JP2004123546A - Method for producing dihydroxycoumarin derivative - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ジヒドロキシクマリン誘導体を、合成中間体を単離すること無く、簡便かつ収率良く製造する方法に関するものである。ジヒドロキシクマリン誘導体は、コレステロール低下、血管補強、及び抗酸化作用を有することが知られているエスクレチン、４−メチルエスクレチン等のエスクレチン類（特許文献１参照）として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
ジヒドロキシクマリン誘導体の製造法としては、（非特許文献１）に、セサモールをビルスマイヤー反応またはガッターマン反応により２−ヒドロキシ−４，５−メチレンジオキシベンズアルデヒドとし、これにマロン酸ジエチルを反応させてエチル６，７−メチレンジオキシクマリン−３−カルボキシレートとした後、加水分解し、得られた３−カルボキシ−６，７−メチレンジオキシクマリンを脱炭酸させて６，７−メチレンジオキシクマリンを得る方法が記載されている。しかし、この製造法は工程数が長く、工業的製法として好ましくない。
【０００３】
（非特許文献２）には３，４−ジヒドロキシシンナム酸を原料として用い、光を用いて環化し６，７−ジヒドロキシクマリンを合成する方法が記載されている。しかし、この方法では反応が３６０時間と非常に遅く、また収率が３０％以下と低く工業的製法として好ましくない。
【０００４】
（非特許文献３）には、セサモールと３，３−ジエトキシプロピオン酸エチルを８５重量％リン酸中で加熱し、６５％の収率で３，４−ジヒドロ−４−（３’，４’−メチレンジオキシ−６’−ヒドロキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシクマリンを合成した後、０．１ｍｍＨｇ、３５０℃で加熱することでアヤピンを１０％の収率で得る方法が記載されている。しかし、本製造法は２工程の合成反応であり、全工程での収率６．５％でしかアヤピンを得ることができない。
更にこの文献には、酸クロリドとセサモールを無溶媒で攪拌しエステルに誘導した後、リン酸により環化を行うアヤピンの製法が記載されているが、収率は６０％と低収率であった。
【０００５】
（非特許文献４）には、２−ヒドロキシ−４，５−メチレンジオキシアセトフェノンとジエチルカーボネートとを反応させ、４−ヒドロキシ−６，７−メチレンジオキシベンゾピラン−２（Ｈ）−オンを得た後、６，７−メチレンジオキシ−４−ｐ−トシルオキシベンゾピラン−２（Ｈ）−オンとし、濃塩酸中、亜鉛を作用させる６，７−メチレンジオキシベンゾピラン−２（Ｈ）−オン（ジヒドロキシクマリン誘導体）の合成法が開示されている、しかし、工程数が多く工業的製法として好ましくない。
【０００６】
本発明は、アルコキシアクリル酸類、又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸類から、合成中間体を取出す事無くジヒドロキシクマリン誘導体を合成する方法を開示するものであるが、上記のいずれの文献にも開示されていない。
本発明の各合成中間体の合成法としては、以下の先行技術が知られている。
【０００７】
アルコキシアクリル酸クロライドの合成法としては、（非特許文献５又は特許文献２）に、ホスゲンとエチルビニルエーテルから合成する製法が記載されている。しかし、毒性の高いホスゲンを使用する本製法は、安全性、反応の操作において格別の注意が必要であり、また安全性確保のための装置が必要であり工業的製法として好ましくない。
【０００８】
（非特許文献６）、及び（非特許文献７）には、アルコキシアクリル酸ナトリウム塩をチオニルクロリドと反応させる製法が記載されている。しかし、この方法では、一度カルボン酸をナトリウム塩に誘導する必要がある。
【０００９】
（非特許文献８）には、アルコキシアクリル酸を、当量の炭酸カリウム存在下、チオニルクロリドと反応させる製法が記載されている。しかし、炭酸カリウムを用いるため工業的製法としては煩雑であり、収率も６２％と充分ではない。
【００１０】
（非特許文献９）には、３，３−ジメトキシプロピオン酸をチオニルクロリドと反応させる製法が記載されている。しかし、収率は６４％と充分ではない。
【００１１】
（非特許文献１０）には、アルコキシアクリル酸をオギザリルクロリドと反応させる製法が記載されている。しかし、この方法では反応の副生成物として有毒な一酸化炭素や二酸化炭素、更には塩酸ガスが当モル発生するため格別な注意が必要であり工業的に望ましくない。
【００１２】
本発明の合成中間体であるアルコキシアクリル酸アリールエステル（６）の合成法としては、（非特許文献１１）に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド （ＤＤＣ）存在下、プロピノイック酸を無置換あるいは４−置換フェノールと反応させ ３５〜７０％の収率で得る合成方法が開示されている。しかし、ＤＤＣの使用は皮膚に炎症を起こすため注意が必用である。また、ウレアを副生するため除去等の工程が必要となり工業的製法として好ましくない。
【００１３】
（非特許文献１２）には、置換オレフィン、ジクロロフェノールと一酸化炭素のパラジウム錯体によるカルボニル基導入による合成法が記載されているが、合成が容易でなく大量に入手することが困難である一酸化炭素のパラジウム錯体を当量使用する必要があり工業的製法として好ましくない。
【００１４】
（非特許文献１３）には、アルコキシアクリル酸クロライドと置換フェノールとを反応させる合成法が開示されている。しかし、原料のアルコキシアクリル酸クロライドを別途調製し単離する必用があるが、本化合物は不安定であり工業的製法として好ましくない。
【００１５】
【特許文献１】
特公昭４２−１６６２６号公報
【特許文献２】
米国特許２７６８１７４号明細書
【非特許文献１】
Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． １９６２， １３２１．
【非特許文献２】
Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ． １９９２， ７５， １０６１．
【非特許文献３】
Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． （１９６２）， Ｖｏｌ．２７， ３０８３−３０８５
【非特許文献４】
Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ． （１９９３）， Ｖｏｌ．３２（Ｂ）， ３７２−３７３
【非特許文献５】
Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｒ． １９５７， ５１， ５８１８ｆ．
【非特許文献６】
Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ３６， １， ２９３．
【非特許文献７】
Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９８， ６３， ７５５．
【非特許文献８】
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １９９６， １５， ４６５．
【非特許文献９】
Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ． Ｔｒａｎｓｌ．） １９６６， ２， ６３．
【非特許文献１０】
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９７， ３４２１．
【非特許文献１１】
Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ （２０００）， ３０（２４）， ４４１７−４４２４．
【非特許文献１２】
Ｊ． Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ． Ｃｈｅｍ． （１９８０）， １９２（１）， Ｃ１２．
【非特許文献１３】
Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． （１９７８）， １２０（３）， ３７３．
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、コレステロール低下、血管補強、及び抗酸化作用を有することが知られている、エスクレチン、４−メチルエスクレチン等のエスクレチン類（特許文献１）の有用な合成中間体であるジヒドロキシクマリン誘導体を、工業的に合成容易であり大量に入手可能な原料を用い、合成中間体を取出す事無く、安全かつ収率良く製造することのできる工業的な製造法を提供することである。
【００１７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、Ｎ−置換アミド類、Ｎ−置換尿素、ピリジン類又はアミノ燐酸類の触媒存在下、次式（１）で示されるアルコキシアクリル酸類、
【化８】
又は次式（２）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸類
【化９】
をチオニルハライドと反応させ、次式（３）で示されるアルコキシアクリル酸ハライド類、
【化１０】
又は次式（４）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類
【化１１】
を合成した後、該ハライド類を単離することなく、有機溶媒を加え、加熱還流させ、これに次式（５）で示されるフェノール誘導体を加え、
【化１２】
次式（６）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体を合成し、
【化１３】
反応溶液のまま該アリールエステル誘導体を単離することなく、強酸を加え反応させる、次式（７）で示されるジヒドロキシクマリン誘導体の製造法に関する。
【化１４】
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳しく説明する。
本発明の上記式（７）で示されるジヒドロクマリン誘導体においてＲ４及びＲ５は、同一或いは異なっていても良く、水素原子、非置換又は置換された、アルキル基、アルケニル基、アリール基又はアシル基のいずれかを示す。また、Ｒ４とＲ５は連結して環を形成していても良い。
【００１９】
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−へキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の炭素数１〜８のアルキル基が挙げられる。
【００２０】
アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、ｉ−プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等の炭素数２〜８のアルケニル基が挙げられる。
【００２１】
アリール基としては、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等の炭素数６〜２０のアリール基が挙げられる。
【００２２】
アシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等の炭素数２〜２０のアシル基が挙げられる。
【００２３】
前記のアルキル基、アルケニル基、アリール基又はアシル基は、置換基を有していても良い。その置換基としては、ハロゲン原子、炭素原子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基の中から選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
【００２４】
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２５】
前記炭素原子を介して出来る置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等のアルキル基；ビニル基、アリル基、ｉ−プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等のアルケニル基；ピロリジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の複素環式アルケニル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等のアリール基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等のアシル基（アセタール化されていても良い）；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基；シアノ基が挙げられる。
【００２６】
前記酸素原子を介して出来る置換基としては、ヒドロキシ基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基、ｐ−トルイルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等のアリールオキシ基が挙げられる。
【００２７】
前記窒素原子を介して出来る置換基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、フェニルアミノ基、２−ナフチルアミノ基等の第一級アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ−ブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルｎ−ブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基等の第二級アミノ基；モルホリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、インドリル基等の含窒素複素環置換基が挙げられる。
【００２８】
前記硫黄原子を介して出来る置換基としては、メルカプト基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のアルキルチオ基；ベンゼンチオ基、チオ−ｐ−クレゾール基、ナフタレンチオ基等のアリールチオ基が挙げられる。
【００２９】
本発明において、前記式（７）で示されるジヒドロキシクマリン誘導体（７）は、前記式（１）で示されるアルコキシアクリル酸類（１）、又は前記式（２）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸類（２）を、Ｎ−置換アミド類、Ｎ−置換尿素、ピリジン類又はアミノ燐酸類の触媒存在下、チオニルハライドと反応させ、前記式（３）で示されるアルコキシアクリル酸ハライド類（３）、又は前記式（４）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（４）を合成した後、単離することなく有機溶媒存在下、加熱還流させ、これに次式（５）で示されるフェノール誘導体を発生するガスを除去しながら加え、前記式（６）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（６）を合成した後、反応溶液のまま単離することなく、強酸を加え反応させることによって製造される。
【００３０】
前記式（３）で示されるアルコキシアクリル酸ハライド類（３）、又は前記式（４）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（４）は、アルコキシアクリル酸類（１）、又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸類（２）をＮ−置換アミド類、Ｎ−置換尿素、ピリジン類又はアミノ燐酸類の触媒存在下、チオニルハライドと反応させて得られる。
【００３１】
前記式（３）で示されるアルコキシアクリル酸ハライド類（３）、及び前記式（４）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（４）において、Ｒ１としては、炭素原子数１〜４のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられるが、好ましくはメチル基である。
Ｒ２及びＲ３は、同一あるいは各々異なっても良く、炭素原子数１〜４のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられるが、好ましくはメチル基である。
また、Ｘは、塩素、臭素などのハロゲン原子を表わすが、塩素が好ましい。
【００３２】
アルコキシアクリル酸類（１）、及び３，３−ジアルコキシプロピオン酸類（２）は工業的に製造されており、購入可能な化合物である。
【００３３】
アルコキシアクリル酸類（１）のＲ１は、合成する目的のアルコキシアクリル酸ハライド類（２）に対応して適宜選ばれる。
【００３４】
３，３−ジアルコキシプロピオン酸類（２）のＲ２及びＲ３は、合成する目的の３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類に対応して適宜選ばれる。
【００３５】
触媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ−ジエチルイミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−エチルピロリドンなどのＮ−置換アミド類（環を構成する結合にアミド結合を含む化合物も含む。）、Ｎ，Ｎ’−ジフェニル尿素、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素などのＮ−置換尿素、ヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）などのアミノ燐酸類、又はピリジン、ピコリン、ルチジンなどのピリジン類が挙げられるが、好ましくはＮ−置換アミド類（環を構成する結合にアミド結合を含む化合物を含む。）であり、更に好ましくは、ジメチルホルムアミドである。
これら化合物は工業的に製造されており、購入可能な化合物である。
これら触媒は、単独又は混合して用いる事もできる。
【００３６】
触媒の使用量は、アルコキシアクリル酸類および３，３−ジアルコキシプロピオン酸類に対して０．０１〜１．０当量であるが、好ましくは０．０５〜０．５当量である。
【００３７】
チオニルハライドとしては、チオニルクロライド、チオニルブロマイドなどが挙げられる。これら化合物は工業的に製造されており、購入可能な化合物である。
【００３８】
チオニルハライドの使用量は、アルコキシアクリル酸類（１）に対して１．０〜２．０当量であるが、好ましくは１〜１．２当量である。また、３，３−ジアルコキシプロピオン酸類（２）に対しては１．０〜５．０当量であるが、好ましくは１．０〜３．０当量である。
【００３９】
アルコキシアクリル酸ハライド類（３）、又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（４）合成時の反応温度は、０℃〜５０℃である。
反応時間は、濃度，温度，使用量によって変化するが、通常、３０分〜２時間である。
この反応で用いられる反応圧は通常、常圧である。
また、この反応は、窒素、アルゴンなどの不活性ガス気流下、或はこれらガス雰囲気下で行うことが好ましい。
【００４０】
合成されたアルコキシアクリル酸ハライド類（３）、又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（４）は、反応混合物のまま、精製することなく、次工程の前記式（６）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（６）の合成に使用される。
【００４１】
アルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（６）は、上記反応で得られたアルコキシアクリル酸ハライド類（３）又は前記式（４）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（４）を単離することなく、前記反応混合物に有機溶媒を加え、加熱還流し、これに、前記式（５）で示されるフェノール誘導体（５）を加えて反応させることにより得られる。
【００４２】
フェノール誘導体（５）は、合成する目的のジヒドロキシクマリン誘導体（７）に対応して適宜選ばれる。この化合物（５）は工業的に製造されており、購入可能な化合物である。
【００４３】
フェノール誘導体（５）の使用量は、アルコキシアクリル酸類（１）又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸類（２）に対して０．５〜１．０当量であるが、好ましくは０．７〜１．０当量である。
【００４４】
本発明で使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼンなどの芳香族系炭化水素、ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどの脂肪族系炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒。酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒を挙げることができる。そして、これらは単独又は混合して使用することができる。
溶媒の使用量は、フェノール誘導体（５）１ｇに対して１．０ｍｌ〜５０．０ｍｌであり、好ましくは１．０ｍｌ〜２０．０ｍｌである。
【００４５】
アルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（６）合成時の反応温度は、アルコキシアクリル酸ハライド類（２）又は３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類（３）の有機溶媒溶液の還流温度であり、例えば、有機溶媒としてトルエンを用いる場合、常圧で１００〜１１０℃である。反応時間は、濃度，温度，使用量によって変化するが、通常、１〜２時間である。
この反応で用いられる反応圧は、通常、常圧である。
【００４６】
アルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（６）の合成において、反応で発生する発生するガスの除去は、窒素又はアルゴンの気流あるいは反応液への通気で行われる。
【００４７】
上記方法に従って合成されたアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（６）は、反応溶液のまま単離することなく、次工程のジヒドロキシクマリン誘導体（７）の合成に使用される。
【００４８】
ジヒドロキシクマリン誘導体（７）は、上記方法に従って合成されたアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（６）を強酸と反応させて得られる。
【００４９】
使用される強酸としては、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸が挙げられるが、好ましくは硫酸である。
硫酸としては、９６重量％〜９８．５重量％の硫酸が好ましく、更に高純度硫酸（９８．５重量％）が好ましい。
【００５０】
ここで使用される強酸の量は、アルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（６）を基準として、１〜１０当量好ましくは３〜５当量であり、触媒に対しては３０〜５０当量である。
【００５１】
ジヒドロキシクマリン誘導体（７）合成時の反応温度は−２０〜８０℃であるが、好ましくは０〜３０℃である。
反応時間は、濃度，温度，使用量によって変化するが、通常、０．５〜２時間である。
【００５２】
このジヒドロキシクマリン誘導体（７）合成反応で用いられる反応圧は通常、常圧である。
また、アルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体（７）合成時と同様、窒素、アルゴンなどの不活性ガス気流下、或いは反応液中にバブリングしても良いが、これらガス雰囲気下でも良い。
【００５３】
以上のようにして製造されたジヒドロキシクマリン誘導体（７）は、反応終了後、洗浄、抽出、濃縮等の通常の後処理を行い、必要に応じて蒸留や各種クロマトグラフィー等の公知の手段で精製することができる。
【００５４】
【実施例】
実施例１
攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積３０００ｍｌのフラスコにチオニルクロリド１３７．７５ｇ（１．１ｍｏｌ）を加え、３−メトキシアクリル酸１１２．３０ｇ（１．１ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド８．０４ｇ（０．１１ｍｏｌ）を加え、内温４℃で１時間撹拌した。この溶液にトルエン５５６ｍｌを加えて加熱し、内温１０６℃でセサモール１３８．１２ｇ（１．０ｍｏｌ）のトルエン１４０ｍｌ溶液を加え、同温で１時間反応させた。この溶液を氷水で冷却し、９８．５重量％硫酸２９４．２４ｇ（３．０ｍｏｌ）を内温１０℃以下で加えた。内温４℃で１時間撹拌し、メタノール９６１．２ｇを加え、内温４℃で３０分撹拌した。反応液を濾過し、濾物として６，７−メチレンジオキシクマリン（以下、アヤピンと記載。）を１５６．７９ｇ（乾燥重量）得た。
なお、メタノール層を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、アヤピンが６．３６ｇ生成していた。従って、アヤピンの合計収量は１６３．１５ｇであった（合計反応収率：８６％）。
【００５５】
実施例２
攪拌装置、温度計、還流管を備えた内容積３０００ｍｌのフラスコにチオニルクロリド２７５．５１ｇ（２．２０ｍｏｌ）を加え、トルエン４５２ｍｌを加えた。室温で３，３−ジメトキシプロピオン酸１４７．５４ｇ（１．１０ｍｏｌ）のトルエン１００ｍｌ溶液を加え、ジメチルホルムアミド８．７７ｇ（０．１１ｍｏｌ）を加えた。反応溶液を加熱し、３０分間還流した（還流温度１０１℃）。還流条件下でセサモール１３８．１２ｇ（１．００ｍｏｌ）のトルエン１４０ｍｌを加え１時間反応させた。この溶液を冷却し、９８．５重量％硫酸２９４．２４ｇ（３．０ｍｏｌ）を内温１０℃以下で加えた。内温４℃で１時間撹拌し、メタノール９６１．２ｇを加え、内温４℃で３０分撹拌した。反応液を濾過し、濾物としてアヤピンを１５２．６３ｇ（乾燥重量）得た。
なお、メタノール層を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、アヤピンが９．４８ｇ生成していた。従って、アヤピンの合計収量は１６１．９５ｇであった（合計反応収率：８５％）。
【００５６】
参考例１
３−メトキシアクリル酸クロライド（３）の合成
アルゴン雰囲気下、３００ｍｌの４ッ口フラスコにチオニルクロライド（１２５．２３ｇ， １．０ｍｏｌ）を加え、内温１〜２℃で３−メトキシアクリル酸（１０２．０９ｇ， １．０ｍｏｌ）を３０分間かけて加えた。引き続きＤＭＦ（７．３１ｇ， ０．１ｍｏｌ）を内温２〜６℃で加え、１時間、内温１〜３℃で撹拌した。単蒸留（流出２０ｍｍＨｇ， ７３〜７４℃）を行い、目的の３−メトキシアクリル酸クロライドを１１７．８５ｇ得た（単離収率９７．８％）。釜残を定量すると、３−メトキシアクリル酸クロライドが１．８１ｇ（１５ｍｍｏｌ）残存していた。従って、３−メトキシアクリル酸クロライドの全収量は１１９．６９ｇであった（合計反応収率９９．３％）。
【００５７】
【発明の効果】
本発明により、コレステロール低下、血管補強、及び抗酸化作用を有するエスクレチン類の有用な合成中間体であるジヒドロキシクマリン誘導体を、工業的に合成容易であり大量に入手可能な原料を用い、合成中間体を取出すことなく、安全かつ収率良く製造することができる。[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a dihydroxycoumarin derivative simply and with high yield without isolating a synthetic intermediate. A dihydroxycoumarin derivative is a compound useful as esculetins (see Patent Document 1) such as esculetin and 4-methylesculetin, which are known to have cholesterol lowering, vascular reinforcement, and antioxidant effects.
[0002]
[Prior art]
As a method for producing a dihydroxycoumarin derivative, Non-Patent Document 1 discloses that sesamol is converted into 2-hydroxy-4,5-methylenedioxybenzaldehyde by a Vilsmeier reaction or a Gutterman reaction, and this is reacted with diethyl malonate to give ethyl. After being converted to 6,7-methylenedioxycoumarin-3-carboxylate, it is hydrolyzed, and the obtained 3-carboxy-6,7-methylenedioxycoumarin is decarboxylated to give 6,7-methylenedioxycoumarin. The method of obtaining is described. However, this production method has a long number of steps and is not preferable as an industrial production method.
[0003]
Non-Patent Document 2 discloses a method of synthesizing 6,7-dihydroxycoumarin using 3,4-dihydroxycinnamic acid as a raw material and cyclizing using light. However, in this method, the reaction is very slow, 360 hours, and the yield is as low as 30% or less, which is not preferable as an industrial production method.
[0004]
(Non-Patent Document 3) discloses that sesamol and ethyl 3,3-diethoxypropionate are heated in 85% by weight of phosphoric acid to give 3,4-dihydro-4- (3 ′, 4) in a yield of 65%. A method is described in which after synthesizing '-methylenedioxy-6'-hydroxyphenyl) -6,7-methylenedioxycoumarin, it is heated at 350 ° C. and 0.1 mmHg to obtain ayapine in a yield of 10%. ing. However, this production method is a two-step synthesis reaction, and can only obtain ayapine with a yield of 6.5% in all steps.
Furthermore, this document describes a method for producing ayapin in which acid chloride and sesamol are stirred without solvent to induce ester formation and then cyclized with phosphoric acid, but the yield is as low as 60%. Was.
[0005]
(Non-Patent Document 4) discloses that 2-hydroxy-4,5-methylenedioxyacetophenone is reacted with diethyl carbonate to give 4-hydroxy-6,7-methylenedioxybenzopyran-2 (H) -one. After being obtained, 6,7-methylenedioxy-4-p-tosyloxybenzopyran-2 (H) -one was treated with zinc in concentrated hydrochloric acid to react with 6,7-methylenedioxybenzopyran-2 (H). A method for synthesizing) -one (dihydroxycoumarin derivative) is disclosed, but the number of steps is large, which is not preferable as an industrial production method.
[0006]
The present invention discloses a method for synthesizing a dihydroxycoumarin derivative from an alkoxyacrylic acid or a 3,3-dialkoxypropionic acid without taking out a synthetic intermediate, but is disclosed in any of the above-mentioned documents. Not.
The following prior arts are known as methods for synthesizing each synthetic intermediate of the present invention.
[0007]
As a method for synthesizing alkoxyacrylic acid chloride, Non-Patent Document 5 or Patent Document 2 describes a production method for synthesizing phosgene and ethyl vinyl ether. However, this production method using highly toxic phosgene requires extra care in safety and operation of the reaction, and requires an apparatus for ensuring safety, which is not preferable as an industrial production method.
[0008]
(Non-Patent Document 6) and (Non-Patent Document 7) describe a production method in which a sodium salt of an alkoxyacrylic acid is reacted with thionyl chloride. However, in this method, it is necessary to once convert the carboxylic acid to a sodium salt.
[0009]
(Non-Patent Document 8) describes a production method in which an alkoxyacrylic acid is reacted with thionyl chloride in the presence of an equivalent amount of potassium carbonate. However, since potassium carbonate is used, it is complicated as an industrial production method, and the yield is 62%, which is not sufficient.
[0010]
(Non-Patent Document 9) describes a production method of reacting 3,3-dimethoxypropionic acid with thionyl chloride. However, the yield of 64% is not sufficient.
[0011]
(Non-Patent Document 10) describes a production method in which alkoxyacrylic acid is reacted with oxalyl chloride. However, in this method, toxic carbon monoxide and carbon dioxide, and furthermore, hydrochloric acid gas are generated in an equimolar amount as a by-product of the reaction.
[0012]
As a method for synthesizing the alkoxy acrylate aryl ester (6) which is a synthetic intermediate of the present invention, (Non-Patent Document 11) discloses that in the presence of N, N-dicyclohexylcarbodiimide (DDC), propinoic acid is unsubstituted or 4-substituted. A synthesis method is disclosed which reacts with a substituted phenol to give a yield of 35-70%. However, care must be taken with the use of DDC as it causes inflammation of the skin. In addition, a step such as removal is required because urea is produced as a by-product, which is not preferable as an industrial production method.
[0013]
(Non-Patent Document 12) describes a synthesis method by introducing a carbonyl group using a substituted olefin, a palladium complex of dichlorophenol and carbon monoxide, but the synthesis is not easy and it is difficult to obtain in large quantities. It is necessary to use an equivalent amount of a palladium complex of carbon oxide, which is not preferable as an industrial production method.
[0014]
(Non-Patent Document 13) discloses a synthesis method in which an alkoxyacrylic chloride is reacted with a substituted phenol. However, it is necessary to separately prepare and isolate the starting material alkoxyacrylic chloride, but this compound is unstable and is not preferable as an industrial production method.
[0015]
[Patent Document 1]
Japanese Patent Publication No. Sho 42-16626 [Patent Document 2]
US Pat. No. 2,768,174 [Non-Patent Document 1]
Bull. Chem. Soc. Jpn. 1962, 1321.
[Non-patent document 2]
Helv. Chim. Acta. 1992, 75 , 1061.
[Non-Patent Document 3]
J. Org. Chem. (1962), Vol. 27, 3083-3085
[Non-patent document 4]
Indian Journal of Chemistry. (1993), Vol. 32 (B), 372-373
[Non-Patent Document 5]
Chem. Abstr. 1957, 51 , 5818f.
[Non-Patent Document 6]
J. Heterocycl. Chem. 1999, 36, 1, 293.
[Non-Patent Document 7]
J. Org. Chem. 1998, 63, 755.
[Non-Patent Document 8]
Nucleosides Nucleotides 1996, 15, 465.
[Non-Patent Document 9]
J. Org. Chem. USSR (Engl. Transl.) 1966, 2, 63.
[Non-Patent Document 10]
Tetrahedron Asymmetry 1997, 3421.
[Non-Patent Document 11]
Synthetic Communications (2000), 30 (24), 4417-4424.
[Non-Patent Document 12]
J. Organomet. Chem. (1980), 192 (1), C12.
[Non-patent document 13]
Chem. Ber. (1978), 120 (3), 373.
[0016]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide dihydroxy, a useful synthetic intermediate for esculetins such as esculetin and 4-methylesculetin (Patent Document 1), which are known to have cholesterol lowering, vascular reinforcement, and antioxidant effects. It is an object of the present invention to provide an industrial production method capable of producing a coumarin derivative safely and in good yield without using a raw material which is industrially easy to synthesize and can be obtained in large quantities, without taking out a synthetic intermediate.
[0017]
[Means for Solving the Problems]
The present invention provides an alkoxyacrylic acid represented by the following formula (1) in the presence of an N-substituted amide, N-substituted urea, pyridine or aminophosphoric acid catalyst:
Embedded image
Or 3,3-dialkoxypropionic acids represented by the following formula (2):
Is reacted with a thionyl halide to form an alkoxyacrylic halide represented by the following formula (3):
Embedded image
Or 3,3-dialkoxypropionic acid halides represented by the following formula (4):
After synthesizing, without isolating the halides, an organic solvent is added, and the mixture is heated to reflux, and a phenol derivative represented by the following formula (5) is added thereto.
Embedded image
An alkoxy acrylate aryl ester derivative represented by the following formula (6) is synthesized,
Embedded image
The present invention relates to a method for producing a dihydroxycoumarin derivative represented by the following formula (7), in which a strong acid is added and reacted without isolating the aryl ester derivative as a reaction solution.
Embedded image
[0018]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In the dihydrocoumarin derivative of the present invention represented by the above formula (7), R 4 and R 5 may be the same or different, and are a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted alkyl group, alkenyl group, aryl group or acyl group. Shows any of the groups. R 4 and R 5 may be linked to form a ring.
[0019]
Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an s-butyl group, a t-butyl group, an n-pentyl group, an n-hexyl group, and a cycloalkyl group. Examples thereof include an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms such as a propyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
[0020]
Examples of the alkenyl group include alkenyl groups having 2 to 8 carbon atoms, such as a vinyl group, an allyl group, an i-propenyl group, a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, and a cyclopentenyl group.
[0021]
Examples of the aryl group include an aryl group having 6 to 20 carbon atoms such as a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phenanthryl group.
[0022]
Examples of the acyl group include an acyl group having 2 to 20 carbon atoms such as an acetyl group, a propionyl group, a pivaloyl group, a cyclohexylcarbonyl group, a benzoyl group, a naphthoyl group, and a toluoyl group.
[0023]
The above-mentioned alkyl group, alkenyl group, aryl group or acyl group may have a substituent. The substituent may be at least one selected from a halogen atom, a substituent formed through a carbon atom, a substituent formed through an oxygen atom, a substituent formed through a nitrogen atom, and a substituent formed through a sulfur atom. One is.
[0024]
Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
[0025]
Examples of the substituent formed through the carbon atom include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, and cyclopropyl. Groups, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and other alkyl groups; vinyl, allyl, i-propenyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl and other alkenyl groups; pyrrolidinyl and pyrrolyl groups Phenyl, tolyl, xylyl, biphenyl, aryl, such as naphthyl, anthryl, phenanthryl; formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl , Cyclohexylcarbonyl group, benzoyl group, naphthoyl group, toluoyl Carboxyl group; alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl group and ethoxycarbonyl group; aryloxycarbonyl group such as phenoxycarbonyl group; halogenated alkyl group such as trifluoromethyl group and the like. A cyano group.
[0026]
Examples of the substituent formed through the oxygen atom include a hydroxy group; a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an i-propoxy group, a butoxy group, an i-butoxy group, a s-butoxy group, a t-butoxy group, and a pentyloxy group. And an alkoxy group such as a hexyloxy group, an i-pentyloxy group and a benzyloxy group; and an aryloxy group such as a phenoxy group, a p-toluyloxy group and a 2-naphthyloxy group.
[0027]
Examples of the substituent formed through the nitrogen atom include a primary amino group such as a methylamino group, an ethylamino group, an n-butylamino group, a cyclohexylamino group, a phenylamino group, and a 2-naphthylamino group; a dimethylamino group , Diethylamino group, di-n-butylamino group, methylethylamino group, methyl n-butylamino group, secondary amino group such as diphenylamino group; morpholinyl group, piperidyl group, piperazinyl group, pyrazolyl group, pyrrolyl group, indolyl And a nitrogen-containing heterocyclic substituent such as a group.
[0028]
Examples of the substituent formed through the sulfur atom include a mercapto group; an alkylthio group such as a methylthio group, an ethylthio group and a propylthio group; and an arylthio group such as a benzenethio group, a thio-p-cresol group, and a naphthalenethio group.
[0029]
In the present invention, the dihydroxycoumarin derivative (7) represented by the formula (7) is an alkoxyacrylic acid (1) represented by the formula (1) or a 3,3-dialkoxy represented by the formula (2). Propionic acids (2) are reacted with thionyl halide in the presence of a catalyst of N-substituted amides, N-substituted ureas, pyridines or aminophosphoric acids to obtain alkoxyacrylic halides (3) represented by the formula (3). ) Or a 3,3-dialkoxypropionic acid halide (4) represented by the above formula (4) is synthesized and heated under reflux in the presence of an organic solvent without isolation. Is added while removing the gas that generates the phenol derivative represented by the formula (6) to synthesize the alkoxy acrylate aryl ester derivative (6) represented by the formula (6). Without, is produced by strong acid was added the reaction.
[0030]
The alkoxyacrylic halides (3) represented by the formula (3) or the 3,3-dialkoxypropionic halides (4) represented by the formula (4) are the alkoxyacrylic acids (1) or 3 , 3-dialkoxypropionic acids (2) are reacted with thionyl halide in the presence of an N-substituted amide, N-substituted urea, pyridine or aminophosphoric acid catalyst.
[0031]
In the alkoxyacrylic halides (3) represented by the formula (3) and the 3,3-dialkoxypropionic halides (4) represented by the formula (4), R 1 has 1 carbon atom. Examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group, and a methyl group is preferable.
R 2 and R 3 may be the same or different, and include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group, and preferably a methyl group.
X represents a halogen atom such as chlorine or bromine, and is preferably chlorine.
[0032]
Alkoxyacrylic acids (1) and 3,3-dialkoxypropionic acids (2) are industrially produced and are commercially available compounds.
[0033]
R 1 of the alkoxyacrylic acids (1) is appropriately selected according to the intended alkoxyacrylic halides (2) to be synthesized.
[0034]
R 2 and R 3 of the 3,3-dialkoxypropionic acids (2) are appropriately selected according to the 3,3-dialkoxypropionic acid halide to be synthesized.
[0035]
Examples of the catalyst include N-substituted amides such as dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, N, N-dimethylimidazolidinone, N, N-diethylimidazolidinone, N-methylpyrrolidone, and N-ethylpyrrolidone. N-substituted ureas such as N, N'-diphenylurea, N, N, N ', N'-tetramethylurea, and hexamethylphosphoric triamide (HMPA). ), Or pyridines such as pyridine, picoline, lutidine, etc., and preferably N-substituted amides (including compounds containing an amide bond in the bond constituting the ring), and more preferably. Is dimethylformamide.
These compounds are manufactured industrially and are commercially available compounds.
These catalysts can be used alone or in combination.
[0036]
The amount of the catalyst to be used is 0.01 to 1.0 equivalent, preferably 0.05 to 0.5 equivalent, based on the alkoxyacrylic acids and 3,3-dialkoxypropionic acids.
[0037]
Examples of the thionyl halide include thionyl chloride and thionyl bromide. These compounds are manufactured industrially and are commercially available compounds.
[0038]
The amount of the thionyl halide to be used is 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1 to 1.2 equivalents, relative to the alkoxyacrylic acid (1). The amount is 1.0 to 5.0 equivalents to 3,3-dialkoxypropionic acids (2), and preferably 1.0 to 3.0 equivalents.
[0039]
The reaction temperature at the time of synthesizing the alkoxyacrylic halides (3) or 3,3-dialkoxypropionic halides (4) is 0 ° C to 50 ° C.
The reaction time varies depending on the concentration, temperature and amount used, but is usually 30 minutes to 2 hours.
The reaction pressure used in this reaction is usually normal pressure.
This reaction is preferably carried out in a stream of an inert gas such as nitrogen or argon, or in an atmosphere of these gases.
[0040]
The synthesized alkoxyacrylic halides (3) or 3,3-dialkoxypropionic halides (4) can be used in the form of a reaction mixture without purification, without purification, in the next step by the alkoxy (III) represented by the above formula (6). It is used for the synthesis of an acrylic acid aryl ester derivative (6).
[0041]
The alkoxyacrylic acid aryl ester derivative (6) is obtained by isolating the alkoxyacrylic acid halides (3) obtained by the above reaction or the 3,3-dialkoxypropionic acid halides (4) represented by the above formula (4). Without adding, an organic solvent is added to the reaction mixture, the mixture is heated under reflux, and the phenol derivative (5) represented by the above formula (5) is added thereto and reacted.
[0042]
The phenol derivative (5) is appropriately selected according to the dihydroxycoumarin derivative (7) to be synthesized. This compound (5) is manufactured industrially and is a commercially available compound.
[0043]
The amount of the phenol derivative (5) to be used is 0.5 to 1.0 equivalent to the alkoxyacrylic acid (1) or 3,3-dialkoxypropionic acid (2), preferably 0.7 to 1 equivalent. 0.0 equivalent.
[0044]
The solvent used in the present invention is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethylbenzene and t-butylbenzene, n-hexane, Aliphatic hydrocarbons such as n-heptane, n-octane, n-decane, cyclohexane, cycloheptane and cyclooctane, and ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane. Ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate can be exemplified. These can be used alone or as a mixture.
The amount of the solvent to be used is 1.0 ml to 50.0 ml, preferably 1.0 ml to 20.0 ml, per 1 g of the phenol derivative (5).
[0045]
The reaction temperature during the synthesis of the alkoxy acrylate aryl ester derivative (6) is the reflux temperature of an organic solvent solution of the alkoxy acrylate halide (2) or the 3,3-dialkoxypropionic halide (3). When toluene is used as the organic solvent, the temperature is 100 to 110 ° C. at normal pressure. The reaction time varies depending on the concentration, temperature and amount used, but is usually 1 to 2 hours.
The reaction pressure used in this reaction is usually normal pressure.
[0046]
In the synthesis of the alkoxyacrylic acid aryl ester derivative (6), the gas generated in the reaction is removed by a stream of nitrogen or argon or aeration into the reaction solution.
[0047]
The alkoxy acrylate aryl ester derivative (6) synthesized according to the above method is used for the synthesis of the dihydroxycoumarin derivative (7) in the next step without isolation as a reaction solution.
[0048]
The dihydroxycoumarin derivative (7) is obtained by reacting the alkoxy acrylate aryl ester derivative (6) synthesized according to the above method with a strong acid.
[0049]
The strong acid used includes sulfuric acid, methanesulfonic acid, and trifluoromethanesulfonic acid, with sulfuric acid being preferred.
As the sulfuric acid, 96% by weight to 98.5% by weight of sulfuric acid is preferable, and high-purity sulfuric acid (98.5% by weight) is more preferable.
[0050]
The amount of the strong acid used here is 1 to 10 equivalents, preferably 3 to 5 equivalents, and 30 to 50 equivalents to the catalyst based on the alkoxy acrylate aryl ester derivative (6).
[0051]
The reaction temperature during the synthesis of the dihydroxycoumarin derivative (7) is from -20 to 80C, preferably from 0 to 30C.
The reaction time varies depending on the concentration, temperature and amount used, but is usually 0.5 to 2 hours.
[0052]
The reaction pressure used in the synthesis reaction of the dihydroxycoumarin derivative (7) is usually normal pressure.
As in the synthesis of the alkoxy acrylate aryl ester derivative (7), bubbling may be carried out in a stream of an inert gas such as nitrogen or argon, or in a reaction solution, but it may be carried out in a gas atmosphere.
[0053]
The dihydroxycoumarin derivative (7) produced as described above is subjected to ordinary post-treatments such as washing, extraction and concentration after completion of the reaction, and if necessary, purified by known means such as distillation or various types of chromatography. can do.
[0054]
【Example】
Example 1
137.75 g (1.1 mol) of thionyl chloride was added to a 3000 ml-volume flask equipped with a stirrer, a thermometer, and a reflux tube, and 112.30 g (1.1 mol) of 3-methoxyacrylic acid and 8.04 g of dimethylformamide ( 0.11 mol), and the mixture was stirred at an internal temperature of 4 ° C for 1 hour. To this solution, 556 ml of toluene was added and heated, and a solution of 138.12 g (1.0 mol) of sesamol in 140 ml of toluene was added at an internal temperature of 106 ° C., and reacted at the same temperature for 1 hour. The solution was cooled with ice water, and 294.24 g (3.0 mol) of 98.5% by weight sulfuric acid was added at an internal temperature of 10 ° C. or lower. The mixture was stirred at an internal temperature of 4 ° C. for 1 hour, 961.2 g of methanol was added, and the mixture was stirred at an internal temperature of 4 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was filtered to obtain 156.79 g (dry weight) of 6,7-methylenedioxycoumarin (hereinafter, referred to as Ayapine) as a residue.
When the methanol layer was analyzed by high performance liquid chromatography, 6.36 g of ayapin was generated. Therefore, the total yield of ayapin was 163.15 g (total reaction yield: 86%).
[0055]
Example 2
275.51 g (2.20 mol) of thionyl chloride was added to a 3000 ml-volume flask equipped with a stirrer, a thermometer, and a reflux tube, and 452 ml of toluene was added. At room temperature, a solution of 147.54 g (1.10 mol) of 3,3-dimethoxypropionic acid in 100 ml of toluene was added, and 8.77 g (0.11 mol) of dimethylformamide was added. The reaction solution was heated and refluxed for 30 minutes (reflux temperature 101 ° C.). Under reflux conditions, 138.12 g (1.00 mol) of sesamol and 140 ml of toluene were added and reacted for 1 hour. The solution was cooled and 294.24 g (3.0 mol) of 98.5% by weight sulfuric acid was added at an internal temperature of 10 ° C. or lower. The mixture was stirred at an internal temperature of 4 ° C. for 1 hour, 961.2 g of methanol was added, and the mixture was stirred at an internal temperature of 4 ° C. for 30 minutes. The reaction solution was filtered to obtain 152.63 g (dry weight) of Ayapin as a residue.
When the methanol layer was analyzed by high performance liquid chromatography, 9.48 g of ayapin was generated. Therefore, the total yield of ayapin was 161.95 g (total reaction yield: 85%).
[0056]
Reference Example 1
Synthesis of 3-methoxyacrylic acid chloride (3) Under an argon atmosphere, thionyl chloride (125.23 g, 1.0 mol) was added to a 300 ml four-necked flask, and 3-methoxyacrylic acid (102) was added at an internal temperature of 1 to 2 ° C. .09 g, 1.0 mol) was added over 30 minutes. Subsequently, DMF (7.31 g, 0.1 mol) was added at an internal temperature of 2 to 6 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour at an internal temperature of 1 to 3 ° C. Simple distillation (outflow 20 mmHg, 73-74 ° C.) was performed to obtain 117.85 g of the objective 3-methoxyacrylic chloride (isolation yield 97.8%). When the residue was quantified, 1.81 g (15 mmol) of 3-methoxyacrylic chloride remained. Therefore, the total yield of 3-methoxyacrylic acid chloride was 119.69 g (total reaction yield 99.3%).
[0057]
【The invention's effect】
According to the present invention, a dihydroxycoumarin derivative, which is a useful synthetic intermediate of esculetins having cholesterol lowering, vascular reinforcement, and antioxidant effects, can be synthesized industrially easily by using raw materials that are easily synthesized and available in large quantities. It can be manufactured safely and with a high yield without taking out.
Claims (4)
又は次式（２）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸類
をチオニルハライドと反応させ、次式（３）で示されるアルコキシアクリル酸ハライド類、
又は次式（４）で示される３，３−ジアルコキシプロピオン酸ハライド類
を合成した後、該ハライド類を単離することなく、有機溶媒を加え、加熱還流させ、これに次式（５）で示されるフェノール誘導体を加え、
次式（６）で示されるアルコキシアクリル酸アリールエステル誘導体を合成し、
反応溶液のまま、該アリールエステル誘導体を単離することなく、強酸を加えて反応させる、次式（７）で示されるジヒドロキシクマリン誘導体の製造法。
Or 3,3-dialkoxypropionic acids represented by the following formula (2)
Is reacted with a thionyl halide to form an alkoxyacrylic halide represented by the following formula (3):
Or 3,3-dialkoxypropionic acid halides represented by the following formula (4):
After synthesizing, without isolating the halides, an organic solvent is added, and the mixture is heated to reflux, and a phenol derivative represented by the following formula (5) is added thereto.
An alkoxy acrylate aryl ester derivative represented by the following formula (6) is synthesized,
A method for producing a dihydroxycoumarin derivative represented by the following formula (7), in which a strong acid is added and reacted without isolating the aryl ester derivative in a reaction solution.
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2002
- 2002-09-30 JP JP2002285482A patent/JP4306213B2/en not_active Expired - Fee Related
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