JP2005306804A - Method for producing optically active 3-quinuclidinol - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は医薬品中間体として有用な光学活性３−キヌクリジノールの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing optically active 3-quinuclidinol useful as a pharmaceutical intermediate.
従来、光学活性な３−キヌクリジノールを合成する場合、ラセミ体の３−キヌクリジノールを合成し、光学分割する方法などが常法であった。しかしながら、この方法ではせっかく光学分割しても希望する化合物は光学分割する前に存在している量を越えることが出来ないという不都合さが残っていた。それらの点を解決するために、３−キヌクリジノンの不斉水素化反応による合成法が報告されている。 Conventionally, when synthesizing optically active 3-quinuclidinol, a method of synthesizing racemic 3-quinuclidinol and optically resolving it has been a conventional method. However, this method still has the inconvenience that the desired compound cannot exceed the amount existing before the optical resolution even if it is optically resolved. In order to solve these points, a synthesis method by asymmetric hydrogenation reaction of 3-quinuclidinone has been reported.
例えば特許文献１には、３−キヌクリジノンをロジウム−光学活性ホスフィン錯体の存在下に不斉水素化して光学活性３−キヌクリジノールを製造する方法が記載されている。
しかしながら、この方法は、ロジウム錯体が高価であると共に、基質の３−キヌクリジノンを何らかの誘導体（アンモニウム塩等）などにしなければ目的物の光学活性３−キヌクリジノールの光学純度が極端に低い。
For example, Patent Document 1 describes a method for producing optically active 3-quinuclidinol by asymmetric hydrogenation of 3-quinuclidinone in the presence of a rhodium-optically active phosphine complex.
However, in this method, the rhodium complex is expensive, and the optical purity of the target optically active 3-quinuclidinol is extremely low unless the substrate 3-quinuclidinone is made into some derivative (such as an ammonium salt).
また、特許文献２には、光学活性なビナフチル骨格を有するビスホスフィンと光学活性なジアミンとを配位子とする光学活性ルテニウム錯体を触媒として用い、３−キヌクリジノンを不斉水素化して光学活性３−キヌクリジノールを製造する方法が記載されている。
しかし、この方法においても、得られる光学活性３−キヌクリジノールの光学純度は５４％ｅｅ程度で、医薬品中間体として実際に供給できるレベルではない。
In Patent Document 2, an optically active ruthenium complex having a bisphosphine having an optically active binaphthyl skeleton and an optically active diamine as a ligand is used as a catalyst, and 3-quinuclidinone is asymmetrically hydrogenated to form optically active 3 A method for producing quinuclidinol is described.
However, even in this method, the optical purity of the obtained optically active 3-quinuclidinol is about 54% ee, which is not a level that can be actually supplied as a pharmaceutical intermediate.
本発明は、光学純度の高い光学活性３−キヌクリジノールを収率よく製造できる方法を提供することを課題とする。 This invention makes it a subject to provide the method which can manufacture optically active 3-quinuclidinol with high optical purity with a sufficient yield.
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、塩基化合物存在下、触媒として特定の光学活性ホスフィン化合物及び特定の光学活性ジアミンを配位子としたルテニウム錯体を用いて、３−キヌクリジノンを不斉水素化することにより、光学純度の高い光学活性３−キヌクリジノールを高収率で取得できることを見出し、本発明を完成した。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have used a ruthenium complex having a specific optically active phosphine compound and a specific optically active diamine as a ligand as a catalyst in the presence of a base compound. The present inventors have found that optically active 3-quinuclidinol having high optical purity can be obtained in high yield by asymmetric hydrogenation of 3-quinuclidinone.
すなわち、本発明は、３−キヌクリジノンを不斉水素化して、光学活性３−キヌクリジノールを製造する方法において、塩基化合物存在下、触媒として下記一般式（１）で表されるルテニウム錯体を用いることを特徴とする光学活性３−キヌクリジノールの製造方法に関するものである。 That is, the present invention uses a ruthenium complex represented by the following general formula (1) as a catalyst in the presence of a base compound in a method for producing optically active 3-quinuclidinol by asymmetric hydrogenation of 3-quinuclidinone. The present invention relates to a method for producing optically active 3-quinuclidinol.
（式（１）中、Ｌは下記一般式（２） (In the formula (1), L represents the following general formula (2)
（式（２）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して置換基を有していてもよいフェニル基を表す。）
で表される光学活性ホスフィンを示し、Ａは下記一般式（３）
(In Formula (2), R 1 and R 2 each independently represent a phenyl group which may have a substituent.)
Wherein A represents the following general formula (3):
（式（３）中、Ｒ３はアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、Ｒ４は水素原子又は置換基を有してもよいフェニル基を表し、Ｒ５は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。）
で表される光学活性ジアミンを示す。）
(In Formula (3), R 3 represents an alkyl group or an optionally substituted phenyl group, R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted phenyl group, and R 5 represents a substituted group. Represents a phenyl group which may have a group.)
The optically active diamine represented by these is shown. )
本発明方法によれば、３−キヌクリジノンから光学純度の高い光学活性３−キヌクリジノールを安価に、収率よく、工業的有利に製造できる。 According to the method of the present invention, optically active 3-quinuclidinol having a high optical purity can be produced from 3-quinuclidinone at low cost with high yield and industrially advantageous.
以下、本発明について説明する。 The present invention will be described below.
原料として用いられる３−キヌクリジノンは下記式（４）で表される化合物であり、市販品又は定法により合成されたものを用いることができる。 3-quinuclidinone used as a raw material is a compound represented by the following formula (4), and commercially available products or those synthesized by a conventional method can be used.
また、用いられる３−キヌクリジノンは塩酸塩等の形であってもよい。さらには適宜精製して本発明方法に用いることもできる。 The 3-quinuclidinone used may be in the form of hydrochloride or the like. Furthermore, it can also refine | purify suitably and can also use it for this invention method.
本発明において、一般式（１）で表されるルテニウム錯体は、配位子として一般式（２）で表される光学活性ホスフィン及び一般式（３）で表される光学活性ジアミンを有する。 In the present invention, the ruthenium complex represented by the general formula (1) has an optically active phosphine represented by the general formula (2) and an optically active diamine represented by the general formula (3) as a ligand.
前記光学活性ホスフィンは、一般式（２） The optically active phosphine has the general formula (2)
（式（２）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して置換基を有していてもよいフェニル基を表す。）
で表される。
(In Formula (2), R 1 and R 2 each independently represent a phenyl group which may have a substituent.)
It is represented by
一般式（２）のＲ１及びＲ２におけるフェニル基の置換基としては、例えば、アルキル基またはアルコキシ基が挙げられる。アルキル基としては、直鎖又は分岐のアルキル基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。具体的なアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。 As a substituent of the phenyl group in R < 1 > and R < 2 > of General formula (2), an alkyl group or an alkoxy group is mentioned, for example. As an alkyl group, a linear or branched alkyl group is mentioned, Preferably it is C1-C10, More preferably, a C1-C4 alkyl group is mentioned. Specific examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
アルコキシ基としては、直鎖又は分岐のアルコキシ基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。具体的なアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。 As an alkoxy group, a linear or branched alkoxy group is mentioned, Preferably it is C1-C10, More preferably, a C1-C4 alkoxy group is mentioned. Specific examples of the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group.
前記一般式（２）で表される光学活性ホスフィンの具体例としては、例えば、光学活性な（４，４'−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５'−ジイル−ビス（ジフェニルホスフィン）（以下、ＳＥＧＰＨＯＳとする）、（４，４'−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５'−ジイル−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィン］（以下、ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳとする）、（４，４'−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５'−ジイル−ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン］（以下、ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳとする）、（４，４'−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５'−ジイル−ビス［ジ（４−メトキシフェニル）ホスフィン］、（４，４'−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５'−ジイル−ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィン］などが挙げられる。 Specific examples of the optically active phosphine represented by the general formula (2) include, for example, optically active (4,4′-bi-1,3-benzodioxole) -5,5′-diyl-bis. (Diphenylphosphine) (hereinafter referred to as SEGPHOS), (4,4′-bi-1,3-benzodioxole) -5,5′-diyl-bis [di (3,5-xylyl) phosphine] ( DM-SEGPHOS), (4,4′-bi-1,3-benzodioxole) -5,5′-diyl-bis [bis (3,5-di-tert-butyl-4- Methoxyphenyl) phosphine] (hereinafter referred to as DTBM-SEGPHOS), (4,4′-bi-1,3-benzodioxole) -5,5′-diyl-bis [di (4-methoxyphenyl) phosphine ], (4,4′-bi-1,3-benzodioxo ) -5,5'-diyl - bis [bis (3,5-di -tert- butylphenyl) phosphine], and the like.
続いて、光学活性ジアミンについて説明する。本発明において配位子として用いられる光学活性ジアミンは一般式（３） Subsequently, the optically active diamine will be described. The optically active diamine used as a ligand in the present invention is represented by the general formula (3).
（式（３）中、Ｒ３はアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、Ｒ４は水素原子又は置換基を有してもよいフェニル基を表し、Ｒ５は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。）
で表される。
(In Formula (3), R 3 represents an alkyl group or an optionally substituted phenyl group, R 4 represents a hydrogen atom or an optionally substituted phenyl group, and R 5 represents a substituted group. Represents a phenyl group which may have a group.)
It is represented by
一般式（３）におけるＲ３のアルキル基としては、直鎖又は分岐のアルキル基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。具体的なアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。 Examples of the alkyl group represented by R 3 in the general formula (3) include linear or branched alkyl groups, preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, more preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
また、Ｒ３におけるフェニル基の置換基としては、例えば、アルキル基またはアルコキシ基が挙げられる。アルキル基としては、直鎖又は分岐のアルキル基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。具体的なアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。アルコキシ基としては、直鎖又は分岐のアルコキシ基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。具体的なアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。 Moreover, as a substituent of the phenyl group in R < 3 >, an alkyl group or an alkoxy group is mentioned, for example. As an alkyl group, a linear or branched alkyl group is mentioned, Preferably it is C1-C10, More preferably, a C1-C4 alkyl group is mentioned. Specific examples of the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group. As an alkoxy group, a linear or branched alkoxy group is mentioned, Preferably it is C1-C10, More preferably, a C1-C4 alkoxy group is mentioned. Specific examples of the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a tert-butoxy group.
また、Ｒ４及びＲ５におけるフェニル基の置換基としては、例えば、アルキル基またはアルコキシ基が挙げられ、具体的な基としては前記したＲ３の説明で述べた基が挙げられる。 In addition, examples of the substituent of the phenyl group in R 4 and R 5 include an alkyl group or an alkoxy group, and specific groups include the groups described in the description of R 3 described above.
前記一般式（３）で表される光学活性ジアミンの具体例としては、例えば、光学活性な２，２−ジフェニル−１−イソプロピルエチレンジアミン、２，２−ジ（４−メトキシフェニル）−１−イソプロピルエチレンジアミン（以下、ｄａｉｐｅｎとする）、２，２−ジ（３，５−キシリル）−１−イソプロピルエチレンジアミン（以下、ｄｍ−ｄａｉｐｅｎとする）、２，２−ジ（４−メトキシフェニル）−１−イソブチルエチレンジアミン、１，２−ジフェニルエチレンジアミン等が挙げられる。 Specific examples of the optically active diamine represented by the general formula (3) include optically active 2,2-diphenyl-1-isopropylethylenediamine and 2,2-di (4-methoxyphenyl) -1-isopropyl. Ethylenediamine (hereinafter referred to as daipen), 2,2-di (3,5-xylyl) -1-isopropylethylenediamine (hereinafter referred to as dm-daipen), 2,2-di (4-methoxyphenyl) -1- Examples include isobutylethylenediamine and 1,2-diphenylethylenediamine.
本発明で用いられる一般式（１）で表されるルテニウム錯体の使用量は、種々の反応条件により自ずから異なるが、基質である３−キヌクリジノンに対して、１モル％〜０．０１モル％であり、好ましくは０．１モル％〜０．０２モル％用いることが好ましい。 The amount of the ruthenium complex represented by the general formula (1) used in the present invention naturally varies depending on various reaction conditions, but is 1 mol% to 0.01 mol% with respect to the substrate 3-quinuclidinone. Yes, preferably 0.1 mol% to 0.02 mol%.
本発明において用いられる塩基化合物としては、アルカリ金属の水酸化物又はアルコキシドが用いられる。具体的な例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウム（ｔｅｒｔ−ブトキシド）、カリウム（ｔｅｒｔ−ブトキシド）及びリチウム（ｔｅｒｔ−ブトキシド）等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。この中でも特に好ましいのは、カリウム（ｔｅｒｔ−ブトキシド）、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムである。 As the basic compound used in the present invention, an alkali metal hydroxide or alkoxide is used. Specific examples include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, sodium methoxide, sodium (tert-butoxide), potassium (tert-butoxide) and lithium (tert-butoxide). And alkali metal alkoxides. Of these, potassium (tert-butoxide), potassium hydroxide and sodium hydroxide are particularly preferred.
塩基化合物の使用量は、一般式（１）で表されるルテニウム錯体に対して５等量〜２００等量、より好ましくは１０等量〜１５０等量用いられる。 The amount of the base compound used is 5 to 200 equivalents, more preferably 10 to 150 equivalents, based on the ruthenium complex represented by the general formula (1).
また、塩基化合物はそのまま反応系に加えることもできるが、予め反応溶媒に溶解させた溶液状態でも反応系に加えることができる。 Further, the basic compound can be added to the reaction system as it is, but it can also be added to the reaction system in a solution state previously dissolved in a reaction solvent.
本発明の方法は溶媒中で好適に実施することができる。使用される具体的な溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール類等が好ましいが、ヘキサン、ヘプタン、トルエン等の炭化水素、塩化メチレン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類等との混合溶媒を用いることもできる。これら溶媒の中でもイソプロパノールが特に好ましい。 The method of the present invention can be preferably carried out in a solvent. Specific examples of the solvent used include alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, and n-butanol, but hydrocarbons such as hexane, heptane, and toluene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chlorobenzene, diethyl A mixed solvent with ethers such as ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane can also be used. Of these solvents, isopropanol is particularly preferred.
溶媒の使用量は、反応条件等により適宜選択することができるが、基質である３−キヌクリジノンに対して１〜１００倍容量、好ましくは５〜２０倍容量である。 Although the usage-amount of a solvent can be suitably selected according to reaction conditions etc., it is 1-100 times volume with respect to 3-quinuclidinone which is a substrate, Preferably it is 5-20 times volume.
本発明方法の水素圧は、通常０．１〜１０ＭＰａであり、好ましくは１〜５ＭＰａである。反応温度は、通常５〜１００℃であり、好ましくは２０〜８０℃である。反応時間は、反応条件により自ずから異なるが、通常５〜３０時間である。 The hydrogen pressure of the method of the present invention is usually 0.1 to 10 MPa, preferably 1 to 5 MPa. The reaction temperature is usually 5 to 100 ° C., preferably 20 to 80 ° C. The reaction time varies depending on the reaction conditions, but is usually 5 to 30 hours.
上記のようにして得られた光学活性３−キヌクリジノールは、例えば抽出、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常用いられる操作により、単離精製を行うことができる。また、該化合物の立体配置は、ルテニウム錯体の配位子である光学活性ホスフィン及び光学活性ジアミンの立体配位を適宜選択することによって、Ｒ体又はＳ体を製造することができる。 The optically active 3-quinuclidinol obtained as described above can be isolated and purified by commonly used operations such as extraction, recrystallization, and various chromatography. Moreover, the R configuration or the S configuration can be produced by appropriately selecting the configuration of the optically active phosphine and optically active diamine, which are ligands of the ruthenium complex, as the configuration of the compound.
以下に実施例を挙げ、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。なお、実施例中、転換率はガスクロマトグラフ（ＮＢ−１、ＧＬサイエンス社製）により、また光学純度（％ｅｅ）はベンゾイル化した後に液体クロマトグラフ（ＣＨＲＡＬＰＡＫ ＡＤ、ダイセル化学工業社製）により求めた。 EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. In the examples, the conversion rate is determined by gas chromatography (NB-1, manufactured by GL Science), and the optical purity (% ee) is determined by benzoylation and then by liquid chromatography (CHRALPAK AD, manufactured by Daicel Chemical Industries). It was.
（実施例１）
攪拌子を入れた１００ｍLオートクレーブに、３−キヌクリジノン（０．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＲｕＣｌ２（（Ｒ）−ＳＥＧＰＨＯＳ）（（Ｒ）−ｄａｉｐｅｎ）（４．４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素置換した後、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシドのイソプロパノール溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を加えた。続いて水素置換した後、水素圧３ＭＰａにて３０℃、１６時間攪拌した。反応液を分析したところ、（Ｒ）−３−キヌクリジノールが光学純度９６．２％ｅｅ、転換率９９．９％以上で生成していた。
(Example 1)
To a 100 mL autoclave containing a stir bar, 3-quinuclidinone (0.5 g, 4.0 mmol) and RuCl 2 ((R) -SEGPHOS) ((R) -daipen) (4.4 mg, 0.004 mmol) were charged. . After purging with nitrogen, potassium tert-butoxide in isopropanol (0.1 mol / L, 5 mL) was added. Subsequently, after purging with hydrogen, the mixture was stirred at 30 ° C. for 16 hours at a hydrogen pressure of 3 MPa. When the reaction solution was analyzed, (R) -3-quinuclidinol was produced with an optical purity of 96.2% ee and a conversion rate of 99.9% or more.
（実施例２）
攪拌子を入れた１００ｍＬオートクレーブに、３−キヌクリジノン（０．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）（（Ｒ）−ｄｍ−ｄａｉｐｅｎ）（４．８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素置換した後、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシドのイソプロパノール溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を加えた。続いて水素置換した後、水素圧３ＭＰａにて３０℃、１６時間攪拌した。反応液を分析したところ、（Ｓ）−３−キヌクリジノールが光学純度９７．０％ｅｅ、転換率９７．５％で生成していた。
(Example 2)
To a 100 mL autoclave containing a stir bar, 3-quinuclidinone (0.5 g, 4.0 mmol), RuCl 2 ((S) -DM-SEGPHOS) ((R) -dm-daipen) (4.8 mg, 0.004 mmol) ). After purging with nitrogen, potassium tert-butoxide in isopropanol (0.1 mol / L, 5 mL) was added. Subsequently, after purging with hydrogen, the mixture was stirred at 30 ° C. for 16 hours at a hydrogen pressure of 3 MPa. When the reaction solution was analyzed, (S) -3-quinuclidinol was produced with an optical purity of 97.0% ee and a conversion rate of 97.5%.
本発明の製造方法によって得られる光学活性３−キヌクリジノールは、医薬農薬中間体として有用である。 The optically active 3-quinuclidinol obtained by the production method of the present invention is useful as a pharmaceutical agrochemical intermediate.
Claims (1)
で表される光学活性ホスフィンを示し、Ａは下記一般式（３）
Wherein A represents the following general formula (3):
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