JP2003534279A - 抗アンドロゲン作用およびアロマターゼ阻害を与えるためのビカルタミドおよびアナストロゾールの医薬組合せ - Google Patents
抗アンドロゲン作用およびアロマターゼ阻害を与えるためのビカルタミドおよびアナストロゾールの医薬組合せInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジド（化合物Ｉ）およびアナストロゾール（anastrozole）を含む医薬製品、１日用量または用量計画に関する。本発明は、更に、患者に抗アンドロゲン作用とアロマターゼ阻害とを与える方法であって、循環性アンドロゲンレベルの付加的上昇をほとんど引き起こすことなく、アロマターゼ阻害を与える方法に関する。
Description
【０００１】
本発明は、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フル
オロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トル
イジドとアナストロゾール（anastrozole）とを含む医薬製品、１日用量または
用量計画（dose regimen）に関する。本発明は、更に、患者に抗アンドロゲン作
用とアロマターゼ阻害とを与える方法であって、循環性アンドロゲンレベルの付
加的上昇をほとんど引き起こすことなく、アロマターゼ阻害を与える方法に関す
る。更に、本発明は、この目的のための医薬製品の製造における４’−シアノ−
α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドとアナストロゾールと
の使用に関する。
オロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トル
イジドとアナストロゾール（anastrozole）とを含む医薬製品、１日用量または
用量計画（dose regimen）に関する。本発明は、更に、患者に抗アンドロゲン作
用とアロマターゼ阻害とを与える方法であって、循環性アンドロゲンレベルの付
加的上昇をほとんど引き起こすことなく、アロマターゼ阻害を与える方法に関す
る。更に、本発明は、この目的のための医薬製品の製造における４’−シアノ−
α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドとアナストロゾールと
の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
非ステロイド性抗アンドロゲンであるビカルタミド（bicalutamide）は、４’
−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスル
ホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドのラセミ化
合物であり、AstraZeneca 商品名ＣＡＳＯＤＥＸTMによって知られている。ＥＰ
−１００１７２号は、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（
４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−
ｍ−トルイジド（ＥＰ−１００１７２号において４−シアノ−３−トリフルオロ
メチル−Ｎ−（３−ｐ−フルオロフェニルスルホニル−２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピオニル）アニリンと称される）を、実施例６の表中に挙げられた第８
化合物として開示している。該当する構造は、式Ｉ
−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオロフェニルスル
ホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイジドのラセミ化
合物であり、AstraZeneca 商品名ＣＡＳＯＤＥＸTMによって知られている。ＥＰ
−１００１７２号は、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（
４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−
ｍ−トルイジド（ＥＰ−１００１７２号において４−シアノ−３−トリフルオロ
メチル−Ｎ−（３−ｐ−フルオロフェニルスルホニル−２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピオニル）アニリンと称される）を、実施例６の表中に挙げられた第８
化合物として開示している。該当する構造は、式Ｉ
【０００３】
【化１】
【０００４】
で示され、４’−シアノ−α’，α’，α’−トリフルオロ−３−（４−フルオ
ロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイ
ジドは、異なったＲ鏡像異性体およびＳ鏡像異性体で存在しうる。このＲ鏡像異
性体は、（−）異性体であり、in vivo で薬理学的に活性な化合物である。これ
ら鏡像異性体の更に詳細については、Tucker and Chesterton, J. Med. Chem. 3
1, pp 885-887 (1988) が参照される。ＥＰ−１００１７２号は、４−シアノ−
３−トリフルオロメチル−Ｎ−（３−ｐ−フルオロフェニルスルホニル−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオニル）アニリンを、“抗エストロゲン薬、例えば
、タモキシフェン；アロマターゼ阻害剤、例えば、テストラクトンまたはアミノ
グルテタミド；プロゲスチン、例えば、酢酸メドロキシプロゲステロン；ゴナド
トロピン分泌阻害剤、例えば、ダナゾール；ＬＨ−ＲＨ類似体、例えば、ブセレ
リン（buserelin）；細胞傷害性薬、例えば、シクロホスファミド；抗生物質、
例えば、ペニシリンまたはオキシテトラサイクリン；および抗炎症薬、例えば、
特に局所用のフルオシノロンアセトニドより選択される１種類またはそれより多
い薬物”と組み合わせて含む医薬組成物の開示（支持する実施例を含むことなく
）を提供する。
ロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオノ−ｍ−トルイ
ジドは、異なったＲ鏡像異性体およびＳ鏡像異性体で存在しうる。このＲ鏡像異
性体は、（−）異性体であり、in vivo で薬理学的に活性な化合物である。これ
ら鏡像異性体の更に詳細については、Tucker and Chesterton, J. Med. Chem. 3
1, pp 885-887 (1988) が参照される。ＥＰ−１００１７２号は、４−シアノ−
３−トリフルオロメチル−Ｎ−（３−ｐ−フルオロフェニルスルホニル−２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオニル）アニリンを、“抗エストロゲン薬、例えば
、タモキシフェン；アロマターゼ阻害剤、例えば、テストラクトンまたはアミノ
グルテタミド；プロゲスチン、例えば、酢酸メドロキシプロゲステロン；ゴナド
トロピン分泌阻害剤、例えば、ダナゾール；ＬＨ−ＲＨ類似体、例えば、ブセレ
リン（buserelin）；細胞傷害性薬、例えば、シクロホスファミド；抗生物質、
例えば、ペニシリンまたはオキシテトラサイクリン；および抗炎症薬、例えば、
特に局所用のフルオシノロンアセトニドより選択される１種類またはそれより多
い薬物”と組み合わせて含む医薬組成物の開示（支持する実施例を含むことなく
）を提供する。
【０００５】
アロマターゼ阻害剤であるアナストロゾールは、AstraZeneca 商品名ＡＲＩＭ
ＩＤＥＸTMによって知られている。アナストロゾールは、２，２’−［５−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−フェニレン］ジ（
２−メチルプロピオニトリル）として知られているが、これは、ＵＳ再発行第３
６，６１７号に開示されている。別名は、２，２’−ジメチル−２，２’−［５
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−フェニレン
］ビス（プロピオノニトリル）である。該当する構造は、式II
ＩＤＥＸTMによって知られている。アナストロゾールは、２，２’−［５−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−フェニレン］ジ（
２−メチルプロピオニトリル）として知られているが、これは、ＵＳ再発行第３
６，６１７号に開示されている。別名は、２，２’−ジメチル−２，２’−［５
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−フェニレン
］ビス（プロピオノニトリル）である。該当する構造は、式II
【０００６】
【化２】
【０００７】
で示される。
ビカルタミドは、ゴナドトロピン分泌阻害剤、例えば、ゴセレリン、ブセレリ
ン、ロイプロレリン（leuprorelin）またはトリプトレリン（triptorelin）のよ
うな黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストと組み合わせて、前
立腺癌の処置に用いることができる。ビカルタミドの抗アンドロゲンとしての性
質および有用性は、B J A Furr et al., Urology, 1996, 47 (Suppl. 1A), 13-2
5, および G J C Kolvenbag et al., Urology, 1996, 47 (Suppl. 1A), 70-79
に概説されている。
ン、ロイプロレリン（leuprorelin）またはトリプトレリン（triptorelin）のよ
うな黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストと組み合わせて、前
立腺癌の処置に用いることができる。ビカルタミドの抗アンドロゲンとしての性
質および有用性は、B J A Furr et al., Urology, 1996, 47 (Suppl. 1A), 13-2
5, および G J C Kolvenbag et al., Urology, 1996, 47 (Suppl. 1A), 70-79
に概説されている。
【０００８】
単一薬物療法でのビカルタミドのヒトへの投与は、血液中で循環するテストス
テロンの量を増加させるということが認められている。Blackledge et al, (Uro
logy, 1996, 47, Suppl. 1A), pp 44-47) は、総テストステロンの基底レベルが
ほぼ２倍になることを開示している。テストステロンレベルのこのような上昇は
、充分量の抗アンドロゲンがＣＮＳに接近でき且つ視床下部においてアンドロゲ
ンレセプターを遮断した場合に生じると考えられる。結果として起こるアンドロ
ゲンフィードバックの欠如は、視床下部によるＬＨＲＨ放出を更に引き起こし、
これが順次、下垂体による黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（
ＦＳＨ）の放出および精巣におけるテストステロンの生産を引き起こす。脂肪お
よび他の組織中のアロマターゼ酵素は、若干の増加した濃度のテストステロンを
エストラジオールに変換し、この結果として、血中のエストロゲン濃度が増加す
る。これについての更に別の考察は、C Mahler et al, Clinical Pharmacokinet
ics, 1998, 34(5), pp 405-417 によって提供される。
テロンの量を増加させるということが認められている。Blackledge et al, (Uro
logy, 1996, 47, Suppl. 1A), pp 44-47) は、総テストステロンの基底レベルが
ほぼ２倍になることを開示している。テストステロンレベルのこのような上昇は
、充分量の抗アンドロゲンがＣＮＳに接近でき且つ視床下部においてアンドロゲ
ンレセプターを遮断した場合に生じると考えられる。結果として起こるアンドロ
ゲンフィードバックの欠如は、視床下部によるＬＨＲＨ放出を更に引き起こし、
これが順次、下垂体による黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（
ＦＳＨ）の放出および精巣におけるテストステロンの生産を引き起こす。脂肪お
よび他の組織中のアロマターゼ酵素は、若干の増加した濃度のテストステロンを
エストラジオールに変換し、この結果として、血中のエストロゲン濃度が増加す
る。これについての更に別の考察は、C Mahler et al, Clinical Pharmacokinet
ics, 1998, 34(5), pp 405-417 によって提供される。
【０００９】
不利な作用は生じる。すなわち、循環性エストロゲンレベルの上昇は、女性化
乳房、乳房圧痛、ほてり（hot flush）、インポテンスおよび性欲低減の内の１
種類またはそれより多い副作用を引き起こすことがありうる。女性化乳房につい
ての考察は、C J Tyrrell, Prostate Cancer and Prostatic Diseases, 1999, 2
(4): pp 167-171 に見出されうる。
乳房、乳房圧痛、ほてり（hot flush）、インポテンスおよび性欲低減の内の１
種類またはそれより多い副作用を引き起こすことがありうる。女性化乳房につい
ての考察は、C J Tyrrell, Prostate Cancer and Prostatic Diseases, 1999, 2
(4): pp 167-171 に見出されうる。
【００１０】
上に説明されたように、テストステロンおよびＬＨのレベルは、上昇する性質
がある。Mahler et al は、上昇するエストロゲンレベルが、正常なフィードバ
ック機構を段々に活性化するので、ＬＨおよびテストステロンの上昇が制限され
るということを説明している。エストロゲンレベルが、ＬＨ分泌を調節する場合
に重要であるということは、当該技術分野において広く認められており、これに
より、Mahler et al によって考えられたように、テストステロン分泌がもたら
される。雄および雌の動物における視床下部−下垂体軸へのエストロゲンの負の
フィードバック作用の減少は、黄体形成ホルモン（ＬＨ）分泌を増加させるとい
うことが、多数の公報から明らかである。これは、順次、精巣に増加量のテスト
ステロンを生産させる。これに関しては、F H Comhaire et al, Human Reproduc
tion, 1995, 10 (7), pp 1740-1744 が参照され、ここでは、成人男性における
タモキシフェン（抗エストロゲン）摂取が、テストステロンおよびＬＨを増加さ
せることが報告された。
がある。Mahler et al は、上昇するエストロゲンレベルが、正常なフィードバ
ック機構を段々に活性化するので、ＬＨおよびテストステロンの上昇が制限され
るということを説明している。エストロゲンレベルが、ＬＨ分泌を調節する場合
に重要であるということは、当該技術分野において広く認められており、これに
より、Mahler et al によって考えられたように、テストステロン分泌がもたら
される。雄および雌の動物における視床下部−下垂体軸へのエストロゲンの負の
フィードバック作用の減少は、黄体形成ホルモン（ＬＨ）分泌を増加させるとい
うことが、多数の公報から明らかである。これは、順次、精巣に増加量のテスト
ステロンを生産させる。これに関しては、F H Comhaire et al, Human Reproduc
tion, 1995, 10 (7), pp 1740-1744 が参照され、ここでは、成人男性における
タモキシフェン（抗エストロゲン）摂取が、テストステロンおよびＬＨを増加さ
せることが報告された。
【００１１】
JJ Spijkstra et al, J. Clinical Endocrinology and Metabolism, 1988, 66
(2), pp 355-360 は、１３人の正常男性におけるタモキシフェンの投与前および
６週間投与後のＬＨ分泌の研究を報告している。タモキシフェン投与後に、平均
血清テストステロン、エストラジオール、ＬＨのレベル、ＬＨパルス数およびＬ
Ｈパルス大きさの増加が認められた。抗エストロゲンクエン酸クロミフェンを与
えられた男性において、類似した結果が言及された。Spijkstra et al は、タモ
キシフェンで認められた結果が、下垂体エストロゲンレセプターへの負のフィー
ドバック阻害のためであったということを示唆している。
(2), pp 355-360 は、１３人の正常男性におけるタモキシフェンの投与前および
６週間投与後のＬＨ分泌の研究を報告している。タモキシフェン投与後に、平均
血清テストステロン、エストラジオール、ＬＨのレベル、ＬＨパルス数およびＬ
Ｈパルス大きさの増加が認められた。抗エストロゲンクエン酸クロミフェンを与
えられた男性において、類似した結果が言及された。Spijkstra et al は、タモ
キシフェンで認められた結果が、下垂体エストロゲンレセプターへの負のフィー
ドバック阻害のためであったということを示唆している。
【００１２】
DI Lewis-Jones et al, Andrologia 1987, 19(1): pp 86-90 は、男性へのタ
モキシフェン投与が、ＬＨやエストラジオールの基底血清レベルを「そして特に
、テストステロンの基底血清レベルを上昇させる・・・。タモキシフェンの投与
によって生じる血清テストステロンレベルの顕著な上昇は、メステロロンのよう
な他の薬理学的物質の使用よりも、男性ホルモンレベルを上昇させる成功した方
法でありうる。」ということを報告している。
モキシフェン投与が、ＬＨやエストラジオールの基底血清レベルを「そして特に
、テストステロンの基底血清レベルを上昇させる・・・。タモキシフェンの投与
によって生じる血清テストステロンレベルの顕著な上昇は、メステロロンのよう
な他の薬理学的物質の使用よりも、男性ホルモンレベルを上昇させる成功した方
法でありうる。」ということを報告している。
【００１３】
L van Bergeijk et al, Horm. Metabol. Res., 1986, pp 558-564 は、正常ゴ
ナドトロピンの精子過少症男性におけるタモキシフェンでの３ヶ月処置が、基底
ＬＨ、ＦＳＨおよびテストステロンのレベルを刺激したということを報告してい
る。彼らは、エストロゲンが、ゴナドトロピン放出の負のフィードバック調節に
おいてある役割を果たしていることを示唆した。
ナドトロピンの精子過少症男性におけるタモキシフェンでの３ヶ月処置が、基底
ＬＨ、ＦＳＨおよびテストステロンのレベルを刺激したということを報告してい
る。彼らは、エストロゲンが、ゴナドトロピン放出の負のフィードバック調節に
おいてある役割を果たしていることを示唆した。
【００１４】
したがって、抗アンドロゲンを男性に投与した場合に認められるエストロゲン
レベルの上昇と関連した副作用とに対抗するために、抗エストロゲンを用いると
いう考えを、当業者に否定させると考えられる納得のいく根拠がある。これは、
多数の従来報告された研究を考えると、抗エストロゲンは、視床下部−下垂体軸
におけるエストロゲンの負のフィードバック作用を妨げ、それによって、ＬＨお
よびテストステロンの実質的な付加的上昇を生じると考えられ、これが順次、抗
アンドロゲンの抗アンドロゲン作用に影響すると考えられるためである。更に、
これにより、当業者は、アロマターゼ阻害剤の使用によるこの負のフィードバッ
クの妨害も、ＬＨとテストステロンとの実質的な付加的上昇を生じるであろうし
、これが順次、抗アンドロゲンの抗アンドロゲン作用に影響すると考えられると
確信するであろう。したがって、当該技術分野において、抗アンドロゲンを男性
に投与した場合に認められるエストロゲンレベルの上昇および関連した副作用に
対抗するのにアロマターゼ阻害剤を用いることに対する偏見もある。更に、当業
者は、テストステロンからエストロゲンへの変換の阻害によりテストステロンが
増加するということも考えるであろうし、これも、アロマターゼ阻害剤の使用を
当業者に否定させると考えられる。
レベルの上昇と関連した副作用とに対抗するために、抗エストロゲンを用いると
いう考えを、当業者に否定させると考えられる納得のいく根拠がある。これは、
多数の従来報告された研究を考えると、抗エストロゲンは、視床下部−下垂体軸
におけるエストロゲンの負のフィードバック作用を妨げ、それによって、ＬＨお
よびテストステロンの実質的な付加的上昇を生じると考えられ、これが順次、抗
アンドロゲンの抗アンドロゲン作用に影響すると考えられるためである。更に、
これにより、当業者は、アロマターゼ阻害剤の使用によるこの負のフィードバッ
クの妨害も、ＬＨとテストステロンとの実質的な付加的上昇を生じるであろうし
、これが順次、抗アンドロゲンの抗アンドロゲン作用に影響すると考えられると
確信するであろう。したがって、当該技術分野において、抗アンドロゲンを男性
に投与した場合に認められるエストロゲンレベルの上昇および関連した副作用に
対抗するのにアロマターゼ阻害剤を用いることに対する偏見もある。更に、当業
者は、テストステロンからエストロゲンへの変換の阻害によりテストステロンが
増加するということも考えるであろうし、これも、アロマターゼ阻害剤の使用を
当業者に否定させると考えられる。
【００１５】
したがって、抗アンドロゲン作用を与え且つエストロゲンレベルの上昇に対抗
し、それによって、抗アンドロゲン単独によって生じるレベルより高い循環性ア
ンドロゲンレベルの付加的上昇をほとんど引き起こすことなく、女性化乳房、乳
房圧痛、ほてり、インポテンスおよび性欲低減より選択される副作用を抑制する
ことができる処置が求められている。
し、それによって、抗アンドロゲン単独によって生じるレベルより高い循環性ア
ンドロゲンレベルの付加的上昇をほとんど引き起こすことなく、女性化乳房、乳
房圧痛、ほてり、インポテンスおよび性欲低減より選択される副作用を抑制する
ことができる処置が求められている。
【００１６】
発明の要旨
本発明は、患者に抗アンドロゲン作用とアロマターゼ阻害とを与えるための患
者への投与用の医薬製品であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る
塩もしくは溶媒和化合物とアナストロゾールまたはその薬学的に許容し得る塩も
しくは溶媒和化合物とを含む医薬製品を提供することによってこの要求を満たす
。好ましくは、式Ｉの化合物およびアナストロゾールを、それぞれ、２５〜３５
０：０．００５〜１００の比率で提供する。
者への投与用の医薬製品であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る
塩もしくは溶媒和化合物とアナストロゾールまたはその薬学的に許容し得る塩も
しくは溶媒和化合物とを含む医薬製品を提供することによってこの要求を満たす
。好ましくは、式Ｉの化合物およびアナストロゾールを、それぞれ、２５〜３５
０：０．００５〜１００の比率で提供する。
【００１７】
本発明の結果として、アロマターゼ阻害は、循環性アンドロゲンレベルの付加
的上昇をほとんど引き起こすことなく提供される。これにより、本発明者は、患
者のアンドロゲンレベル（例えば、血液中の全または遊離テストステロンによっ
て示される）が、抗アンドロゲンを単独で患者に投与した場合に通常認められる
レベルより高くなることが実質的にはないということを意味する。
的上昇をほとんど引き起こすことなく提供される。これにより、本発明者は、患
者のアンドロゲンレベル（例えば、血液中の全または遊離テストステロンによっ
て示される）が、抗アンドロゲンを単独で患者に投与した場合に通常認められる
レベルより高くなることが実質的にはないということを意味する。
【００１８】
本発明は、更に、患者に抗アンドロゲン作用とアロマターゼ阻害とを与えるた
めの患者への投与用の１日医薬用量であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に
許容し得る塩もしくは溶媒和化合物と０．００５〜１００ｍｇのアナストロゾー
ルまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とを含む１日医薬用量
を提供する。
めの患者への投与用の１日医薬用量であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に
許容し得る塩もしくは溶媒和化合物と０．００５〜１００ｍｇのアナストロゾー
ルまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とを含む１日医薬用量
を提供する。
【００１９】
更に、本発明は、このような目的のための用量計画であって、患者への同時ま
たは逐次的投与用の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶
媒和化合物（例えば、その１５０ｍｇ）と０．００５〜１００ｍｇのアナストロ
ゾールまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とを含む用量計画
を提供する。
たは逐次的投与用の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶
媒和化合物（例えば、その１５０ｍｇ）と０．００５〜１００ｍｇのアナストロ
ゾールまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とを含む用量計画
を提供する。
【００２０】
本発明の他の側面は、患者に同時にまたは逐次的に投与可能である式Ｉの化合
物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とアナストロゾールま
たはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物との医薬製品の製造におけ
る使用であって、 （ａ）患者に抗アンドロゲン作用とアロマターゼ阻害とを与えるが、循環性ア
ンドロゲンレベルの付加的上昇を実質的に引き起こすことなく、アロマターゼ阻
害を与えるための；または （ｂ）循環性アンドロゲンレベルの付加的上昇を実質的に引き起こすことなく
、患者に抗アンドロゲン作用を与え且つ女性化乳房、乳房圧痛、ほてり、インポ
テンスおよび性欲低減より選択される副作用の発生率または重症度の増加を抑制
するための使用に関する。
物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とアナストロゾールま
たはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物との医薬製品の製造におけ
る使用であって、 （ａ）患者に抗アンドロゲン作用とアロマターゼ阻害とを与えるが、循環性ア
ンドロゲンレベルの付加的上昇を実質的に引き起こすことなく、アロマターゼ阻
害を与えるための；または （ｂ）循環性アンドロゲンレベルの付加的上昇を実質的に引き起こすことなく
、患者に抗アンドロゲン作用を与え且つ女性化乳房、乳房圧痛、ほてり、インポ
テンスおよび性欲低減より選択される副作用の発生率または重症度の増加を抑制
するための使用に関する。
【００２１】
「副作用の発生率または重症度の増加を抑制する」により、本発明者は、抗ア
ンドロゲンを単独で投与した場合に生じる副作用と比較してより低い発生率また
は重症度を与えること、またはこの副作用を排除することを意味する。
ンドロゲンを単独で投与した場合に生じる副作用と比較してより低い発生率また
は重症度を与えること、またはこの副作用を排除することを意味する。
【００２２】
本発明は、更に、患者に抗アンドロゲン作用を与える方法であって、式Ｉの化
合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とアナストロゾール
またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とを同時にまたは逐次的
に患者に投与することを含む、患者に、循環性アンドロゲンレベルの付加的上昇
をほとんど引き起こすことなく、アロマターゼ阻害を更に与える方法を提供する
。
合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とアナストロゾール
またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とを同時にまたは逐次的
に患者に投与することを含む、患者に、循環性アンドロゲンレベルの付加的上昇
をほとんど引き起こすことなく、アロマターゼ阻害を更に与える方法を提供する
。
【００２３】
発明の詳細な記述
ここで、本発明者は、驚くべきことに、抗アンドロゲン作用とアロマターゼ阻
害とを両方とも患者に生じさせることができ、このアロマターゼ阻害は、循環性
アンドロゲンレベルの付加的上昇をほとんど引き起こすことなくもたらされると
いうことを発見した。これは、患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し
得る塩もしくは溶媒和化合物とアナストロゾールまたはその薬学的に許容し得る
塩もしくは溶媒和化合物とを含む製品を投与することによって達せられる。好ま
しくは、式Ｉの化合物およびアナストロゾールは、２５〜３５０（好ましくは、
その範囲の下限は５０であり；好ましくは、その範囲の上限は３００、１５０ま
たは５０であり；それら範囲内の適当な値は１５０または５０である）：０．０
０５〜１００（好ましくは、その範囲の下限は０．０５または０．５であり；好
ましくは、その範囲の上限は５０、１０または１であり；最も好ましい範囲は０
．５〜１であり；その範囲内の適当な値は１である）のそれぞれの比率で提供さ
れる。「製品」という用語は、式Ｉの化合物とアナストロゾールとの混合物（例
えば、両化合物を含有するカプセル剤または錠剤として提供される）かまたは別
々の量の化合物を含むキット（例えば、アナストロゾール錠剤のセットおよび他
方の化合物の錠剤の別のセット）を意味するものである。後者の製品は、患者へ
の化合物の同時または逐次的（すなわち、一時的に間隔を置いた）投与に用いる
ことができるが、予混合された化合物は同時投与用である。腫瘍部位における各
物質の存在は、各物質の吸収速度、代謝および排泄速度のような因子は、影響さ
れるであろう。このような因子は、臨床医が、有益な作用を得るために２種類の
物質の共同投与を必要とする医学的状態の処置を考えている場合、常套的に、そ
の臨床医によって判断されるし且つ充分にその技術の範囲内である。
害とを両方とも患者に生じさせることができ、このアロマターゼ阻害は、循環性
アンドロゲンレベルの付加的上昇をほとんど引き起こすことなくもたらされると
いうことを発見した。これは、患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し
得る塩もしくは溶媒和化合物とアナストロゾールまたはその薬学的に許容し得る
塩もしくは溶媒和化合物とを含む製品を投与することによって達せられる。好ま
しくは、式Ｉの化合物およびアナストロゾールは、２５〜３５０（好ましくは、
その範囲の下限は５０であり；好ましくは、その範囲の上限は３００、１５０ま
たは５０であり；それら範囲内の適当な値は１５０または５０である）：０．０
０５〜１００（好ましくは、その範囲の下限は０．０５または０．５であり；好
ましくは、その範囲の上限は５０、１０または１であり；最も好ましい範囲は０
．５〜１であり；その範囲内の適当な値は１である）のそれぞれの比率で提供さ
れる。「製品」という用語は、式Ｉの化合物とアナストロゾールとの混合物（例
えば、両化合物を含有するカプセル剤または錠剤として提供される）かまたは別
々の量の化合物を含むキット（例えば、アナストロゾール錠剤のセットおよび他
方の化合物の錠剤の別のセット）を意味するものである。後者の製品は、患者へ
の化合物の同時または逐次的（すなわち、一時的に間隔を置いた）投与に用いる
ことができるが、予混合された化合物は同時投与用である。腫瘍部位における各
物質の存在は、各物質の吸収速度、代謝および排泄速度のような因子は、影響さ
れるであろう。このような因子は、臨床医が、有益な作用を得るために２種類の
物質の共同投与を必要とする医学的状態の処置を考えている場合、常套的に、そ
の臨床医によって判断されるし且つ充分にその技術の範囲内である。
【００２４】
式Ｉの化合物は、この化合物がアンドロゲン活性をブロックするということに
おいて、抗アンドロゲン作用を与えるものに包含される。アナストロゾールは、
この化合物が、アロマターゼ酵素によるテストステロンのエストラジオールへの
変換を阻害するということにおいて、アロマターゼ阻害を与えるものに包含され
る。
おいて、抗アンドロゲン作用を与えるものに包含される。アナストロゾールは、
この化合物が、アロマターゼ酵素によるテストステロンのエストラジオールへの
変換を阻害するということにおいて、アロマターゼ阻害を与えるものに包含され
る。
【００２５】
抗アンドロゲン作用は、癌、例えば、前立腺癌を処置するのに有用である。具
体的な例は、進行した前立腺癌および早期前立腺癌である。抗アンドロゲン作用
は、患者における前立腺癌発症の危険を減少させるための予防に有用でありうる
。これは、前立腺癌へ罹りやすい素因のある男性において特に有用でありうると
考えられる。前立腺癌に罹る危険にしたがって患者の分類は慣用法が利用可能で
あり、例えば、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）のような特定の血液タンパク質の経
時測定値および家族病歴の評価によって、行うことができる。抗アンドロゲン作
用の他の用途は、前立腺の非悪性疾患（例えば、良性前立腺過形成または肥大）
およびアクネの処置である。
体的な例は、進行した前立腺癌および早期前立腺癌である。抗アンドロゲン作用
は、患者における前立腺癌発症の危険を減少させるための予防に有用でありうる
。これは、前立腺癌へ罹りやすい素因のある男性において特に有用でありうると
考えられる。前立腺癌に罹る危険にしたがって患者の分類は慣用法が利用可能で
あり、例えば、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）のような特定の血液タンパク質の経
時測定値および家族病歴の評価によって、行うことができる。抗アンドロゲン作
用の他の用途は、前立腺の非悪性疾患（例えば、良性前立腺過形成または肥大）
およびアクネの処置である。
【００２６】
アロマターゼ阻害は、女性化乳房、乳房圧痛、ほてり、インポテンス、性欲低
減、悪心、嘔吐、疲労および下痢より選択される副作用の発生率または重症度の
上昇を抑制するのに有用である。このような副作用は、抗アンドロゲンの単独療
法使用で認められている。好ましくは、この副作用は、女性化乳房および乳房圧
痛の一方または両方である。
減、悪心、嘔吐、疲労および下痢より選択される副作用の発生率または重症度の
上昇を抑制するのに有用である。このような副作用は、抗アンドロゲンの単独療
法使用で認められている。好ましくは、この副作用は、女性化乳房および乳房圧
痛の一方または両方である。
【００２７】
適当な用量計画または１日医薬用量は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容
し得る塩もしくは溶媒和化合物と０．００５〜１００ｍｇのアナストロゾールま
たはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とを含む。好ましくは、ア
ナストロゾールの量について、その範囲の下限は０．０５または０．５ｍｇであ
り；好ましくは、その範囲の上限は５０、１０または１ｍｇであり；最も好まし
い範囲は０．５〜１ｍｇであり；その範囲の適当な値は１ｍｇである。この用量
または計画（regimen）は、好ましくは、２５〜３５０ｍｇの式Ｉの化合物また
はその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物を含む。好ましくは、その範
囲の下限は５０ｍｇであり；好ましくは、その範囲の上限は３００、１５０また
は５０ｍｇであり；それら範囲内の適当な値は１５０または５０ｍｇである。
し得る塩もしくは溶媒和化合物と０．００５〜１００ｍｇのアナストロゾールま
たはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とを含む。好ましくは、ア
ナストロゾールの量について、その範囲の下限は０．０５または０．５ｍｇであ
り；好ましくは、その範囲の上限は５０、１０または１ｍｇであり；最も好まし
い範囲は０．５〜１ｍｇであり；その範囲の適当な値は１ｍｇである。この用量
または計画（regimen）は、好ましくは、２５〜３５０ｍｇの式Ｉの化合物また
はその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物を含む。好ましくは、その範
囲の下限は５０ｍｇであり；好ましくは、その範囲の上限は３００、１５０また
は５０ｍｇであり；それら範囲内の適当な値は１５０または５０ｍｇである。
【００２８】
この計画について、各化合物は、好ましくは、毎日投与される。もう一つの可
能な計画は、式Ｉの化合物を隔日に投与し且つアナストロゾールも（同じまたは
異なった）隔日に投与することであると考えられる。このために、その計画には
投与指示書が含まれてよい。好ましくは、ある用量の式Ｉの化合物を３日、４日
、５日、６日または７日毎に投与し、そしてアナストロゾールを３日、４日、５
日、６日または７日毎に（例えば、式Ｉの化合物と同日に）投与する。
能な計画は、式Ｉの化合物を隔日に投与し且つアナストロゾールも（同じまたは
異なった）隔日に投与することであると考えられる。このために、その計画には
投与指示書が含まれてよい。好ましくは、ある用量の式Ｉの化合物を３日、４日
、５日、６日または７日毎に投与し、そしてアナストロゾールを３日、４日、５
日、６日または７日毎に（例えば、式Ｉの化合物と同日に）投与する。
【００２９】
本発明の一つの態様において、式Ｉの化合物は、９０〜１００％のＲ鏡像異性
体と１０〜０％のＳ鏡像異性体とから成る。好ましい態様において、１００％の
Ｒ鏡像異性体を用いる。
体と１０〜０％のＳ鏡像異性体とから成る。好ましい態様において、１００％の
Ｒ鏡像異性体を用いる。
【００３０】
もう一つの態様において、式Ｉの化合物は、そのＲ鏡像異性体とＳ鏡像異性体
とのラセミ混合物から成る。 患者は、ヒト男性、例えば、成人でありうるが、他の哺乳動物（ラットを除く
）の処置も考えられる。
とのラセミ混合物から成る。 患者は、ヒト男性、例えば、成人でありうるが、他の哺乳動物（ラットを除く
）の処置も考えられる。
【００３１】
本発明の製品、用量および計画は、経口使用（例えば、錠剤、カプセル剤、水
性または油状の懸濁剤、乳剤、または分散性の散剤または顆粒剤として）、局所
使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤また
は懸濁剤として；例えば、経皮パッチ中で用いるための）、非経口投与用（例え
ば、静脈内、皮下、筋肉内または脈管内投与用の滅菌水性または油状の液剤また
は懸濁剤として）に適した形であってよいし、または直腸投与用の坐剤としてあ
ってよい。好ましくは、本発明の組成物は、経口使用に適した形で、例えば、錠
剤またはカプセル剤としてあってもよい。
性または油状の懸濁剤、乳剤、または分散性の散剤または顆粒剤として）、局所
使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状の液剤また
は懸濁剤として；例えば、経皮パッチ中で用いるための）、非経口投与用（例え
ば、静脈内、皮下、筋肉内または脈管内投与用の滅菌水性または油状の液剤また
は懸濁剤として）に適した形であってよいし、または直腸投与用の坐剤としてあ
ってよい。好ましくは、本発明の組成物は、経口使用に適した形で、例えば、錠
剤またはカプセル剤としてあってもよい。
【００３２】
本発明の製品、用量および計画は、当該技術分野において周知である慣用的な
薬学的に許容し得る希釈剤または担体を用いた慣用法によって得ることができる
。
薬学的に許容し得る希釈剤または担体を用いた慣用法によって得ることができる
。
【００３３】
錠剤製剤に適当な薬学的に許容し得る希釈剤または担体には、例えば、ラクト
ース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムのような不活性
希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸のような造粒剤および崩壊剤；
ゼラチンまたはデンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸またはタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピ
ルのような保存剤、およびアスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製
剤は、胃腸管内でのそれらの崩壊および引き続きの活性成分吸収を変更するため
にか、または、それらの安定性および／または外観を改善するために、どちらの
場合も当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いて
コーティングされてよいしまたはされなくてもよい。
ース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムのような不活性
希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸のような造粒剤および崩壊剤；
ゼラチンまたはデンプンのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸またはタルクのような滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピ
ルのような保存剤、およびアスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。錠剤製
剤は、胃腸管内でのそれらの崩壊および引き続きの活性成分吸収を変更するため
にか、または、それらの安定性および／または外観を改善するために、どちらの
場合も当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いて
コーティングされてよいしまたはされなくてもよい。
【００３４】
経口使用の組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム
、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形
であってよいし、または活性成分がラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリー
ブ油のような油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあっても
よい。
、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形
であってよいし、または活性成分がラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリー
ブ油のような油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあっても
よい。
【００３５】
本発明者が、循環性アンドロゲンレベルの付加的上昇をほとんど引き起こすこ
となくアロマターゼ阻害を与えることを述べる場合、本発明者は、患者のアンド
ロゲンレベル（例えば、血液中の全または遊離テストステロンによって示される
）が、抗アンドロゲンを単独で患者に投与した場合に通常認められる最大レベル
より高く増加することは実質的にないということを意味する。
となくアロマターゼ阻害を与えることを述べる場合、本発明者は、患者のアンド
ロゲンレベル（例えば、血液中の全または遊離テストステロンによって示される
）が、抗アンドロゲンを単独で患者に投与した場合に通常認められる最大レベル
より高く増加することは実質的にないということを意味する。
【００３６】
実行可能な実例を、下のヒト臨床試験で提供する。
ヒト臨床試験
次の臨床試験を行って、健康な男性志願者における遊離テストステロンレベル
への、ＣＡＳＯＤＥＸTMのＡＲＩＭＩＤＥＸTMと一緒の６週間にわたる投与の効
果を測定した。
への、ＣＡＳＯＤＥＸTMのＡＲＩＭＩＤＥＸTMと一緒の６週間にわたる投与の効
果を測定した。
【００３７】
プロトコール
主な試験対象患者基準： ６５歳またはより上の、通常の血液学および生化学
試験で臨床的に有意の異常を示さず且つ内分泌および前立腺特異的抗原（ＰＳＡ
）を有する男性は、正常の範囲内とする。
試験で臨床的に有意の異常を示さず且つ内分泌および前立腺特異的抗原（ＰＳＡ
）を有する男性は、正常の範囲内とする。
【００３８】
主な試験除外患者基準： 以前にＣＡＳＯＤＥＸTMを用いた臨床試験の対象と
なったこと；何らかの薬物（パラセトモールを除く）での同時処置；何らかの精
巣異常の存在または既往歴；胃腸、肝または腎疾患、または薬物の吸収、分布、
代謝または排泄を妨げることが知られている他の状態の存在または既往歴；試験
開始２週間以内の臨床的に有意の疾患；ＣＡＳＯＤＥＸTMまたはＡＲＩＭＩＤＥ
ＸTMへの有意の有害反応または何らかの過敏症が明らかなまたは疑われる個人ま
たは家族既往歴；肝毒性または肝相互作用について明確な可能性を有することが
知られている何らかの薬物による前３ヶ月以内の処置。
なったこと；何らかの薬物（パラセトモールを除く）での同時処置；何らかの精
巣異常の存在または既往歴；胃腸、肝または腎疾患、または薬物の吸収、分布、
代謝または排泄を妨げることが知られている他の状態の存在または既往歴；試験
開始２週間以内の臨床的に有意の疾患；ＣＡＳＯＤＥＸTMまたはＡＲＩＭＩＤＥ
ＸTMへの有意の有害反応または何らかの過敏症が明らかなまたは疑われる個人ま
たは家族既往歴；肝毒性または肝相互作用について明確な可能性を有することが
知られている何らかの薬物による前３ヶ月以内の処置。
【００３９】
投薬： ＣＡＳＯＤＥＸTMは１５０ｍｇの用量で毎日投与し、ＡＲＩＭＩＤＥ
ＸTMは１ｍｇの用量で毎日投与した。全ての処置を、錠剤の形で、１日１回行っ
た。ＣＡＳＯＤＥＸTMでの毎日の処置は６週間であり、ＡＲＩＭＩＤＥＸTMでの
処置は、この期間の最後の２週間とした。これら処置期間は、これら薬物の血漿
濃度が定常状態に達する最小時間として選択した。
ＸTMは１ｍｇの用量で毎日投与した。全ての処置を、錠剤の形で、１日１回行っ
た。ＣＡＳＯＤＥＸTMでの毎日の処置は６週間であり、ＡＲＩＭＩＤＥＸTMでの
処置は、この期間の最後の２週間とした。これら処置期間は、これら薬物の血漿
濃度が定常状態に達する最小時間として選択した。
【００４０】
主な評価： 遊離テストステロン濃度を、この試験の経過中に測定した。
結果
処置期間にわたる遊離テストステロン濃度の概要を表１に示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】
結論
ＣＡＳＯＤＥＸTMを単独で投与した場合、平均遊離テストステロン濃度は、処
置期間の終わりまでに５８％増加した。ＣＡＳＯＤＥＸTMの第４週目を過ぎた継
続投与で、この数字は上昇すると予想されるであろう（平均全テストステロン濃
度の約２倍に相当する）。これに関しては、１５０ｍｇのＣＡＳＯＤＥＸTM単独
の２４週間毎日投与後に平均遊離テストステロン濃度の５７％増加を報告した、
Verhelst, J et al ("Endocrine profiles during administration of the new
non-steroidal anti-androgen Casodex in prostate cancer", Verhelst, J et
al, Clin. Endocrinol. (Oxf) 1994, Oct., 41(4), pp 525-30) によって報告さ
れた試験が参照される。
置期間の終わりまでに５８％増加した。ＣＡＳＯＤＥＸTMの第４週目を過ぎた継
続投与で、この数字は上昇すると予想されるであろう（平均全テストステロン濃
度の約２倍に相当する）。これに関しては、１５０ｍｇのＣＡＳＯＤＥＸTM単独
の２４週間毎日投与後に平均遊離テストステロン濃度の５７％増加を報告した、
Verhelst, J et al ("Endocrine profiles during administration of the new
non-steroidal anti-androgen Casodex in prostate cancer", Verhelst, J et
al, Clin. Endocrinol. (Oxf) 1994, Oct., 41(4), pp 525-30) によって報告さ
れた試験が参照される。
【００４３】
表１を参照すれば、ＣＡＳＯＤＥＸTMとＡＲＩＭＩＤＥＸTMの共投与は、平均
遊離テストステロン濃度に、臨床的に有意な変化を付加的に生じなかったという
ことが示される。この処置期間の最後までに、この平均濃度の増加は５４％であ
った。
遊離テストステロン濃度に、臨床的に有意な変化を付加的に生じなかったという
ことが示される。この処置期間の最後までに、この平均濃度の増加は５４％であ
った。
【００４４】
したがってこれら結果は、当該技術分野における前述の偏見に基づく当業者の
予想に反して、アナストロゾールの使用が、抗アンドロゲンを単独で用いた場合
に予想されるレベルを越えるアンドロゲンレベルの付加的上昇を引き起こさない
という点で、本発明において、アナストロゾールは式Ｉの抗アンドロゲンの抗ア
ンドロゲン作用に影響しないという本発明者の驚くべき知見を支持する。
予想に反して、アナストロゾールの使用が、抗アンドロゲンを単独で用いた場合
に予想されるレベルを越えるアンドロゲンレベルの付加的上昇を引き起こさない
という点で、本発明において、アナストロゾールは式Ｉの抗アンドロゲンの抗ア
ンドロゲン作用に影響しないという本発明者の驚くべき知見を支持する。
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
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Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
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ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ
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ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ
Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ
，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，
ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ
Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ
，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，
ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 ファー，バーリントン
イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ
ィエフ，マックレスフィールド，アルダー
レイ・パーク，メアサイド，アストラゼネ
カ・アール・アンド・ディー・アルダーレ
イ
Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC60 MA02 MA04
MA22 MA23 MA28 MA31 MA35
MA37 MA41 MA43 MA52 MA60
MA63 MA66 NA06 ZC03
4C206 AA01 HA14 MA02 MA04 MA42
MA43 MA48 MA51 MA55 MA57
MA61 MA63 MA72 MA80 MA83
MA86 NA06 ZC03
Claims (11)
- 【請求項１】 患者に抗アンドロゲン作用とアロマターゼ阻害とを与えるた
めの患者への投与用の医薬製品であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容
し得る塩もしくは溶媒和化合物とアナストロゾールまたはその薬学的に許容し得
る塩もしくは溶媒和化合物とを含む医薬製品。 - 【請求項２】 式Ｉの化合物とアナストロゾールとを、それぞれ、２５〜３
５０：０．００５〜１００の比率で提供する請求項１に記載の医薬製品。 - 【請求項３】 患者に抗アンドロゲン作用とアロマターゼ阻害とを与えるた
めの患者への投与用の１日医薬用量であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に
許容し得る塩もしくは溶媒和化合物と０．００５〜１００ｍｇのアナストロゾー
ルまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とを含む１日医薬用量
。 - 【請求項４】 患者に抗アンドロゲン作用とアロマターゼ阻害とを与えるた
めの用量計画であって、該患者への同時または逐次的投与用の、式Ｉの化合物ま
たはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物と０．００５〜１００ｍｇ
のアナストロゾールまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とを
含む用量計画。 - 【請求項５】 ２５〜３５０ｍｇの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し
得る塩もしくは溶媒和化合物を含む請求項３に記載の用量または請求項４に記載
の計画。 - 【請求項６】 患者に抗アンドロゲン作用とアロマターゼ阻害とを与えるた
めの用量計画であって、該患者への同時または逐次的投与用の、１５０ｍｇの式
Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物と０．００５
〜１００ｍｇのアナストロゾールまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒
和化合物とを含む用量計画。 - 【請求項７】 患者に抗アンドロゲン作用およびアロマターゼ阻害を与える
ための、患者への同時または逐次的投与用の式Ｉの化合物またはその薬学的に許
容し得る塩もしくは溶媒和化合物とアナストロゾールまたはその薬学的に許容し
得る塩もしくは溶媒和化合物との医薬製品製造における使用であって、循環性ア
ンドロゲンレベルの付加的上昇を実質的に引き起こすことなくアロマターゼ阻害
を与える使用。 - 【請求項８】 循環性アンドロゲンレベルの付加的上昇を実質的に引き起こ
すことなく、患者に抗アンドロゲン作用を与え且つ女性化乳房、乳房圧痛、のぼ
せ、インポテンスおよび性欲低減より選択される少なくとも一つの副作用の発生
率または重症度の上昇を抑制するための、患者への同時または逐次的投与用の式
Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とアナストロ
ゾールまたはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物との医薬製品製造
における使用。 - 【請求項９】 患者に抗アンドロゲン作用を与える方法であって、式Ｉの化
合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とアナストロゾール
またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和化合物とを同時にまたは逐次的
に該患者に投与することを含み、該患者に循環性アンドロゲンレベルの付加的上
昇を実質的に引き起こすことなしにアロマターゼ阻害を更に与える方法。 - 【請求項１０】 式Ｉの化合物が、９０〜１００％のＲ鏡像異性体と１０〜
０％のＳ鏡像異性体とから成る請求項１〜９のいずれかに記載の製品、用量、計
画、使用または方法。 - 【請求項１１】 式Ｉの化合物が、Ｒ鏡像異性体とＳ鏡像異性体とのラセミ
混合物から成る請求項１〜９のいずれかに記載の製品、用量、計画、使用または
方法。
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