JP2019023164A - Process for producing biphenyl compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ビフェニル化合物の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a biphenyl compound.
下記構造で示される化合物は、例えば、医薬等の製造中間体として有用であることが知られている（特許文献１参照）。 A compound represented by the following structure is known to be useful, for example, as a production intermediate for pharmaceuticals and the like (see Patent Document 1).
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す） (In the formula, Boc represents a tert-butoxycarbonyl group)
そして、下記構造で示されるメチル （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートは、その合成中間体として有用である。 Then, methyl (2Z) -3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] prop-2-enoate represented by the following structure is used as an intermediate for the synthesis. Useful.
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す） (In the formula, Boc represents a tert-butoxycarbonyl group)
メチル （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートの製造方法としては、廃棄処理の観点で工業的な利用には適していないＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステルを用いる反応が開示されている（例えば非特許文献１、２）。 As a method for producing methyl (2Z) -3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] prop-2-enoate, it is industrial from the viewpoint of waste treatment. A reaction using N-tert-butoxycarbonyl-α-phosphonoglycine trimethyl ester which is not suitable for use is disclosed (for example, Non-Patent Documents 1 and 2).
本発明の目的は、メチル （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートを製造する新たな方法を提供することにある。 The object of the present invention is to provide a new method for producing methyl (2Z) -3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] prop-2-enoate. There is to do.
本発明者らは、４−フェニルベンズアルデヒド及びグリシンを出発原料とし、新規な中間体であるメチル ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートを経由する方法により、メチル （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートを製造できることを見出し、本発明に至った。即ち、本発明は、以下の通りである。 The present inventors have used 4-phenylbenzaldehyde and glycine as starting materials and methyl 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino], which is a novel intermediate. Methyl (2Z) -3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] prop-2-enoate is obtained by a method via -3-hydroxypropanoate. The inventors have found that it can be produced and have arrived at the present invention. That is, the present invention is as follows.
［１］ ４−フェニルベンズアルデヒドとグリシンとを水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で反応させたのち、得られた反応混合物と塩酸とを混合することにより、２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩を得る工程；
２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを塩基性条件下で反応させて、３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸を得る工程；
３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸とジメチル硫酸とを塩基の存在下で反応させて、メチル ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートを得る工程；および
メチル ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートとメタンスルホニルクロリドとを塩基の存在下で反応させて対応するメシル体を得、次いで当該メシル体をナトリウムメチラートと反応させて、メチル （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートを得る工程；
を包含する、メチル （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートの製造方法。
［２］ メチル ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエート。
[1] After reacting 4-phenylbenzaldehyde and glycine in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide, the resulting reaction mixture and hydrochloric acid are mixed to give 2-amino-3- (1, Obtaining 1′-biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropionate hydrochloride;
2-Amino-3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropionate hydrochloride and di-tert-butyl dicarbonate are reacted under basic conditions to give 3- (1, Obtaining 1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropionic acid;
3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropionic acid and dimethyl sulfate are reacted in the presence of a base to give methyl 3- ( Obtaining 1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropanoate; and methyl 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) 2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropanoate and methanesulfonyl chloride are reacted in the presence of a base to obtain the corresponding mesyl form, and then the mesyl form is reacted with sodium methylate Methyl (2Z) -3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] prop-2-eno Obtaining a over preparative;
Of methyl (2Z) -3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] prop-2-enoate.
[2] Methyl 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropanoate.
本発明によれば、メチル （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートを新たな方法により製造でき、副生成物が抑制される。従って、本発明の方法は工業的生産に適した方法である。 According to the present invention, methyl (2Z) -3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] prop-2-enoate can be produced by a new method, By-products are suppressed. Therefore, the method of the present invention is a method suitable for industrial production.
以下、本発明について詳細に説明する。
メチル （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートは以下の方法により製造される。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
Methyl (2Z) -3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] prop-2-enoate is prepared by the following method.
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す） (In the formula, Boc represents a tert-butoxycarbonyl group)
工程１
本工程では、４−フェニルベンズアルデヒドとグリシンとを水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下で反応させたのち、得られた反応混合物と塩酸とを混合することにより、２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩を得る。
Process 1
In this step, 4-phenylbenzaldehyde and glycine are reacted in the presence of potassium hydroxide or sodium hydroxide, and then the resulting reaction mixture is mixed with hydrochloric acid to give 2-amino-3- (1 , 1′-biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropionate hydrochloride.
４−フェニルベンズアルデヒドの使用量は、収率及び経済性の点から、グリシン１モルに対し、好ましくは１．７〜３．３モル、より好ましくは２．０〜２．５モルである。
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの使用量は、収率及び経済性の点から、グリシン１モルに対し、好ましくは１．０〜２．０モル、より好ましくは１．０〜１．５モルである。
The amount of 4-phenylbenzaldehyde to be used is preferably 1.7 to 3.3 mol, more preferably 2.0 to 2.5 mol, with respect to 1 mol of glycine, from the viewpoint of yield and economy.
The amount of sodium hydroxide or potassium hydroxide used is preferably 1.0 to 2.0 mol, more preferably 1.0 to 1.5 mol, per 1 mol of glycine, from the viewpoint of yield and economy. is there.
上記反応は、通常溶媒中で行われる。本発明で使用される溶媒としては、水、アルコール溶媒（例、メタノール、エタノール）；芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）；非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）；これらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、反応性及び収率が良好である点から、アルコール溶媒、芳香族炭化水素溶媒、これらの混合溶媒が好ましく、メタノールおよびトルエンの混合溶媒が特に好ましい。溶媒の使用量は、グリシン１ｇに対して、好ましくは４０〜８０ｍＬ、より好ましくは４０〜６０ｍＬである。 The above reaction is usually performed in a solvent. Solvents used in the present invention include water, alcohol solvents (eg, methanol, ethanol); aromatic hydrocarbon solvents (eg, toluene, benzene, xylene); halogenated hydrocarbon solvents (eg, chloroform, dichloromethane, four Carbon chloride); ether solvents (eg, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane); aprotic polar solvents (eg, dimethylformamide, dimethylacetamide); mixed solvents thereof and the like . Among these, alcohol solvents, aromatic hydrocarbon solvents, and mixed solvents thereof are preferable from the viewpoint of good reactivity and yield, and mixed solvents of methanol and toluene are particularly preferable. The amount of the solvent to be used is preferably 40 to 80 mL, more preferably 40 to 60 mL, with respect to 1 g of glycine.
反応は、グリシン、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、４−フェニルベンズアルデヒドおよび溶媒を混合することにより行われる。
反応は、溶媒の種類にもよるが、好ましくは１０〜５０℃の範囲内、より好ましくは１０〜３０℃の範囲内で行われる。
The reaction is carried out by mixing glycine, sodium or potassium hydroxide, 4-phenylbenzaldehyde and a solvent.
The reaction is preferably performed within a range of 10 to 50 ° C, more preferably within a range of 10 to 30 ° C, although it depends on the type of the solvent.
このようにして得られた反応混合物と塩酸とを混合し、必要に応じて水と混和しない溶媒を混合し、水層を分離することにより、２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩を水溶液として得ることができる。２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩の単離は、反応混合物を後処理（例えば、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩を抽出精製処理、再結晶等に付すことにより行うことができる。２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩は水溶液のまま次工程に供してもよい。 The reaction mixture thus obtained and hydrochloric acid are mixed, if necessary, a solvent immiscible with water is mixed, and the aqueous layer is separated to give 2-amino-3- (1,1′-biphenyl). -4-yl) -3-hydroxypropionic acid hydrochloride can be obtained as an aqueous solution. Isolation of 2-amino-3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropionate hydrochloride can be performed by subjecting the reaction mixture to workup (eg, crystallization, etc.). it can. The purification can be carried out by subjecting 2-amino-3- (1,1'-biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropionate hydrochloride to extraction and purification treatment, recrystallization, and the like. 2-Amino-3- (1,1'-biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropionate hydrochloride may be used in the next step as an aqueous solution.
工程２
本工程では、２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを塩基性条件下で反応させて、３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸を得る。
Process 2
In this step, 2-amino-3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropionate hydrochloride and di-tert-butyl dicarbonate are reacted under basic conditions to give 3 -(1,1'-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropionic acid is obtained.
２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩は、その水溶液を、予め塩基（例えば水酸化ナトリウム）を用いてｐＨを７〜１０（好ましくは７．５〜９．０、より好ましくは７．５〜８．５）に調整する。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの使用量は、収率及び経済性の点から、２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩１モルに対し、好ましくは１〜４モルである。
2-Amino-3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropionate hydrochloride is prepared by subjecting the aqueous solution to a pH of 7 to 10 (preferably using a base (eg, sodium hydroxide)) Is adjusted to 7.5 to 9.0, more preferably 7.5 to 8.5).
The amount of di-tert-butyl dicarbonate used is 1 mol of 2-amino-3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropionate hydrochloride in terms of yield and economy. On the other hand, it is preferably 1-4 mol.
上記反応は、通常溶媒中で行われる。本発明で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）；非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）；水；これらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、経済性の点から、芳香族炭化水素溶媒および水の混合溶媒が好ましく、トルエンと水の混合溶媒が特に好ましい。溶媒の使用量は、２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩１ｇに対して、好ましくは１５〜３０ｍＬである。 The above reaction is usually performed in a solvent. Solvents used in the present invention include aromatic hydrocarbon solvents (eg, toluene, benzene, xylene); halogenated hydrocarbon solvents (eg, chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride); ether solvents (eg, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane); aprotic polar solvents (eg, dimethylformamide, dimethylacetamide); water; mixed solvents thereof and the like. Among these, from the viewpoint of economy, a mixed solvent of an aromatic hydrocarbon solvent and water is preferable, and a mixed solvent of toluene and water is particularly preferable. The amount of the solvent used is preferably 15 to 30 mL with respect to 1 g of 2-amino-3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropionate hydrochloride.
反応は、塩基を用いて反応混合物のｐＨを７〜１０（好ましくは７．５〜９．０、より好ましくは７．５〜８．５）に調整しながら、２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩および溶媒を混合し、そこにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを添加（好ましくは滴下）して混合する方法等により行われる。
ｐＨ調整に使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等が挙げられる。中でも、収率及び経済性の点から、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が好ましく、水酸化ナトリウムが特に好ましい。
反応は、溶媒の種類にもよるが、好ましくは１０〜６０℃の範囲内、より好ましくは２０〜５０℃の範囲内で行われる。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
The reaction is carried out by adjusting the pH of the reaction mixture to 7 to 10 (preferably 7.5 to 9.0, more preferably 7.5 to 8.5) using a base, while 2-amino-3- (1 , 1′-biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropionate hydrochloride and a solvent, and di-tert-butyl dicarbonate is added (preferably added dropwise) thereto and mixed.
Examples of the base used for pH adjustment include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate; organic bases such as triethylamine, trimethylamine, diisopropylethylamine, and the like. . Among these, from the viewpoint of yield and economy, inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide are preferable, and sodium hydroxide is particularly preferable.
The reaction is preferably performed in the range of 10 to 60 ° C, more preferably in the range of 20 to 50 ° C, although it depends on the type of the solvent.
The progress of the reaction can be confirmed by analytical means such as thin layer chromatography and high performance liquid chromatography.
このようにして得られた反応混合物に含まれる３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸の単離は、反応混合物を後処理（例えば、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸を抽出精製処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理、再結晶等に付すことにより行うことができる。３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸は反応混合物のまま次工程に供してもよいし、抽出後の有機層をそのまま次工程に供してもよい。 Isolation of 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropionic acid contained in the reaction mixture thus obtained This can be done by subjecting the mixture to post-treatment (eg, crystallization, etc.). Further, the purification is performed by extracting and purifying 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropionic acid, chromatography such as silica gel column chromatography. It can be carried out by subjecting to treatment, recrystallization and the like. 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropionic acid may be used in the next step as the reaction mixture, or the organic after extraction You may use a layer for the next process as it is.
工程３
本工程では、３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸とジメチル硫酸とを塩基の存在下で反応させて、メチル ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートを得る。
Process 3
In this step, 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropionic acid and dimethyl sulfate are reacted in the presence of a base, Methyl 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropanoate is obtained.
ジメチル硫酸の使用量は、収率及び経済性の点から、３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸１モルに対し、好ましくは１〜１０モルである。 The amount of dimethyl sulfate used is 1 mol of 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropionic acid from the viewpoint of yield and economy. The amount is preferably 1 to 10 moles.
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等が挙げられる。中でも、収率及び経済性の点から、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基が好ましく、炭酸水素ナトリウムが特に好ましい。
塩基の使用量は、収率及び経済性の点から、３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸１モルに対し、好ましくは２〜５モルである。
Examples of the base include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; organic bases such as triethylamine, trimethylamine and diisopropylethylamine. Among these, from the viewpoint of yield and economy, inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate are preferable, and sodium hydrogen carbonate is particularly preferable.
The amount of base used is 1 mol of 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropionic acid from the viewpoint of yield and economy. On the other hand, it is preferably 2 to 5 mol.
上記反応は、通常溶媒中で行われる。本発明で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）；非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）；水；これらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、経済性の点から、芳香族炭化水素溶媒と水との混合溶媒が好ましく、トルエンと水との混合溶媒が特に好ましい。溶媒の使用量は、３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸１ｇに対して、好ましくは２０〜５０ｍＬである。 The above reaction is usually performed in a solvent. Solvents used in the present invention include aromatic hydrocarbon solvents (eg, toluene, benzene, xylene); halogenated hydrocarbon solvents (eg, chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride); ether solvents (eg, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane); aprotic polar solvents (eg, dimethylformamide, dimethylacetamide); water; mixed solvents thereof and the like. Among these, from the viewpoint of economy, a mixed solvent of an aromatic hydrocarbon solvent and water is preferable, and a mixed solvent of toluene and water is particularly preferable. The amount of the solvent used is preferably 20 to 50 mL with respect to 1 g of 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropionic acid. .
上記反応は、芳香族炭化水素溶媒および水の混合溶媒の場合は、必要により、相関移動触媒存在下で行ってもよい。相関移動触媒としては、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリドが挙げられる。中でも、テトラブチルアンモニウムブロミドが好ましい。
相関移動触媒の使用量は、収率及び経済性の点から、３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸１モルに対し、好ましくは０．０１〜０．２モルである。
In the case of a mixed solvent of an aromatic hydrocarbon solvent and water, the above reaction may be performed in the presence of a phase transfer catalyst, if necessary. Examples of the phase transfer catalyst include tetrabutylammonium bromide and benzyltrimethylammonium chloride. Of these, tetrabutylammonium bromide is preferable.
The amount of the phase transfer catalyst used is 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropionic acid 1 in terms of yield and economy. Preferably it is 0.01-0.2 mol with respect to mol.
反応は、塩基を用いて反応混合物のｐＨを６〜１０（好ましくは６．０〜９．０、より好ましくは６．０〜８．０）に調整しながら、３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸、塩基および溶媒を混合し、そこにジメチル硫酸を添加（好ましくは滴下）して混合する方法等により行われる。 The reaction is carried out by adjusting the pH of the reaction mixture to 6 to 10 (preferably 6.0 to 9.0, more preferably 6.0 to 8.0) using a base, while 3- (1,1′- Biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropionic acid, a base and a solvent are mixed, and then dimethyl sulfate is added (preferably added dropwise) and mixed. Done.
反応は、溶媒の種類にもよるが、好ましくは２０〜６０℃の範囲内、より好ましくは２５〜５０℃の範囲内で行われる。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
反応終了後、必要により、過剰のジメチル硫酸を塩基（例えばトリエチルアミン等）で分解してもよい。
The reaction is preferably performed in the range of 20 to 60 ° C, more preferably in the range of 25 to 50 ° C, although it depends on the type of the solvent.
The progress of the reaction can be confirmed by analytical means such as thin layer chromatography and high performance liquid chromatography.
After completion of the reaction, if necessary, excess dimethyl sulfate may be decomposed with a base (for example, triethylamine).
このようにして得られた反応混合物に含まれるメチル ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートの単離は、反応混合物を後処理（例えば、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、メチル ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートを抽出精製処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理、再結晶等に付すことにより行うことができる。メチル ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートは反応混合物のまま次工程に供してもよいし、抽出後の有機層をそのまま次工程に供してもよい。 Isolation of methyl 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropanoate contained in the reaction mixture thus obtained is The reaction mixture can be subjected to a post-treatment (for example, crystallization, etc.). The purification can be performed by extracting and purifying methyl 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropanoate, silica gel column chromatography, etc. It can be carried out by subjecting it to a chromatographic treatment, recrystallization or the like. Methyl 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropanoate may be used in the next step as a reaction mixture or after extraction. The organic layer may be used in the next step as it is.
工程４
本工程では、メチル ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートとメタンスルホニルクロリドとを塩基の存在下で反応させて対応するメシル体：
Process 4
In this step, methyl 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropanoate and methanesulfonyl chloride are reacted in the presence of a base. Let the corresponding mesyl body:
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す）
を得、次いで当該メシル体をナトリウムメチラートと反応させて、メチル （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートを得る。
(In the formula, Boc represents a tert-butoxycarbonyl group)
The mesyl form is then reacted with sodium methylate to give methyl (2Z) -3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] prop-2 Obtain enoate.
メタンスルホニルクロリドの使用量は、収率及び経済性の点から、メチル ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエート１モルに対し、好ましくは１．０〜５．０モル、より好ましくは１．０〜１．５モルである。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）、イミダゾール等の有機塩基等が挙げられる。中でも、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が好ましく、トリエチルアミンが特に好ましい。
塩基の使用量は、収率及び経済性の点から、メチル ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエート１モルに対し、好ましくは１．０〜５．０モルである。
The amount of methanesulfonyl chloride used is methyl 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropano in terms of yield and economy. Preferably it is 1.0-5.0 mol with respect to 1 mol of ate, More preferably, it is 1.0-1.5 mol.
Examples of the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate; triethylamine, trimethylamine, pyridine, 2,6-lutidine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, DBU (1,8 -Organic bases such as -diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene), DBN (1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene), imidazole, and the like. Among these, organic bases such as triethylamine and pyridine are preferable, and triethylamine is particularly preferable.
The amount of base used is methyl 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropanoate 1 in terms of yield and economy. Preferably it is 1.0-5.0 mol with respect to mol.
上記反応は、通常溶媒中で行われる。本発明で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）；これらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、反応性及び収率が良好である点から、芳香族炭化水素溶媒が好ましく、トルエンが特に好ましい。溶媒の使用量は、メチル ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエート１ｇに対して、好ましくは５〜１５ｍＬである。 The above reaction is usually performed in a solvent. Solvents used in the present invention include aromatic hydrocarbon solvents (eg, toluene, benzene, xylene); halogenated hydrocarbon solvents (eg, chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride); ether solvents (eg, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane); and mixed solvents thereof. Among these, an aromatic hydrocarbon solvent is preferable from the viewpoint of good reactivity and yield, and toluene is particularly preferable. The amount of the solvent used is preferably 5 to 15 mL with respect to 1 g of methyl 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropanoate. It is.
反応は、溶媒の種類にもよるが、好ましくは−１０〜３０℃の範囲内、より好ましくは−１０〜１０℃の範囲内で行われる。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
The reaction is preferably performed in the range of −10 to 30 ° C., more preferably in the range of −10 to 10 ° C., although it depends on the type of the solvent.
The progress of the reaction can be confirmed by analytical means such as thin layer chromatography, gas chromatography, high performance liquid chromatography and the like.
反応は、メチル ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエート、塩基、メタンスルホニルクロリドおよび溶媒を混合して行われる。 The reaction was performed by mixing methyl 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropanoate, base, methanesulfonyl chloride and solvent. Is called.
反応終了後、対応するメシル体を含む反応混合物とナトリウムメチラートとを反応させる。この際、ナトリウムメチラートとの反応に先立ち、対応するメシル体を含む反応混合物を塩酸や硫酸水等の酸性の水溶液で洗浄してもよい。
ナトリウムメチラートの使用量は、収率及び経済性の点から、メチル ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエート１モルに対し、好ましくは１〜５モルである。
After completion of the reaction, the reaction mixture containing the corresponding mesyl form is reacted with sodium methylate. At this time, prior to the reaction with sodium methylate, the reaction mixture containing the corresponding mesyl body may be washed with an acidic aqueous solution such as hydrochloric acid or sulfuric acid water.
The amount of sodium methylate used is methyl 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropano in terms of yield and economy. Preferably it is 1-5 mol with respect to 1 mol of ate.
上記ナトリウムメチラートはメタノール溶液として添加してもよい。 The sodium methylate may be added as a methanol solution.
反応は、溶媒の種類にもよるが、好ましくは−１０〜３０℃の範囲内、より好ましくは−５〜１０℃の範囲内で行われる。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
The reaction is preferably performed in the range of −10 to 30 ° C., more preferably in the range of −5 to 10 ° C., although it depends on the type of the solvent.
The progress of the reaction can be confirmed by analytical means such as thin layer chromatography, gas chromatography, high performance liquid chromatography and the like.
このようにして得られた反応混合物に含まれるメチル （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートの単離は、反応混合物を後処理（例えば、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、メチル （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートを抽出精製処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理、再結晶等に付すことにより行うことができる。 The methyl (2Z) -3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] prop-2-enoate contained in the reaction mixture thus obtained was simply added. Separation can be performed by subjecting the reaction mixture to post-treatment (eg, crystallization, etc.). Further, the purification is performed by extracting and purifying methyl (2Z) -3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] prop-2-enoate, silica gel column chromatography. It can be carried out by subjecting it to a chromatographic treatment such as recrystallization and the like.
メチル （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートは、以下の方法により、医薬等の製造中間体として有用なｔｅｒｔ−ブチル ［（２Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］カーバメートに導くことができる。 Methyl (2Z) -3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] prop-2-enoate is used as an intermediate for the production of pharmaceuticals and the like by the following method. Can be led to the useful tert-butyl [(2R) -1- (1,1′-biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropan-2-yl] carbamate.
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す） (In the formula, Boc represents a tert-butoxycarbonyl group)
メチル （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートを公知の方法（例えば、光学活性ホスフィン化合物とロジウム化合物との組合せによる触媒の存在下で水素と反応させることによる水素化反応）に供することにより、メチル （２Ｒ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエートに導くことができる。
該水素化反応に用いられる光学活性ホスフィン化合物としては、１−［（Ｒ）−フェロセニル−２−（Ｓ）−エチル−１−（ジメチルアミノ）フェニル］−（Ｒ）−ホスフィノ−１’−ジシクロへキシルホスフィノフェロセン、１−［（Ｓ）−フェロセニル−２−（Ｒ）−エチル−１−（ジメチルアミノ）フェニル］−（Ｓ）−ホスフィノ−１’−ジシクロへキシルホスフィノフェロセン、（−）−１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルホスホラノ］ベンゼン、（＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ］ベンゼン、（−）−１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン、（＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン、（−）−１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ］ベンゼン、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン、（＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ］ベンゼン、（Ｒ）−（−）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２，２］−パラシクロファン、（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２，２］−パラシクロファン、（４Ｒ，５Ｒ）−（−）−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、（４Ｓ，５Ｓ）−（＋）−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス［（２−メトキシフェニル）（フェニルホスフィノ）］エタンおよび（Ｓ，Ｓ）−１，２−ビス［（２−メトキシフェニル）（フェニルホスフィノ）］エタン等が挙げられる。
該水素化反応に用いられる光学活性ホスフィン化合物の使用量は、ロジウム化合物１モルに対して通常１〜５モル、好ましくは１．０１〜２モルである。
Methyl (2Z) -3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] prop-2-enoate is prepared by a known method (for example, optically active phosphine compound and rhodium compound). To hydrogen (reaction with hydrogen in the presence of a catalyst in combination) with methyl (2R) -3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert- Butoxycarbonyl) amino] propanoate.
Examples of the optically active phosphine compound used in the hydrogenation reaction include 1-[(R) -ferrocenyl-2- (S) -ethyl-1- (dimethylamino) phenyl]-(R) -phosphino-1′-dicyclo. Hexylphosphinoferrocene, 1-[(S) -ferrocenyl-2- (R) -ethyl-1- (dimethylamino) phenyl]-(S) -phosphino-1′-dicyclohexylphosphinoferrocene, (− ) -1,2-bis [(2R, 5R) -2,5-dimethylphosphorano] benzene, (+)-1,2-bis [(2S, 5S) -2,5-dimethylphosphorano] benzene, (−)-1,2-bis [(2R, 5R) -2,5-diethylphosphorano] benzene, (+)-1,2-bis [(2S, 5S) -2,5-diethylphosphorano] Benzene, (-)-1,2 Bis [(2R, 5R) -2,5-diisopropylphosphorano] benzene, (R, R) -2,3-bis (tert-butylmethylphosphino) quinoxaline, (+)-1,2-bis [( 2S, 5S) -2,5-diisopropylphosphorano] benzene, (R)-(−)-4,12-bis (diphenylphosphino)-[2,2] -paracyclophane, (S)-(+ ) -4,12-bis (diphenylphosphino)-[2,2] -paracyclophane, (4R, 5R)-(−)-bis (diphenylphosphinomethyl) -2,2-dimethyl-1,3 -Dioxolane, (4S, 5S)-(+)-bis (diphenylphosphinomethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane, (R, R) -1,2-bis [(2-methoxyphenyl ) (Phenylphosphino) Ethane and (S, S) -1,2-bis [(2-methoxyphenyl) (phenylphosphino)] ethane.
The usage-amount of the optically active phosphine compound used for this hydrogenation reaction is 1-5 mol normally with respect to 1 mol of rhodium compounds, Preferably it is 1.01-2 mol.
メチル （２Ｒ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエートを、公知の方法（例えば、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いた還元）により還元することにより、ｔｅｒｔ−ブチル ［（２Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］カーバメートに導くことができる。 Methyl (2R) -3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] propanoate is converted to a known method (for example, using a reducing agent such as sodium borohydride). Reduction) can be led to tert-butyl [(2R) -1- (1,1′-biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropan-2-yl] carbamate.
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples.
実施例１
グリシン（４．５９ｍｏｌ、３４４．８ｇ）、水酸化カリウム（５．２３ｍｏｌ、２９６．４ｇ）、メタノール（６１３．０ｍＬ）およびトルエン（１０１９２ｍＬ）を混合し、１５℃で撹拌しながら、４−フェニルベンズアルデヒド（１０．７ｍｏｌ、１９４９．９ｇ）のトルエン（６９８４．３ｍＬ）溶液を１時間かけて加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、該反応混合物を７．５％塩酸（７４２７．６ｇ）に加えた。容器に付着した反応混合物をトルエン（１１２２．７ｍＬ）で洗い出し、塩酸中に加えた。得られた混合液を３５℃に調整し、メタノール（７０６１．１ｍＬ）を加えて撹拌し、静置後に水層を分取した。得られた水層をトルエン（４４９８．８ｍＬ）で３回洗浄、分液をくり返し、水層を分取することで、２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩の水溶液を得た。
Example 1
While mixing glycine (4.59 mol, 344.8 g), potassium hydroxide (5.23 mol, 296.4 g), methanol (613.0 mL) and toluene (10192 mL), stirring at 15 ° C., 4-phenylbenzaldehyde A solution of (10.7 mol, 1949.9 g) in toluene (6984.3 mL) was added over 1 hour. The reaction mixture was stirred for 12 hours and the reaction mixture was added to 7.5% hydrochloric acid (7427.6 g). The reaction mixture adhering to the vessel was washed out with toluene (1122.7 mL) and added to hydrochloric acid. The obtained mixed liquid was adjusted to 35 ° C., methanol (7061.1 mL) was added and stirred, and the aqueous layer was separated after standing. The obtained aqueous layer was washed three times with toluene (4498.8 mL), the liquid separation was repeated, and the aqueous layer was separated to give 2-amino-3- (1,1′-biphenyl-4-yl)- An aqueous solution of 3-hydroxypropionate hydrochloride was obtained.
実施例２
実施例１で得られた２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩の水溶液に、トルエン（６２３１．５ｍＬ）および３０％水酸化ナトリウム溶液（約１４５１．３ｇ）を加えて水層のｐＨを８に調整した。得られた混合物を３５℃で撹拌しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．０５ｍｏｌ、１１０２．６ｇ）のトルエン（２０５６．４ｍＬ）溶液と３０％水酸化ナトリウム水溶液（約４４７．０ｇ）とを、反応混合物のｐＨが８を維持するように調整しながら同時に滴下した。反応混合物のｐＨが８を維持するように、さらに３０％水酸化ナトリウム水溶液（約６８５．９ｇ）を滴下しながら８時間撹拌した後に、２５℃で該反応混合物に３５％塩酸（１５０７．１ｇ）を加えて水層のｐＨを１以下に調整した。反応混合物を分液し、有機層を分取した。さらに水層をトルエン（６２３１．５ｍＬ）で４回抽出し、分取した有機層をすべて合わせて、３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸のトルエン溶液を得た。
Example 2
To the aqueous solution of 2-amino-3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropionate hydrochloride obtained in Example 1, toluene (6231.5 mL) and 30% sodium hydroxide solution were added. (About 1451.3 g) was added to adjust the pH of the aqueous layer to 8. While stirring the resulting mixture at 35 ° C., a solution of di-tert-butyl dicarbonate (5.05 mol, 1102.6 g) in toluene (2056.4 mL) and a 30% aqueous sodium hydroxide solution (about 447.0 g) Were added dropwise while adjusting the pH of the reaction mixture to maintain 8. In order to maintain the pH of the reaction mixture at 8, a 30% aqueous sodium hydroxide solution (about 685.9 g) was further added dropwise for 8 hours, and then 35% hydrochloric acid (1507.1 g) was added to the reaction mixture at 25 ° C. Was added to adjust the pH of the aqueous layer to 1 or less. The reaction mixture was separated and the organic layer was separated. The aqueous layer was further extracted four times with toluene (6231.5 mL), and the separated organic layers were combined to give 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl). A toluene solution of amino] -3-hydroxypropionic acid was obtained.
実施例３
実施例２で得られた３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸のトルエン溶液に、トルエン（７７８．９ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０７９３．４ｇ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．２３ｍｏｌ、７４．０ｇ）を加え、撹拌しながら３５℃でジメチル硫酸（６．８９ｍｏｌ、８６８．９ｇ）と５％炭酸水素ナトリウム水溶液（約１０７９３．４ｇ）とを、反応混合物のｐＨを７に調整しながら同時に滴下した。さらに同温度で６時間撹拌した後、反応混合物を分液し、有機層を分取した。有機層にトルエン（７７８．９ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．５９ｍｏｌ、４６４．７ｇ）を加えて３時間撹拌し、過剰のジメチル硫酸を分解した。室温で反応混合液に水（５３９６．５ｍＬ）を加え、撹拌後、分液し、有機層を分取した。得られた有機層を濃縮し、トルエン（１３８４９．５ｍＬ）を加えて、メチル ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートのトルエン溶液を得た。
Example 3
Toluene (778.9 mL) was added to a toluene solution of 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropionic acid obtained in Example 2. 5% Aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10793.4 g) and tetrabutylammonium bromide (0.23 mol, 74.0 g) were added, and dimethyl sulfate (6.89 mol, 868.9 g) and 5% carbonic acid were added at 35 ° C. with stirring. An aqueous sodium hydrogen solution (about 10793.4 g) was added dropwise while adjusting the pH of the reaction mixture to 7. After further stirring at the same temperature for 6 hours, the reaction mixture was separated, and the organic layer was separated. Toluene (778.9 mL) and triethylamine (4.59 mol, 464.7 g) were added to the organic layer, and the mixture was stirred for 3 hours to decompose excess dimethyl sulfate. Water (5396.5 mL) was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was stirred and separated to separate the organic layer. The obtained organic layer was concentrated, toluene (13849.5 mL) was added, and methyl 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxy was added. A toluene solution of propanoate was obtained.
実施例４
実施例３と同様にして得たメチル ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートのトルエン溶液を約２０ｗ／ｗ％まで減圧下濃縮したのち１℃に冷却し、生じた結晶をろ取し、メチル ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートを無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3, δ); 1.44 (9H, s), 3.73 (3H, s), 4.01 (1H, d, J=4.8Hz), 5.24(1H, s), 7.32 (1H, d, J=7.6Hz), 7.7.26-7.36 (3H, m), 7.44 (2H, t, J=7.6Hz), 7.56-7.59 (4H, m)
Example 4
A toluene solution of methyl 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropanoate obtained in the same manner as in Example 3 was added at about 20 w / After concentration under reduced pressure to w%, the mixture was cooled to 1 ° C., and the resulting crystals were collected by filtration and methyl 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino]- 3-Hydroxypropanoate was obtained as a colorless solid.
1 H-NMR (CDCl 3 , δ); 1.44 (9H, s), 3.73 (3H, s), 4.01 (1H, d, J = 4.8Hz), 5.24 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.7.26-7.36 (3H, m), 7.44 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.56-7.59 (4H, m)
実施例５
実施例３で得られたメチル ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートのトルエン溶液に、トリエチルアミン（５．５１ｍｏｌ、５５７．７ｇ）を加え、０℃で撹拌しながらメタンスルホニルクロリド（５．５１ｍｏｌ、６３１．３ｇ）を滴下した。同温度で３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートが消失するまで撹拌した後、０℃で２８％ナトリウムメチラートのメタノール溶液（１０．７５ｍｏｌ、２０７３．４ｇ）を加えた。さらに同温度で約１時間撹拌した後、０℃で水（６８２３．５ｍＬ）を滴下した。次いで、同温度で３５％塩酸（約９４２．８ｇ）を加え、反応混合物のｐＨを７に調整した。室温で分液し、有機層を分取した。有機層を水（３４１１．８ｍＬ）で２回洗浄し、得られた有機層を目的物濃度が約２０重量％になるまで濃縮した。得られた反応混合物に４５℃でヘプタン（６４８４．４ｍＬ）を滴下し、目的物を結晶化させた。反応混合物を０℃に冷却した後、結晶をろ過し、次いで冷却したトルエン−へプタン混合液（１１９４．１ｇ、５０％重量比）で洗浄し、さらに冷却したヘプタン（１７４５．８ｍＬ）で洗浄して得られた結晶を乾燥して、メチル （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエート（１１３６．２ｇ、グリシンからの収率：７０％）を得た。
1H-NMR（CDCl3, δ)； 1.41 (9H, s), 3.55 (3H, s), 6.31 (1H, brs), 7.30 (1H, brs), 7.33-7.45 (3H, m), 7.57-7.63 (6H, m).
Example 5
To a toluene solution of methyl 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropanoate obtained in Example 3, triethylamine (5. 51 mol, 557.7 g) was added, and methanesulfonyl chloride (5.51 mol, 631.3 g) was added dropwise with stirring at 0 ° C. After stirring at the same temperature until 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropanoate disappeared, 28% sodium at 0 ° C. Methylate in methanol (10.75 mol, 2073.4 g) was added. Furthermore, after stirring at the same temperature for about 1 hour, water (6823.5 mL) was dripped at 0 degreeC. Next, 35% hydrochloric acid (about 942.8 g) was added at the same temperature to adjust the pH of the reaction mixture to 7. Liquid separation was performed at room temperature, and the organic layer was separated. The organic layer was washed twice with water (3411.8 mL), and the obtained organic layer was concentrated until the target concentration was about 20% by weight. To the obtained reaction mixture, heptane (6484.4 mL) was added dropwise at 45 ° C. to crystallize the desired product. After the reaction mixture was cooled to 0 ° C., the crystals were filtered, then washed with a cooled toluene-heptane mixture (1194.1 g, 50% weight ratio), and further washed with cooled heptane (1745.8 mL). The crystals obtained were dried and methyl (2Z) -3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] prop-2-enoate (1136.2 g Yield from glycine: 70%).
1 H-NMR (CDCl 3 , δ); 1.41 (9H, s), 3.55 (3H, s), 6.31 (1H, brs), 7.30 (1H, brs), 7.33-7.45 (3H, m), 7.57- 7.63 (6H, m).
本発明によれば、メチル （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートを新たな方法により製造できる。 According to the present invention, methyl (2Z) -3- (1,1'-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] prop-2-enoate can be produced by a new method.
Claims (2)
２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを塩基性条件下で反応させて、３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸を得る工程；
３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸とジメチル硫酸とを塩基の存在下で反応させて、メチル ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートを得る工程；および
メチル ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートとメタンスルホニルクロリドとを塩基の存在下で反応させて対応するメシル体を得、次いで当該メシル体をナトリウムメチラートと反応させて、メチル （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートを得る工程；
を包含する、メチル （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートの製造方法。 After reacting 4-phenylbenzaldehyde and glycine in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide, the resulting reaction mixture and hydrochloric acid are mixed to give 2-amino-3- (1,1′- Obtaining biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropionate hydrochloride;
2-Amino-3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -3-hydroxypropionate hydrochloride and di-tert-butyl dicarbonate are reacted under basic conditions to give 3- (1, Obtaining 1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropionic acid;
3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropionic acid and dimethyl sulfate are reacted in the presence of a base to give methyl 3- ( Obtaining 1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropanoate; and methyl 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) 2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-hydroxypropanoate and methanesulfonyl chloride are reacted in the presence of a base to obtain the corresponding mesyl form, and then the mesyl form is reacted with sodium methylate Methyl (2Z) -3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] prop-2-eno Obtaining a over preparative;
Of methyl (2Z) -3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] prop-2-enoate.
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