JP2003530436A - ヒドロキシマタイレジノールの投与によるベータ−カテニンの細胞内レベルの減少 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、個体における細胞内、とくに核内のβ−カテニンレベルを減少させる方法、ならびに変異ＡＰＣ遺伝子または細胞内β−カテニンの上昇したレベルに関連する個体の疾患および症状の予防または治療に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 ［技術分野］ 本発明は個体の細胞内、とくにβ−カテニンの核内レベルを減少させる方法、
ならびに個体の変異ＡＰＣ遺伝子または細胞内β−カテニンの上昇レベルに関連
する疾患または症状の予防または治療方法に関する。

【０００２】 ［発明の背景］ 本発明の背景を明らかにするために本明細書中で用いられる刊行物およびほか
の資料、とくに実施に関する付加的な詳細を提供するための実例は、参考文献に
よって包含されている。

【０００３】 リグナンは２，３−ジベンジルブタン骨格を有するフェノール系化合物のクラ
スとして定義される。それらは桂皮酸、カフェー酸、フェルラ酸、クマル酸およ
び没食子酸などの前駆体と呼ばれる単量体単位のカップリングによって形成され
る（Ayres and Loike，1990）。リグナンは植物中に広く分布している。それら
はさまざまな器官（根、葉、幹、種子、果実）において見られるが、たいがいは
少量である。多くの源（種子、果実）において、リグナンは植物の繊維成分と結
合するグリコシド共役体として見出されている。哺乳動物のリグナン前駆体のも
っとも一般的な食物源は、未精製の穀物製品である。食用植物におけるもっとも
高い濃度は、亜麻仁、ついで未精製の穀物製品とくにライ麦において見出されて
いる。

【０００４】 また、かなりの量のリグナンが針葉樹においても見出される。リグナンのタイ
プは異種間で異なり、リグナンの量は木の異なる器官によって様々である。トウ
ヒ（ドイツトウヒ（Picea abies））の心材における典型的なリグナンは、ヒド
ロキシマタイレジノール（ＨＭＲ）、α−コニデンドリン（α-conidendrin）、
コニデンドリン酸（conidendrinic acid）、マテイレジノール、イソラリシレジ
ノール（isolariciresinol）、セコイソラリシレジノール（secoisolariciresin
ol）、リオビール（liovile）、ピセアレジノール（picearesinol）、ラリシレ
ジノールおよびピノレジノールである（Ekman 1979）。トウヒにおいて最も豊富
なリグナン成分の１つはＨＭＲで、全リグナンの約６０パーセントであり、それ
は主に複合していない遊離型で見られる。太い根におけるリグナン濃度は、２〜
３パーセントである。多量のリグナンは枝の心材（５〜１０パーセント）やねじ
れた部分（twists）ならびにとくに木節に見られ、木節ではリグナンの量は１０
パーセントより多い（Ekman, 1976 and 1979）。それらの濃度は、リグナンに富
む物質として知られる亜麻を挽いて粉末にしたものに比べて、約１００倍である
。

【０００５】 ヒドロキシマタイレジノールの化学構造は、式

【０００６】

【化１】

【０００７】 によって表される。リグナンの化学予防作用（chemopreventive action）に対す
る実験的な証拠として、リグナンに富む亜麻仁粉（５％または１０％）または亜
麻仁リグナン（セコイソラリシレジノール‐ジグリコシド、ＳＤＧ）を含有する
高脂質食品の補給は、ラットにおいて抗エストロゲン感受性ジメチルベンズアン
トラセン（ＤＭＢＡ）誘導性乳ガンの発生を抑制した（Serraino and Thompson
1991 and 1992; Thompson et al. 1996a and 1996b）。それらは上皮細胞増殖、
核異常、腫瘍の成長および新しい腫瘍の発生を減じさせる。また、高リグナン摂
取は実験的な前立腺ガンおよび結腸ガンをも防ぐ。

【０００８】 大腸腺腫症（ＡＰＣ）遺伝子の生殖細胞系の変異は、家族性大腸腺腫症（fami
lial adenomatous polyposis）（ＦＡＰ）症候群に至らしめ得る。ＦＡＰ症候群
において、ＡＰＣ遺伝子の異常機能は、哺乳動物およびヒトにおいて散発性腺腫
の発生において重要な開始事象であると考えられる（Fearon et al, 1990; Grod
en et al, 1991; Herter et al, 1999）。ＡＰＣは染色体５ｑ２１に位置する腫
瘍抑制遺伝子である。ＡＰＣ変異はＦＡＰにおいて極めて初期の事象である。そ
れはｒａｓ変異の前にすでに生じており（Powell et al, 1992）、ほかの変異と
ともに、結腸直腸のガンの危険因子であることが示唆される。ＦＡＰに対する特
別な治療は存在しない。

【０００９】 ＡＰＣ遺伝子は、β−カテニンに結合し分解を促進する細胞質タンパク質をコ
ードしており、細胞において２つの役割を担っている。１つの役割は、カドヘリ
ンが仲介する細胞−細胞間接着の細胞質側をアクチン細胞骨格に結合することで
あり、もう１つは転写因子のＴｃｆファミリーのメンバーと結合し、主に未知の
遺伝子を活性化する能力である。その標的遺伝子は、ＡＰ−１、ｕＰＡＲおよび
ＰＰＡＲδの成分であるｃ−ｍｙｃ、サイクリンＤ１、ｃ−ｊｕｎおよびｆｒａ
−１を含むようである。ＡＰＣの変異はβ−カテニンの異常な蓄積を引き起こし
、前記遺伝子の発現を変化させる。現在では、ＡＰＣ遺伝子機能の欠如によって
引き起こされるβ−カテニンの過剰発現は異常な遺伝子転写という結果を導き、
良性腺腫、ポリープおよび場合によっては悪性腫瘍の発生を促進する。

【００１０】 ヒトＦＡＰ症候群に似た動物モデルであり、ヒトＦＡＰに対して最良の実験モ
デルであると考えられている動物モデルは、ＡＰＣ遺伝子のコドン８５０でヘテ
ロ接合型のナンセンス突然変異を有するＡＰＣ^min変異マウスである。コドン８
５０は変異クラスター領域に位置し、ヒト結腸ガンにおいてもっとも頻繁に変異
するＡＰＣ遺伝子の領域である（Peifer & Polakis, 2000）。ＡＰＣ^minマウス
は消化管のさまざまな部位において散発性腺腫が発生している。腺腫におけるβ
−カテニンの細胞内分布は細胞質および核であるのに対し、変異していないマウ
スにおいては主に膜に分布している。同様のβ−カテニン分布は多くのヒトのガ
ンにおいて見られ、ａｐｃ変異はその現象の主な原因であると考えられる。

【００１１】 本研究の結果は、β−カテニンのレベルおよび分布がＨＭＲによって調節され
得ることを示す。さらに、実験モデルマウスにおける腺腫の数はＨＭＲによって
減じることができる。したがって、ＨＭＲは、β−カテニンの上昇したレベルお
よびその核内分布によって特徴付けられるＦＡＰおよびほかの疾患の予防および
治療のために用いることができる。

【００１２】 ［発明の要約］ １つの局面によると、本発明は、個体に有効量のヒドロキシマタイレジノール
またはその幾何異性体もしくは立体異性体を投与することからなる、該個体のβ
−カテニンの細胞内レベルを減少させる方法に関する。

【００１３】 もう１つの局面によると、本発明は、個体に有効量のヒドロキシマタイレジノ
ールまたはその幾何異性体もしくは立体異性体を投与することからなる、該個体
における変異ＡＰＣ遺伝子または細胞内β−カテニンの上昇したレベルに関連す
る疾患または症状の予防または治療方法に関する。

【００１４】 第３の局面によると、本発明は、個体における変異ＡＰＣ遺伝子または細胞内
β−カテニンの上昇したレベルに関連する疾患または症状の予防または治療に有
用な医薬組成物の製造におけるヒドロキシマタイレジノールまたはその幾何異性
体もしくは立体異性体の用途に関する。

【００１５】 ［詳細な説明］ 本発明は、とくに、細胞内のβ−カテニンの分布が異常な、すなわち主に細胞
質および／または核に分布している疾患における、治療に有効な化合物としての
ＨＭＲの用途に関する。ヒトにおいて、このような症状は、通常、家族性大腸腺
腫症（ＦＡＰ）として知られる家族性疾患としてみられる。この症状は遺伝性（
herediatary）であるが、同様な症状は、あまり知られていない環境因子によっ
ても起こり得る。本発明において用いられる動物モデルであるａｐｃ−ｍｉｎ変
異マウスモデルは、このヒトの症状に似ている。

【００１６】 β−カテニンは、細胞のお互いの情報伝達に関連するタンパク質の１つである
。一方、もしそれに変異が生じると腸ポリポーシスのようになり、もしそれが細
胞質または核分画に分布していると細胞増殖を誘導することによって腺腫の発生
を促進させ得る。

【００１７】 本発明の目的において、ＨＭＲまたは自然に生じるその異性体はさまざまな経
路によって投与され得る。適当な投与形態としては、たとえば経口処方、静脈、
筋肉内、皮内および皮下注入を含む非経口注射、および経皮的または直腸処方を
含む。さらに、ＨＭＲは機能食品または食品添加物もしくは食品添加物の一部と
して投与され得る。薬学的な目的に対して適する経口処方は、たとえば従来のま
たは徐放性の錠剤およびゼラチンカプセルを含む。

【００１８】 ＨＭＲの必要な投与量は、治療すべき疾患または症状によって変化する。ＦＡ
Ｐにおいては、腺腫の性質およびその段階ならびに転移の散在度による。ＨＭＲ
は、好ましくは１日１回または２回投与され得る。１日の投与量は５〜１００ｍ
ｇであり、好ましくは１日に３０〜８０ｍｇである。ＨＭＲは、錠剤、またはゼ
ラチンカプセルのみもしくは製薬業において用いられる臨床的に許容し得るあら
ゆる非活性成分との混合ゼラチンカプセルのようなほかの処方として与えられる
。さらに、ＨＭＲはさまざまな食品構成で混合されたものが投与され得、機能食
品として投与され得る。

【００１９】 ＦＡＰおよびほかの疾患の治療におけるＨＭＲの用途である本発明は、臨床的
な症状および症候に基づいて適用され得る。本発明の開発（exploitation）は、
個体のＤＮＡ変異解析を用いることによる各被験者におけるａｐｃ変異の診断、
またはβ−カテニンもしくはこのタンパク質の一部に対するポリクローナル抗体
もしくはモノクローナル抗体によるβ−カテニン分布の診断に基づくこともでき
る。

【００２０】 ＤＮＡ配列または変異ＡＰＣ遺伝子は、被験者が変異ＡＰＣ遺伝子保因者であ
るかどうかを決定するための該被験者のスクリーニングに使用され得る。その決
定は、正常および変異ＡＰＣ遺伝子の直接ＤＮＡシークエンス法、正常または変
異ＡＰＣ配列のいずれかを検出できるポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を用いる
対立遺伝子特異的増幅を含む既知の方法に従ったＤＮＡ解析、または、たとえば
ＰＣＲ１本鎖ＤＮＡ高次構造多型（ＳＳＣＰ）法もしくは変性濃度勾配ゲル電気
泳動法（ＤＧＧＥ）を含むさまざまな分子生物学的方法による正常または変異Ａ
ＰＣ遺伝子の間接的な検出のいずれかによって行われ得る。正常または変異ＡＰ
Ｃ遺伝子の決定は、とくに数多くの試料の遺伝子型を決定するために適する制限
断片長多型（ＲＦＬＰ）法を用いてもなされ得る。

【００２１】 その決定はまた、さまざまな方法を用いて組織レベルで発現したＲＮＡを解析
することによって、ＲＮＡレベルで行なうこともできる。対立遺伝子特異的なプ
ローブは、ハイブリダイゼーション用に設計され得る。ハイブリダイゼーション
は、たとえばノーザンブロット、ＲＮａｓｅプロテクションアッセイまたはイン
サイチュハイブリダイゼーション法を用いてなされ得る。また、正常または変異
ＡＰＣ遺伝子由来のＲＮＡは、組織ＲＮＡをまずｃＤＮＡに変換し、そののち対
立遺伝子特異的ＰＣＲ法によってｃＤＮＡを増殖し、前記のようにゲノムＤＮＡ
に対して解析を行なうことによって解析することができる。

【００２２】 さらに、その決定は、β−カテニンまたはその断片と結合することができる抗
体に試料を接触させる免疫組織化学的な方法として行われ得る。細胞内、とくに
核内のβ−カテニンの上昇レベルは、変異ＡＰＣ遺伝子またはβ−カテニン遺伝
子の存在の目安として用いられる。

【００２３】 抗体の産生は、ポリクローナル抗体を得るためにインビボで実験動物において
、またはモノクローナル抗体を得るために細胞株を用いてインビトロでなされ得
る。

【００２４】 本発明は、以下の実験欄においてより詳細に記述されるだろう。

【００２５】 ［実験］ ヘルシンキ大学の農林学部の実験動物倫理委員会は、その実験プロトコルを認
可した。５〜６週齢のオスのＣ５７ＢＬ／６Ｊ−Ｍｉｎ（多発性腸腫瘍（multip
le internal neoplasia））マウスは、ジャクソン（Jackson）研究所（バーハー
バー(Bar Habor)、ME、USA）から入手した。その動物を、体重および年齢によっ
て階層化し、ついで開始時の体重が２１．５ｇのマウス８匹／群を実験食品に任
意に割り当てた。動物は、１２時間の明／暗サイクルで、温度および湿度を制御
された動物施設でプラスチック製のおりの中で飼われた。その動物は、５から６
週間、半合成食品（semisynthetic diets）および水道水（tap water）を自由に
入手できる状態にされた。その動物の体重は毎週記録された。

【００２６】 高脂質（４０熱量％）の実験食品は、その食品が熱量につき同量のタンパク質
、炭水化物および脂質を含有するように構成された（表１）。その食品で用いら
れた脂質は、３：２：１の比で飽和、一価不飽和および多価不飽和脂肪酸の摂取
を供給する、バター、アブラナ油およびヒマワリ種油の混合物である。それは西
洋型の食品におけるそれらの脂肪酸の摂取に相当する。全ての食品は２．５％（
ｗ／ｗ）の多分散のβ（２−＞１）フルクタン、イヌリン（Raftiline（登録商
標）、オラフェチ（Orafti）、チエネン（Tienen）、ベルギー）を含有する。ラ
イ麦ブラン（rye bran）補充食品は、１００ｇ／ｋｇ食品でライ麦ブランを添加
した無繊維高脂質食品（fiber-free high fat diet）を希釈することによって製
造された。このように、熱量当たりの栄養摂取は、すべての食品において一定に
維持された。ＨＭＲは使用まで暗所で４℃で保管された。食品は−２０℃で保管
され使用において１週間以内に４℃で保存された。

【００２７】 飼育期間後、マウスはＣＯ₂窒息により殺された。小腸、盲腸および結腸を取
り出し、縦方向に沿って切開し、ついで氷冷食塩水ですすいだ。小腸は５つに切
断された。盲腸および結腸はあわせたままにした。ついで、小腸および結腸＋盲
腸を顕微鏡スライド上に均一に広げ、腺腫の数、直径および配置を倒立型光学顕
微鏡を用いて２．５倍の倍率のスクリーンで測定した。腺腫の直径は、スクリー
ン上にあるｍｍ目盛りを用いて記録した。

【００２８】 腺腫は腸の各切片から摘み取り、粘膜は顕微鏡スライドでこすりとり、液体窒
素ですぐに凍らせた。組織試料はホモジナイズされ、細胞質ゾルおよび粒子分画
は、核分画を得るために、遠心分離（８５００×ｇで４℃ １０分間）を付加し
て以前に記載されているように（A-M Pajari et al., 1998）抽出した。ラット
の脳ホモジネートは免疫ブロット法解析においてβ−カテニンの陽性コントロー
ルとして用いた。

【００２９】 免疫ブロット法解析において、５ｍｌの粗抽出物はMillipore Ultrafree（登
録商標）−４チューブ（ミリポア社（Millipore）製、ベッドフォード、ＭＡ）
を用いることによって１／５０容量に濃縮された。タンパク質濃度測定（ブラッ
ドフォード（Bradford）、バイオ−ラッドタンパク質解析試薬）の後、ホモジネ
ートは同量のＳＤＳ試料緩衝液と混合し、５分間煮沸し、ついで使用するまで−
８０℃で保存した。

【００３０】 試料（３０μｇ）および脳ホモジネート（１０μｇ）は、１０％ＳＤＳ−ＰＡ
ＧＥに供せられ、ついで２１０ｍＡで２時間、ポリビニリデンジフルオライド（
ＰＶＤＦ）メンブレン（バイオ−ラッドラボラトリーズ（Bio-Rad Laboratories
）製、ヘラクレス、ＣＡ）へ移した。メンブレンを１％の脱脂粉乳を含有するリ
ン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で４℃で一晩の間遮断し、０．５％ＢＳＡを含有する
ＰＢＳで洗浄し、モノクローナルマウス抗β−カテニン抗体（トランスダクショ
ンラボラトリーズ（Transduction Laboratories）製、レキシントン、ＫＹ）お
よびアルカリホスファターゼ複合抗マウス二次抗体（ジムド社（Zymed）製、サ
ンフランシスコ、ＣＡ）とともに１％ＢＳＡを含有するＰＢＳにおいてインキュ
ベーションした。β−カテニン抗体はほかのカテニンを認識しない。サンタクル
ーズバイオテクノロジー社（Santa Cruz Biotechnology）（サンタクルーズ、Ｃ
Ａ）から入手したモノクローナルマウス抗β−カテニンは、β−カテニンシグナ
ルの特異性を確かめるために用いられた。β−カテニンバンドは５−ブロモ−４
−クロロ−３−インドリルリン酸およびニトロブルー テトラゾリウム基質混合
物（バイオ−ラッドラボラトリーズ製、ヘラクレス、ＣＡ）を用いた比色染色に
よって可視化した。ブロットはImageMaster（登録商標）１Ｄソフトウェア、バ
ージョン２（ファルマシア バイオテク社（Pharmacia Biotech）製、ウプサラ
、スウェーデン）を搭載したシャープＪＸ３２５スキャナーで走査、解析された
。２回行なった結果は、試料バンドの強度（バンド領域によって増大されたβ−
カテニンの光学濃度）をラットの脳のバンド強度で割ったものとして表された。

【００３１】 その群間での相違は、条件なしのマン−ウイットニー Ｕ テスト（Mann-Whi
tney U test）（ＳＰＳＳ社（SPSS Inc.）製、バージョン６．１）によって解析
された。データはＰ＜０．０５で顕著であるとみなされた。

【００３２】 ［結果］ 近年では、発ガン過程を抑制または後退させることができ、それによってガン
を予防することができる天然薬剤の合成または発見に、大変な努力がなされてき
た。本研究において、我々は、ヒトの家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）の動物モデル
であるＡｐｃ^Minマウスにおいて、腸腺腫の発生に対するＨＭＲの化学予防効果
の可能性を検査した。ＨＭＲは我々の研究において、とくに新しい腸腺腫の形成
を予防することによる強い化学予防効果を示し、その新しい腸腺腫の予防はほか
の食品を与えられたマウスと比較してＨＭＲを与えられたマウスにおける腺腫の
数がより顕著に少ないことから見出された。小腸での腺腫の平均数は、ＨＭＲを
与えられたマウスにおいては２６．６±１１．０（平均±ＳＤ）のみであるのに
対し、イヌリンを与えられたマウスにおいて３９．６±８．９（ＨＭＲ群との比
較 Ｐ＝０．０３１）およびイヌリン／ライ麦を与えられたマウスにおいて３６
．０±７．４（ＨＭＲ群との比較 Ｐ＝０．０４９）であった（図１）。食品群
間で平均直径、腺腫の大きさ（全量の％）および腸の長さに沿った腺腫の分布に
違いがなかったことから、ＨＭＲは存在している腺腫の成長には影響しない。結
腸および盲腸においては、腺腫の出現頻度（６０〜７５％）および腺腫の数（０
．９〜１．３％）は群間で相違は見られなかった。

【００３３】 ＨＭＲはＡｐｃ^Minマウスの腺腫組織におけるβ−カテニンレベルを正常化さ
せたことから、ＨＭＲはＡｐｃ−β−カテニン経路を介して化学予防効果を実現
させることが示唆された。野生型のＡｐｃタンパク質は、細胞内β−カテニンレ
ベルを調節し、過剰のβ−カテニンが異常な遺伝子転写を引きおこし得る、核へ
のβ−カテニンの流入を予防する（V Korinek et al., 1997; PJ Morin et al.,
1997; J Beherens et al., 1996）。我々は、小腸における腺腫および周辺の粘
膜組織の両方の細胞質ゾル、粒子および核の分画におけるβ−カテニンレベルを
測定した（表２）。細胞質ゾル分画では、腺腫組織のβ−カテニンレベルは粘膜
周辺に比べてすべての食品群において顕著に上昇していた（Ｐ＝０．００８〜０
．０１３）。核分画においても、イヌリンおよびイヌリン／ライ麦群のβ−カテ
ニンは、周辺の粘膜と比較すると、腺腫組織において顕著に高かった（Ｐ＝０．
００３〜０．００９）。しかしながら、ＨＭＲは、腺腫組織の核内β−カテニン
レベルを周辺の粘膜で見られたレベルに戻すことができた（図２、表２）。ＨＭ
Ｒを与えられたマウスにおいて細胞質ゾルのβ−カテニンが低い傾向があること
からも、ＨＭＲは細胞質ゾルのβ−カテニンの分解を増強すること、および核へ
のβ−カテニン輸送を妨げることの両方が推測され得る。

【００３４】 当初、我々の目的は、Ａｐｃ^Minマウスにおいてイヌリンが促進する腺腫形成
に対して、ＨＭＲおよびライ麦（すなわちマタイレジノール）が同じような化学
予防効果を有するのかどうか検討することであった。この点においてＨＭＲは有
力であるにもかかわらず、ライ麦はイヌリンの腺腫促進効果を抑えることができ
なかった。この理由の１つは、食品内のＨＭＲとマタイレジノールの濃度におけ
る非常に大きな差である。概算のＨＭＲ摂取量は、１日約２０ｍｇ／ｋｇ ｂｗ
ｔであり、概算のマタイレジノール摂取量は１日約１７μｇ／ｋｇ ｂｗｔであ
った。ＨＭＲの正確な化学予防のメカニズムは、さらに説明が必要である。これ
までＨＭＲは２つの異なる研究において防護物であることが見出されている。Ａ
ｐｃ^Minマウスを用いた我々の研究に加え、ＨＭＲはラットにおいてＤＭＢＡ−
誘導性乳房の腫瘍を防護した（N Saarien et al., in press）。リグナンは植物
性エストロゲン（phytoestrogen）に分類されるが、ＨＭＲはラットにおいてエ
ストロゲン活性、抗エストロゲン活性または抗アンドロゲン活性を有していない
（N Saarien et al., in press）。

【００３５】 新規化学予防化合物を探す際、安全性の問題が重要である。我々の研究におい
て、実験中群間において体重増加に差は見られなかった。動物の最終の体重（ｇ
）は、イヌリン、イヌリン／ライ麦およびイヌリン／ＨＭＲ食品群においてそれ
ぞれ３０、３０および３１．５であることから、動物はよく成長したことが示さ
れた。

【００３６】

【表１】

【００３７】

【表２】

【００３８】 本発明の方法は、多様な実施態様のかたちでとり込むことができ、そのほんの
わずかが本明細書において開示されたにすぎないことが理解されるだろう。ほか
の実施態様が存在し、本発明の精神から逸脱しないことは当業者に明らかである
。したがって、記載された実施態様は説明的なものであり、限定的に解釈される
べきではない。

【００３９】 ［参考文献］ Ayres D, and Loike, J. Lignans: Chemical, biological and clinical proper
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【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、２．５％のイヌリン（Ａ）、２．５％のイヌリンおよび１０％のライ
麦ブラン（Ｂ）または２．５％のイヌリンおよび０．０２％のヒドロキシマタイ
レジノール（ＨＭＲ）（Ｃ）のいずれかを補給された高脂質食品を５週間与えら
れたＡｐｃ^Minマウスの小腸における腺腫の総数を、ボックスブロット（box-blo
ts）として示す。Ｐ＜０．０５ ＨＭＲとほかの２つの食品群間（マン−ウイッ
トニー Ｕ テスト）

【図２】 図２は、２．５％のイヌリン（Ａ）、２．５％のイヌリンおよび１０％のライ
麦ブラン（Ｂ）または２．５％のイヌリンおよび０．０２％のヒドロキシマタイ
レジノール（ＨＭＲ）（Ｃ）のいずれかを補給された高脂質食品を５週間与えら
れたＡｐｃ^Minマウスの腺腫組織における核内のβ−カテニンレベルを、ボック
スブロットとして示す。Ｐ＜０．０５ ＨＭＲとほかの２つの食品群間（マン−
ウイットニー Ｕ テスト）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C037 EA10 4C086 AA01 AA02 BA17 MA01 MA04 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA35 MA37 MA52 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA66 ZB26 ZC41

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 個体におけるβ−カテニンの細胞内レベルを減少させるため
   に有用な医薬組成物の製造におけるヒドロキシマタイレジノールまたはその幾何
   異性体もしくは立体異性体の用途。
2. 【請求項２】 変異ＡＰＣ遺伝子、または細胞内β−カテニンの上昇レベル
   に関連する個体における疾患または症状の予防または治療に有用な医薬組成物の
   製造におけるヒドロキシマタイレジノールまたはその幾何異性体もしくは立体異
   性体の用途。
3. 【請求項３】 前記疾患が家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）である請求項２記載
   の用途。