JP2003530314A - 固体経口投薬形態 - Google Patents
固体経口投薬形態Info
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- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
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Abstract
(57)【要約】
液体活性剤、液体エンハンサー、またはそれらの組合せより成るグループから選択された液体を含有する固体担体を含む一つの薬剤組成物。
Description
【０００１】
本発明は液体成分、例えば選択された薬剤用の液体活性剤、液体経口吸収エン
ハンサー、または液体溶媒などを含む固体経口投薬形態、およびそれらを調製す
るプロセスに関する。
ハンサー、または液体溶媒などを含む固体経口投薬形態、およびそれらを調製す
るプロセスに関する。
【０００２】
界面活性剤または油などの液体物質、例えばポリソルベート（トゥイーン２０
、４０、６０、８０）、ポリグリコール化グリセリド（ラブラソル）、および植
物油などを固体投薬形態、とりわけ錠剤投薬形態に取り込むことは非常に困難で
ある。大抵の薬用担体は液体を自由流動粉体の形態で運ぶことはできない。液体
を含む担体が負荷される時には液体は押し出されて担体の固形性と圧縮性が弱め
られることになる。微晶質セルロース、酸化マグネシウム、およびマルトデキス
トリンなどのシリカおよび他の成分は自由流動粉体の形態で液体を運ぶことがで
きる。例えば合衆国特許番号第５,８００,８３４号を参照されたい。しかしこれ
ら粉体化液体は圧縮性が貧弱である（スパイリアス、他、ジャーナル・オブ・フ
ァーマシューティカル・サイエンシズ；８７巻（７号）：８６７ページ（１９９
８年）；スパイリアス、他、ファーマシューティカルスリサーチ４巻（１０号）
：１３５１ページ（１９９２年）；シャー他、ドラッグ・デベロップメント・ア
ンド・インダストリアル・ファーマシー、１９巻（１３号）、１５８７ページ（
１９９３年））。液固体技術は錠剤を形成する粉体液体の制約を克服する。しか
し、それは液体担体と粉体塗装の使用を必要とする。
、４０、６０、８０）、ポリグリコール化グリセリド（ラブラソル）、および植
物油などを固体投薬形態、とりわけ錠剤投薬形態に取り込むことは非常に困難で
ある。大抵の薬用担体は液体を自由流動粉体の形態で運ぶことはできない。液体
を含む担体が負荷される時には液体は押し出されて担体の固形性と圧縮性が弱め
られることになる。微晶質セルロース、酸化マグネシウム、およびマルトデキス
トリンなどのシリカおよび他の成分は自由流動粉体の形態で液体を運ぶことがで
きる。例えば合衆国特許番号第５,８００,８３４号を参照されたい。しかしこれ
ら粉体化液体は圧縮性が貧弱である（スパイリアス、他、ジャーナル・オブ・フ
ァーマシューティカル・サイエンシズ；８７巻（７号）：８６７ページ（１９９
８年）；スパイリアス、他、ファーマシューティカルスリサーチ４巻（１０号）
：１３５１ページ（１９９２年）；シャー他、ドラッグ・デベロップメント・ア
ンド・インダストリアル・ファーマシー、１９巻（１３号）、１５８７ページ（
１９９３年））。液固体技術は錠剤を形成する粉体液体の制約を克服する。しか
し、それは液体担体と粉体塗装の使用を必要とする。
【０００３】
従って本発明の目的は、硬カプセルに被包でき、錠剤または他の送達投薬形態
に取り込むことのできる自由流動粉体の形態で液体薬を含む薬用組成物を得るこ
とにある。
に取り込むことのできる自由流動粉体の形態で液体薬を含む薬用組成物を得るこ
とにある。
【０００４】
【発明の概要】
本発明は自由流動粉体の形態にある液体薬剤、薬用液、経口吸収エンハンサー
液または液体経口吸収エンハンサーを含む即時放出薬剤組成物に関する。自由流
動粉体は粉体塗装の助けなしで有利に硬カプセルに被包し、錠剤に圧縮し、また
は他の投薬形態に取り込むことができる。出願人は、液体担体として作用する賦
形剤が液体薬を成功裡に吸収または運搬し、また錠剤処方に圧縮できることを発
見した。
液または液体経口吸収エンハンサーを含む即時放出薬剤組成物に関する。自由流
動粉体は粉体塗装の助けなしで有利に硬カプセルに被包し、錠剤に圧縮し、また
は他の投薬形態に取り込むことができる。出願人は、液体担体として作用する賦
形剤が液体薬を成功裡に吸収または運搬し、また錠剤処方に圧縮できることを発
見した。
【０００５】
本発明の一つの見地に従って、固体経口投薬形態が提供される。この固体経口
投薬形態は液体を含有する固体担体より成る。固体担体はアルミノメタケイ酸マ
グネシウム、リン酸水素二カルシウム、またはこれらの組合せよりなるグループ
から選択される部材を含む。液体は液体薬用または生物活性薬剤あるいは作用薬
、液体エンハンサー、またはこれらの組合せより成るグループから選択される部
材を含む。経口投薬形態は更に固体活性剤を含み、ここで液体は活性剤を含まな
い。
投薬形態は液体を含有する固体担体より成る。固体担体はアルミノメタケイ酸マ
グネシウム、リン酸水素二カルシウム、またはこれらの組合せよりなるグループ
から選択される部材を含む。液体は液体薬用または生物活性薬剤あるいは作用薬
、液体エンハンサー、またはこれらの組合せより成るグループから選択される部
材を含む。経口投薬形態は更に固体活性剤を含み、ここで液体は活性剤を含まな
い。
【０００６】
ここで使用される「液体」という用語は、室温で液体、または加工中とりわけ
力あるいは剪断を必要とするプロセス、およびより特異的には錠剤を形成するプ
ロセスの間に液体になる物質を意味する。
力あるいは剪断を必要とするプロセス、およびより特異的には錠剤を形成するプ
ロセスの間に液体になる物質を意味する。
【０００７】
「液体活性剤」という用語は液体としてまたは液体に溶解あるいは分散された
薬用または生物活性薬剤あるいは作用薬を含む。
薬用または生物活性薬剤あるいは作用薬を含む。
【０００８】
一般に、液体は固体経口投薬形態に基づき少なくとも５重量％の量で、望まし
くは少なくとも１５重量％の量で固体経口投薬形態内に存在する。一般に、液体
は６０重量％を越えず、またより望ましくは５０重量％を越えず、またより望ま
しくは更に３５重量％を越えない量で固体経口投薬形態に存在する。
くは少なくとも１５重量％の量で固体経口投薬形態内に存在する。一般に、液体
は６０重量％を越えず、またより望ましくは５０重量％を越えず、またより望ま
しくは更に３５重量％を越えない量で固体経口投薬形態に存在する。
【０００９】
更にこれら賦形剤の高い油吸収能力の故で、自由流動および圧縮性能を維持す
る処方にシリカ（二酸化ケイ素）などの被覆を行う必要がないという特別の利点
のあることが発見された。
る処方にシリカ（二酸化ケイ素）などの被覆を行う必要がないという特別の利点
のあることが発見された。
【００１０】
本発明の一見地において、経口投薬形態は低い生物学的利用能（約３０％以下
の生物学的利用能）の薬剤と併用する吸収エンハンサーを含む。液体成分は薬剤
との混合物であり、または薬剤と液体作用薬との密接な接触による分解を最小に
するために薬剤非含有層、例えば多層錠に取り込むことができる。
の生物学的利用能）の薬剤と併用する吸収エンハンサーを含む。液体成分は薬剤
との混合物であり、または薬剤と液体作用薬との密接な接触による分解を最小に
するために薬剤非含有層、例えば多層錠に取り込むことができる。
【００１１】
本見地の一つの実施例において、本発明の担体は低い水への溶解度（１．０ｍ
ｇ／ｍｌ以下）を持つ薬剤、例えば低い吸収度をもたらすコルチコステロイドな
どの溶解度を有利に増強することができる。プレドニゾロン、プレドニゾンなど
のコルチコステロイドの長期治療の一般的な副作用は骨粗鬆症である。担体にと
ってまたカルシウム源としての粒状化されたリン酸水素二カルシウムの使用は骨
粗鬆症の副作用を最小にしコルチコステロイドの効力を高めるのに著しい利点を
持つ。
ｇ／ｍｌ以下）を持つ薬剤、例えば低い吸収度をもたらすコルチコステロイドな
どの溶解度を有利に増強することができる。プレドニゾロン、プレドニゾンなど
のコルチコステロイドの長期治療の一般的な副作用は骨粗鬆症である。担体にと
ってまたカルシウム源としての粒状化されたリン酸水素二カルシウムの使用は骨
粗鬆症の副作用を最小にしコルチコステロイドの効力を高めるのに著しい利点を
持つ。
【００１２】
本見地のも一つの実施例において、本発明の担体はより速やかな薬剤吸収度を
提供し、それによって予備全身代謝（ｐｒｅ−ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｍｅｔａｂｏ
ｌｉｓｍ）に対する薬剤の損失を減少しまたは最小にする。
提供し、それによって予備全身代謝（ｐｒｅ−ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｍｅｔａｂｏ
ｌｉｓｍ）に対する薬剤の損失を減少しまたは最小にする。
【００１３】
も一つの見地において本発明の担体は活性剤の共働作用を有利に提供できる。
例えばエストロゲン、とりわけβエストラジオールは過剰な第１パス代謝（ｆｉ
ｒｓｔ ｐａｓｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）を受け、予備全身代謝を最小化する
ために酵素を飽和するように即効薬の投入を必要とする。本発明の望ましい実施
例において、カルシウムを含む担体はエストロゲンに対して共働作用を持ち、ま
た腰部および前腕部の骨塊を増加する際にエストロゲン単独よりもより効果的で
ある。かくして担体としてまたカルシウム源として粒状リン酸水素二カルシウム
を使用する液固体化技術の適用はホルモン置換治療の利点を増すであろう。
例えばエストロゲン、とりわけβエストラジオールは過剰な第１パス代謝（ｆｉ
ｒｓｔ ｐａｓｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）を受け、予備全身代謝を最小化する
ために酵素を飽和するように即効薬の投入を必要とする。本発明の望ましい実施
例において、カルシウムを含む担体はエストロゲンに対して共働作用を持ち、ま
た腰部および前腕部の骨塊を増加する際にエストロゲン単独よりもより効果的で
ある。かくして担体としてまたカルシウム源として粒状リン酸水素二カルシウム
を使用する液固体化技術の適用はホルモン置換治療の利点を増すであろう。
【００１４】
も一つの見地において、本発明の担体は、イブプロフェンおよびナプロキセン
などの何らかの薬剤で生じる胃への刺激に対して保護薬剤として作用する。アル
ミノメタケイ酸マグネシウムはより速やかな吸収を達成する液体担体として役立
つことに加えて、このような薬剤により起こる胃への刺激に対し何らかの保護を
提供する制酸薬として作用する。
などの何らかの薬剤で生じる胃への刺激に対して保護薬剤として作用する。アル
ミノメタケイ酸マグネシウムはより速やかな吸収を達成する液体担体として役立
つことに加えて、このような薬剤により起こる胃への刺激に対し何らかの保護を
提供する制酸薬として作用する。
【００１５】
望ましい実施例において、固相薬剤処方は球形粒状リン酸水素二カルシウム担
体（フジカリン、富士化学工業株式会社）を含み、あるいは代替実施例において
、アルミノメタケイ酸マグネシウム（ノイシリン、富士化学工業株式会社）を含
む。かくして本発明の一つの見地において、これら２個の賦形剤は液体薬剤、薬
用溶液を自由流動粉体に変換する担体として使用される。例えばアルミノケイ酸
マグネシウムと粒状リン酸水素二カルシウムは軟ゼラチンカプセルに代替投薬形
態を提供するために、液体薬剤、例えばベンゾナテート用の担体として使用する
ことができる。更に制酸薬、例えばアルミノケイ酸マグネシウムの使用は、ベン
ゾナテートにより起こる胃腸刺激の副作用を最少にすることができる。
体（フジカリン、富士化学工業株式会社）を含み、あるいは代替実施例において
、アルミノメタケイ酸マグネシウム（ノイシリン、富士化学工業株式会社）を含
む。かくして本発明の一つの見地において、これら２個の賦形剤は液体薬剤、薬
用溶液を自由流動粉体に変換する担体として使用される。例えばアルミノケイ酸
マグネシウムと粒状リン酸水素二カルシウムは軟ゼラチンカプセルに代替投薬形
態を提供するために、液体薬剤、例えばベンゾナテート用の担体として使用する
ことができる。更に制酸薬、例えばアルミノケイ酸マグネシウムの使用は、ベン
ゾナテートにより起こる胃腸刺激の副作用を最少にすることができる。
【００１６】
本見地のも一つの実施例において、担体はエンハンサーと薬剤に加えて、結晶
形成を阻害する薬剤を保持することができる。
形成を阻害する薬剤を保持することができる。
【００１７】
錯体化、表面被覆、およびまたは物理的ブロッキングにより活性薬用成分また
は吸収エンハンサーの結晶形成を阻害する作用薬は結晶増殖を予防、またはその
速度を弱める処方に組み込むことができる。活性薬用成分または吸収エンハンサ
ーの結晶成長を阻害する作用薬の例は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレング
リコール、シクロデキストリン、ゼラチン、マルトデキストリン、ソルビトール
、およびポリグリセリル混合食用脂肪酸エステルを含む。
は吸収エンハンサーの結晶形成を阻害する作用薬は結晶増殖を予防、またはその
速度を弱める処方に組み込むことができる。活性薬用成分または吸収エンハンサ
ーの結晶成長を阻害する作用薬の例は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレング
リコール、シクロデキストリン、ゼラチン、マルトデキストリン、ソルビトール
、およびポリグリセリル混合食用脂肪酸エステルを含む。
【００１８】
本発明の担体は薬剤処方調製に使用することができ、その薬剤は必ずしもそれ
に限定されないが、バルプロ酸、ベンゾナテート、シメチコン、メチルクロチア
ジド、プレドニゾロン、プレドニゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、アスピ
リン、アセトミノフェン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、ファモチジン、オメ
プラソル、クロルフェニラミン、ラニチジン、ジクロフェナックナトリウム、シ
メチジン、グアイフェネシン、グリピジド、エストラジオール、アシクロビル、
ケトプロフェン、デスモプレシンおよびブプロピオンを含む。
に限定されないが、バルプロ酸、ベンゾナテート、シメチコン、メチルクロチア
ジド、プレドニゾロン、プレドニゾン、イブプロフェン、ナプロキセン、アスピ
リン、アセトミノフェン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、ファモチジン、オメ
プラソル、クロルフェニラミン、ラニチジン、ジクロフェナックナトリウム、シ
メチジン、グアイフェネシン、グリピジド、エストラジオール、アシクロビル、
ケトプロフェン、デスモプレシンおよびブプロピオンを含む。
【００１９】
液体薬剤を乾燥、非付着性、自由流動圧縮可能粉体に形成する担体を利用する
本発明の粉体化溶液技術は、液体処方での活性剤の投与が不利になる場合に一般
に使用できる。粉体は、もしそれが加工特性に合致し、錠剤を作るプロセスで生
成される錠剤重量が均一となり、またはカプセルに充填するプロセスで生成され
るカプセルが均一である場合には、その粉体は自由流動であると見做すことがで
きる。このような適用は必ずしもそれに限定されないが、以下のもの、すなわち １）液体薬剤； ２）液体経口吸収エンハンサーを伴う液体薬剤，液体経口吸収エンハンサーは
必ずしもそれに限定されないが、ポリソルベートすなわちトゥイーン型界面活性
剤ポリグリコール化グリセリド、例えばラブラソルなどを含む； ３）固体吸収エンハンサーを伴う液体薬剤，固体吸収エンハンサーはゲルシア
４４／１４（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４）を含み、それは融解されまた担体表
面に吸収され、次いで圧縮の間に充填剤／粉体として使用できた（ゲルシアは揺
変性であるためそれが圧力のかかる状態では液体であり他の場合には固体である
ので圧縮することはできない）； ４）適切な不揮発性溶媒システムに溶解された低水溶性固体薬剤； ５）適切な不揮発性溶媒システムに溶解された低生物学的利用能固体薬剤； ６）経口吸収エンハンサーを含む適切な不揮発性溶媒システムに溶解された低
生物学的利用能固体薬剤，例えばエンハンサーとしてクエン酸トリエチルとラブ
ラソルに溶解されたニフェジピン； ７）適切な不揮発性溶媒システムに分散された低水溶性固体薬剤； ８）適切な不揮発性溶媒に分散された吸収問題（生物学的利用能３０％以下）
を持つ固体薬剤； ９）経口吸収エンハンサーを含む適切な不揮発性溶媒に分散された低生物学的
利用能を持つ固体薬剤； １０）水中油型または油中水型いずれかのミクロエマルジョンを含有する薬剤
；ミクロエマルジョンという用語は、エマルジョン、ミクロエマルジョン、他の
有機媒体を意味するために使用され、そのすべては一般に疎水相または親水相の
界面活性剤より成る。それらは更に緩衝剤、追加界面活性剤、その他などの他の
任意の成分を含むことができる； １１）液体吸収エンハンサー １２）液体可溶性エンハンサー などを含む。
本発明の粉体化溶液技術は、液体処方での活性剤の投与が不利になる場合に一般
に使用できる。粉体は、もしそれが加工特性に合致し、錠剤を作るプロセスで生
成される錠剤重量が均一となり、またはカプセルに充填するプロセスで生成され
るカプセルが均一である場合には、その粉体は自由流動であると見做すことがで
きる。このような適用は必ずしもそれに限定されないが、以下のもの、すなわち １）液体薬剤； ２）液体経口吸収エンハンサーを伴う液体薬剤，液体経口吸収エンハンサーは
必ずしもそれに限定されないが、ポリソルベートすなわちトゥイーン型界面活性
剤ポリグリコール化グリセリド、例えばラブラソルなどを含む； ３）固体吸収エンハンサーを伴う液体薬剤，固体吸収エンハンサーはゲルシア
４４／１４（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４）を含み、それは融解されまた担体表
面に吸収され、次いで圧縮の間に充填剤／粉体として使用できた（ゲルシアは揺
変性であるためそれが圧力のかかる状態では液体であり他の場合には固体である
ので圧縮することはできない）； ４）適切な不揮発性溶媒システムに溶解された低水溶性固体薬剤； ５）適切な不揮発性溶媒システムに溶解された低生物学的利用能固体薬剤； ６）経口吸収エンハンサーを含む適切な不揮発性溶媒システムに溶解された低
生物学的利用能固体薬剤，例えばエンハンサーとしてクエン酸トリエチルとラブ
ラソルに溶解されたニフェジピン； ７）適切な不揮発性溶媒システムに分散された低水溶性固体薬剤； ８）適切な不揮発性溶媒に分散された吸収問題（生物学的利用能３０％以下）
を持つ固体薬剤； ９）経口吸収エンハンサーを含む適切な不揮発性溶媒に分散された低生物学的
利用能を持つ固体薬剤； １０）水中油型または油中水型いずれかのミクロエマルジョンを含有する薬剤
；ミクロエマルジョンという用語は、エマルジョン、ミクロエマルジョン、他の
有機媒体を意味するために使用され、そのすべては一般に疎水相または親水相の
界面活性剤より成る。それらは更に緩衝剤、追加界面活性剤、その他などの他の
任意の成分を含むことができる； １１）液体吸収エンハンサー １２）液体可溶性エンハンサー などを含む。
【００２０】
薬剤含有溶液は自由流動乾燥粉体を形成するためにＶ型ブレンダーで粒状リン
酸水素二カルシウムまたはアルミノメタケイ酸マグネシウム、あるいはその組合
せたものと共に混合することができる。混合プロセスは更にプラネタリーミキサ
ー、高せん断造粒機、活動床造粒機で、あるいは通常の知識を有する人に既知の
スパッタまたは他の混合方法を用いる単純な混合で実施することができる。更に
生成粉体溶液は増嵩剤、崩壊剤、滑剤および潤滑剤などの他の薬剤処理用助剤と
混合し、次いで適切な用具を使ってロータリープレスで錠剤に圧縮することがで
きる。
酸水素二カルシウムまたはアルミノメタケイ酸マグネシウム、あるいはその組合
せたものと共に混合することができる。混合プロセスは更にプラネタリーミキサ
ー、高せん断造粒機、活動床造粒機で、あるいは通常の知識を有する人に既知の
スパッタまたは他の混合方法を用いる単純な混合で実施することができる。更に
生成粉体溶液は増嵩剤、崩壊剤、滑剤および潤滑剤などの他の薬剤処理用助剤と
混合し、次いで適切な用具を使ってロータリープレスで錠剤に圧縮することがで
きる。
【００２１】
加えて粉状化溶液は更なる処理に適した粒子サイズに拡大するために、結合溶
液を用いて造粒することができる。湿潤粒体はオーブンまたは流動床で乾燥され
る。乾燥粒体は望ましい粒子径を得るために適切なシーブスクリーンを介してふ
るいにかけられる。生成粒体は他のプロセス助剤を混合し錠剤に圧縮またはカプ
セルで被包することができる。通常の知識を有する人に周知である通常の追加処
置を粒体、錠剤またはカプセルに適用することができる。
液を用いて造粒することができる。湿潤粒体はオーブンまたは流動床で乾燥され
る。乾燥粒体は望ましい粒子径を得るために適切なシーブスクリーンを介してふ
るいにかけられる。生成粒体は他のプロセス助剤を混合し錠剤に圧縮またはカプ
セルで被包することができる。通常の知識を有する人に周知である通常の追加処
置を粒体、錠剤またはカプセルに適用することができる。
【００２２】
増嵩剤は微晶質セルロース、マンニトール、キシリトール、でんぷんなどであ
る。崩壊剤はでんぷん、クロスポビドン、グリコール酸でんぷんナトリウム、ク
ロスカルメロースナトリウムなどである。不着材と滑材はタルク、コーンスター
チ、二酸化シリコン、硫酸ラウリルナトリウム、ステアリン酸金属塩などである
。潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
ナトリウム、ステアリン酸、ステロテックス、タルク、ワックス等である。結合
剤はポリビニルピロリドン、でんぷん、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等である。経口吸収エンハンサ
ーは必ずしもそれに限定されないが、以下のもの、すなわちポリソルベート、ソ
ルビタンエステル、ポロキサマーブロックコポリマー、ＰＥＧ−３５ひまし油、
ＰＥＧ−４０水素添加ひまし油、カプリルカプロイルマクロゴル−８グリセリド
、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、硫酸ラウリルナトリウム、硫
酸琥珀酸ジオクチル、ポリエチレンラウリルエーテル、エトキシジグリコール、
モノ−ジカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリル酸グリセロール；エト
キシル化脂肪酸（Ｃ８−Ｃ１８）グリセリル、オレイン酸グリセリル、リノール
酸グリセリル、カプリル酸／カプリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル
、モノラウリン酸グリセリル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、エトキ
シル化ノニルフェノール、ステアリン酸ＰＥＧ−（８−５０）、オリーブ油ＰＥ
Ｇ−６エステル、トリオレインＰＥＧ−６エステル、レシチン、ｄアルファトコ
フェリルポリエチレングリコール１，０００琥珀酸塩、クエン酸、およびクエン
酸ナトリウムを含む。加えて、経口吸収エンハンサーを組合せたものは吸収を更
に改善するために使用することができる。不揮発溶媒は必ずしもそれに限定され
ないが、以下のもの、すなわちポリエチレングリコール、プロピレングリコール
、グリセリン、植物油、綿実油、ピーナッツ油、ごま油、ミネラル油、グリコフ
ロール、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、カプリル酸／カプ
リン酸グリセリル、オレイン酸、ポリソルベート、ソルビタンエステル、カプリ
ルカプロイルマクロゴル−８グリセリド、エトキシジグリコール、およびポロキ
サマーブロックコポリマーを含む。更に混合溶媒システムでの薬剤の溶解性を高
めるために共容媒を使用することができる。
る。崩壊剤はでんぷん、クロスポビドン、グリコール酸でんぷんナトリウム、ク
ロスカルメロースナトリウムなどである。不着材と滑材はタルク、コーンスター
チ、二酸化シリコン、硫酸ラウリルナトリウム、ステアリン酸金属塩などである
。潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
ナトリウム、ステアリン酸、ステロテックス、タルク、ワックス等である。結合
剤はポリビニルピロリドン、でんぷん、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等である。経口吸収エンハンサ
ーは必ずしもそれに限定されないが、以下のもの、すなわちポリソルベート、ソ
ルビタンエステル、ポロキサマーブロックコポリマー、ＰＥＧ−３５ひまし油、
ＰＥＧ−４０水素添加ひまし油、カプリルカプロイルマクロゴル−８グリセリド
、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、硫酸ラウリルナトリウム、硫
酸琥珀酸ジオクチル、ポリエチレンラウリルエーテル、エトキシジグリコール、
モノ−ジカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリル酸グリセロール；エト
キシル化脂肪酸（Ｃ８−Ｃ１８）グリセリル、オレイン酸グリセリル、リノール
酸グリセリル、カプリル酸／カプリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル
、モノラウリン酸グリセリル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、エトキ
シル化ノニルフェノール、ステアリン酸ＰＥＧ−（８−５０）、オリーブ油ＰＥ
Ｇ−６エステル、トリオレインＰＥＧ−６エステル、レシチン、ｄアルファトコ
フェリルポリエチレングリコール１，０００琥珀酸塩、クエン酸、およびクエン
酸ナトリウムを含む。加えて、経口吸収エンハンサーを組合せたものは吸収を更
に改善するために使用することができる。不揮発溶媒は必ずしもそれに限定され
ないが、以下のもの、すなわちポリエチレングリコール、プロピレングリコール
、グリセリン、植物油、綿実油、ピーナッツ油、ごま油、ミネラル油、グリコフ
ロール、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、カプリル酸／カプ
リン酸グリセリル、オレイン酸、ポリソルベート、ソルビタンエステル、カプリ
ルカプロイルマクロゴル−８グリセリド、エトキシジグリコール、およびポロキ
サマーブロックコポリマーを含む。更に混合溶媒システムでの薬剤の溶解性を高
めるために共容媒を使用することができる。
【００２３】
アルミノメタケイ酸マグネシウム（ノイシリン、富士化学工業株式会社）、粒
状リン酸水素二カルシウム（フジカリン、富士化学工業株式会社）、ステアリン
酸マグネシウム（マリンクロット）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−ｄ
ｉ−ｓｏｌ、エフエムシー・コーポレイション）、二酸化シリコン（キャボシル
、キャボット・コーポレイション）、カプリロカプロ化マクロゴル−８グリセリ
ド（ラブラソル、ガットフォッセ）、オレオイルマクロゴル−６グリセリド（ラ
ブラフィル、ガットフォッセ）。
状リン酸水素二カルシウム（フジカリン、富士化学工業株式会社）、ステアリン
酸マグネシウム（マリンクロット）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−ｄ
ｉ−ｓｏｌ、エフエムシー・コーポレイション）、二酸化シリコン（キャボシル
、キャボット・コーポレイション）、カプリロカプロ化マクロゴル−８グリセリ
ド（ラブラソル、ガットフォッセ）、オレオイルマクロゴル−６グリセリド（ラ
ブラフィル、ガットフォッセ）。
【００２４】
下記の手順は大気条件の下で行われる。混合段階はＶ型ブレンダー、ダブルコ
ーンブレンダー、プラネタリーブレンダー、または高せん断ブレンダーを使用し
て実施することができる。液体成分と潤滑油の混合時間はそれぞれ１０分と５分
であった。しかし液体の混合時間は明らかな副作用なしで５分乃至４５分で変え
ることができる。ストークス回転錠剤プレスが粉体混合物を錠剤に圧縮するため
に使用された。キクスイプレス、ハタプレスなどの他の回転錠剤プレスも使用で
きる。ここで提供される実施例のバッチサイズは約２ｋｇである。もち論このバ
ッチサイズは問題なく増量することができる。
ーンブレンダー、プラネタリーブレンダー、または高せん断ブレンダーを使用し
て実施することができる。液体成分と潤滑油の混合時間はそれぞれ１０分と５分
であった。しかし液体の混合時間は明らかな副作用なしで５分乃至４５分で変え
ることができる。ストークス回転錠剤プレスが粉体混合物を錠剤に圧縮するため
に使用された。キクスイプレス、ハタプレスなどの他の回転錠剤プレスも使用で
きる。ここで提供される実施例のバッチサイズは約２ｋｇである。もち論このバ
ッチサイズは問題なく増量することができる。
【００２５】
（実施例１）
【表１】
【００２６】
粘度を低め混合を容易にするために、エチルアルコール（ベンゾナテートの重
量を基にして２０％）がベンゾナテートに加えられる。アルミノメタケイ酸マグ
ネシウムと粒状リン酸水素二カルシウムが適当なＶ型ブレンダーで混合される。
用意されたベンゾナテートはブレンダーに加えられ混合される。エチルアルコー
ルはオーブンで粉体混合物から除かれる。粉体溶液はステアリン酸マグネシウム
と混合される。潤滑粉体混合物は錠剤に圧縮される。
量を基にして２０％）がベンゾナテートに加えられる。アルミノメタケイ酸マグ
ネシウムと粒状リン酸水素二カルシウムが適当なＶ型ブレンダーで混合される。
用意されたベンゾナテートはブレンダーに加えられ混合される。エチルアルコー
ルはオーブンで粉体混合物から除かれる。粉体溶液はステアリン酸マグネシウム
と混合される。潤滑粉体混合物は錠剤に圧縮される。
【００２７】
（実施例２）
【表２】
【００２８】
粘度を低下させ混合を容易にするために、エチルアルコール（シメチコンの重
量を基にして２０％）がシメチコンに加えられる。シメチコンが適当なＶ型ブレ
ンダーでアルミノメタケイ酸マグネシウムに加えられる。エチルアルコールはオ
ーブンで粉体混合物から除かれる。粉体溶液はステアリン酸マグネシウムと混合
される。潤滑粉体混合物は錠剤に圧縮される。
量を基にして２０％）がシメチコンに加えられる。シメチコンが適当なＶ型ブレ
ンダーでアルミノメタケイ酸マグネシウムに加えられる。エチルアルコールはオ
ーブンで粉体混合物から除かれる。粉体溶液はステアリン酸マグネシウムと混合
される。潤滑粉体混合物は錠剤に圧縮される。
【００２９】
（実施例３）
【表３】
【００３０】
エストラジオールはプロピレングルコールに溶解される。アルミノメタケイ酸
マグネシウム、粒状リン酸水素二カルシウム、およびクロスカルメロースナトリ
ウムが適当なブレンダーで混合される。エストラジオール溶液が粉体混合物に加
えられ混合される。ステアリン酸マグネシウムが粉体に加えられ混合される。潤
滑粉体混合物は錠剤に圧縮される。
マグネシウム、粒状リン酸水素二カルシウム、およびクロスカルメロースナトリ
ウムが適当なブレンダーで混合される。エストラジオール溶液が粉体混合物に加
えられ混合される。ステアリン酸マグネシウムが粉体に加えられ混合される。潤
滑粉体混合物は錠剤に圧縮される。
【００３１】
（実施例４）
【表４】
【００３２】
プレドニゾロンはプロピレングリコールに分散されホモジェナイザーを使って
粉体化される。粒状リン酸水素二カルシウムとクロスカルメロースナトリウムが
適当なブレンダーで混合される。プレドニゾロン分散液が粉体混合物に加えられ
混合される。二酸化ケイ素が粉体に加えられ混合される。ステアリン酸マグネシ
ウムが粉体に加えられ混合される。潤滑粉体混合物は錠剤に圧縮される。
粉体化される。粒状リン酸水素二カルシウムとクロスカルメロースナトリウムが
適当なブレンダーで混合される。プレドニゾロン分散液が粉体混合物に加えられ
混合される。二酸化ケイ素が粉体に加えられ混合される。ステアリン酸マグネシ
ウムが粉体に加えられ混合される。潤滑粉体混合物は錠剤に圧縮される。
【００３３】
（実施例５）
【表５】
【００３４】
メシル酸ジヒドロエルゴタミン、ラブラソル、ラブラフィル、オレイン酸、お
よび水が混合されてミクロエマルジョンを形成する。ミクロエマルジョンはＶ型
ブレンダーで粒状リン酸水素二カルシウムとクロスカルメロースナトリウムに加
えられる。ステアリン酸マグネシウムが粉体に加えられる。粉体混合物は錠剤に
圧縮される。
よび水が混合されてミクロエマルジョンを形成する。ミクロエマルジョンはＶ型
ブレンダーで粒状リン酸水素二カルシウムとクロスカルメロースナトリウムに加
えられる。ステアリン酸マグネシウムが粉体に加えられる。粉体混合物は錠剤に
圧縮される。
【００３５】
（実施例６）
グリピジド自由流動粉体
ノイシリンとトゥイーン８０が１：１の重量比で混合される。次いでグリピジ
ドが錠剤処方に加えられ圧縮される。選択肢として、グリピジドはトゥイーン８
０に分散され、混合物はノイシリンに吸収される。粉体は次いで錠剤に圧縮する
ことができる。いずれの方法で作られた粉体の分析結果もグリピジドの同じ溶解
度の増強を示している。この製造方法での融通性は処方者に処方情況にもっとも
よく適した方法で自由流動粉体を調製するためのオプションを提供する。例えば
もしも分散装置が全然利用できなかったなら、液体／粉体混合は標準低せん断造
粒機（プラネタリーミキサー）または適当な高せん断ミキサーに適合するであろ
う。もし薬剤が特に危険なものであった場合には、薬剤は溶解補助剤に分散され
、次いで安全な自由流動粉体を形成するために担体と混合することができる。
ドが錠剤処方に加えられ圧縮される。選択肢として、グリピジドはトゥイーン８
０に分散され、混合物はノイシリンに吸収される。粉体は次いで錠剤に圧縮する
ことができる。いずれの方法で作られた粉体の分析結果もグリピジドの同じ溶解
度の増強を示している。この製造方法での融通性は処方者に処方情況にもっとも
よく適した方法で自由流動粉体を調製するためのオプションを提供する。例えば
もしも分散装置が全然利用できなかったなら、液体／粉体混合は標準低せん断造
粒機（プラネタリーミキサー）または適当な高せん断ミキサーに適合するであろ
う。もし薬剤が特に危険なものであった場合には、薬剤は溶解補助剤に分散され
、次いで安全な自由流動粉体を形成するために担体と混合することができる。
【００３６】
（実施例７）
【表６】
【００３７】
バルプロ酸はイソプロピルアルコールと混合される。粒状リン酸水素二カルシ
ウム、アルミノメタケイ酸マグネシウム、およびクロスカルメロースナトリウム
が適当なミキサー、例えば高せん断ミキサーまたはプラネタリーミキサー内で混
合される。イソプロピルアルコールはオーブンまたは流動乾燥機で乾燥される。
乾燥物質は３０メッシュまたは他の適当なスクリーンで選別される。ステアリン
酸マグネシウムが粉体に加えられ混合される。潤滑粉体混合物は錠剤に圧縮され
る。
ウム、アルミノメタケイ酸マグネシウム、およびクロスカルメロースナトリウム
が適当なミキサー、例えば高せん断ミキサーまたはプラネタリーミキサー内で混
合される。イソプロピルアルコールはオーブンまたは流動乾燥機で乾燥される。
乾燥物質は３０メッシュまたは他の適当なスクリーンで選別される。ステアリン
酸マグネシウムが粉体に加えられ混合される。潤滑粉体混合物は錠剤に圧縮され
る。
【００３８】
（実施例８）
【表７】
【００３９】
トゥイーン８０がアルミノメタケイ酸マグネシウムと混合される。グリピジド
が粉体混合物と混合される。ステアリン酸マグネシウムが粉体混合物と混合され
る。潤滑粉体混合物は錠剤に圧縮される。コア錠剤はシュアリースでフィルム被
覆され、更にオパドリホワイトで被覆される。
が粉体混合物と混合される。ステアリン酸マグネシウムが粉体混合物と混合され
る。潤滑粉体混合物は錠剤に圧縮される。コア錠剤はシュアリースでフィルム被
覆され、更にオパドリホワイトで被覆される。
【００４０】
（実施例９）
【表８】
【００４１】
カルシトロールがエタノールに溶解され、生成溶液は粒状リン酸水素二カルシ
ウムに加えられ、混合される。エタノールは次いでオーブンで粉体混合物から除
かれる。粉体混合物は次いでクロスカルメロースナトリウムとステアリン酸マグ
ネシウムと混合される。潤滑粉体混合物は次いで錠剤に圧縮される。
ウムに加えられ、混合される。エタノールは次いでオーブンで粉体混合物から除
かれる。粉体混合物は次いでクロスカルメロースナトリウムとステアリン酸マグ
ネシウムと混合される。潤滑粉体混合物は次いで錠剤に圧縮される。
【００４２】
アルミノメタケイ酸マグネシウムおよびまたはリン酸水素二カルシウムは液体
を固体経口投薬形態に取り込むためには望ましいものではあるけれども、他の固
体、例えば重量で少なくとも２５％の量で液体を吸収し、しかも自由流動性と圧
縮性とを維持する固体などを使用することもできる。
を固体経口投薬形態に取り込むためには望ましいものではあるけれども、他の固
体、例えば重量で少なくとも２５％の量で液体を吸収し、しかも自由流動性と圧
縮性とを維持する固体などを使用することもできる。
【００４３】
しかし本発明の範囲は前記の特異的な実施例に限定されないことは理解される
べきである。本発明は特に記載されたもの以外に実施することができ、しかもな
お前記請求項の範囲内にある。
べきである。本発明は特に記載されたもの以外に実施することができ、しかもな
お前記請求項の範囲内にある。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 フランナー，ヘンリー，エイチ．
アメリカ合衆国，20886 メリーランド，
モンゴメリー ビレッジ，コルトフィール
ド コート 19001
(72)発明者 グオ，シャオディ
アメリカ合衆国，20855 メリーランド，
ダーウッド，ダビューク コート 7201
(72)発明者 チャン，ロン，クン
アメリカ合衆国，20878 メリーランド，
ゲイザーズバーグ，モント クレスト レ
ーン 16412
Ｆターム(参考） 4C076 AA36 BB01 DD22 DD26 DD41
FF02
Claims (9)
- 【請求項１】 液体を含む固体担体より成る一つの固体経口投薬形態であっ
て、前記固体担体はアルミノメタケイ酸マグネシウム、リン酸水素二カルシウム
、またはそれらの組合せより成るグループから選択される部材を含み、前記液体
は液体活性剤、液体エンハンサー、またはそれらの組合せより成るグループから
選択される部材を含み、またここで前記経口投薬形態が更に固体活性剤を含み、
ここで前記液体が液体活性剤を含まないことを特徴とする固体経口投薬形態。 - 【請求項２】 請求項１記載の組成物であって、ここで前記担体がアルミノ
メタケイ酸マグネシウムであることを特徴とする組成物。 - 【請求項３】 請求項１記載の組成物であって、ここで前記担体がリン酸水
素二カルシウムであることを特徴とする組成物。 - 【請求項４】 請求項１記載の組成物であって、ここで前記担体がアルミノ
メタケイ酸マグネシウムとリン酸水素二カルシウムとの組合せであることを特徴
とする組成物。 - 【請求項５】 請求項１記載の固体経口投薬形態であって、ここで前記液体
が少なくとも５重量％の量で存在することを特徴とする個体経口投薬形態。 - 【請求項６】 請求項５記載の固体経口投薬形態であって、ここで前記液体
が少なくとも１５重量％の量で存在することを特徴とする固体経口投薬形態。 - 【請求項７】 請求項６記載の固体経口投薬形態であって、ここで前記液体
が６０重量％を越えない量で存在することを特徴とする個体経口投薬形態。 - 【請求項８】 請求項７記載の固体経口投薬形態であって、ここで前記液体
が５０重量％を越えない量で存在することを特徴とする個体経口投薬形態。 - 【請求項９】 請求項８記載の固体経口投薬形態であって、ここで前記液体
が３５重量％を越えない量で存在することを特徴とする個体経口投薬形態。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/457,248 US6793934B1 (en) | 1999-12-08 | 1999-12-08 | Solid oral dosage form |
| US09/457,248 | 1999-12-08 | ||
| PCT/US2000/042606 WO2001041737A2 (en) | 1999-12-08 | 2000-12-06 | Solid oral dosage form |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003530314A true JP2003530314A (ja) | 2003-10-14 |
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ID=23815987
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001542905A Pending JP2003530314A (ja) | 1999-12-08 | 2000-12-06 | 固体経口投薬形態 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP1235559A2 (ja) |
| JP (1) | JP2003530314A (ja) |
| AU (1) | AU4139701A (ja) |
| CA (1) | CA2393588A1 (ja) |
| WO (1) | WO2001041737A2 (ja) |
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1999
- 1999-12-08 US US09/457,248 patent/US6793934B1/en not_active Expired - Lifetime
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2000
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