JP4308155B2 - Process for producing δ-iminomalonic acid derivative and catalyst therefor - Google Patents

Process for producing δ-iminomalonic acid derivative and catalyst therefor Download PDF

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Description

本発明は、エンカルバメートとアルキリデンマロン酸エステルとを銅触媒の存在下に反応させてδ−イミノマロン酸エステル類を製造する方法、及びそのための触媒等に関する。より詳細には、本発明は、エナンチオ選択的なエンカルバメートのアルキリデンマロン酸エステルへの不斉求核付加反応方法によるδ−イミノマロン酸エステル類を製造する方法に関し、さらに詳しくはキラル銅触媒を用いたエンカルバメートの不斉求核付加反応による光学活性カルボン酸誘導体の製造方法に関する。   The present invention relates to a method for producing δ-iminomalonic acid ester by reacting enecarbamate and alkylidenemalonic acid ester in the presence of a copper catalyst, and a catalyst for the same. More specifically, the present invention relates to a method for producing δ-iminomalonic acid esters by an asymmetric nucleophilic addition reaction method of an enantioselective encarbamate to an alkylidenemalonic acid ester, and more particularly, using a chiral copper catalyst. The present invention relates to a method for producing an optically active carboxylic acid derivative by asymmetric nucleophilic addition reaction of encarbamate.

求核置換反応や求核付加反応は、新たな炭素−炭素結合を生成する反応として、また、炭素−炭素結合の生成と同時にβ位に官能基を導入することができることから、各種の有機化合物の製造方法に応用されてきている重要な反応である。例えば、強塩基の存在下でのマロン酸エステルを、カルボニル基に対する求核剤として使用するマロン酸合成法は、カルボン酸誘導体を製造する方法として著名な反応である。また、近年では、より選択的な求核反応を行うための各種の求核試薬が検討されて来ている。特に立体選択的な観点から、新たな求核試薬の開発が求められてきている。
本発明者らは、エンカルバメートがエナンチオ選択的な不斉反応において、アルデヒドやケトンに対する効率的な求核剤となることを報告してきた(非特許文献1〜3参照)。しかし、エンカルバメートが他の反応における求核剤となるかどうかということについては、さらに研究が必要であるとされている。
Nucleophilic substitution reaction and nucleophilic addition reaction are various organic compounds because a functional group can be introduced into the β-position as a reaction to generate a new carbon-carbon bond and simultaneously with the formation of the carbon-carbon bond. It is an important reaction that has been applied to the production method of For example, a malonic acid synthesis method using a malonic acid ester in the presence of a strong base as a nucleophile for a carbonyl group is a prominent reaction as a method for producing a carboxylic acid derivative. In recent years, various nucleophilic reagents for conducting more selective nucleophilic reactions have been studied. In particular, from the viewpoint of stereoselection, development of new nucleophiles has been demanded.
The present inventors have reported that encarbamate becomes an efficient nucleophile for aldehydes and ketones in enantioselective asymmetric reactions (see Non-Patent Documents 1 to 3). However, further research is needed on whether encarbamate is a nucleophile in other reactions.

α,β−不飽和カルボニル化合物などの分極した二重結合に、カルボアニオンのような強い求核剤を反応させて、付加生成物を製造する方法はマイケル反応として知られている。この方法は強い求核剤を必要としているが、δ位に官能基を有するカルボニル化合物又はカルボン酸を製造ための方法として重要とされている。とりわけ、α,β−不飽和カルボニル化合物として、アルキリデンマロネートとのマイケル反応の付加体は、δ−位に官能基を有するジカルボン酸誘導体である。γ−位の置換基はカルボニル基、アミノ基、水酸基などに、ジカルボン酸部位は脱炭酸により容易にモノカルボン酸に変換可能である。そこで、この反応が高収率、高立体選択的に進行すれば、複雑な構造を持つ化合物の有用な合成法になりうるばかりでなく、多様性のある化合物群の合成法としても重要なものになり、この反応に適した求核剤の開発が望まれていた。特に、不斉マイケル付加反応に適した選択性のよい求核剤やそのための触媒の開発が望まれていた。   A method for producing an addition product by reacting a polarized double bond such as an α, β-unsaturated carbonyl compound with a strong nucleophile such as a carbanion is known as a Michael reaction. This method requires a strong nucleophile, but is regarded as important as a method for producing a carbonyl compound or carboxylic acid having a functional group at the δ position. In particular, the adduct of the Michael reaction with alkylidene malonate as an α, β-unsaturated carbonyl compound is a dicarboxylic acid derivative having a functional group at the δ-position. The γ-position substituent can be easily converted to a carbonyl group, amino group, hydroxyl group, etc., and the dicarboxylic acid moiety can be easily converted to a monocarboxylic acid by decarboxylation. Therefore, if this reaction proceeds with high yield and high stereoselectivity, it can be a useful method for synthesizing a compound having a complex structure as well as an important method for synthesizing a diverse group of compounds. Therefore, development of a nucleophile suitable for this reaction has been desired. In particular, development of a highly selective nucleophile suitable for asymmetric Michael addition reaction and a catalyst therefor has been desired.

アルキリデンマロネートに対する求核剤として、ルイス酸触媒の存在下におけるケイ素エノラートが報告されている(非特許文献4参照)。また、アリキリデンマロネートを、フリーデル・クラフツ反応における親電子試薬として用いる例も報告されている(非特許文献5参照)。   As a nucleophile for alkylidene malonate, silicon enolate in the presence of a Lewis acid catalyst has been reported (see Non-Patent Document 4). In addition, an example of using alkylidene malonate as an electrophilic reagent in Friedel-Crafts reaction has been reported (see Non-Patent Document 5).

Matsubara, R.; Nakamura, Y.; Kobayashi, S. Angew. Chem. Int. Ed., 43, 1679~1681(2004).Matsubara, R .; Nakamura, Y .; Kobayashi, S. Angew. Chem. Int. Ed., 43, 1679-1681 (2004). Matsubara, R.; Nakamura, Y.; Kobayashi, S. Angew. Chem., Int. Ed., 43, 3258~3260(2004).Matsubara, R .; Nakamura, Y .; Kobayashi, S. Angew. Chem., Int. Ed., 43, 3258-3260 (2004). R. Matsubara, P. Vital, Y. Nakamura, H. Kiyohara, S. Kobayashi, Tetrahedron, 60, 9769~9784 (2004).R. Matsubara, P. Vital, Y. Nakamura, H. Kiyohara, S. Kobayashi, Tetrahedron, 60, 9769-9784 (2004). Evans, D. A.; Rovis, T.; Kozlowski, M. C.; Doaney, C. W.; Tedrow, J. S. J. Am. Chem. Soc. 122, 9134(2000).Evans, D. A .; Rovis, T .; Kozlowski, M. C .; Doaney, C. W .; Tedrow, J. S. J. Am. Chem. Soc. 122, 9134 (2000). Zhou, J.; Tang, Y. Chem. Commun. 2004, 432.Zhou, J .; Tang, Y. Chem. Commun. 2004, 432.

本発明は、アルキリデンマロン酸エステルのマイケル反応による、β−位、γ−位に置換基が、δ−位には官能基を有するジカルボン酸誘導体を製造する新規な方法、及びそのための触媒を提供する。より詳細には、本発明は、アルキリデンマロン酸エステルのマイケル反応による、β−位、γ−位に置換基が、δ−位には官能基を有するジカルボン酸誘導体をエナンチオ選択的に製造する新規な方法、及びそのための触媒を提供する。   The present invention provides a novel method for producing a dicarboxylic acid derivative having a substituent at the β-position and γ-position and a functional group at the δ-position, and a catalyst therefor, by the Michael reaction of alkylidene malonate To do. More specifically, the present invention provides a novel process for enantioselectively producing a dicarboxylic acid derivative having a substituent at β-position and γ-position and a functional group at δ-position by Michael reaction of alkylidene malonate. And a catalyst therefor are provided.

本発明者らは、エンカルバメートがエナンチオ選択的な不斉反応において、アルデヒドやケトンに対する効率的な求核剤となることを報告してきた(非特許文献1〜3参照)。しかし、これはカルボニル基やイミノ基のような強く分極した官能基に対する求核剤であり、マイケル反応のような分極の弱い炭素−炭素二重結合に対する求核性は十分ではないと考えられていた。しかし、意外なことにエンカルバメートを用いた、アルキリデンマロン酸エステルのマイケル反応が、銅触媒の存在下に十分進行することを見出した。とりわけ、キラルジアミンをリガンドとする銅錯体を触媒とした場合には、エチリデンマロン酸エステルとの反応は、高収率かつ高いエナンチオ選択性を持って反応が進行することを見出した。   The present inventors have reported that encarbamate becomes an efficient nucleophile for aldehydes and ketones in enantioselective asymmetric reactions (see Non-Patent Documents 1 to 3). However, this is a nucleophile for strongly polarized functional groups such as carbonyl groups and imino groups, and nucleophilicity for weakly polarized carbon-carbon double bonds such as the Michael reaction is considered insufficient. It was. However, it was surprisingly found that the Michael reaction of alkylidene malonate using encarbamate proceeds sufficiently in the presence of a copper catalyst. In particular, it has been found that when a copper complex having a chiral diamine as a ligand is used as a catalyst, the reaction with ethylidene malonate proceeds with high yield and high enantioselectivity.

即ち、本発明は、エンカルバメートとアルキリデンマロン酸エステルとを銅触媒の存在下に反応させてδ−イミノマロン酸エステル類を製造する方法、より詳細には、エンカルバメートとアルキリデンマロン酸エステルとをキラルな銅錯体触媒の存在下に反応させてエナンチオ選択的に対応するδ−イミノマロン酸エステル類を製造する方法に関する。
また、本発明は、エンカルバメートとアルキリデンマロン酸エステルとを反応させてδ−イミノマロン酸エステル類を製造するための銅錯体からなる触媒、より詳細には、エンカルバメートとアルキリデンマロン酸エステルとを反応させてエナンチオ選択的にδ−イミノマロン酸エステル類を製造するためのキラルな銅錯体からなる触媒に関する。
さらに、本発明は、エンカルバメート、好ましくは一般式(1)で表されるエンカルバメートの銅触媒の存在下における、アルキリデンマロン酸エステルに対する求核試薬としての使用(use)に関する。
That is, the present invention relates to a process for producing δ-iminomalonic acid esters by reacting enecarbamate and alkylidenemalonic acid ester in the presence of a copper catalyst, more specifically, encarbamate and alkylidenemalonic acid ester are chiral. The present invention relates to a process for producing enantioselectively corresponding δ-iminomalonic acid esters by reacting in the presence of a simple copper complex catalyst.
The present invention also relates to a catalyst comprising a copper complex for producing δ-iminomalonic acid esters by reacting enecarbamate with alkylidenemalonic acid esters, more specifically, reacting enecarbamate with alkylidenemalonic acid esters. And a catalyst comprising a chiral copper complex for enantioselectively producing δ-iminomalonic acid esters.
Furthermore, the present invention relates to the use of ene carbamates, preferably ene carbamates of the general formula (1), as nucleophiles for alkylidene malonic esters in the presence of copper catalysts.

本発明の方法に使用されるエンカルバメートとしては、エナミン(エン−アミン)の窒素原子がカルバメート(−N−CO−O−)化されているものである。本発明の好ましいエンカルバメートの例としては、次の一般式(1)   The encarbamate used in the method of the present invention is one in which the nitrogen atom of enamine (en-amine) is carbamate (-N-CO-O-). Examples of preferred encarbamates of the present invention include the following general formula (1)

(式中、Rは、置換基を有してもよい炭素数1〜20の炭化水素基を示し、R及びRは、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有してもよい炭素数1〜20の炭化水素基を示し、波線は二重結合に対する位置異性体又はそれらの混合物であることを示す。)
で表される化合物が挙げられるが、これに限定されるものではない。
本発明のエンカルバメートは、二重結合に対する位置異性体が存在する。例えば、前記一般式(1)において、アミノ基に対する基Rが、トランス(E)となっているものと、シス(Z)になっているものが存在するが(Rが水素原子以外の場合)、本発明においては、トランス(E)体であっても、シス(Z)体であっても、またこれらの混合物であってもよいが、エナンチオ選択的な反応としたい場合にはトランス(E)体又はシス(Z)体のいずれか一方であることが好ましい。
また、本発明の方法におけるアルキリデンマロン酸エステルとしては、マロン酸エステルのメチレン部分に炭素−炭素二重結合(アルキリデン基)が導入されている化合物である。本発明の好ましいアルキリデンマロン酸エステルの例としては、次の一般式(2)
(In the formula, R represents an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, and R 1 and R 2 may each independently have a hydrogen atom or a substituent. (A good hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms is shown, and a wavy line indicates a positional isomer with respect to a double bond or a mixture thereof.)
However, it is not limited to this.
The encarbamate of the present invention has a positional isomer with respect to the double bond. For example, in the general formula (1), there are a group in which the group R 2 for the amino group is trans (E) and a group in which the group R is cis (Z) (R 2 is other than a hydrogen atom). In the present invention, it may be a trans (E) isomer, a cis (Z) isomer, or a mixture thereof. It is preferable that it is either (E) body or a cis (Z) body.
Moreover, the alkylidene malonic acid ester in the method of the present invention is a compound in which a carbon-carbon double bond (alkylidene group) is introduced into the methylene portion of the malonic acid ester. Examples of preferred alkylidene malonic acid esters of the present invention include the following general formula (2)

(式中、Rは、水素原子、又は置換基を有してもよい炭素数1〜20の炭化水素基を示し、Rは、それぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数1〜20の炭化水素基を示し、波線は二重結合に対する位置異性体又はそれらの混合物であることを示す。)
で表される化合物があげられるが、これに限定されるものではない。
本発明のアルキリデンマロン酸エステルは、アルキリデンの部分の二重結合に対する位置異性体が存在する(ふたつのR基が相違している場合)。例えば、前記一般式(2)において、片方のCOOR基に対する基Rが、トランス(E)となっているものと、シス(Z)になっているものが存在するが(Rが水素原子以外の場合)、本発明においては、トランス(E)体であっても、シス(Z)体であっても、またこれらの混合物であってもよいが、エナンチオ選択的な反応としたい場合にはトランス(E)体又はシス(Z)体のいずれか一方であることが好ましい。
これらの一般式(1)及び(2)を用いて、本発明の方法を化学反応式で示せば、次のとおりとなる。
(In the formula, R 3 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and R 4 each independently represents a carbon which may have a substituent. (The hydrocarbon group of number 1-20 is shown, and a wavy line shows the positional isomer with respect to a double bond, or those mixtures.)
However, it is not limited to this.
The alkylidene malonic acid ester of the present invention has a positional isomer with respect to the double bond of the alkylidene moiety (when two R 4 groups are different). For example, in the general formula (2), there are a group in which the group R 3 for one COOR 4 group is trans (E) and a group in which it is cis (Z) (R 3 is hydrogen). In the case of other than atoms), in the present invention, it may be a trans (E) isomer, a cis (Z) isomer, or a mixture thereof. Is preferably either a trans (E) isomer or a cis (Z) isomer.
Using these general formulas (1) and (2), the method of the present invention can be expressed as a chemical reaction formula as follows.

(式中のR、R、R、R、及びRは、前記と同じものを示し、波線はこれらの立体配置がR若しくはSのいずれか、又はこれらの混合物であることを示す。)
この方法により製造される次の一般式(3)
(In the formula, R, R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are the same as those described above, and the wavy line indicates that their configuration is either R or S, or a mixture thereof. .)
The following general formula (3) produced by this method

(式中、Rは、置換基を有してもよい炭素数1〜20の炭化水素基を示し、R及びRは、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有してもよい炭素数1〜20の炭化水素基を示し、Rは、水素原子、又は置換基を有してもよい炭素数1〜20の炭化水素基を示し、Rは、それぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数1〜20の炭化水素基を示し、波線はこれらの立体配置がR若しくはSのいずれか、又はこれらの混合物であることを示す。)
で表される化合物は、δ位にイミノ基を有し、かつβ位に置換基R、及びγ位に置換基Rを有し、合成化学上極めて有用な中間体となる。例えば、本発明の方法で製造されたδ−イミノマロン酸エステル類を、加水分解及び脱炭酸することにより、対応するδ−カルボニルカルボン酸を製造することができる。この方法で製造されるδ−カルボニルカルボン酸の例としては、次の一般式(4)
(In the formula, R represents an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, and R 1 and R 2 may each independently have a hydrogen atom or a substituent. R 1 represents a good hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, R 3 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, and R 4 each independently represents: The hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent is shown, and the wavy line indicates that these configurations are either R or S, or a mixture thereof.
The compound represented by the above formula has an imino group at the δ position, a substituent R 3 at the β position, and a substituent R 2 at the γ position, and is an extremely useful intermediate in synthetic chemistry. For example, the corresponding δ-carbonylcarboxylic acid can be produced by hydrolysis and decarboxylation of the δ-iminomalonic acid esters produced by the method of the present invention. Examples of the δ-carbonylcarboxylic acid produced by this method include the following general formula (4)

(式中、R及びRは、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有してもよい炭素数1〜20の炭化水素基を示し、Rは、水素原子、又は置換基を有してもよい炭素数1〜20の炭化水素基を示し、波線はこれらの立体配置がR若しくはSのいずれか、又はこれらの混合物であることを示す。)
で表される化合物が挙げられる。
さらに、前記したδ−カルボニルカルボン酸を、さらに水素還元することにより、対応するδ−ヒドロキシカルボン酸を製造することができる。また、δ−ヒドロキシカルボン酸誘導体を製造する場合には、水素還元を先にするなど、加水分解、脱炭酸、水素還元を任意の順序で行うこともできるが、加水分解を先行させる方法が好ましい。この方法で製造されるδ−ヒドロキシカルボン酸の例としては、次の一般式(5)
(Wherein R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, and R 3 represents a hydrogen atom or a substituent. And a wavy line indicates that these configurations are either R or S, or a mixture thereof.)
The compound represented by these is mentioned.
Furthermore, the corresponding δ-hydroxycarboxylic acid can be produced by further hydrogen reduction of the δ-carbonylcarboxylic acid. In the case of producing a δ-hydroxycarboxylic acid derivative, hydrolysis, decarboxylation, and hydrogen reduction can be performed in any order, such as hydrogen reduction first, but a method in which hydrolysis is preceded is preferable. . Examples of the δ-hydroxycarboxylic acid produced by this method include the following general formula (5)

(式中、R及びRは、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有してもよい炭素数1〜20の炭化水素基を示し、Rは、水素原子、又は置換基を有してもよい炭素数1〜20の炭化水素基を示し、波線はこれらの立体配置がR若しくはSのいずれか、又はこれらの混合物であることを示す。)
で表される化合物が挙げられる。
また、本発明の方法により製造されたδ−イミノマロン酸エステル類を、水素還元及び脱炭酸することにより、対応するδ−アミノカルボン酸を製造することができる。この方法で製造されるδ−アミノカルボン酸の例としては、次の一般式(6)
(Wherein R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, and R 3 represents a hydrogen atom or a substituent. And a wavy line indicates that these configurations are either R or S, or a mixture thereof.)
The compound represented by these is mentioned.
Further, the corresponding δ-aminocarboxylic acid can be produced by hydrogen reduction and decarboxylation of the δ-iminomalonic acid ester produced by the method of the present invention. Examples of δ-aminocarboxylic acid produced by this method include the following general formula (6)

(式中、R及びRは、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有してもよい炭素数1〜20の炭化水素基を示し、Rは、水素原子、又は置換基を有してもよい炭素数1〜20の炭化水素基を示し、波線はこれらの立体配置がR若しくはSのいずれか、又はこれらの混合物であることを示す。)
で表される化合物が挙げられる。
(Wherein R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, and R 3 represents a hydrogen atom or a substituent. And a wavy line indicates that these configurations are either R or S, or a mixture thereof.)
The compound represented by these is mentioned.

本発明の一般式(1)〜(6)における、炭素数1〜20の置換基を有していてもよい炭化水素基としては、炭素数1〜20の炭化水素基、及び炭素数1〜20の置換炭化水素基が挙げられる。
炭素数1〜20の炭化水素基としては、炭素数1〜20、好ましくは炭素数1〜15、より好ましくは炭素数1〜10の炭化水素基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルカジエニル基、アリール基、アラルキル基等が挙げられるが、好ましくは孤立二重結合を有していないアルキル基、アリール基、アラルキル基が挙げられる。
In the general formulas (1) to (6) of the present invention, the hydrocarbon group which may have a substituent having 1 to 20 carbon atoms includes a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms and 1 to 1 carbon atoms. There are 20 substituted hydrocarbon groups.
As a C1-C20 hydrocarbon group, it is C1-C20, Preferably it is C1-C15, More preferably, it is a C1-C10 hydrocarbon group, for example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, An alkadienyl group, an aryl group, an aralkyl group and the like can be mentioned, and an alkyl group, an aryl group and an aralkyl group having no isolated double bond are preferable.

アルキル基としては、直鎖状でも、分岐状でも或いは環状でもよい、例えば炭素数1〜20、好ましくは炭素数1〜15、より好ましくは炭素数1〜10のアルキル基が挙げられ、その具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、1−メチルエチル基、n−ブチル基、1−メチルプロピル基、2−メチルプロピル基、1,1−ジメチルエチル基、n−ペンチル基、1−メチルブチル基、1,1−ジメチルプロピル基、2−メチルブチル基、3−メチルブチル基、2,2−ジメチルプロピル基、n−ヘキシル基、1−メチルペンチル基、1−エチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、4−メチルペンチル基、1−エチル−2−メチルプロピル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ラウリル基、ステアリル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
アルケニル基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよい、例えば炭素数2〜20、好ましくは炭素数2〜15、より好ましくは炭素数2〜10、更に好ましくは炭素数2〜6のアルケニル基が挙げられ、その具体例としては、例えば、エテニル基、プロペニル基、1−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基等が挙げられる。
The alkyl group may be linear, branched or cyclic, and examples thereof include an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 15 carbon atoms, more preferably 1 to 10 carbon atoms. Examples include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, 1-methylethyl group, n-butyl group, 1-methylpropyl group, 2-methylpropyl group, 1,1-dimethylethyl group, n- Pentyl group, 1-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 2,2-dimethylpropyl group, n-hexyl group, 1-methylpentyl group, 1-ethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, heptyl group, octyl , Nonyl group, decyl group, lauryl group, stearyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like.
The alkenyl group may be linear, branched or cyclic, for example, having 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 15 carbon atoms, more preferably 2 to 10 carbon atoms, still more preferably 2 to 6 carbon atoms. Examples of the alkenyl group include ethenyl group, propenyl group, 1-butenyl group, pentenyl group, hexenyl group, heptenyl group, octenyl group, nonenyl group, decenyl group and the like.

アルキニル基としては、直鎖状でも分岐状でもよい、例えば炭素数2〜20、好ましくは炭素数2〜15、より好ましくは炭素数2〜10、更に好ましくは炭素数2〜6のアルキニル基が挙げられ、その具体例としては、例えば、エチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチニル基、3−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。   The alkynyl group may be linear or branched, for example, an alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms, preferably 2 to 15 carbon atoms, more preferably 2 to 10 carbon atoms, still more preferably 2 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 3-butynyl group, pentynyl group, hexynyl group and the like.

アリール基としては、例えば炭素数6〜20、好ましくは炭素数6〜15の5〜7員、好ましくは6員の単環式、多環式、又は縮合環式の炭素環式のアリール基が挙げられ、その具体例としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。
アラルキル基としては、前記アルキル基の少なくとも1個の水素原子が前記アリール基で置換された、例えば炭素数7〜20、好ましくは炭素数7〜15のアラルキル基が挙げられ、その具体例としては、例えば、ベンジル基、2−フェニルエチル基、1−フェニルプロピル基、3−ナフチルプロピル基等が挙げられる。
Examples of the aryl group include monocyclic, polycyclic or condensed cyclic carbocyclic aryl groups having 6 to 20 carbon atoms, preferably 6 to 15 carbon atoms, preferably 6 to 15 carbon atoms. Specific examples thereof include a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a biphenyl group.
The aralkyl group includes, for example, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, preferably 7 to 15 carbon atoms, in which at least one hydrogen atom of the alkyl group is substituted with the aryl group. Examples thereof include benzyl group, 2-phenylethyl group, 1-phenylpropyl group, 3-naphthylpropyl group and the like.

置換炭化水素基(置換基を有する炭化水素基)としては、上記炭化水素基の少なくとも1個の水素原子が置換基で置換された炭化水素基が挙げられ、例えば、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、置換アルカジエニル基、置換アリール基、置換アラルキル基等が挙げられる。
置換基としては、置換基を有していてもよい炭化水素基、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換アミノ基、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。
Examples of the substituted hydrocarbon group (hydrocarbon group having a substituent) include a hydrocarbon group in which at least one hydrogen atom of the hydrocarbon group is substituted with a substituent, such as a substituted alkyl group and a substituted alkenyl group. , Substituted alkynyl group, substituted alkadienyl group, substituted aryl group, substituted aralkyl group and the like.
Examples of the substituent include a hydrocarbon group that may have a substituent, a halogen atom, a halogenated hydrocarbon group, an alkoxy group that may have a substituent, and an aryloxy that may have a substituent. Group, an aralkyloxy group which may have a substituent, a substituted amino group, a nitro group, a cyano group and the like.

置換基としての置換基を有していてもよい炭化水素基は、上記置換基を有していてもよい炭化水素基における炭化水素基と同じである。
置換基としてのハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
置換基としてのハロゲン化炭化水素基は、上記炭化水素基の少なくとも1個の水素原子が上記ハロゲン原子により置換された炭化水素基が挙げられる。ハロゲン化炭化水素基の好ましい例としては、例えば、ハロゲン化アルキル基等が挙げられる。ハロゲン化アルキル基としては、例えば、クロロアルキル基、フルオロアルキル基などの炭素数1〜10のハロゲン化アルキル基が好ましいものとして挙げられ、その具体例としては、例えば、クロロメチル基、ブロモメチル基、2−クロロエチル基、3−ブロモプロピル基、フルオロメチル基、フルオロエチル基、フルオロプロピル基、フルオロブチル基、フルオロペンチル基、フルオロヘキシル基、フルオロヘプチル基、フルオロオクチル基、フルオロノニル基、フルオロデシル基、ジフルオロメチル基、ジフルオロエチル基、フルオロシクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、3,3,4,4,4−ペンタフルオロブチル基、ペルフルオロ−n−プロピル基、ペルフルオロイソプロピル基、ペルフルオロ−n−ブチル基、ペルフルオロイソブチル基、ペルフルオロ−tert−ブチル基、ペルフルオロ−sec−ブチル基、ペルフルオロペンチル基、ペルフルオロイソペンチル基、ペルフルオロ−tert−ペンチル基、ペルフルオロ−n−ヘキシル基、ペルフルオロイソヘキシル基、ペルフルオロヘプチル基、ペルフルオロオクチル基、ペルフルオロノニル基、ペルフルオロデシル基、2−ペルフルオロオクチルエチル基、ペルフルオロシクロプロピル基、ペルフルオロシクロペンチル基、ペルフルオロシクロヘキシル基等が挙げられる。
The hydrocarbon group which may have a substituent as a substituent is the same as the hydrocarbon group in the hydrocarbon group which may have a substituent.
Examples of the halogen atom as a substituent include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
Examples of the halogenated hydrocarbon group as a substituent include a hydrocarbon group in which at least one hydrogen atom of the hydrocarbon group is substituted with the halogen atom. Preferable examples of the halogenated hydrocarbon group include a halogenated alkyl group. Examples of the halogenated alkyl group include C1-C10 halogenated alkyl groups such as a chloroalkyl group and a fluoroalkyl group, and specific examples thereof include, for example, a chloromethyl group, a bromomethyl group, 2-chloroethyl group, 3-bromopropyl group, fluoromethyl group, fluoroethyl group, fluoropropyl group, fluorobutyl group, fluoropentyl group, fluorohexyl group, fluoroheptyl group, fluorooctyl group, fluorononyl group, fluorodecyl group , Difluoromethyl group, difluoroethyl group, fluorocyclohexyl group, trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 3,3,3-trifluoropropyl group, pentafluoroethyl group, 3,3,4 , 4,4-pentafluorobutyl group, Fluoro-n-propyl group, perfluoroisopropyl group, perfluoro-n-butyl group, perfluoroisobutyl group, perfluoro-tert-butyl group, perfluoro-sec-butyl group, perfluoropentyl group, perfluoroisopentyl group, perfluoro-tert-pentyl Group, perfluoro-n-hexyl group, perfluoroisohexyl group, perfluoroheptyl group, perfluorooctyl group, perfluorononyl group, perfluorodecyl group, 2-perfluorooctylethyl group, perfluorocyclopropyl group, perfluorocyclopentyl group, perfluorocyclohexyl group, etc. Is mentioned.

置換基としての置換基を有していてもよいアルコキシ基は、アルコキシ基及び置換アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよい、例えば炭素数1〜20、好ましくは炭素数1〜10のアルコキシ基が挙げられ、その具体例としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、1−メチルエトキシ基、n−ブトキシ基、1−メチルプロポキシ基、2−メチルプロポキシ基、1,1−ジメチルエトキシ基、n−ペンチルオキシ基、2−メチルブトキシ基、3−メチルブトキシ基、2,2−ジメチルプロポキシ基、n−ヘキシルオキシ基、2−メチルペンチルオキシ基、3−メチルペンチルオキシ基、4−メチルペンチルオキシ基、5−メチルペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
置換アルコキシ基(置換基を有するアルコキシ基)としては、前記アルコキシ基の少なくとも1個の水素原子が上記置換基で置換されたアルコキシ基が挙げられる。
置換基としての置換基を有していてもよいアリールオキシ基は、アリールオキシ基及び置換アリールオキシ基が挙げられる。アリールオキシ基としては、例えば炭素数6〜20、好ましくは炭素数6〜15、炭素数6〜10のアリールオキシ基が挙げられ、その具体例としては、例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、アントリルオキシ基等が挙げられる。
置換アリールオキシ基(置換基を有するアリールオキシ基)としては、前記アリールオキシ基の少なくとも1個の水素原子が上記置換基で置換されたアリールオキシ基が挙げられる。
Examples of the alkoxy group which may have a substituent as a substituent include an alkoxy group and a substituted alkoxy group. The alkoxy group may be linear, branched or cyclic, and examples thereof include an alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms. Specific examples thereof include, for example, a methoxy group and ethoxy group. Group, n-propoxy group, 1-methylethoxy group, n-butoxy group, 1-methylpropoxy group, 2-methylpropoxy group, 1,1-dimethylethoxy group, n-pentyloxy group, 2-methylbutoxy group, 3-methylbutoxy group, 2,2-dimethylpropoxy group, n-hexyloxy group, 2-methylpentyloxy group, 3-methylpentyloxy group, 4-methylpentyloxy group, 5-methylpentyloxy group, cyclohexyloxy Groups and the like.
Examples of the substituted alkoxy group (an alkoxy group having a substituent) include an alkoxy group in which at least one hydrogen atom of the alkoxy group is substituted with the above substituent.
Examples of the aryloxy group which may have a substituent as a substituent include an aryloxy group and a substituted aryloxy group. Examples of the aryloxy group include aryloxy groups having 6 to 20 carbon atoms, preferably 6 to 15 carbon atoms and 6 to 10 carbon atoms. Specific examples thereof include, for example, phenoxy group, naphthyloxy group, an And a tolyloxy group.
Examples of the substituted aryloxy group (aryloxy group having a substituent) include aryloxy groups in which at least one hydrogen atom of the aryloxy group is substituted with the above substituent.

置換基としての置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基は、アラルキルオキシ基及び置換アラルキルオキシ基が挙げられる。アラルキルオキシ基としては、例えば炭素数7〜20、好ましくは炭素数6〜15、炭素数6〜10のアラルキルオキシ基が挙げられ、その具体例としては、例えば、ベンジルオキシ基、2−フェニルエトキシ基、1−フェニルプロポキシ基、2−フェニルプロポキシ基、3−フェニルプロポキシ基、1−フェニルブトキシ基、2−フェニルブトキシ基、3−フェニルブトキシ基、4−フェニルブトキシ基、1−フェニルペンチルオキシ基、2−フェニルペンチルオキシ基、3−フェニルペンチルオキシ基、4−フェニルペンチルオキシ基、5−フェニルペンチルオキシ基、1−フェニルヘキシルオキシ基、2−フェニルヘキシルオキシ基、3−フェニルヘキシルオキシ基、4−フェニルヘキシルオキシ基、5−フェニルヘキシルオキシ基、6−フェニルヘキシルオキシ基等が挙げられる。
置換アラルキルオキシ基(置換基を有するアラルキルオキシ基)としては、前記アラルキルオキシ基の少なくとも1個の水素原子が上記置換基で置換されたアラルキルオキシ基が挙げられる。
Examples of the aralkyloxy group which may have a substituent as a substituent include an aralkyloxy group and a substituted aralkyloxy group. Examples of the aralkyloxy group include aralkyloxy groups having 7 to 20 carbon atoms, preferably 6 to 15 carbon atoms and 6 to 10 carbon atoms. Specific examples thereof include benzyloxy group and 2-phenylethoxy group. Group, 1-phenylpropoxy group, 2-phenylpropoxy group, 3-phenylpropoxy group, 1-phenylbutoxy group, 2-phenylbutoxy group, 3-phenylbutoxy group, 4-phenylbutoxy group, 1-phenylpentyloxy group 2-phenylpentyloxy group, 3-phenylpentyloxy group, 4-phenylpentyloxy group, 5-phenylpentyloxy group, 1-phenylhexyloxy group, 2-phenylhexyloxy group, 3-phenylhexyloxy group, 4-phenylhexyloxy group, 5-phenylhexyloxy group, - phenyl hexyl group, and the like.
Examples of the substituted aralkyloxy group (aralkyloxy group having a substituent) include an aralkyloxy group in which at least one hydrogen atom of the aralkyloxy group is substituted with the above substituent.

置換基としての置換アミノ基としては、アミノ基の1個又は2個の水素原子がアミノ保護基等の置換基で置換された鎖状又は環状のアミノ基が挙げられる。置換アミノ基の置換基としてのアミノ保護基は、通常、アミノ保護基として用いられているものであれば何れも使用可能であり、例えば「PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS THIRD EDITION(JOHN WILEY & SONS、INC.(1999)」にアミノ保護基として記載されているもの等が挙げられる。アミノ保護基の具体例としては、例えば、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、置換スルホニル基等が挙げられる。
上記アミノ保護基におけるアルキル基、アリール基及びアラルキル基は上記炭化水素基のところで説明した各基と同じである。
アシル基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよい、例えば、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸等のカルボン酸由来の炭素数1〜20のアシル基が挙げられ、具体例としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ラウロイル基、ステアロイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
Examples of the substituted amino group as a substituent include a chain or cyclic amino group in which one or two hydrogen atoms of the amino group are substituted with a substituent such as an amino protecting group. Any amino protecting group as a substituent of the substituted amino group can be used as long as it is usually used as an amino protecting group.For example, “PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS THIRD EDITION (JOHN WILEY & SONS, INC (1999) "as specific examples of the amino protecting group include, for example, alkyl group, aryl group, aralkyl group, acyl group, alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl. Group, aralkyloxycarbonyl group, substituted sulfonyl group and the like.
The alkyl group, aryl group and aralkyl group in the amino protecting group are the same as those described for the hydrocarbon group.
The acyl group may be linear, branched or cyclic, and examples thereof include C1-C20 acyl groups derived from carboxylic acids such as aliphatic carboxylic acids and aromatic carboxylic acids. Examples include formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, pivaloyl group, pentanoyl group, hexanoyl group, lauroyl group, stearoyl group, benzoyl group and the like.

本発明における「置換基を有していてもよい炭素数1〜20の炭化水素基」としては、置換基を有していてもよい炭素数1〜20、好ましくは炭素数1〜15、より好ましくは炭素数1〜10の炭化水素基;ハロゲン原子;1又は2以上のハロゲン原子で置換された炭素数1〜20、好ましくは炭素数1〜15、より好ましくは炭素数1〜10の炭化水素基(ハロゲン化炭化水素基);置換基を有していてもよい炭素数1〜20、好ましくは炭素数1〜15、より好ましくは炭素数1〜10のアルコキシ基;置換基を有していてもよい炭素数6〜20、好ましくは炭素数6〜15のアリールオキシ基;置換基を有していてもよい炭素数7〜20、好ましくは炭素数7〜15のアラルキルオキシ基;炭素数1〜20、好ましくは炭素数1〜15、より好ましくは炭素数1〜10のアルキル基、炭素数6〜20、好ましくは炭素数6〜15のアリール基、炭素数7〜20、好ましくは炭素数7〜15のアラルキル基、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸等のカルボン酸由来の炭素数1〜20のアシル基、炭素数2〜20、より好ましくは炭素数2〜10のアルコキシカルボニル基、炭素数7〜20、好ましくは炭素数7〜15のアリールオキシカルボニル基、炭素数8〜20、好ましくは炭素数8〜15のアラルキルオキシカルボニル基、及び炭素鎖中に酸素原子、窒素原子、カルボニル基を有していてもよい炭素数2〜10のアルキレン基からなる群から選ばれた1種又は2種の置換基で置換された置換アミノ基;ニトロ基;並びにシアノ基からなる群から選ばれた1種又は2種以上の置換基で置換されていてもよい炭素数1〜20、好ましくは炭素数1〜15、より好ましくは炭素数1〜10の炭化水素基であるということができる。   In the present invention, the “optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms” may have 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 15 carbon atoms. Preferably a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms; a halogen atom; a carbon atom having 1 to 20 carbon atoms substituted with one or more halogen atoms, preferably 1 to 15 carbon atoms, more preferably a carbon atom having 1 to 10 carbon atoms A hydrogen group (halogenated hydrocarbon group); an optionally substituted alkoxy group having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 15 carbon atoms, more preferably an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms; An aryloxy group having 6 to 20 carbon atoms, preferably 6 to 15 carbon atoms which may be substituted; an aralkyloxy group having 7 to 20 carbon atoms, preferably 7 to 15 carbon atoms which may have a substituent; 1 to 20, preferably 1 to 15 carbon atoms More preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, preferably an aryl group having 6 to 15 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, preferably 7 to 15 carbon atoms, an aliphatic carboxylic acid A C1-C20 acyl group derived from a carboxylic acid such as an aromatic carboxylic acid, C2-C20, more preferably C2-C10 alkoxycarbonyl group, C7-C20, preferably C7 -15 aryloxycarbonyl group, 8 to 20 carbon atoms, preferably 8 to 15 aralkyloxycarbonyl group, and 2 carbon atoms which may have an oxygen atom, nitrogen atom or carbonyl group in the carbon chain A substituted amino group substituted with one or two substituents selected from the group consisting of 10 to 10 alkylene groups; a nitro group; and one or more selected from the group consisting of cyano groups Having 1 to 20 carbon atoms that may be substituted with a substituent, preferably as 1 to 15 carbon atoms, more preferably a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms.

本発明の一般式(1)、一般式(3)、及び一般式(4)〜(6)で表される化合物における基Rの好ましい例としては、前記した置換基を有してもよい炭素数1〜20、好ましくは炭素数1〜15、より好ましくは炭素数1〜10のアルキル基;前記した置換基を有してもよい炭素数6〜20、好ましくは炭素数6〜15のアリール基;又は、前記した置換基を有してもよい炭素数7〜20、好ましくは炭素数7〜15のアラルキル基が挙げられるが、より好ましくは前記した置換基を有してもよい炭素数7〜20、好ましくは炭素数7〜15のアラルキル基が挙げられる。
本発明の一般式(1)、一般式(3)、及び一般式(4)〜(6)で表される化合物における基R及び基Rの好ましい例としては、それぞれ独立して、水素原子、前記した置換基を有してもよい炭素数1〜20、好ましくは炭素数1〜15、より好ましくは炭素数1〜10のアルキル基;前記した置換基を有してもよい炭素数6〜20、好ましくは炭素数6〜15のアリール基;又は、前記した置換基を有してもよい炭素数7〜20、好ましくは炭素数7〜15のアラルキル基が挙げられるが、より好ましくは水素原子、前記した置換基を有してもよい炭素数1〜20、好ましくは炭素数1〜15、より好ましくは炭素数1〜10のアルキル基;又は前記した置換基を有してもよい炭素数6〜20、好ましくは炭素数6〜15のアリール基が挙げられる。
Preferred examples of the group R in the compounds represented by the general formula (1), the general formula (3), and the general formulas (4) to (6) of the present invention include carbons that may have the above-described substituents. An alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 15 carbon atoms, more preferably 1 to 10 carbon atoms; an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, preferably 6 to 15 carbon atoms which may have the substituent described above Group; or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, preferably 7 to 15 carbon atoms which may have the above-described substituent, more preferably carbon number which may have the above-described substituent. An aralkyl group having 7 to 20, preferably 7 to 15 carbon atoms is exemplified.
Preferable examples of the group R 1 and the group R 2 in the compounds represented by the general formula (1), the general formula (3), and the general formulas (4) to (6) of the present invention are independently hydrogen. An atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 15 carbon atoms, more preferably 1 to 10 carbon atoms which may have the above-described substituent; An aryl group having 6 to 20 carbon atoms, preferably 6 to 15 carbon atoms; or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, preferably 7 to 15 carbon atoms which may have the above-described substituent, is more preferable. Is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 15 carbon atoms, more preferably 1 to 10 carbon atoms which may have the above-described substituent; Good carbon number 6-20, preferably aryl having 6-15 carbon atoms Group, and the like.

本発明の一般式(2)、一般式(3)、及び一般式(4)〜(6)で表される化合物における基Rの好ましい例としては、水素原子;前記した置換基を有してもよい炭素数1〜20、好ましくは炭素数1〜15、より好ましくは炭素数1〜10のアルキル基;前記した置換基を有してもよい炭素数6〜20、好ましくは炭素数6〜15のアリール基;又は、前記した置換基を有してもよい炭素数7〜20、好ましくは炭素数7〜15のアラルキル基が挙げられるが、より好ましくは前記した置換基を有してもよい炭素数1〜20、好ましくは炭素数1〜15、より好ましくは炭素数1〜10のアルキル基;又は前記した置換基を有してもよい炭素数6〜20、好ましくは炭素数6〜15のアリール基が挙げられる。
本発明の一般式(2)、一般式(3)、及び一般式(4)〜(6)で表される化合物における基Rの好ましい例としては、それぞれ独立して、前記した置換基を有してもよい炭素数1〜20、好ましくは炭素数1〜15、より好ましくは炭素数1〜10のアルキル基;前記した置換基を有してもよい炭素数6〜20、好ましくは炭素数6〜15のアリール基;又は、前記した置換基を有してもよい炭素数7〜20、好ましくは炭素数7〜15のアラルキル基が挙げられるが、より好ましくは水素原子、前記した置換基を有してもよい炭素数1〜20、好ましくは炭素数1〜15、より好ましくは炭素数1〜10のアルキル基;又は前記した置換基を有してもよい炭素数6〜20、好ましくは炭素数6〜15のアリール基が挙げられる。
Preferred examples of the group R 3 in the compounds represented by the general formula (2), general formula (3), and general formulas (4) to (6) of the present invention include a hydrogen atom; An alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 15 carbon atoms, more preferably 1 to 10 carbon atoms; 6 to 20 carbon atoms which may have the above-described substituent, preferably 6 carbon atoms An aryl group having ˜15; or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, preferably 7 to 15 carbon atoms that may have the above-described substituent, and more preferably having the above-described substituent. An alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 15 carbon atoms, more preferably 1 to 10 carbon atoms; or 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent as described above, preferably 6 carbon atoms. ˜15 aryl groups.
Preferable examples of the group R 4 in the compounds represented by the general formula (2), the general formula (3), and the general formulas (4) to (6) of the present invention are each independently the substituents described above. C1-C20 which may have, Preferably it is C1-C15, More preferably, it is C1-C10 alkyl group; C6-C20 which may have an above-described substituent, Preferably it is carbon An aryl group having 6 to 15 carbon atoms; or an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, preferably 7 to 15 carbon atoms which may have the above-described substituent, more preferably a hydrogen atom or the above-described substituent. An alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 15 carbon atoms, more preferably 1 to 10 carbon atoms which may have a group; or 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent as described above, Preferably, an aryl group having 6 to 15 carbon atoms is used.

本発明の銅触媒としては、1価または2価の銅の化合物、好ましくは2価の銅化合物が挙げられる。銅化合物としては、銅の塩、錯塩、有機金属化合物等の各種のものから選択することができる。なかでも、有機酸または無機酸の塩、又はこの塩との錯体や有機複合体が好適なものとして挙げられる。銅塩としては、強酸との塩、例えば、(パー)フルオロアルキルスルホン酸や過塩素酸、硫酸等の塩、それらの錯体や有機複合体が好ましいものとして例示される。好ましい銅化合物としては、例えば、Cu(OTf)、Cu(SbF、CuClO・4CHCN等が挙げられる(式中、Tfはトリフルオロメタンスルホネートを示す。)。
本発明の銅触媒は、前記した銅化合物を単独で使用するのではなく、ジアミンのような銅原子のリガンドとなり得る化合物と共に使用するか、このようなリガンドを有する銅錯体として使用するのが好ましい。さらに、本発明の方法において、エナンチオ選択的な方法とするためには、キラルなジアミンをリガンドとして使用することがより好ましい。
ジアミンとしては、配位可能な孤立電子対を有する窒素原子を2個有するものが挙げられ、好ましい例としては、エチレンジアミン誘導体が挙げられる。キラルなジアミンの好ましい例としては、エチレンジアミン誘導体におけるエチレン基の2個の炭素原子がキラリティーを有するジアミンが挙げられる。
好ましいキラルなジアミンの例としては、次の3a〜3gに示されるジアミンが挙げられる。
Examples of the copper catalyst of the present invention include monovalent or divalent copper compounds, preferably divalent copper compounds. As a copper compound, it can select from various things, such as a copper salt, a complex salt, and an organometallic compound. Among them, a salt of an organic acid or an inorganic acid, a complex with this salt, or an organic complex is preferable. The copper salt is preferably exemplified by a salt with a strong acid, for example, a salt such as (per) fluoroalkylsulfonic acid, perchloric acid or sulfuric acid, or a complex or organic complex thereof. Preferred examples of the copper compound include Cu (OTf) 2 , Cu (SbF 6 ) 2 , CuClO 4 .4CH 3 CN, etc. (wherein Tf represents trifluoromethanesulfonate).
Copper catalyst of the present invention, rather than using a copper compound mentioned above alone, or used with the compounds which can be a ligand of the copper atoms, such as diamines, preferably used as the copper complex having such a ligand . Furthermore, in the method of the present invention, it is more preferable to use a chiral diamine as a ligand in order to make an enantioselective method.
Examples of the diamine include those having two nitrogen atoms having a lone pair capable of coordination, and preferred examples include ethylenediamine derivatives. Preferable examples of the chiral diamine include diamines in which two carbon atoms of the ethylene group in the ethylenediamine derivative have chirality.
Examples of preferable chiral diamines include diamines shown in the following 3a to 3g.

この中で3bとして示されるN,N’−ビス(β−ナフチルメチル)−1,2−ジフェニルエチレンジアミンのキラルなものが好ましい。
本発明における銅触媒の好ましい例としては、Cu(OTf)(式中、Tfはトリフルオロメタンスルホネートを示す。)、Cu(SbF、CuClO・4CHCN等の銅塩と前記した3a〜3gに示されるキラルなジアミンをリガンドとする銅錯体が挙げられる。
Of these, the chiral one of N, N′-bis (β-naphthylmethyl) -1,2-diphenylethylenediamine shown as 3b is preferable.
Preferred examples of the copper catalyst in the present invention include Cu (OTf) 2 (wherein Tf represents trifluoromethanesulfonate), Cu (SbF 6 ) 2 , copper salts such as CuClO 4 .4CH 3 CN and the like. The copper complex which uses the chiral diamine shown by 3a-3g as a ligand is mentioned.

本発明の方法は、例えば、一般式(1)で表されるエンカルバメートと一般式(2)で表されるアルキリデンマロン酸エステルを溶媒中で混合し、これに前記した銅触媒を添加して行われる。銅触媒として銅錯体を使用する場合には、予め銅錯体を調製して使用してもよいが、反応系中に銅化合物とリガンドを添加してその場で調製してもよい。
溶媒としては、この反応に不活性なものであれば各種の有機溶媒を使用することができる。好ましい溶媒の例としては、ジクロルメタン(DCM)などのハロゲン化アルキル、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルエーテル(DME)、ジグライムなどのエーテル系溶媒などが挙げられる。
銅触媒の使用量は、触媒量でよく、通常は一般式(2)で表されるアルキリデンマロン酸エステル1モルに対して、0.001〜0.5モル、好ましくは0.01〜0.3モル、0.01〜0.1モル程度が使用される。また、一般式(1)で表されるエンカルバメートの使用量としては、一般式(2)で表されるアルキリデンマロン酸エステル1モルに対して、等量とすればよいが、通常は0.8〜1.5モル、0.9〜1.2モルの範囲で使用される。
本発明の方法はアルゴンガス、ヘリウムガスなどの不活性ガス雰囲気下で行うのが好ましい。
In the method of the present invention, for example, an encarbamate represented by the general formula (1) and an alkylidene malonate represented by the general formula (2) are mixed in a solvent, and the above-described copper catalyst is added thereto. Done . When using a copper complex as a copper catalyst, a copper complex may be prepared and used in advance, but a copper compound and a ligand may be added to the reaction system and prepared in situ.
As the solvent, various organic solvents can be used as long as they are inert to this reaction. Examples of preferred solvents include alkyl halides such as dichloromethane (DCM), aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran (THF), dimethyl ether (DME) and diglyme.
The amount of the copper catalyst used may be a catalytic amount, and is usually 0.001 to 0.5 mol, preferably 0.01 to 0.00 mol, based on 1 mol of the alkylidene malonate represented by the general formula (2). About 3 mol and 0.01 to 0.1 mol are used. Further, the amount of the enecarbamate represented by the general formula (1) may be equivalent to 1 mol of the alkylidene malonic acid ester represented by the general formula (2). It is used in the range of 8 to 1.5 mol and 0.9 to 1.2 mol.
The method of the present invention is preferably carried out in an inert gas atmosphere such as argon gas or helium gas.

本発明の方法は、常圧又は加圧で行うことができるが、通常は常圧で行うのが好ましい。反応温度は室温以下が好ましく、例えば、−50度〜室温の範囲で設定できる。
反応混合物中から、目的物を単離精製する方法としては、特に制限はなく、通常の抽出操作、分液操作、結晶化方法、蒸留法、クロマトグラフィーなどの単離精製手段により単離精製することができる。
また、本発明の方法により得られたδ−イミノマロン酸エステル誘導体は、通常の合成化学における加水分解反応、還元反応、脱炭酸反応の反応条件により処理することができる。
Although the method of the present invention can be carried out at normal pressure or increased pressure, it is usually preferred to carry out at normal pressure. The reaction temperature is preferably room temperature or lower, and can be set, for example, in the range of −50 degrees to room temperature.
The method for isolating and purifying the target product from the reaction mixture is not particularly limited, and it is isolated and purified by isolation and purification means such as ordinary extraction operation, liquid separation operation, crystallization method, distillation method, and chromatography. be able to.
Further, the δ-iminomalonic acid ester derivative obtained by the method of the present invention can be treated under the reaction conditions of hydrolysis reaction, reduction reaction and decarboxylation reaction in ordinary synthetic chemistry.

本発明は、医薬品や農薬などの有機化合物の製造中間体として有用なδ−イミノマロン酸エステル誘導体を、一段階で効率的に、かつ高収率で、そして高選択性で製造する新規な方法、及びそのための触媒を提供するものである。また、本発明の方法で製造されるδ−イミノマロン酸エステル誘導体は、反応性に富むイミノ基を有しているので、加水分解、還元などの合成化学で常用されている処理手段を適用するのに極めて優れた中間体を提供するものである。例えば、マロン酸エステル部分は加水分解後の脱炭酸によりモノカルボン酸に、δ位のN−アシルイミン部位はカルボニル基、アミノ基、水酸基などに変換が容易に可能である。
さらに、本発明は、当該δ−イミノマロン酸エステル誘導体を、エナンチオ選択的の製造することができるので、各種の光学活性体を製造する際の極めて重要な中間体の製造方法を提供するものである。そして、本発明の方法におけるエナンチオ選択的な不斉反応で直接的にコントロールできる立体配置は、一般式(1)におけるRが結合しているβ位の炭素であるが、Rが結合している炭素の立体も化合物2のシス−トランスで高立体選択的にコントロールすることができる。
このように、本発明は、医薬品、農薬、香料等の原料または合成中間体として有用な多置換カルボン酸誘導体の高立体選択的な触媒的不斉合成を可能にするだけでなく、さらに、生成物は多様性に富むため、コンビナトリアルケミストリーを指向した化合物群の合成法としても有用である。
The present invention provides a novel method for producing a δ-iminomalonic acid ester derivative useful as an intermediate for the production of organic compounds such as pharmaceuticals and agricultural chemicals in a single step efficiently, in high yield, and with high selectivity, And a catalyst for the same. Further, since the δ-iminomalonic acid ester derivative produced by the method of the present invention has a highly reactive imino group, treatment means commonly used in synthetic chemistry such as hydrolysis and reduction are applied. Provides an extremely excellent intermediate. For example, the malonic acid ester moiety can be easily converted to a monocarboxylic acid by decarboxylation after hydrolysis, and the δ-position N-acylimine moiety can be easily converted to a carbonyl group, an amino group, a hydroxyl group, or the like.
Furthermore, the present invention provides an extremely important intermediate production method for producing various optically active substances since the δ-iminomalonic acid ester derivative can be enantioselectively produced. . The configuration that can be directly controlled by the enantioselective asymmetric reaction in the method of the present invention is the β-position carbon to which R 1 in the general formula (1) is bonded, but R 2 is bonded. The steric carbon can also be controlled in a highly stereoselective manner by the cis-trans of Compound 2.
Thus, the present invention not only enables highly stereoselective catalytic asymmetric synthesis of polysubstituted carboxylic acid derivatives useful as raw materials or synthetic intermediates for pharmaceuticals, agricultural chemicals, fragrances, etc. Since products are rich in variety, they are also useful as a method for synthesizing compounds that are directed to combinatorial chemistry.

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
以下に記載する実施例で使用したエンカルバメートは、スエンら文献(Suen, Y. H.; Horeau, A.; Kagan, H. B. Bull. Soc. Chim. Fr. 1965, 5, 1454.)に記載の方法に準じて製造した。また、キラルなジアミンリガンドは小林らの文献(S. Kobayashi, R. Matsubara, Y. Nakamura, H. Kitagawa, M. Sugiura, J. Am. Chem. Soc., 125, 2507~2515 (2003).)に記載の方法に準じて製造した。その他の化合物は市販品を必要に応じて精製して使用した。
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention more concretely, this invention is not limited at all by these Examples.
The encarbamate used in the examples described below is based on the method described in Suen et al. (Suen, YH; Horeau, A .; Kagan, HB Bull. Soc. Chim. Fr. 1965, 5, 1454.). Manufactured. Chiral diamine ligands are described in Kobayashi et al. (S. Kobayashi, R. Matsubara, Y. Nakamura, H. Kitagawa, M. Sugiura, J. Am. Chem. Soc., 125, 2507-2515 (2003). ). Other compounds were used by purifying commercially available products as necessary.

2−(フェノキシカルボニル)−3−メチル−5−イミノ−5−フェニルペンタン酸フェニルエステル、及び2−(フェノキシカルボニル)−3−メチル−5−オキソ−5−フェニルペンタン酸フェニルエステルの製造
この方法における反応式を次に示す。
Preparation of 2- (phenoxycarbonyl) -3-methyl-5-imino-5-phenylpentanoic acid phenyl ester and 2- (phenoxycarbonyl) -3-methyl-5-oxo-5-phenylpentanoic acid phenyl ester The reaction formula in is shown below.

(式中、Bzlはベンジル基を示す。)
(1)キラルジアミン銅錯体の製造
アルゴン雰囲気下、Cu(OTf) (0.02mmol)とリガンドA(0.022mmol)とを塩化メチレン(2ml)中、室温で12時間攪拌して、目的の銅錯体を製造した。
(2)キラルジアミン銅錯体を触媒として用いたマイケル反応
アルゴン雰囲気下、−78℃でキラルジアミン銅錯体(0.04mmol)の塩化メチレン溶液(0.5ml)にエチリデンマロン酸ジフェニル(0.11mmol)と前記反応式で示されるエンカルバメート(0.10mmol)の塩化メチレン(1ml)溶液を滴下し、6時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで3回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧濃縮して目的のイミン体を得た。
(3)イミン体の加水分解
得られたイミン体を(2 ml)に溶解し、臭化水素酸(0.2 ml)を加えた。室温で1.5分間攪拌した後、上記と同様の操作を行い、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて生成し白色固体を得た(収率98%、76%ee)。なお、生成物のケトンはキラルカラムを用いたHPLCにより光学純度を決定した。
H−NMR(CDCl, 400MHz) ;δ
0.90(d, 3H, J=6.9Hz, 3-Me), 2.65-2.90(m, 2H, 3-H and 4-H),
3.04-3.10(m, 1H, 4-H), 3.63-3.65(m, 1H, 2-H), 6.77-7.20(m, 13H, Ph-H), 7.56-7.60(m, 2H, Ph-H).
HPLC: ダイセルキラルセルAD
ヘキサン/イソプロピルアルコール=19/1
リテンションタイム 44分(minor), 47分(major).
(In the formula, Bzl represents a benzyl group.)
(1) Preparation of chiral diamine copper complex Under argon atmosphere, Cu (OTf) 2 (0.02 mmol) and ligand A (0.022 mmol) were stirred in methylene chloride (2 ml) at room temperature for 12 hours, A copper complex was prepared.
(2) Michael reaction using chiral diamine copper complex as a catalyst Diphenyl (0.11 mmol) ethylidene malonate in methylene chloride solution (0.5 ml) of chiral diamine copper complex (0.04 mmol) at -78 ° C under argon atmosphere And a solution of enecarbamate (0.10 mmol) represented by the above reaction formula in methylene chloride (1 ml) was added dropwise and stirred for 6 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, extracted three times with methylene chloride, and the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was filtered off and concentrated under reduced pressure to obtain the desired imine form.
(3) Hydrolysis of imine compound The obtained imine compound was dissolved in (2 ml), and hydrobromic acid (0.2 ml) was added. After stirring at room temperature for 1.5 minutes, the same operation as described above was performed, and the obtained crude product was generated by silica gel chromatography to obtain a white solid (yield 98%, 76% ee). The optical purity of the product ketone was determined by HPLC using a chiral column.
1 H-NMR (CDCl 3 , 400 MHz); δ
0.90 (d, 3H, J = 6.9Hz, 3-Me), 2.65-2.90 (m, 2H, 3-H and 4-H),
3.04-3.10 (m, 1H, 4-H), 3.63-3.65 (m, 1H, 2-H), 6.77-7.20 (m, 13H, Ph-H), 7.56-7.60 (m, 2H, Ph-H ).
HPLC: Daicel Chiral Cell AD
Hexane / Isopropyl alcohol = 19/1
Retention time 44 minutes (minor), 47 minutes (major).

銅触媒におけるリガンドとして、次に示すリガンドA又はB   As a ligand in a copper catalyst, the following ligand A or B

を用いて、次の表1に示す反応条件により、表1に記載の置換基を有するアルキリデンマロン酸メチルエステルを原料として使用して、実施例1に記載の方法に準じてイミノ体及びケト体を製造した。
この反応式を次ぎに示す。
In accordance with the reaction conditions shown in the following Table 1, using alkylidene malonic acid methyl ester having a substituent described in Table 1 as a raw material, the imino form and keto form according to the method described in Example 1 Manufactured.
The reaction formula is shown below.

(式中、Cbzはベンジルオキシカルボニル基を示す。以下同じ。)
(In the formula, Cbz represents a benzyloxycarbonyl group. The same shall apply hereinafter.)

銅触媒におけるリガンドとして、次に示すリガンドD〜G   As ligands in copper catalysts, the following ligands D to G

を用いて、次の表2に示す反応条件により、表2に記載の置換基を有するアルキリデンマロン酸メチルエステルを原料として使用して、実施例1に記載の方法に準じてイミノ体及びケト体を製造した。
この反応式を次ぎに示す。
In accordance with the reaction conditions shown in Table 2 below, using the alkylidene malonic acid methyl ester having a substituent shown in Table 2 as a raw material, the imino form and keto form according to the method described in Example 1 Manufactured.
The reaction formula is shown below.

銅触媒におけるリガンドとして、次に示すリガンドA又はB   As a ligand in a copper catalyst, the following ligand A or B

を用いて、次の表3に示す反応条件により、表3に記載の置換基を有するアルキリデンマロン酸メチルエステルを原料として使用して、実施例1に記載の方法に準じてイミノ体及びケト体を製造した。
この反応式を次ぎに示す。
In accordance with the reaction conditions shown in Table 3 below, using the alkylidene malonic acid methyl ester having a substituent shown in Table 3 as a raw material, the imino form and keto form according to the method described in Example 1 Manufactured.
The reaction formula is shown below.

次の表4に示す反応条件により、表4に記載の各種の溶媒を使用して、実施例1に記載の方法に準じてイミノ体及びケト体を製造した。
この反応式を次ぎに示す。
Under the reaction conditions shown in the following Table 4, imino forms and keto forms were produced according to the method described in Example 1 using various solvents described in Table 4.
The reaction formula is shown below.

表中のDCMはジクロロメタン、tolueneはトルエン、DMEはジメチルエーテル、THFはテトラヒドロフランをそれぞれ示す。   In the table, DCM represents dichloromethane, toluene represents toluene, DME represents dimethyl ether, and THF represents tetrahydrofuran.

次の表5に示す反応条件により、表5に記載の置換基(R’)を有するアルキリデンマロン酸の各種のエステル(R)を原料として使用して、実施例1に記載の方法に準じてイミノ体及びケト体を製造した。
この反応式を次ぎに示す。
According to the reaction conditions shown in Table 5 below, various alkylidene malonic acid esters (R) having substituents (R ′) shown in Table 5 were used as raw materials in accordance with the method described in Example 1. An imino form and a keto form were produced.
The reaction formula is shown below.

本発明は、医薬品や農薬などの有機化合物の製造中間体として産業上有用なδ−イミノマロン酸エステル誘導体を、一段階で効率的に、高収率で、高選択性で、しかもエナンチオ選択的に製造する方法及びそのための触媒を提供するものであり、産業上極めて有用なものである。したがって、本発明は産業上の利用性を有している。   The present invention provides a δ-iminomalonic acid ester derivative that is industrially useful as an intermediate for the production of organic compounds such as pharmaceuticals and agricultural chemicals, in one step efficiently, with high yield, high selectivity, and enantioselectively. The present invention provides a production method and a catalyst therefor, and is extremely useful industrially. Therefore, the present invention has industrial applicability.

Claims (3)

次の一般式(1)
(式中、Rは、置換基を有してもよい炭素数1〜20の炭化水素基を示し、R 及びR は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有してもよい炭素数1〜20の炭化水素基を示し、波線は二重結合に対する位置異性体又はそれらの混合物であることを示す。)
で表されるエンカルバメートと
次の一般式(2)
(式中、R は、水素原子、又は置換基を有してもよい炭素数1〜20の炭化水素基を示し、R は、それぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数1〜20の炭化水素基を示し、波線は二重結合に対する位置異性体又はそれらの混合物であることを示す。)
で表されるアルキリデンマロン酸エステルとを
次式
で表されるキラルなジアミンのいずれかをリガンドとして有するキラルジアミン銅錯体の存在下に反応させて
次の一般式(3)
(式中、Rは、置換基を有してもよい炭素数1〜20の炭化水素基を示し、R 及びR は、それぞれ独立して、水素原子、又は置換基を有してもよい炭素数1〜20の炭化水素基を示し、R は、水素原子、又は置換基を有してもよい炭素数1〜20の炭化水素基を示し、R は、それぞれ独立して、置換基を有してもよい炭素数1〜20の炭化水素基を示し、波線はこれらの立体配置がR若しくはSのいずれか、又はこれらの混合物であることを示す。)
で表されるδ−イミノマロン酸エステル類を製造する方法。
The following general formula (1)
(In the formula, R represents an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, and R 1 and R 2 may each independently have a hydrogen atom or a substituent. (A good hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms is shown, and a wavy line indicates a positional isomer with respect to a double bond or a mixture thereof.)
And ene carbamate represented in,
The following general formula (2)
(In the formula, R 3 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, and R 4 each independently represents a carbon which may have a substituent. (The hydrocarbon group of number 1-20 is shown, and a wavy line shows the positional isomer with respect to a double bond, or those mixtures.)
And alkylidene malonic acid ester represented in,
Next formula
Any chiral diamine represented in are reacted in the presence of a chiral diamine copper complex having as a ligand,
The following general formula (3)
(In the formula, R represents an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, and R 1 and R 2 may each independently have a hydrogen atom or a substituent. R 1 represents a good hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, R 3 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, and R 4 each independently represents : The hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent is shown, and the wavy line indicates that these configurations are either R or S, or a mixture thereof.
A process for producing δ-iminomalonic acid esters represented by the formula:
キラルなジアミンが次式
で表されるジアミンである請求項に記載の方法。
The chiral diamine is
The method according to claim 1 , wherein the diamine is represented by:
δ−イミノマロン酸エステル類の製造方法が、エナンチオ選択的な方法である請求項1又は2に記載の方法。 The method according to claim 1 or 2 , wherein the method for producing δ-iminomalonic acid esters is an enantioselective method.
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