍｍｏｌ（０．２５ｇ）を加えて４時間撹拌した。得られた混合物を、トルエン８５ｍＬ、３５％塩酸８．４１ｇ（８０．７ｍｍｏｌ）および水３７．６ｍＬの混合液の中に加え、３５℃で分液した。得られた有機層に水２０ｍＬを加えて洗浄した。得られた有機層をさらに５．６％炭酸水素ナトリウム水溶液２１．２ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）で洗浄し、分液し、得られた有機層を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－１－（ビフェニル－４－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル］カーバメートを得た（工程１～工程３までの通算収率９７．１％）。
実施例２
　１００ｍｌ容量のオートクレーブ容器に、化学純度１００．０％、光学純度９８．２％ｅ．ｅ．のメチル（２Ｒ）－２－（ベンゾイルアミノ）－３－（ビフェニル－４－イル）プロパノエート５．５６ｍｍｏｌ（２．０ｇ）、メタノール２０ｍＬ、および硫酸８．３４ｍｍｏｌ（０．８２ｇ）を入れ、１００℃で５６時間撹拌した。さらに硫酸５．５６ｍｍｏｌ（０．５５ｇ）を加え１００℃で７４時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮した後メタノール２０ｍＬを加え、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（ビフェニル－４－イル）プロパノエート硫酸塩を収率９３．０％で得た。
実施例３
　１００ｍｌ容量のテフロン（登録商標）内筒密閉容器に、化学純度１００．０％、光学純度１００．０％ｅ．ｅ．のメチル（２Ｒ）－２－（アセチルアミノ）－３－（ビフェニル－４－イル）プロパノエート３．３６ｍｍｏｌ（１．０ｇ）、メタノール１０ｍＬ、および塩化チオニル８．４ｍｍｏｌ（１．０ｇ）を入れ、１００℃のオイルバスに浸けて２４時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧下に濃縮し、析出した結晶を取り出した。得られた結晶を冷アセトン５ｍＬで洗浄後減圧下に乾燥し、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（ビフェニル－４－イル）プロパノエート塩酸塩２．５ｍｍｏｌ（０．７３ｇ、収率７４．４％）を得た。光学純度１００．０％ｅ．ｅ．。
得られた結晶のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）　ｐｐｍ：
３．２２７（ｄｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８、５．６）、３．６９９（ｓ、３Ｈ）、４．２９７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４）、７．３４８－７．３８６（ｍ、３Ｈ）、７．４７３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６）、７．６３６－７．６８１（ｍ、４Ｈ）、８．８２４（ｓ、２Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）　ｐｐｍ：
３５．３６７、５２．６１５、５３．１５８、１２６．５４４、１２６．８０８、１２７．４６６、１２８．９８１、１３０．０８６、１３３．９７０、１３９．０３３、１３９．７００、１６９．３６３
実施例４
　実施例３において、塩化チオニル８．４ｍｍｏｌの代わりに塩化水素ガス９．６ｍｍｏｌを使用する以外は同様に処理し、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（ビフェニル－４－イル）プロパノエート塩酸塩を得る。生成物の光学純度は原料のメチル（２Ｒ）－２－（アセチルアミノ）－３－（ビフェニル－４－イル）プロパノエートの光学純度と同等である。
実施例５
　実施例３において、塩化チオニル８．４ｍｍｏｌの代わりに硫酸４．８ｍｍｏｌを使用する以外は同様に処理し、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（ビフェニル－４－イル）プロパノエート１／２硫酸塩３．２８ｍｍｏｌ（１．００ｇ、収率９７．７％）を得た。光学純度１００．０％ｅ．ｅ．。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）　ｐｐｍ：
３．１６０（ｄｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６、６．８）、３．７１８（ｓ、３Ｈ）、４．３５６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４）、７．３２７－７．３８８（ｍ、３Ｈ）、７．４７３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６）、７．６４４－７．６８０（ｍ、４Ｈ）、８．４６５（ｓ、２Ｈ）
実施例６
　実施例３において、塩化チオニル８．４ｍｍｏｌの代わりにメタンスルホン酸６．７ｍｍｏｌを使用する以外は同様に処理し、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（ビフェニル－４－イル）プロパノエートメタンスルホン酸塩２．５４ｍｍｏｌ（０．８９ｇ、収率７５．２％）を得た。
得られた結晶のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）　ｐｐｍ：
２．４１７（ｄ、３Ｈ）、３．１８３（ｄｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２、６．４）、３．７１５（ｓ、３Ｈ）、４．３５７（ｂｒ、１Ｈ）、７．３４０－７．３９３（ｍ、３Ｈ）、７．４７８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０）、７．６６７（ｍ、４Ｈ）、８．５３１（ｓ、２Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）　ｐｐｍ：
３５．５８９、５２．７２２、５３．２８２、１２６．５９４、１２６．８９０、１２７．５２４、１２９．０３１、１３０．１０１、１３３．８８０、１３９．１３２、１３９．７２５、１６９．４４５
実施例７
　１００ｍｌ容量のテフロン（登録商標）内筒密閉容器に、化学純度１００．０％、光学純度９８．２％ｅ．ｅ．のメチル（２Ｒ）－２－（ベンゾイルアミノ）－３－（ビフェニル－４－イル）プロパノエート２．７８ｍｍｏｌ（１．０ｇ）、メタノール１０ｍＬ、および硫酸４．０ｍｍｏｌを入れ、１００℃のオイルバスに浸けて４８時間撹拌したところ、メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（ビフェニル－４－イル）プロパノエート１／２硫酸塩を収率６６．３％で得た。
実施例８
　１００ｍＬ容量の４ツ口フラスコに、実施例１で得られたメチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（ビフェニル－４－イル）プロパノエート塩酸塩１．０３ｍｍｏｌ（０．３０ｇ）、トリエチルアミン１．２４ｍｍｏｌ（０．１２５ｇ）およびトルエン３．０ｍＬを入れ、撹拌しながら二炭酸-ｔｅｒｔ-ブチル１．０９ｍｍｏｌ（０．２３７ｇ）を加えた。反応混合物を３０℃で３時間撹拌し、その後室温まで冷却した（ＬＣ面積百分率９９．３％）。
反応混合物に水３ｍＬを入れて洗浄し、分液した。得られた有機層を減圧下に濃縮し、メチル（２Ｒ）－３－（ビフェニル－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート０．７３ｍｍｏｌ（０．２６ｇ、収率７１％）を得た。生成物の光学純度は原料のメチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（ビフェニル－４－イル）プロパノエート塩酸塩の光学純度と同等であった。
実施例９
　１００ｍＬ容量の４ツ口フラスコに、実施例８で得られたメチル（２Ｒ）－３－（ビフェニル－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート３２．１ｍｍｏｌ（１１．４ｇ）、トルエン３９ｍＬおよびメタノール７．２ｍＬを入れ、撹拌しながら２０℃で水素化ホウ素ナトリウム３８．５ｍｍｏｌ（１．４６ｇ）を加えた。同温度で３．５時間撹拌した後、反応混合物を、トルエン３８ｍＬおよび５．５％塩酸２５．５ｇ（３８．５ｍｍｏｌ）の混合液の中に加え、３５℃で分液した。得られた有機層に水１１．４ｍＬを加えて洗浄した。得られた有機層をさらに５．０％炭酸水素ナトリウム水溶液１１．３ｇ（６．７ｍｍｏｌ）で洗浄し、分液し、得られた有機層を減圧下で濃縮した。濃縮残渣をトルエン９８．８ｍＬに溶解したのちにヘプタン９１．７ｍＬを加え、結晶を析出させて、析出した結晶をろ過した。得られた結晶をトルエン７．７ｍＬとへプタン７．０ｍＬとの混合液で洗浄したのち、減圧下に乾燥してｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－１－（ビフェニル－４－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル］カーバメート３０．５ｍｍｏｌ（１０．０ｇ、収率９５．０％）を得た。光学純度９９．２％ｅ．ｅ．。
実施例１０
　実施例５において、メタノールの代わりにエタノールを使用する以外は同様に処理し、エチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（ビフェニル－４－イル）プロパノエート１／２硫酸塩２．５１ｍｍｏｌ（０．８０ｇ、収率７４．８％）を得た。光学純度１００．０％ｅ．ｅ．。
得られた結晶のＮＭＲスペクトルを以下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）　ｐｐｍ：
３．１７４（ｄｄｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２、６．０）、３．８０６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８、７．２）、４．１５５（ｍ、３Ｈ）、４．３４７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．８）７．３４９－７．３９３（ｍ、３Ｈ）、７．４８０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０）、７．６５２－７．６８３（ｍ、４Ｈ）、８．４６７（ｓ、２Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）　ｐｐｍ：
１３．８１４、１５．１５６、３５．７４６、５３．２６５、６１．４７３、６１．５０６、６１．８２７、１２６．６０２、１２６．８７４、１２７．５３２、１２９．０４７、１３０．１５０、１３３．８３８、１３９．２０６、１３９．７６６、１６９．０２５
実施例１１
　実施例７において、メタノールの代わりにエタノールを使用する以外は同様に処理し、エチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（ビフェニル－４－イル）プロパノエート１／２硫酸塩収率２５．７％で得た。 (Process 3)
To a toluene solution of methyl (2R) -3- (biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] propanoate obtained in the above Step 2 at 15 ° C., 74.0 mmol (2 .80 g) was added, and 15 mL of methanol was added dropwise at 15 ° C. over 5 hours, followed by stirring for 13 hours. Furthermore, sodium borohydride 6.7mmol (0.25g) was added at 15 degreeC, and it stirred for 4 hours. The obtained mixture was added to a mixed solution of 85 mL of toluene, 8.41 g (80.7 mmol) of 35% hydrochloric acid and 37.6 mL of water, and separated at 35 ° C. The obtained organic layer was washed by adding 20 mL of water. The obtained organic layer was further washed with 21.2 g (14.2 mmol) of a 5.6% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and separated, and the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure to give tert-butyl [(2R) -1- (Biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropan-2-yl] carbamate was obtained (total yield from Step 1 to Step 3 was 97.1%).
Example 2
In a 100 ml capacity autoclave container, chemical purity 100.0%, optical purity 98.2% e.e. e. Of methyl (2R) -2- (benzoylamino) -3- (biphenyl-4-yl) propanoate 5.56 mmol (2.0 g), methanol 20 mL, and sulfuric acid 8.34 mmol (0.82 g) were added at 100 ° C. And stirred for 56 hours. Furthermore, 5.56 mmol (0.55 g) of sulfuric acid was added and stirred at 100 ° C. for 74 hours. The obtained reaction mixture was concentrated and 20 mL of methanol was added to obtain methyl (2R) -2-amino-3- (biphenyl-4-yl) propanoate sulfate in a yield of 93.0%.
Example 3
In a 100 ml Teflon (registered trademark) inner sealed container, chemical purity 100.0%, optical purity 100.0% e.e. e. Of methyl (2R) -2- (acetylamino) -3- (biphenyl-4-yl) propanoate 3.36 mmol (1.0 g), methanol 10 mL, and thionyl chloride 8.4 mmol (1.0 g) It was immersed in an oil bath at 0 ° C. and stirred for 24 hours. After cooling to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were taken out. The obtained crystals were washed with 5 mL of cold acetone and dried under reduced pressure, and 2.5 mmol (0.73 g, yield 74.) of methyl (2R) -2-amino-3- (biphenyl-4-yl) propanoate hydrochloride. 4%). Optical purity 100.0% e.e. e. .
The NMR spectrum of the obtained crystal is shown below.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm:
3.227 (dddd, 2H, J = 6.8, 5.6), 3.699 (s, 3H), 4.297 (t, 1H, J = 6.4), 7.348-7.386 (M, 3H), 7.473 (t, 2H, J = 7.6), 7.636-7.681 (m, 4H), 8.824 (s, 2H)
13 C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) ppm:
35.367, 52.615, 53.158, 126.544, 126.808, 127.466, 128.981, 130.086, 133.970, 139.033, 139.700, 169.363
Example 4
In Example 3, methyl (2R) -2-amino-3- (biphenyl-4-yl) propanoate hydrochloride was treated in the same manner except that 9.6 mmol of hydrogen chloride gas was used instead of 8.4 mmol of thionyl chloride. Get. The optical purity of the product is equivalent to the optical purity of the raw material methyl (2R) -2- (acetylamino) -3- (biphenyl-4-yl) propanoate.
Example 5
In Example 3, the same treatment was carried out except that 4.8 mmol of sulfuric acid was used instead of 8.4 mmol of thionyl chloride, and methyl (2R) -2-amino-3- (biphenyl-4-yl) propanoate 1/2 sulfate was used. 3.28 mmol (1.00 g, yield 97.7%) of salt was obtained. Optical purity 100.0% e.e. e. .
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm:
3.160 (dddd, 2H, J = 7.6, 6.8), 3.718 (s, 3H), 4.356 (t, 1H, J = 6.4), 7.327-7.388 (M, 3H), 7.473 (t, 2H, J = 7.6), 7.644-7.680 (m, 4H), 8.465 (s, 2H)
Example 6
In Example 3, methyl (2R) -2-amino-3- (biphenyl-4-yl) propanoate was treated in the same manner except that 6.7 mmol of methanesulfonic acid was used instead of 8.4 mmol of thionyl chloride. 2.54 mmol (0.89 g, yield 75.2%) of methanesulfonate was obtained.
The NMR spectrum of the obtained crystal is shown below.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm:
2.417 (d, 3H), 3.183 (dddd, 2H, J = 7.2, 6.4), 3.715 (s, 3H), 4.357 (br, 1H), 7.340- 7.393 (m, 3H), 7.478 (t, 2H, J = 8.0), 7.667 (m, 4H), 8.531 (s, 2H)
13 C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) ppm:
35.589, 52.722, 53.282, 126.594, 126.890, 127.524, 129.031, 130.101, 133.880, 139.132, 139.725, 169.445
Example 7
In a 100 ml Teflon (registered trademark) inner sealed container, a chemical purity of 100.0% and an optical purity of 98.2% e.e. e. Of methyl (2R) -2- (benzoylamino) -3- (biphenyl-4-yl) propanoate 2.78 mmol (1.0 g), methanol 10 mL, and sulfuric acid 4.0 mmol were immersed in an oil bath at 100 ° C. After stirring for 48 hours, methyl (2R) -2-amino-3- (biphenyl-4-yl) propanoate 1/2 sulfate was obtained in a yield of 66.3%.
Example 8
In a four-necked flask with a capacity of 100 mL, 1.03 mmol (0.30 g) of methyl (2R) -2-amino-3- (biphenyl-4-yl) propanoate hydrochloride obtained in Example 1 and 1.24 mmol of triethylamine were obtained. (0.125 g) and 3.0 mL of toluene were added, and 1.09 mmol (0.237 g) of tert-butyl dicarbonate was added with stirring. The reaction mixture was stirred at 30 ° C. for 3 hours and then cooled to room temperature (LC area percentage 99.3%).
The reaction mixture was washed with 3 mL of water and separated. The obtained organic layer was concentrated under reduced pressure, and 0.73 mmol (0.26 g, yield 71) of methyl (2R) -3- (biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] propanoate. %). The optical purity of the product was equivalent to the optical purity of the raw material methyl (2R) -2-amino-3- (biphenyl-4-yl) propanoate hydrochloride.
Example 9
In a 100 mL four-necked flask, 32.1 mmol (11.4 g) of methyl (2R) -3- (biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] propanoate obtained in Example 8 was added. ), 39 mL of toluene and 7.2 mL of methanol were added, and 38.5 mmol (1.46 g) of sodium borohydride was added at 20 ° C. with stirring. After stirring at the same temperature for 3.5 hours, the reaction mixture was added to a mixed solution of 38 mL of toluene and 25.5 g (38.5 mmol) of 5.5% hydrochloric acid, and separated at 35 ° C. The obtained organic layer was washed by adding 11.4 mL of water. The obtained organic layer was further washed with 11.3 g (6.7 mmol) of 5.0% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and separated, and the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure. After the concentration residue was dissolved in 98.8 mL of toluene, 91.7 mL of heptane was added to precipitate crystals, and the precipitated crystals were filtered. The obtained crystals were washed with a mixed solution of 7.7 mL of toluene and 7.0 mL of heptane, and then dried under reduced pressure to give tert-butyl [(2R) -1- (biphenyl-4-yl) -3- Hydroxypropan-2-yl] carbamate 30.5 mmol (10.0 g, yield 95.0%) was obtained. Optical purity 99.2% e.e. e. .
Example 10
In Example 5, the same treatment was carried out except that ethanol was used instead of methanol, and 2.51 mmol (0. 0) of ethyl (2R) -2-amino-3- (biphenyl-4-yl) propanoate 1/2 sulfate was used. 80 g, yield 74.8%). Optical purity 100.0% e.e. e. .
The NMR spectrum of the obtained crystal is shown below.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) ppm:
3.174 (dddd, 2H, J = 7.2, 6.0), 3.806 (dd, 2H, J = 6.8, 7.2), 4.155 (m, 3H), 4.347 (T, 1H, J = 6.8) 7.349-7.393 (m, 3H), 7.480 (t, 2H, J = 8.0), 7.652-2.683 (m, 4H) ), 8.467 (s, 2H)
13 C-NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) ppm:
13.814, 15.156, 35.746, 53.265, 61.473, 61.506, 61.827, 126.602, 126.874, 127.532, 129.047, 130.150, 133. 838, 139.206, 139.766, 169.025
Example 11
In Example 7, the same treatment was carried out except that ethanol was used instead of methanol, and ethyl (2R) -2-amino-3- (biphenyl-4-yl) propanoate 1/2 sulfate yield was 25.7%. Got in.
　本発明により、医薬品の製造中間体として有用なｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－１－（ビフェニル－４－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル］カーバメートを製造することができる。 According to the present invention, tert-butyl [(2R) -1- (biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropan-2-yl] carbamate useful as a pharmaceutical intermediate can be produced.

Claims (10)

  1. 　下記の工程１、工程２および工程３を有する式［Ｅ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    で示される化合物の製造方法。
    工程１　式［Ａ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    （式中、Ｒ1は炭素数１～４のアルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表し、Ｒ2は炭素数１～４のアルキル基を表す。）
    で示される化合物を、プロトン酸の存在下で式［Ｂ］：
    Ｒ3－ＯＨ　　［Ｂ］
    （式中、Ｒ3は炭素数１～４のアルキル基を表す。）
    で示されるアルコールと反応させて式［Ｃ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    （式中、Ｒ3は前記と同じ意味を有する。）
    で示される化合物のプロトン酸塩を得る工程；
    工程２　工程１で得られた式［Ｃ］で示される化合物のプロトン酸塩を塩基の存在下で二炭酸-ｔｅｒｔ-ブチルと反応させて式［Ｄ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    （式中、Ｒ3は前記と同じ意味を有する。）
    で示される化合物を得る工程；
    工程３　工程２で得られた式［Ｄ］で示される化合物を式［Ｂ］で示されるアルコールの存在下で、水素化ホウ素アルカリ金属塩と反応させて式［Ｅ］で示される化合物を得る工程。     Formula [E] having the following step 1, step 2 and step 3:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    The manufacturing method of the compound shown by these.
    Step 1 Formula [A]:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    (In the formula, R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an optionally substituted phenyl group, and R 2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.)
    In the presence of a protonic acid in the presence of the formula [B]:
    R 3 —OH [B]
    (Wherein R 3 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms)
    Is reacted with an alcohol represented by the formula [C]:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    (Wherein R 3 has the same meaning as described above.)
    Obtaining a protonic acid salt of the compound represented by:
    Step 2 The protonic acid salt of the compound represented by the formula [C] obtained in Step 1 is reacted with tert-butyl dicarbonate in the presence of a base to obtain the formula [D]:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    (Wherein R 3 has the same meaning as described above.)
    Obtaining a compound represented by:
    Step 3 The compound represented by the formula [D] obtained in Step 2 is reacted with an alkali metal borohydride in the presence of an alcohol represented by the formula [B] to obtain a compound represented by the formula [E]. Process.
  2. 　Ｒ1がメチル基またはフェニル基である請求項１に記載の方法。 The method according to claim 1, wherein R 1 is a methyl group or a phenyl group.
  3. 　Ｒ1がメチル基でプロトン酸が硫酸である請求項１に記載の方法。 The process according to claim 1, wherein R 1 is a methyl group and the protic acid is sulfuric acid.
  4. 　水素化ホウ素アルカリ金属塩が水素化ホウ素ナトリウムである請求項１、２または３に記載の方法。 The method according to claim 1, 2, or 3, wherein the alkali metal borohydride is sodium borohydride.
  5. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    で示される化合物を、プロトン酸の存在下でメタノールと反応させて式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
    で示される化合物のプロトン酸塩を得る工程；
    　前記工程で得られた式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
    で示される化合物のプロトン酸塩を塩基の存在下で二炭酸-ｔｅｒｔ-ブチルと反応させて式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
    で示される化合物を得る工程；及び
    　前記工程で得られた式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
    で示される化合物をメタノールの存在下で、水素化ホウ素ナトリウムと反応させることによる、ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－１－（ビフェニル－４－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル］カーバメートの製造方法。     formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    Is reacted with methanol in the presence of a protonic acid to give the formula:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
    Obtaining a protonic acid salt of the compound represented by:
    Formula obtained in the above process:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
    Is reacted with di-tert-butyl dicarbonate in the presence of a base to give a compound of formula
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
    A step of obtaining a compound represented by: and the formula obtained in the step:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
    Of tert-butyl [(2R) -1- (biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropan-2-yl] carbamate by reacting the compound of formula (1) with sodium borohydride in the presence of methanol. Production method.
  6. 　プロトン酸が硫酸である請求項５に記載の方法。 The method according to claim 5, wherein the protonic acid is sulfuric acid.
  7. 　メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（ビフェニル－４－イル）プロパノエート１／２硫酸塩。 Methyl (2R) -2-amino-3- (biphenyl-4-yl) propanoate 1/2 sulfate.
  8. 　メチル（２Ｒ）－２－アミノ－３－（ビフェニル－４－イル）プロパノエートメタンスルホン酸塩 Methyl (2R) -2-amino-3- (biphenyl-4-yl) propanoate methanesulfonate
  9. 　下記の工程１、工程２および工程３を有する式［Ｅ１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
    で示される化合物の製造方法。
    工程１　式［Ａ１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
    （式中、Ｒ11はメチル基またはフェニル基を表す。）
    で示される化合物を、硫酸の存在下でメタノールと反応させて式［Ｃ１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
    で示される化合物の硫酸塩を得る工程；
    工程２　工程１で得られた式［Ｃ１］で示される化合物の硫酸塩を塩基の存在下で二炭酸-ｔｅｒｔ-ブチルと反応させて式［Ｄ１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
    で示される化合物を得る工程；
    工程３　工程２で得られた式［Ｄ１］で示される化合物をメタノールの存在下で、水素化ホウ素アルカリ金属塩と反応させて式［Ｅ１］で示される化合物を得る工程。     Formula [E1] having the following step 1, step 2 and step 3:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
    The manufacturing method of the compound shown by these.
    Step 1 Formula [A1]:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
    (In the formula, R 11 represents a methyl group or a phenyl group.)
    Is reacted with methanol in the presence of sulfuric acid to give a compound of formula [C1]:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
    Obtaining a sulfate of the compound represented by:
    Step 2 The sulfate of the compound represented by the formula [C1] obtained in the step 1 is reacted with tert-butyl dicarbonate in the presence of a base to obtain the formula [D1]:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
    Obtaining a compound represented by:
    Step 3 A step of reacting the compound represented by the formula [D1] obtained in Step 2 with an alkali metal borohydride in the presence of methanol to obtain a compound represented by the formula [E1].
  10. Ｒ11がメチル基である請求項９に記載の方法。 The method according to claim 9, wherein R 11 is a methyl group.
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