JP2003535913A

JP2003535913A - キレートアクチニウム−２２５のリポソーム封入およびその使用

Info

Publication number: JP2003535913A
Application number: JP2002503342A
Authority: JP
Inventors: スグーロス，ジョージ; ルイストーマス，ジェイムズ; シェインバーグ，デイヴィッド; アールマクデヴィット，マイケル
Original assignee: スローン−ケッタリングインスティトゥートフォーカンサーリサーチ
Priority date: 2000-06-16
Filing date: 2001-06-15
Publication date: 2003-12-02
Also published as: ES2312448T3; US20030175206A1; AU7548901A; CA2411826A1; EP1289570A4; DE60135743D1; AU2001275489B2; WO2001097859A1; EP1289570A1; EP1289570B1; ATE407702T1

Abstract

(57)【要約】アクチニウム−２２５および他のα粒子放出放射性核種は、癌治療のための可能性のある治療剤として非常に有望である。しかしながら、それら放射性核種の使用は、投与された放射性核種およびその放射性崩壊産物の放出によって生じる全身的毒性によって制限される。放射性核種がターゲット細胞に限定されれば効果が高められかつ毒性が低下する。しかしながら、ターゲティング分子への放射性核種の共有結合は、α粒子放出娘放射性核種の全身的放出によって生じる毒性を防止しない。本発明は、ターゲティング媒体および従って腫瘍部位からの子孫放射性核種の喪失を防止するためにリポソーム封入を用いる、α粒子放出放射性核種およびそれらのα放出子孫のターゲティング輸送を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景関連出願への相互参照この通常の特許出願は、２０００年６月１６日に出願され現在放棄されている
米国仮特許出願第６０／２１２，１８６号に基づく優先権を主張する。

【０００２】発明の分野本発明は、概して、放射線治療の分野に関する。より詳細には、本発明は、α
粒子放出放射性核種のリポソーム封入に関する。さらに詳細には、本発明は、キ
レートアクチニウム−２２５のリポソーム封入およびその使用に関する。

【０００３】関連技術多くの薬物での最適な治療は、長期間に亘る薬物レベルの維持を必要とする。
例えば、細胞周期特異的な代謝拮抗剤での最適な治療は、長期間に亘る細胞毒性
物質レベルの維持を必要とする。多くの薬物の、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）
、腹腔内（ＩＰ）、動脈内（ＩＡ）、筋肉内（ＩＭ）、鞘内（ＩＴ）、または硬
膜外への投与の半減期は非常に短く、僅かな時間から数時間の範囲である。

【０００４】リポソームは、薬物輸送のための１つの可能性のあるターゲティング媒体であ
る。Kimらによって最初に報告された多胞リポソーム(multivesicular liposomes
)（ＭＶＬ）(Biochim, Biophys. Acta, 728: 339-348, 1983)は、例えば単層リ
ポソーム(Huang, Biochemistry, 8:334-352, 1969; Kim, et al., Biochim. Bio
phys. Acta, 646:1-10, 1981)および多層リポソーム(Bangham, et al., J Mol.
Bio., 13:238-252, 1965)のような他の脂質ベースの薬物輸送システムとは独自
的に異なっている。単層リポソーム（単層小胞、すなわち「ＵＬＶ」としても知
られている）と比べて、多層リポソームおよび多胞リポソーム（ＭＶＬ）は粒子
ごとに水性チャンバを含んでいる。頭文字が類似しているため、多胞リポソーム
（ＭＶＬ）はしばしば多層リポソーム（ＭＬＶ）と混同される。しかしながら、
それら２つのリポソームは、お互いに識別可能である。多層リポソーム（多層小
胞、すなわちＭＬＶとしても知られている）は各リポソーム粒子内に「タマネギ
の層」に類似の複数の同心チャンバを含んでいるのに対して、多胞リポソームに
おける複数の水性チャンバは同心ではない。単層リポソーム、多層リポソーム、
および多胞リポソームの間における構造的相違は、当業界で周知である。

【０００５】多胞リポソームの構造的および機能的特徴は、ＵＬＶおよび多層リポソームの
現在の知識からは直接予測できない。違いは、書籍Liposomes as Tools in Basi c Research and Industry (Jean R. Philippot and Francis Schuber, eds., ORC
press, Boca Raton, Fla., 1995, page 19)の１９頁に記載されている。多胞リ
ポソームは、外側の二重膜シェルによって境を接しているが、製造において用い
られる特定の方法の結果として生じ得る、非常に独自の内部形態を有する。位相
的に、多胞リポソーム（ＭＶＬ）は、各リポソーム内に「泡状」のマトリックス
に類似する複数の同心ではないチャンバを含む。多胞リポソーム全体に亘るネッ
トワークとして分布する内部膜の存在は、小胞に高められた機械的強さを与える
働きをするが、多胞リポソームと比較して、高い容積：脂質比を依然として維持
する。多胞リポソームの多胞性は、単層小胞とは異なって、多胞リポソームの外
膜における単一の裂け目が、内側の水性内容物の全ての放出をもたらさないであ
ろう。従って、構造的および機能的に、多胞リポソームは独特であり、新規であ
り、さらに全ての他の型のリポソームとは区別される。結果的に、多胞リポソー
ムの機能性は、例えば単層小胞および多胞リポソームのような従来のリポソーム
に関する従来技術に基づいて予測できない。

【０００６】従来技術は、単層小胞および多胞リポソームを製造する多くの技術について記
載している（例えば、米国特許第4,522,803号(Lenk)；第4,310,506号(Baldeschw
ieler)；第4,235,871号(Papahadjopoulos)；第4,224,179号(Schneider)；第4,07
8,052号(Papahadjopoulos)；第4,394,372号(Taylor)；第4,308,166号(Marchetti
)；第4,485,054号(Mezei)；および第4,508,703号(Redziniak)）。先行技術は、
多胞リポソームを製造する方法についても記載している(Kim, et al., Biochim.
Biophys. Acta, 728:339-348, 1983)。単層小胞および多胞リポソーム調製の様
々な方法の総合的なレビューのため、Szoka, et al., Ann. Rev. Biophys. Bioe
ng., 9:465-508, 1980を参照。Kimらの方法において(Biochim. Biophys. Acta,
728:339-348, 1983)、例えばシトシンアラビノシドまたはシタラビンのような小
さな薬剤粒子を封入する多胞リポソームの医薬的有用性は限られている。次の研
究(Kim, et al., Cancer Treat. Rep., 71: 705-711, 1987)は、塩酸塩の存在下
で封入することによって、封入された分子の生体液への放出速度を調節すること
ができることを示した。

【０００７】従来技術は、放射線治療の間、特定のターゲットに、Ａｃ−２２５およびその
娘核種を封鎖するための効果的手段を欠いている。本発明は、当業界におけるそ
のような長年の必要性および要望を満たすものである。

【０００８】発明の概要 α粒子放出放射性核種は、癌治療のための可能性のある治療剤として非常に有
望である。末期乳癌患者（ある程度の肝転移または骨転移を有する）の治療にお
いて、それ自体の脈管構造を発達させている遠隔転移に到達させるために、長寿
命α粒子放出体が要求されている。最も有望なそのような放射性核種の１つであ
るＡｃ−２２５は、１０日の半減期を有し、合わせて４つのα粒子を生じさせる
中間体をもたらす。その放射性核種は、Ｂｉ−２１３よりも１０００倍効果的で
あることが分かっているが、はるかに毒性が高いことも分かっている。効果およ
び毒性の上昇は、α粒子放出中間体によるものである。それら中間体がターゲッ
ト細胞に限定された場合に効果が上がり、それらが体全体に分布した場合に毒性
が高められる。抗体にＡｃ−２２５原子を保持させている結合はＡｃ−２２５の
崩壊後に分解すると考えられるため、抗体がターゲティング媒体として用いられ
た場合に上記のことが基本的問題となる。Ａｃ−２２５は、自由に体全体に分布
できる崩壊系列における最初の娘核種を残し、その娘核種が崩壊し、それに続く
娘核種の崩壊によって正常臓器に余計なα放射が続いてもたらされるであろう。
すなわち、４つのα粒子の中で、Ａｃ−２２５の崩壊に由来する最初のα粒子の
みが腫瘍線量に寄与し、残りのα粒子は正常組織全体に分布して毒性を高めるで
あろう。本発明は、Ａｃ−２２５のリポソーム封入が、ターゲティング媒体およ
び従って腫瘍部位からの放射性崩壊中間体の喪失を減らすことを示す。

【０００９】本発明の１つの実施形態では、個体へのα粒子放出放射性核種の投与において
、放射性崩壊中間体の全身的放出を防止する方法を提供する。生じる放射性崩壊
中間体が多胞リポソーム内に封鎖されて留まり、個体中において全身に放出され
ないように、放射性核種を多胞リポソームの水相中に導入する。α粒子放出放射
性核種をキレート化合物として水相中に導入して差し支えない。本発明は、特に
、α粒子放出放射性核種である²²⁵Ａｃ、²²³Ｒａ、²¹³Ｂｉ、および²¹¹Ａｔの輸
送に有用であり、²²⁵Ａｃ輸送のための本発明の有用性について特に徹底的に検
討した。

【００１０】別の実施形態において、本発明の方法を癌治療に用いる。

【００１１】本発明の別の実施形態において、例えば抗腫瘍抗体のようなターゲット細胞に
選択的に結合する分子でリポソームを被覆する。その結果、リポソームのターゲ
ティングおよびターゲット保持特性が高められる。そのような分子の１つの例は
抗体である。

【００１２】本発明のさらに別の実施形態において、放射性崩壊中間体の保持特性は、リポ
ソームの水相中に金属結合分子またはハロゲン結合分子を導入することによって
助長される。

【００１３】本発明のさらに別の実施形態において、例えば脾臓および肝臓のような網内系
臓器への放射性核種含有リポソームの非腫瘍特異的取込みは、空のリポソームを
個体に予め注射してそれら臓器へのリポソームの非特異的吸収を飽和させること
によって阻害される。

【００１４】本発明の他の態様、特徴、および利点は、以下の開示の目的で示された本発明
の実施形態の記載から明らかであろう。

【００１５】上述した本発明の特徴、利点および目的、ならびに明らかになるであろう他の
事柄が達成され、さらには詳細に理解され得るように、添付図面に示された特定
の実施形態を参照することによって、上記において簡単に概説された本発明をさ
らに詳細に説明する。それら図面は本明細書の一部を構成する。しかしながら、
添付図面は本発明の実施形態を説明するものであり、本発明の範囲を限定するこ
とを意図していないことに注意すべきである。

【００１６】本発明の詳細な説明本発明は、例えばリポソーム封入α放出体を用いた乳癌治療に関連するような
、α粒子放出放射性核種およびそれらのα放出子孫のターゲティング輸送を提供
する。

【００１７】より詳細には、本発明は、放射性核種を多胞リポソームの水相中に導入するこ
とによって、個体へのα粒子放出放射性核種の投与において、放射性崩壊中間体
の全身的放出を防止する方法を提供する。多胞リポソーム内に封鎖されて留まる
放射性崩壊中間体は、個体中において全身に放出されない。α粒子放出放射性核
種をキレート化合物として水相中に導入して差し支えない。本発明は、特に、α
粒子放出放射性核種である²²⁵Ａｃ、²²³Ｒａ、²¹³Ｂｉ、および²¹¹Ａｔの輸送に
有用である。特に、²²⁵Ａｃに関して本発明の有用性を検討した。

【００１８】本発明は、特に、癌治療のためのα粒子放出放射性核種の輸送へのリポソーム
の使用に関する。

【００１９】また、本発明は、ターゲット細胞に選択的に結合する分子でリポソームを被覆
するような方法を提供する。そのような分子の１つの例は抗体である。抗腫瘍抗
体は癌細胞のターゲティングに特に有用である。

【００２０】また、本発明は、リポソームの水相中に金属結合分子またはハロゲン結合分子
を導入することによって、放射性崩壊中間体の保持特性を助長させる方法も含む
。

【００２１】また、本発明は、空のリポソームを個体に予め注射して例えば脾臓および肝臓
のような網内系臓器へのリポソームの吸収を飽和させることによって、放射性核
種含有リポソームのそれら臓器への非腫瘍特異的取込みを減らす方法を提供する
。

【００２２】以下の実施例は本発明の様々な実施形態を説明する目的で与えられており、何
れにおいても本発明を限定することを意味しない。

【００２３】実施例１ α放出体のリポソーム封入の理論的説明 α粒子放出放射性核種は癌治療のための可能性のある治療剤として非常に有望
である。今まで、そのような放射性核種としてアスタチン−２１１（Ａｔ−２１
１）とビスマス−２１３（Ｂｉ−２１３）の２つのみが臨床的に研究されてきた
。それらは何れも短い半減期（それぞれ７時間と４６分）を有し、従ってターゲ
ティングが非常に迅速である状況に適切である。それらの使用は、その病気が静
脈内投与（Ｂｉ−２１３）によって迅速に被爆できるような白血病患者、または
放射性核種（Ａｔ−２１１）が直接外科的空洞に注入される脳腫瘍の外科的切除
術を受けた患者に限定されている。前者の研究は、静脈内注射したα放出体の低
い毒性を示しているのに対して、後者のアプローチは、予後の悪い患者において
長期の生存をもたらした。両方の研究において、放射性核種を腫瘍関連抗原に対
する抗体に結合させた。例えば肝転移および骨転移を有する乳癌のような他の腫
瘍の治療において、それ自体の脈管構造を発達させている遠隔転移に到達させる
ために、長寿命α放出体が要求されている。そのような腫瘍のために、より精功
なターゲティングアプローチが必要であろう。

【００２４】リポソームは化学療法剤の輸送および遺伝子ターゲティングに用いられている
が、放射能の輸送におけるリポソームの使用は認められていない。その理由は、
第１に、１９８０年代に実施された初期の研究において、例えば肝臓および脾臓
のような網内系臓器へのリポソームの高い取込みが観察されたためである。しか
しながら、それから、網内系への取込みが低減された新規なリポソーム系が作成
された。例えば、モノシアロガングリオシドまたはポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ）で被覆された、立体的安定化リポソームが挙げられる。それらリポソーム
は水相中に娘放射性核種を保持し、それによって全身的毒性を減らすことができ
るため、Ａｃ−２２５、および例えばラジウム−２２３（Ｒａ−２２３）のよう
な他の有望なα放出体の輸送のためのそのようなリポソームの使用は説得力があ
る。α粒子の飛程（５０−１００μｍ）はリポソーム膜（７０ｎｍ）を貫通する
のに十分であるため、腫瘍照射が増強されるであろう。

【００２５】実施例２リポソームからのインジウム−１１１漏出の分析リポソーム製剤を最適化し、リポソーム構造体からの放射性核種の潜在的漏出
を評価するため、Ａｃ−２２５の代わりにインジウム−１１１を用いた。インジ
ウム−１１１はγ線計数によって容易に検出され、その後のＡｃ−２２５封入の
ための方法を開発および試験するのに役立つ。

【００２６】インジウム−１１１およびアクチニウム−２２５の何れも三塩化物錯体を形成
する。

【００２７】 Hwangらによって記載されている方法に些細な変更を加えて用いた。セファデ
ックス（Sephadex(登録商標)）クロマトグラフィーによってリポソームを単離し
、さらに、２００μｌの１．８％ＮａＣｌ／２０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．
５）および脱イオン水中の硫酸オキシン中の６−１０μｌの６．９ｍＭオキシン
から成る装填溶液を用いて、室温で１時間インキュベートすることによって¹¹¹
Ｉｎを装填させた。その酢酸バッファーに対して、等容量の３ｍＭＨＣｌ中の¹ ¹¹ ＩｎＣｌ₃を添加して、最終装填溶液を作成した。ＡＧＩＸイオン交換カラム
を通過させることによって装填を終結させた。リポソームに対応する画分を集め
、インジウム漏出について評価するため４℃および３７℃で保存した。

【００２８】イオン交換クロマトグラフィー後様々な時間に、集められたリポソーム画分の
一部を抜き取り、サイズ排除（セファデックス(Sephadex(登録商標)カラム)）ク
ロマトグラフィーによって分離し、γカウンターで放射能を計数した。リポソー
ム画分中の計数を、元の集められたサンプルから分取した放射能の割合として表
した。選択されたサンプルにおいて、リポソーム画分中の¹¹¹Ｉｎの保持特性が
集められたサンプル中におけるリポソーム外とリポソーム内との間での¹¹¹Ｉｎ
の漏出および平衡によるものではないことを確認するために、ＤＴＰＡと共に事
前にインキュベーションを行った。

【００２９】実施例３インジウム−１１１実験の結果イオン交換クロマトグラフィーの後、約２０％の放射能がイオン交換樹脂に残
り、約８０％がリポソーム画分に回収され、約８０％の封入効率が得られた。¹¹ ¹ Ｉｎ封入後の様々な時間に、セファデックス（Sephadex(登録商標)）カラムク
ロマトグラフィーによる各画分中に集められた放射能を図１に示す。結果は、概
して、サイズ排除分離において、時間不変的プロフィールを示す。

【００３０】図２は、装填後の時間の関数として、リポソーム中の¹¹¹Ｉｎの保持特性を示
す。リポソーム内に保持される¹¹¹Ｉｎの割合は、長期間に亘り約８０％で一定
に維持されているように思われ、Ａｃ−２２５がリポソーム内に保持される可能
性が示唆された。

【００３１】実施例４リポソームからのアクチニウム−２２５漏出の分析本研究における次の段階は、Ａｃ−２２５を用いて上記と同じ実験を実施する
ことである。その場合、γ線計数がリポソーム内の娘放射性核種の存在に関する
情報を提供した。リポソームをＡｃ−２２５と共に１時間インキュベートした。
リポソーム封入Ａｃ−２２５放射能からの娘放射性核種の喪失速度を特定するた
め、セファデックス（Sephadex(登録商標)）カラムを通して溶出させることによ
って遊離Ａｃ−２２５からＡｃ−２２５含有リポソームを分離した。リポソーム
に対応する画分（Ｉｎ−１１１での検討に基づき、画分４−６）を集め、Ｆｒ−
２２１およびＢｉ−２１３の光電ピーク（各々２１８および４４０ＫｅＶ）の
検出に適切なウィンドウを用いてγカウンターで計数した。１分計数間隔を選択
し、１晩計数を実施した。１分間の計数時間の開始時にＦｒ−２２１計数を減数
補正した。分離の終了時、ならびに１０から２０時間後（可能であれば）、線量
キャリブレーターにおいてカラムを計数した。

【００３２】図３に示すＡｃ−２２５放射性崩壊モデルを用いて結果を分析した。サブコン
パートメント１０−１７がリポソーム内で生じる崩壊に対応する。娘（または親
）放射性核種の喪失を、リポソームコンパートメントから「漏出」放射性核種コ
ンパートメント中の対応するサブコンパートメントへの「漏出」速度によって示
す。リポソーム内の各サブコンパートメントからリポソーム外コンパートメント
への移送速度は、リポソームからの喪失速度を反映する。その速度は、喪失また
はクリアランス半減期、すなわち特定の放射性核種のΩがリポソームから拡散す
るのに要する時間によって説明され得る。コンパートメント内での移送速度は物
理的崩壊に相当するのに対して、２つのコンパートメント間を横断する移送速度
は１つのコンパートメントから他のコンパートメントへの放射性核種の移送に相
当する。半減期が３２ミリ秒のアスタチン−２１７は本モデルによって分離され
ないため、Ｆｒ−２２１とひとまとめにした。

【００３３】本モデルを用いたサンプルシミュレーションを図４Ａおよび４Ｂに示す。図４
Ａは全ての放射性核種の完全保持を想定したシミュレーションの結果を示す。リ
ポソームに封入されたＡｃ−２２５の最初の活性に対して結果を示す。第１の実
線はＡｃ−２２５の崩壊を示し、他の実曲線は親核種と娘核種との平衡が達成し
た場合のリポソーム内での娘放射能の上昇を示す。５分という短い半減期のせい
で、Ｆｒ−２２１は半減期が４５．６分のＢｉ−２１３よりも遥かに迅速に平衡
に達した。リポソーム内以外のＦｒ−２２１またはＢｉ−２１３放射能に対応す
る２本の点線は、シミュレーション期間を通してゼロを示すに過ぎなかった。

【００３４】図４Ｂは、１５分の喪失半減期に相当する0.046／分の速度でのＦｒ−２２１
の喪失を想定したシミュレーションを示す。他の全ての喪失速度をゼロに設定し
た。このことは、リポソーム内で作られたＢｉ−２１３がそこに残っていると想
定することを意味する。このシミュレーションではＡｃ−２２５の完全保持も想
定された。

【００３５】リポソーム結合娘核種および遊離娘核種（各々実線および点線）の両方の上昇
によって分かるように、娘核種の平衡および喪失を１時間のインキュベーション
時間の間に生じさせた。リポソーム画分の分離後および計数の間、遊離放射能と
リポソーム封入放射能との間の区別はもはや不可能であった。従って、実曲線が
リポソーム画分に関連する全娘放射能（漏出した娘核種を含む）に対応し；点曲
線がカラム中またはリポソームを含まない画分中に残存する娘放射性核種の物理
的崩壊を反映する；ように喪失速度をはぐらかした。Ｆｒ−２２１およびＢｉ−
２１３の放射能に関して後者を測定できたが、娘核種の喪失速度を算定する方法
はリポソーム画分の計数に基づいていた。

【００３６】実施例５様々な喪失速度を用いた分析図５Ａ−５Ｄは、４つの異なる喪失速度を用いて得られたシミュレーションを
示す。カラム上またはリポソームを含まない画分に集められた遊離娘核種に相当
する曲線は示さないで、リポソーム画分の計数に関連する曲線を示す。全ての他
の条件は上記の通りである。１０時間後（すなわち平衡時）に予測されるＣＰＭ
で割ることによってＣＰＭ値を正規化する。

【００３７】図５Ａ（喪失半減期＝１５分）において、Ｆｒの喪失を含まないシミュレーシ
ョンに対応する曲線を、喪失を含むシミュレーションとの比較のために示す。分
離直後のＦｒ−２２１およびＢｉ−２１３放射能のレベルは、Ｆｒ−２２１の喪
失半減期に敏感であった。喪失速度は達成する平衡レベル（プラトー）に強い影
響力を及ぼすため、このことはＦｒ−２２１に関して明らかに明白である。Ｂｉ
−２１３は１時間内に平衡に達しないため、Ｂｉ−２１３に関してそのことはあ
まり明白ではなかった。一旦分離が生じると（すなわち６０分後）、娘核種が親
核種と平衡に達したため、遊離娘核種とリポソーム結合娘核種の放射能の区別は
自然に失われた。従って、娘核種の放射能の測定が分離時間より遅れた場合、異
なる喪失速度を区別する能力も低下する。

【００３８】実施例６喪失速度と娘核種の放射能との関係リポソーム分離後の様々な測定時間での喪失速度と娘核種の放射能レベルとの
関係をより直接的に図６に示す。図６Ａは、図５Ａ−５Ｄに表されている娘核種
の正規化計数率比をＦｒ−２１１の喪失が全く無いことを想定した場合の対応す
る計数率比で割り、その後１からその値を引いて自然にゼロに接近する曲線を与
えたものを示している。様々な喪失半減期に対して、分離後１５、３０、および
６０分の測定時間における結果をプロットする。分離直後に計数を開始し、１晩
実施した場合に、それらデータが利用可能である。

【００３９】図６Ｂは、図６Ａを作成するために用いられたデータの異なる表現である。喪
失速度感受性を、リポソーム画分が計数される分離後時間に対してプロットする
。３つの異なる喪失半減期：３０、６０、および１８０分：に関する曲線を提供
する。

【００４０】実施例７Ｂｉ−２１３から腎臓への無視できる吸収線量をもたらす喪失速度の特定Ｂｉ−２１３から腎臓への無視できる吸収線量をもたらす喪失速度を特定する
ため、Ａｃ−２２５構造体の生物学的半減期を５日間と想定し、２５日シミュレ
ーションをプロットする。続いて、様々なＦｒ−２２１放出速度に関して放出Ｂ
ｉ−２１３を積算し、線量測定の概算を行うのに用いる。２５日＝３６０００分
＝シミュレーション時間半減期５日＝9.627e-5。

【００４１】実施例８ α放出体のリポソーム輸送の可能な促進本発明の方法の構成で、リポソームの使用において腫瘍へのα放出体の輸送を
促進させるためのさらに３つのやり方が考えられている。１つは、金属結合分子
またはハロゲン結合分子をリポソームの水相内に導入して、娘放射性各種を結合
させてその保持特性を高めることである。第２の促進は、大きな空のリポソーム
を予め投与して網内系臓器を飽和させて、非腫瘍特異的な脾臓および肝臓への放
射性核種の取込みを減らすことである。第３（最後）のアプローチは、抗腫瘍抗
体でリポソームを被覆してリポソームの腫瘍局在性および保持特性を高めること
である。

【００４２】以下の引例をこの中で参照する Hwang, K.J., et al. “Encapsulation, with High Efficiency, of Radioactiv
e Metal Ions in Liposomes.” Biochim Biophys Acta 716.1 (1982): 101-9

【００４３】本明細書中で述べられた全ての特許または刊行物は本発明が属する当業者のレ
ベルを示す。それら特許および刊行物は、それら各刊行物が特別および個別に参
照によって組み込まれることが指示されているのと同様に参照によってこの中に
組み込まれる。

【００４４】当業者は、容易に本発明をうまく適応させて、目的を達成し、かつ記載のなら
びに固有の結果および利点を得ることができるであろう。本発明の精神または範
囲を逸脱することなく本発明の実施において様々な改良および変更を行うことが
できることは当業者に明白であろう。当業者は、請求の範囲によって特定される
本発明の精神内に含まれる本発明における変更および他の用途を考え付くであろ
う。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、¹¹¹Ｉｎ封入後の様々な時間における、セファデックス（Sephadex（
登録商標））カラムクロマトグラフィーの各画分に採取された放射能

【図２】図２は、装填後の時間の関数としてのリポソーム中での¹¹¹Ｉｎの保持特性

【図３】図３は、リポソーム封入Ａｃ−２２５放射能由来の娘放射性核種の喪失速度を
特定するために用いられるＡｃ−２２５放射性崩壊のモデル

【図４】図４は、リポソーム内の各サブコンパートメントからリポソーム外コンパート
メントへの移送速度モデルを用いるサンプルシミュレーション

【図５】図５は、４つの異なる喪失速度を用いて得られたシミュレーション

【図６】図６は、リポソーム分離後の様々な測定時間における娘核種の放射能の喪失速
度とレベルとの関係

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者トーマス，ジェイムズルイスアメリカ合衆国ニューヨーク州 10027 ニューヨークダブリュワンハンドレッドシックスティーンスストリートナンバー76 438 (72)発明者シェインバーグ，デイヴィッドアメリカ合衆国ニューヨーク州 10025 ニューヨークセントラルパークウェスト 325 (72)発明者マクデヴィット，マイケルアールアメリカ合衆国ニューヨーク州 10471 ブロンクスネザーランドアヴェニュー 5644 アパートメント６エイＦターム(参考） 4C076 AA19 BB11 CC27 EE23 EE51 FF11 FF21 FF68 4C084 AA12 BA42 CA59 MA02 MA05 MA66 NA05 NA10 NA13 ZB262 4C085 AA13 AA26 BB11 CC21 EE03 GG01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】治療を必要とする個体へのα粒子放出放射性核種の投与にお
いて放射性崩壊中間体の全身的放出を防止する方法であって、放射性核種をリポ
ソームの水相に導入する工程；および前記リポソームを個体に投与する工程；を含んで成り、放射性崩壊中間体が前
記リポソーム内に封鎖されて留まることを特徴とする方法。
【請求項２】前記α粒子放出放射性核種が、キレート化合物として水相に
導入されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】前記α粒子放出放射性核種が、²²⁵Ａｃ、²²³Ｒａ、²¹³Ｂｉ、
および²¹¹Ａｔより成る群から選択されることを特徴とする請求項１記載の方法
。
【請求項４】前記α粒子放出放射性核種が²²⁵Ａｃであることを特徴とす
る請求項３記載の方法。
【請求項５】前記個体が癌の治療を受けていることを特徴とする請求項１
記載の方法。
【請求項６】リポソームのターゲティングおよびターゲット保持特性を高
めるために、前記リポソームが、選択的に特定ターゲット細胞に結合するターゲ
ティング分子で被覆されていることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】前記ターゲティング分子が抗体であることを特徴とする請求
項６記載の方法。
【請求項８】前記抗体が抗腫瘍抗体であることを特徴とする請求項７記載
の方法。
【請求項９】放射性崩壊中間体の保持特性を高めるために前記リポソーム
の水相中に付加的分子が導入されており、該分子が金属結合分子およびハロゲン
結合分子より成る群から選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１０】網内系臓器を飽和させて非腫瘍特異的な脾臓および肝臓へ
の前記放射性核種の取込みを減らすために、前記個体に空のリポソームが予め投
与されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１１】前記リポソームが単層または多層のいずれかであることを
特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１２】網内系臓器による取込みを防止するために、リポソーム中
に補助分子が含まれることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１３】前記補助分子がポリエチレングリコール結合脂質（ＰＥＧ
−脂質）であることを特徴とする請求項１２記載の方法。
【請求項１４】前記ターゲティング分子が補助分子に結合していることを
特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項１５】ターゲット細胞との膜融合を促進させるためまたはターゲ
ット細胞によるエンドサイトーシスを促進させるため、付加的分子がリポソーム
中に導入されていることを特徴とする請求項１記載の方法。