JP2004075560A - 3-quinuclidinone enol ester and method for producing optically active 3-quinuclidinol ester using the same - Google Patents
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Abstract
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、３−キヌクリジノンエノールエステルおよびそれを使用した光学活性３−キヌクリジノールエステルの製造方法に関する。光学活性３−キヌクリジノールエステルは医薬、農薬の中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
これまで光学活性なキヌクリジノールエステルは、ラセミ体のキヌクリジノールを酢酸、酪酸等のカルボン酸とエステルを形成させた後に、微生物あるいは酵素を用いて、望まない鏡像体のみを優先的に加水分解し、望ましい鏡像体のエステル体を抽出等により得る方法が知られていた。これらの生物学的な触媒を用いる方法では、反応に長時間を要する上に、基質濃度が低いなどの問題があった（特開平１１−１９６８９０号公報など）。また、ラセミ体を光学分割する方法では、望ましい鏡像体の収率は、最大でもケトン体から５０％の収率でしか得られず、望まない鏡像体は、廃棄物となるなどの問題もあった。
【０００３】
また、特開平９−１９４４８０号公報には、ロジウム−ホスフィン錯体による単純ケトンの一種である３−キヌクリジノンの還元例が開示されている。しかしながら同技術開示においても３−キヌクリジノンを特定の誘導体に転換しない場合には、開示技術を用いても、その光学収率が１％以下しか得られず、また３−キヌクリジノンを特定の誘導体に転換した場合にも、煩雑な製造工程が必要とされており、簡便でしかも単純ケトンの不斉還元に関して高性能な触媒の開発が求められていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、３−キヌクリジノンから、簡便な操作により高い収率で光学活性３−キヌクリジノールエステルを製造する方法およびその製造方法の中間体として有用な新規３−キヌクリジノンエノールエステルを提供しようとするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、３−キヌクリジノンから対応する新規エノールエステルを製造し、該エノールエステル中の炭素−炭素二重結合部分を、リンを配位原子とするキラルな二座配位子を有する第ＶＩＩＩ族遷移金族錯体触媒の存在下に水素化することにより、望ましい鏡像体の含有率の高い３−キヌクリジノールエステルが得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、一般式（１）
【０００７】
【化５】
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜５の炭化水素基を表す。）
で表される新規３−キヌクリジノンエノールエステルに関するものであり、
さらに、本発明は、
Ｉ．３−キヌクリジノンを化学式（２）
【０００９】
【化６】
で表される３−キヌクリジノンリチウムエノラートに変換し、一般式（３）
（Ｒ１ＣＯ）２Ｏ （３）
（式中、Ｒ１は前記定義に同じ。）で表される酸無水物と反応させて、一般式（１）
【００１１】
【化７】
（式中、Ｒ１は前記定義に同じ。）で表される３−キヌクリジノンエノールエステルを製造し、
ＩＩ．前記工程Ｉで得られた３−キヌクリジノンエノールエステルを、リンを配位原子とするキラルな二座配位子を有する第ＶＩＩＩ族遷移金族錯体触媒の存在下に水素化することを特徴とする一般式（４）
【００１３】
【化８】
（式中、Ｒ１は前記定義に同じ。）で表される光学活性３−キヌクリジノールエステルの製造方法に関するものである。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式（１）で表れる３−キヌクリジノンエノールエステルとしては、１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン−１−オール酢酸エステル、１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン−１−オールプロピオン酸エステル、
１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン−１−オール酪酸エステル、１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン−１−オール吉草酸エステル、
１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン−１−オールカプロン酸エステルが挙げられる。
【００１６】
前記工程Ｉによる３−キヌクリジノンエノールエステルの製造について説明する。ジアルキルアミンから公知の方法（「精密有機合成」４５０頁、Ｌ．Ｆ．Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．Ｅｉｓｃｈｅｒ著、高野誠一・小笠原國郎訳、南江堂など）により発生させたリチウムジアルキルアミド溶液（エーテル系溶剤）に３−キヌクリジノンを滴下して反応させることにより前記一般式（２）で表される３−キヌクリジノンリチウムエノラートの溶液を得る。
【００１７】
リチウムジアルキルアミドとしては、リチウムジイソプロピルアミド（以下、ＬＤＡと略称）、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンなどが例示できる。原料である二級アミンの入手し易さから、ＬＤＡが好ましい。３−キヌクリジノンに対してジアルキルアミンを、１．０〜２．０倍モル使用してリチウムジアルキルアミド溶液（エーテル系溶剤）を合成し、そのまま使用する。１．０倍モルより少ない場合は３−キヌクリジノンとの反応が完結せず、２．０倍モルより多い場合は、副生するジアルキルアミンや水酸化リチウムの除去が煩雑となり好ましくない。
【００１８】
エーテル系溶剤としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略称）などが例示できる。ＬＤＡの溶解度が高いことから、ＴＨＦが好ましい。
【００１９】
３−キヌクリジノンの滴下温度としては、−１００〜−６０℃が好ましい。温度が−６０℃を越えると副反応が進行し易くなり、−１００℃未満では未反応物が残存し易くなり好ましくない。
【００２０】
得られた３−キヌクリジノンリチウムエノラートの溶液に、前記一般式（３）で表される酸無水物溶液（エーテル系溶剤）を滴下して反応させることにより、前記一般式（１）で表される３−キヌクリジノンエノールエステルを製造できる。
【００２１】
前記一般式（３）で表される酸無水物としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水吉草酸、無水酪酸、無水カプロン酸が挙げられる。酸無水物の使用量としては、３−キヌクリジノンに対して、１．０〜３．０倍モルが好ましい。１．０倍モルより少ない場合は３−キヌクリジノンリチウムエノラートとの反応が完結せず、３．０倍モルより多い場合は未反応の酸無水物の除去が煩雑となり好ましくない。
【００２２】
エーテル系溶剤は、３−キヌクリジノンの重量に対して、合計で１０〜５０倍になるように添加する。
【００２３】
反応温度としては、−１００〜０℃が好ましい。温度が０℃を越えると副反応が進行し易くなり、−１００℃未満では未反応物が残存し易くなり好ましくない。
【００２４】
反応後は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの操作により前記一般式（１）で表される３−キヌクリジノンエノールエステルを単離できる。
【００２５】
前記工程ＩＩによる前記一般式（４）で表される光学活性３−キヌクリジノールエステルの製造について説明する。前記工程Ｉで得られた３−キヌクリジノンエノールエステルを、溶媒中、リンを配位原子とするキラルな二座配位子を有する第ＶＩＩＩ族遷移金族錯体触媒の存在下に水素化することにより、前記一般式（４）で表される光学活性３−キヌクリジノールエステルを製造できる。
【００２６】
リンを配位原子とするキラルな二座配位子を有する第ＶＩＩＩ族遷移金族錯体触媒としては、［Ｒｈ２（（Ｒ，Ｓ）−ＢＰＰＦＯＨ）２Ｃｌ２］、［Ｒｈ２（（Ｒ）−（ＢＩＮＡＰ））２Ｃｌ２］、［Ｒｈ（（Ｌ）−ＣａｎｄｙＰｈｏｓ）（ＣＯＤ）］ＢＦ４、［Ｒｕ（（Ｒ）−（ＢＩＮＡＰ））（ｐ−シメン）Ｉ］Ｉ、Ｒｕ２Ｃｌ４（（Ｒ）−（ＢＩＮＡＰ）２ＮＥｔ３、［Ｒｕ（（Ｒ）−（ＢＩＮＡＰ））（ＣＨ３ＣＯ２）２］、などが例示できる。ここで、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰは（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを、（Ｒ，Ｓ）−ＢＰＰＦＯＨは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−（１Ｓ）−フェロセンを、（Ｌ）−ＣａｎｄｙＰｈｏｓは（１Ｌ）−３，４−ビス（Ｏ−ジフェニルホスフィノ）−１，２，５，６−テトラ−Ｏ−メチル−ｃｈｉｒｏ−イノシトールを、ＣＯＤは１，５−シクロオクタジエンを、ＮＢＤは２，５−ノルボルナジエンを表す。
【００２７】
［Ｒｈ（（Ｌ）−ＣａｎｄｙＰｈｏｓ）（ＣＯＤ）］ＢＦ４の製造方法は特願２００１−２２８０１２号明細書に、Ｒｕ２Ｃｌ４（（Ｒ）−（ＢＩＮＡＰ）２ＮＥｔ３の製造方法は特開昭６１−６３６９０号公報に、［Ｒｕ（（Ｒ）−（ＢＩＮＡＰ））（ｐ−シメン）Ｉ］Ｉの製造方法は特開平５−１１１６３９号公報に、［Ｒｕ（（Ｒ）−（ＢＩＮＡＰ））（ＣＨ３ＣＯ２）２］の製造方法は特開昭６２−２６５２９３号公報に記載されている。
【００２８】
リンを配位原子とするキラルな二座配位子を有する第ＶＩＩＩ族遷移金族錯体触媒は、単離しなくとも、その製造に使用した溶媒の溶液として、そのまま当該反応に使用することができる。
【００２９】
リンを配位原子とするキラルな二座配位子を有する第ＶＩＩＩ族遷移金族錯体触媒の使用量は特に限定されないが、３−キヌクリジノンエノールエステルに対して、１〜０．０１モル％使用する。０．０１モル％未満では未反応の３−キヌクリジノンエノールエステルが残存し易く、１モル％を越える量を添加しても化学収率や鏡像体過剰率は向上せず、経済的な面から好ましくない。
【００３０】
溶媒としては、反応に不活性な溶媒で水以外のものが使用できるが、原料である３−キヌクリジノンエノールエステルや生成物である３−キヌクリジノールエステルの溶解性が良好で副反応が少ないことから、ＴＨＦやジオキサンなどが好ましい。溶媒の使用量は特に限定されないが、５〜３０倍の容量を使用する。
【００３１】
また、反応温度としては、０〜８０℃が好ましい。０℃未満では反応が完結しないことがあり、８０℃を越えると副反応が増大するので好ましくない。
【００３２】
水素圧は、常圧から１０ＭＰａの範囲で任意に選択されるが、経済性および効率性の面から、０．３ＭＰａ〜７．０ＭＰａが好ましい。
【００３３】
反応後は、抽出、蒸留、クロマトグラフィーなどの操作により、前記一般式（４）で表される光学活性３−キヌクリジノールエステルを単離できる。
【００３４】
また、得られた光学活性３−キヌクリジノールエステルは、エステル部位を加水分解することで、容易に光学活性３−キヌクリジノールへと誘導することができる。
【００３５】
【実施例】
以下に実施例を示し、更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３６】
＜実施例１＞ １−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン−１−オール酪酸エステルの合成
ＴＨＦ２８０ｍＬにジイソプロピルアミン１８ｇを加え、−７０℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍｎ−ヘキサン溶液１００ｍＬを滴下した。反応液を、−５〜０℃に昇温した後、３０分攪拌した。その後、−７８℃に冷却し、３−キヌクリジノン１３．３ｇをＴＨＦ４０ｍＬに溶解した溶液を滴下し、−７８℃で１時間反応させた。この溶液に無水酪酸 １８．７ｇを滴下し、反応させた。反応後、水３００ｍＬを加え、ＴＨＦ層と水層を分液した。水層から、トルエン１００ｍＬで３回抽出し、トルエン層を先のＴＨＦ層と合わせた。合わせた有機層を１Ｍ 塩酸２００ｍＬで抽出、この水層のｐＨを８〜９に調整し、トルエンで抽出、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン−１−オール酪酸エステルをオイル状物として得た。（収量１７．４ｇ 、収率８３．６％）
【００３７】
１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）
δ ６．２３ （１Ｈ， ｓ， Ｃ−Ｈ） δ ３．２９−２．８４ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２） δ ２．６７−２．５７ （２Ｈ， ｍ， ＣＨ２） δ ２．４２ （２Ｈ， ｑ， ＣＯ−ＣＨ２−） δ １．８７−１．８０ （２Ｈ， ｍ， −ＣＨ２−）
δ １．７８−１．６４ （４Ｈ， ｍ， ＣＨ２×２） δ １．００ （３Ｈ， ｔ， −ＣＨ３）
【００３８】
１３Ｃ ＮＭＲ（６３ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， ｐｐｍ）
δ １７１．６（−ＣＯ−） δ １５７．０（−Ｃ（＝）−Ｏ） δ １２６．２（＝Ｃ（−）−Ｈ） δ ４９．５（Ｎ−ＣＨ２−） δ ３５．８（−ＣＯ−ＣＨ２−） δ ３１．２（ＣＨ） δ ２９．０（ＨＣ−ＣＨ２−） δ １８．３（−ＣＨ２−ＣＨ３） δ １３．６（ＣＨ３）
【００３９】
ＧＣ／ＭＳ
Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１７ＮＯ２ Ｍ＋ ： １９５．１３ ｍ／ｚ． Ｆｏｕｎｄ： １９５
【００４０】
＜実施例２＞
窒素ガスを導入したフラスコ中で［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２ ２５．１ｍｇ（Ｒｈとして１０２．４μｍｏｌ） 、（Ｒ，Ｓ）−ＢＰＰＦＯＨ７０．２ｍｇ（１２２．８μｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬに溶解し、室温下攪拌することで［Ｒｈ２（（Ｒ，Ｓ）−ＢＰＰＦＯＨ）２Ｃｌ２］錯体の溶液を合成した。
【００４１】
内容積２００ｍＬのインコネル製耐圧反応器に、実施例１で合成した１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン−１−オール酪酸エステル５．０ｇ（２５．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ８５ｍＬを加え溶解した。この耐圧容器に先のロジウム錯体溶液を添加した後に、耐圧容器内を窒素ガスで置換した。さらに水素ガスで置換した後、水素ガス０．５ＭＰａを導入し３０℃で３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、溶媒を留去し、３−キヌクリジノール酪酸エステル ４．９５ｇを得た（収率 ９８％）。
【００４２】
残渣をＨＰＬＣ（カラム： ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ ；ダイセル化学工業（株）製を２本連結，溶離液：ｎ−ヘキサン８００容量， ２−プロパノール２００容量， トリフルオロ酢酸１容量の混液）で分析したところ、鏡像体過剰率５８％ｅｅ（Ｒ）であった。
【００４３】
＜実施例３＞
窒素ガスを導入したフラスコ中で［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２ ５．０ｍｇ（Ｒｈとして２０．４μｍｏｌ）、（Ｌ）−ＣａｎｄｙＰｈｏｓ１３．６ｍｇ（２２．４μｍｏｌ）をＴＨＦ ５ｍＬに溶解し、室温で攪拌する。この溶液にＡｇＢＦ４４ｍｇを加えて攪拌し、不溶物をろ過し、［Ｒｈ（（Ｌ）−ＣａｎｄｙＰｈｏｓ）（ＣＯＤ）］ＢＦ４錯体の溶液を合成した。
【００４４】
内容積２００ｍＬのインコネル製耐圧反応器に、実施例１で合成した１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−２−エン−１−オール酪酸エステル２．０ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ３８ｍＬを加え溶解した。この耐圧容器に先のロジウム錯体溶液を添加した後に、耐圧容器内を窒素ガスで置換した。さらに水素ガスで置換した後、水素ガス０．５ＭＰａを導入し３０℃で３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、溶媒を留去し、３−キヌクリジノール酪酸エステル４．９５ｇを得た（収率 ９８％）。
【００４５】
残渣を、実施例２と同様にしてＨＰＬＣで分析したところ、鏡像体過剰率５７％ｅｅ（Ｒ）であった。
【００４６】
【発明の効果】
本発明によれば、３−キヌクリジノンから、新規化合物である３−キヌクリジノンエノールエステルを経由して、簡便な操作により高い収率で光学活性３−キヌクリジノールエステルを製造することができる。[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to a 3-quinuclidinone enol ester and a method for producing an optically active 3-quinuclidinol ester using the same. Optically active 3-quinuclidinol esters are compounds useful as intermediates for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
[0002]
[Prior art]
Hitherto, optically active quinuclidinol esters have been obtained by forming racemic quinuclidinol with carboxylic acids such as acetic acid and butyric acid, and then preferentially hydrolyzing only the undesired enantiomers using microorganisms or enzymes. A method for obtaining a desired enantiomer ester by extraction or the like has been known. The methods using these biological catalysts have problems such as a long reaction time and a low substrate concentration (Japanese Patent Application Laid-Open No. H11-196890). Further, in the method of optically resolving a racemate, a desirable enantiomer yield can be obtained at a maximum of only 50% from a ketone body, and there is a problem that an undesired enantiomer becomes waste. Was.
[0003]
JP-A-9-194480 discloses an example of the reduction of 3-quinuclidinone, which is a kind of simple ketone, with a rhodium-phosphine complex. However, in the same technical disclosure, when 3-quinuclidinone is not converted to a specific derivative, the optical yield is only 1% or less even when the disclosed technology is used, and 3-quinuclidinone is converted to a specific derivative. In such a case, complicated production steps are required, and the development of a simple and high-performance catalyst for asymmetric reduction of simple ketones has been demanded.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention provides a method for producing optically active 3-quinuclidinol ester from 3-quinuclidinone in a high yield by a simple operation and a novel 3-quinuclidinone enol ester useful as an intermediate in the production method. What you are trying to do.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have produced a corresponding novel enol ester from 3-quinuclidinone, and have a carbon-carbon double bond moiety in the enol ester having a chiral bidentate ligand having phosphorus as a coordinating atom. It has been found that hydrogenation in the presence of a Group VIII transition metal complex catalyst can provide a 3-quinuclidinol ester having a high content of a desired enantiomer, thereby completing the present invention.
[0006]
That is, the present invention relates to the general formula (1)
[0007]
Embedded image
(In the formula, R 1 represents a hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms.)
With respect to a novel 3-quinuclidinone enol ester represented by
Further, the present invention provides
I. 3-quinuclidinone is represented by the chemical formula (2)
[0009]
Embedded image
Is converted to a 3-quinuclidinone lithium enolate represented by the general formula (3)
(R 1 CO) 2 O (3)
(Wherein R 1 is as defined above), and reacted with an acid anhydride represented by the general formula (1)
[0011]
Embedded image
(Wherein R 1 is as defined above) to produce a 3-quinuclidinone enol ester represented by the formula:
II. Hydrogenating the 3-quinuclidinone enol ester obtained in the step I in the presence of a group VIII transition metal complex catalyst having a chiral bidentate ligand having phosphorus as a coordinating atom. General formula (4)
[0013]
Embedded image
(In the formula, R 1 has the same definition as above.) The present invention relates to a method for producing an optically active 3-quinuclidinol ester represented by the formula:
[0015]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Examples of the 3-quinuclidinone enol ester represented by the general formula (1) of the present invention include 1-azabicyclo [2,2,2] oct-2-en-1-ol acetate, 1-azabicyclo [2,2, 2] oct-2-en-1-olpropionic acid ester,
1-azabicyclo [2,2,2] oct-2-en-1-ol butyrate, 1-azabicyclo [2,2,2] oct-2-en-1-ol valerate,
1-Azabicyclo [2,2,2] oct-2-en-1-olcaproic acid ester is exemplified.
[0016]
The production of the 3-quinuclidinone enol ester in the step I will be described. Lithium dialkylamide solution (ether-based solvent) generated from dialkylamine by a known method ("Precision Organic Synthesis", page 450, LF Tietze, Th. Eischer, translated by Seiichi Takano and Kunio Ogasawara, Nankodo, etc.) To give a solution of 3-quinuclidinone lithium enolate represented by the general formula (2).
[0017]
Examples of the lithium dialkylamide include lithium diisopropylamide (hereinafter abbreviated as LDA), lithium isopropylcyclohexylamide, and lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidine. LDA is preferred because of the availability of the secondary amine as a raw material. A lithium dialkylamide solution (ether-based solvent) is synthesized using 1.0 to 2.0 moles of a dialkylamine with respect to 3-quinuclidinone, and is used as it is. If the molar ratio is less than 1.0, the reaction with 3-quinuclidinone is not completed. If the molar ratio is greater than 2.0, removal of by-product dialkylamine and lithium hydroxide is complicated, which is not preferable.
[0018]
Examples of the ether solvent include diethyl ether and tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF). THF is preferred because of the high solubility of LDA.
[0019]
The dropping temperature of 3-quinuclidinone is preferably from -100 to -60C. When the temperature exceeds -60 ° C, side reactions tend to proceed easily, and when the temperature is lower than -100 ° C, unreacted substances tend to remain, which is not preferable.
[0020]
An acid anhydride solution (ether-based solvent) represented by the general formula (3) is added dropwise to the obtained solution of 3-quinuclidinone lithium enolate to cause a reaction, so that the solution represented by the general formula (1) is obtained. 3-quinuclidinone enol ester can be produced.
[0021]
Examples of the acid anhydride represented by the general formula (3) include acetic anhydride, propionic anhydride, valeric anhydride, butyric anhydride, and caproic anhydride. The amount of the acid anhydride to be used is preferably 1.0 to 3.0 times the molar amount of 3-quinuclidinone. If it is less than 1.0 mole, the reaction with 3-quinuclidinone lithium enolate will not be completed, and if it is more than 3.0 moles, removal of unreacted acid anhydride will be complicated, which is not preferable.
[0022]
The ether solvent is added so as to be 10 to 50 times the total weight of 3-quinuclidinone.
[0023]
The reaction temperature is preferably from -100 to 0C. If the temperature exceeds 0 ° C., a side reaction easily proceeds, and if the temperature is lower than −100 ° C., unreacted substances tend to remain, which is not preferable.
[0024]
After the reaction, the 3-quinuclidinone enol ester represented by the general formula (1) can be isolated by operations such as extraction, distillation, and chromatography.
[0025]
The production of the optically active 3-quinuclidinol ester represented by the general formula (4) in the step II will be described. The 3-quinuclidinone enol ester obtained in the step I is hydrogenated in a solvent in the presence of a Group VIII transition metal complex catalyst having a chiral bidentate ligand having phosphorus as a coordinating atom. Thereby, the optically active 3-quinuclidinol ester represented by the general formula (4) can be produced.
[0026]
Examples of the Group VIII transition metal complex catalyst having a chiral bidentate ligand having phosphorus as a coordinating atom include [Rh 2 ((R, S) -BPPFOH) 2 Cl 2 ], [Rh 2 ((R )-(BINAP)) 2 Cl 2 ], [Rh ((L) -CandyPhos) (COD)] BF 4 , [Ru ((R)-(BINAP)) (p-cymene) I] I, Ru 2 Cl 4 ((R) - (BINAP ) 2 NEt 3, [Ru ((R) - (BINAP)) (CH 3 CO 2) 2]., etc. can be exemplified here, (R) -BINAP is (R) -2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl; (R, S) -BPPFOH is 1,1'-bis (diphenylphosphino) -2-[(1R) -1- Hydroxyethyl]-(1S) -ferrocene is converted to (L) -Can dyphos is (1L) -3,4-bis (O-diphenylphosphino) -1,2,5,6-tetra-O-methyl-chiro-inositol, COD is 1,5-cyclooctadiene, NBD Represents 2,5-norbornadiene.
[0027]
[Rh ((L) -CandyPhos) (COD)] manufacturing method of BF 4 are in EP Application No. 2001-228012, Ru 2 Cl 4 (( R) - (BINAP) 2 manufacturing method of NEt 3 Japanese Patent JP-A-61-63690 discloses a method for producing [Ru ((R)-(BINAP)) (p-cymene) I] I disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. H5-111639, which discloses [Ru ((R)-(BINAP)-(BINAP)]. ) (CH 3 CO 2 ) 2 ] is described in JP-A-62-265293.
[0028]
The group VIII transition metal complex catalyst having a chiral bidentate ligand having phosphorus as a coordinating atom can be used as it is in the reaction as a solution of the solvent used for its production without isolation. .
[0029]
The amount of the Group VIII transition metal complex catalyst having a chiral bidentate ligand having phosphorus as a coordinating atom is not particularly limited, but is preferably 1 to 0.01 mol based on 3-quinuclidinone enol ester. %use. If the amount is less than 0.01 mol%, unreacted 3-quinuclidinone enol ester tends to remain, and even if the amount exceeds 1 mol%, the chemical yield and the enantiomeric excess are not improved, and the economical aspect is not improved. Is not preferred.
[0030]
As the solvent, a solvent inert to the reaction other than water can be used. However, the solubility of the 3-quinuclidinone enol ester as a raw material and the 3-quinuclidinol ester as a product is good, and a side reaction is caused. Is small, so that THF, dioxane and the like are preferable. The amount of the solvent used is not particularly limited, but a 5 to 30 times volume is used.
[0031]
The reaction temperature is preferably from 0 to 80C. If the temperature is lower than 0 ° C., the reaction may not be completed.
[0032]
The hydrogen pressure is arbitrarily selected within a range from normal pressure to 10 MPa, but from the viewpoint of economy and efficiency, 0.3 MPa to 7.0 MPa is preferable.
[0033]
After the reaction, the optically active 3-quinuclidinol ester represented by the general formula (4) can be isolated by operations such as extraction, distillation, and chromatography.
[0034]
Further, the obtained optically active 3-quinuclidinol ester can be easily converted to optically active 3-quinuclidinol by hydrolyzing the ester site.
[0035]
【Example】
Hereinafter, examples will be shown and described in more detail, but the present invention is not limited to these examples.
[0036]
<Example 1> Synthesis of 1-azabicyclo [2,2,2] oct-2-en-1-ol butyrate 18 g of diisopropylamine was added to 280 mL of THF, and the mixture was cooled to -70 ° C. To this solution, 100 mL of a 1.6 Mn-hexane solution of n-butyllithium was added dropwise. After the temperature of the reaction solution was raised to -5 to 0 ° C, it was stirred for 30 minutes. Thereafter, the mixture was cooled to -78 ° C, a solution of 13.3 g of 3-quinuclidinone dissolved in 40 mL of THF was added dropwise, and the mixture was reacted at -78 ° C for 1 hour. 18.7 g of butyric anhydride was added dropwise to this solution and reacted. After the reaction, 300 mL of water was added, and the THF layer and the aqueous layer were separated. The aqueous layer was extracted three times with 100 mL of toluene, and the toluene layer was combined with the previous THF layer. The combined organic layer was extracted with 200 mL of 1M hydrochloric acid, the pH of the aqueous layer was adjusted to 8 to 9, extracted with toluene, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and concentrated to give 1-azabicyclo [2,2,2]. Oct-2-en-1-ol butyrate was obtained as an oil. (Yield 17.4 g, 83.6% yield)
[0037]
1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 , ppm)
δ 6.23 (1H, s, CH) δ 3.29-2.84 (2H, m, CH 2 ) δ 2.67-2.57 (2H, m, CH 2 ) δ 2.42 ( 2H, q, CO-CH 2 -) δ 1.87-1.80 (2H, m, -CH 2 -)
δ 1.78-1.64 (4H, m, CH 2 × 2) δ 1.00 (3H, t, -CH 3 )
[0038]
13 C NMR (63 MHz, CDCl 3 , ppm)
δ 171.6 (-CO-) δ 157.0 (-C (=)-O) δ 126.2 (= C (-)-H) δ 49.5 (N-CH 2- ) δ 35.8 (-CO- C H 2 -) δ 31.2 (CH) δ 29.0 (HC- C H 2 -) δ 18.3 (- C H 2 -CH 3) δ 13.6 (CH 3)
[0039]
GC / MS
Calcd for C 11 H 17 NO 2 M +: 195.13 m / z. Found: 195
[0040]
<Example 2>
In a flask into which nitrogen gas has been introduced, 25.1 mg of [Rh (COD) Cl] 2 (102.4 μmol as Rh) and 70.2 mg of (R, S) -BPPFOH (122.8 μmol) are dissolved in 10 mL of THF and stirred at room temperature. Thus, a solution of the [Rh 2 ((R, S) -BPPFOH) 2 Cl 2 ] complex was synthesized.
[0041]
5.0 g (25.6 mmol) of 1-azabicyclo [2,2,2] oct-2-en-1-olbutyrate synthesized in Example 1 and 85 mL of THF were added to a pressure-resistant reactor made of Inconel having an internal volume of 200 mL. Dissolved. After the rhodium complex solution was added to the pressure vessel, the inside of the pressure vessel was replaced with nitrogen gas. After replacing with hydrogen gas, 0.5 MPa of hydrogen gas was introduced, and the mixture was stirred at 30 ° C. for 3 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the solvent was distilled off to obtain 4.95 g of 3-quinuclidinol butyrate (98% yield).
[0042]
The residue was subjected to HPLC (column: CHIRALCEL OD 4.6 mm × 250 mm; two units of Daicel Chemical Industries, Ltd. connected, eluent: a mixture of 800 volumes of n-hexane, 200 volumes of 2-propanol, and 1 volume of trifluoroacetic acid). Analysis showed that the enantiomeric excess was 58% ee (R).
[0043]
<Example 3>
In a flask was introduced nitrogen gas [Rh (COD) Cl] 2 5.0mg (20.4μmol as Rh), dissolved in THF 5 mL of (L) -CandyPhos13.6mg (22.4μmol), stirred at room temperature . 4 mg of AgBF 4 was added to this solution, and the mixture was stirred. The insoluble material was filtered off to synthesize a solution of [Rh ((L) -CandyPhos) (COD)] BF 4 complex.
[0044]
2.0 g (10.2 mmol) of 1-azabicyclo [2,2,2] oct-2-en-1-olbutyrate synthesized in Example 1 and 38 mL of THF were added to a pressure-resistant reactor made of Inconel having an internal volume of 200 mL. Dissolved. After the rhodium complex solution was added to the pressure vessel, the inside of the pressure vessel was replaced with nitrogen gas. After replacing with hydrogen gas, 0.5 MPa of hydrogen gas was introduced, and the mixture was stirred at 30 ° C. for 3 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the solvent was distilled off to obtain 4.95 g of 3-quinuclidinol butyrate (98% yield).
[0045]
When the residue was analyzed by HPLC in the same manner as in Example 2, the enantiomeric excess was 57% ee (R).
[0046]
【The invention's effect】
According to the present invention, an optically active 3-quinuclidinol ester can be produced from 3-quinuclidinone in a high yield by a simple operation via a novel compound, 3-quinuclidinone enol ester. .
Claims (2)
（Ｒ１ＣＯ）２Ｏ （３）
（式中、Ｒ１は、炭素数１〜５の炭化水素基を表す。）で表される酸無水物と反応させて、一般式（１）
ＩＩ．前記３−キヌクリジノンエノールエステルを、リンを配位原子とするキラルな二座配位子を有する第ＶＩＩＩ族遷移金族錯体触媒の存在下に水素化することを特徴とする一般式（４）
(R 1 CO) 2 O (3)
(Wherein, R 1 represents a hydrocarbon group having 1 to 5 carbon atoms), and reacted with an acid anhydride represented by the general formula (1).
II. Hydrogenation of the 3-quinuclidinone enol ester in the presence of a group VIII transition metal complex catalyst having a chiral bidentate ligand having phosphorus as a coordinating atom; )
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