JP2003529542A - 癌の治療のためのエトドラクの使用 - Google Patents

癌の治療のためのエトドラクの使用

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Abstract

(57)【要約】 多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療する方法であって、ＭＭで冒された対象者に癌細胞の生存能力を選択的に弱める及び／又はそれを抗癌剤に対して選択的に感作するのに有効な量のエトドラクを投与することを含んで成る方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）は米国における最も一般的な白血病である。Ｃ
ＬＬはリンパ球の癌性増殖を包含する。それは老齢者の間で最も良く認められる
。この症例の９０％は５０才を超える者で占められる。それは女性よりも男性で
１〜３倍多い。ＣＬＬの発症は知らない間に起こり、徴候は徐々に進行する。そ
れは成熟機能性リンパ球の過剰生産を包含するため、この障害を有する者は何年
間か生存しうる。対照的に一部では、この障害は極めて迅速に進行し、従って即
座の治療を必要とする。現在、アデニンデオキシヌクレオシドフルダラビン（フ
ルダラ）及び２−クロロデオキシアデノシン（２ＣｄＡ）がこの疾患の治療に選
ばれる薬剤である。しかしながら、臨床的緩解はほとんど誘導されず、そして患
者は白血病により最終的に死に至ってしまう。
【０００２】 多発性骨髄腫は悪性血漿細胞が骨髄の中にたまり、そして免疫グロブリン、通
常はモノクローナルＩｇＧ又はＩｇＡを産生する癌である。明白な多発性骨髄腫
の一般的な問題には再発性細菌感染症、貧血、骨溶解性損傷及び腎不全が挙げら
れる。多発性骨髄腫は西欧諸国の癌関連死全体の約１％を占める。その疫学的パ
ターンは不明なままであり、そしてその原因はわかっていない。Ｄ．Ａ．Ｒｅｉ
ｄｅｌら、Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．６，２
２５（１９９２）。
【０００３】 メルファラン、シクロホスファミド及びグルココルチコイドは多発性骨髄腫に
対して最も効果的な薬剤である。メルファランとプレドニソンとの伝統的な組合
せは未だほとんどの患者の標準的な治療法である。Ｒ．Ａｌｅｘａｎｉａｎら、 Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３０ ，４８４（１９９４）。その他の薬剤、例
えばビンカアルカロイド、ニトロソユレア及びアントラサイクリン類の組合せも
骨髄腫に対して有効であるが、メルファラン及びプレドニソンほど有効ではない
。Ｒ．Ａｌｅｘａｎｉａｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３０，４８４（
１９９４）。プリン類似体又はタキサン誘導体のような新規の薬剤での結果は期
待されていない。新たに診断された疾患を有する患者において往々にして利用さ
れるビンクリスチン、ドキソルビシン及びデキサメタソンの療法（ＶＡＤ）又は
高用量のデキサメタソンの代わりに高用量のメチルプレドニソロンを伴う似かよ
った組合せ（ＶＡＭＰ）は、無作為な臨床試験において他の療法よりも長く寿命
を伸ばしていない。その主たる利点は迅速な緩解の誘導である。Ｒ．Ａｌｅｘａ
ｎｉａｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３０，４８４（１９９４）。
【０００４】 慣用の化学療法の進歩の欠如は高用量治療法への関心を高めた。高用量のメル
ファランによる治療（造血支持なしで静脈内付与した場合、体表面積の平方メー
ター当り１４０mg）は患者の２０〜３０％において完全な緩解を誘導できるが（
Ｍ成分の消失を含む）、重篤で、時折り不可逆的な骨髄抑制を引き起こす。この
治療法の毒性による死に至る率は、新たに診断された疾患を有する患者の約１０
％であり、そして過去に処置された患者では２０％超である。Ｄ．Ｃｕｎｎｉｎ
ｇｈａｍら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１２，７６４（１９９４）；Ｊ．Ｌ
．Ｈａｒｃｏｖｓｅａｕら、Ｂｌｏｏｄ，７９，２８２７（１９９２）；Ｂ．Ｂ
ａｒｌｏｇｌｅら、Ｂｌｏｏｄ，７２，２０１５（１９８８）。
【０００５】 自系造幹細胞（骨髄又は血液から獲得）の移植は高用量のメルファランを投与
した後の造血細胞の回復を促進し、また集中化学治療と全身照射との組合せ、又
は高用量のメルファラン（平方メーター当り２００mg）の使用を可能にする。自
系幹細胞移植は初期の標準的な化学療法に対して難治である患者及び化学的感受
性である骨髄腫の再発した患者のための有用なサルベージ治療形式でありうるが
、耐性骨髄腫の再発した患者にとっての価値は限られている。多発性骨髄腫のた
めのその他の治療法はＲ．Ｂａｔａｉｌｌｅら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．， ３３６ ，１６５７（１９９７）に論じられている。
【０００６】 非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の数は分離分類が是認されるほどに増
えている。アスピリンに加え、米国において有用なＮＳＡＩＤには関節炎の治療
のためのメクロフェナメートナトリウム、オキシフェンブタゾン、フェニルブタ
ゾン、インドメタシン、ピロキシカム、スリンダク及びトルメチン；痛覚脱失の
ためのメフェナミン酸及びゾメピラク；並びに痛覚脱失及び関節炎の双方のため
のイブプロフェン、フェノプロフェン及びナプロキセンが挙げられる。イブプロ
フェン、メネファミン酸及びナプロキセンは月経困難症の処置のためにも利用さ
れている。
【０００７】 ＮＳＡＩＤの臨床的有用性は多数の有害な作用により制約される。フェニルブ
タゾンは肝壊死及び肉芽腫性肝炎に関与し、そしてスリンダク、インドメタシン
、イブプロフェン及びナプロキセンは肝炎及び胆汁うっ滞性肝炎に関与する。血
清アミノトランスフェラーゼ、特にアラニンアミノトランスフェラーゼの過渡的
な上昇が報告されている。アスピリン等のその他の薬剤は全てシクロオキシゲナ
ーゼを阻害し、言うなれば、プロスタグランジンの合成を阻害し、糸球体濾過及
び腎性ナトリウム及び水排泄を助長する。かくして、ＮＳＡＩＤは流体保持を引
き起こしてナトリウム排泄を低下させ、高カリウム血症、尿量過少症及び無尿症
につながる。更に、これらの薬剤は全て消化性潰瘍を惹起しうる。Ｒｅｍｉｎｇ ｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ，Ｍａｃｋ Ｐ
ｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（第１８版、１９９０）ｐｐ．１１１５−１
１２２参照のこと。
【０００８】 癌、特に大腸癌に対するＮＳＡＩＤの効果についての多数の論文がある。例え
ば、Ｈ．Ａ．Ｗｅｉｓｓら、Ｓｃａｎｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ．，３１，１
３７（１９９６）（付録２２０）及びＳｈｉｆｆら、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ． ，２２２，１７９（１９９６）を参照のこと。最近になって、Ｂ．Ｂｅｌｌｏ
ｓｉｌｌｏら、Ｂｌｏｏｄ，９２，１４０６（１９９８）はアスピリン及びサリ
チル酸塩がＢ細胞ＣＬＬ細胞の生存能力をｉｎ ｖｉｔｒｏで下げることができ
るが、インドメタシン、ケトララク及びＮＳ−３９８はそれができないことを報
告している。
【０００９】 Ｃ．Ｐ．Ｄｕｆｆｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３４，１２５０（１９９
８）は、一定の化学治療薬の細胞障害性が、それらを一定の非ステロイド系抗炎
症薬と組合せたときに高まると報告する。ヒト肺癌細胞及びヒト白血病細胞に対
して観察される作用は極めて特異的、且つ予測不能である。即ち、ＮＳＡＩＤと
薬剤との一部の組合せは有効であり、一部は有効ではなかった。導き出せる唯一
の所見はその作用がＮＳＡＩＤのシクロオキシゲナーゼ阻害活性によらないこと
である。
【００１０】 Ｄｕｆｆｙのグループは１９９７年１０月２４日に、抗癌剤となりうる「ＭＲ
Ｐの基質」とこの抗癌剤の効能を高めるＮＳＡＩＤとの組合せに関するＰＣＴ出
願（ＷＯ９８／１８４９０）をしている。請求の範囲に記載のＮＳＡＩＤはアセ
メタシン、インドメタシン、スリンダク、スリンダクスルフィド、スリンダクス
ルホン、トルメチン及びゾメピラクである。ナプロキセン及びピロキシカムは不
活性であると報告されている。
【００１１】 Ｎａｒｄｅｌｌａら（ＰＣＴ／ＷＯ／００／０２５５５）は、慢性リンパ球白
血病（ＣＬＬ）に苦しむ患者の白血病リンパ球のレベルがＮＳＡＩＤエトドラク
の投与により下がることを開示する。Ｆ．Ａ．Ｎａｒｄｅｌｌａら、Ａｒｔｈｒ ｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ，４２．Ｓ５６，Ａｂｓｔｒａｃｔ
４１（Ｓｅｐｔ．１９９９）も参照のこと。
【００１２】 従って、癌、例えば白血病を抑制するための方法、及び比較的無毒な薬剤で抗
癌剤の効能を高める方法のニーズが存在し続けている。
【００１３】 発明の概要 一の観点において、本発明は多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療するための治療方法
を提供し、この方法はＭＭで冒された哺乳動物にその癌性細胞の生存能力を阻害
するのに有効な量のエトドラク、Ｒ（−）エトドラク又はそれらの類似体を投与
することを含んで成る。この癌性骨髄細胞の生存能力は選択的に弱められ、しか
も正常細胞の生存能力は維持される。
【００１４】 本発明は更にヒト癌細胞、例えば固形腫瘍又は白血病細胞、例えば慢性リンパ
球白血病（ＣＬＬ）細胞又はＭＭ細胞の化学治療剤に対する感受性を高める方法
も提供し、この方法はこれらの細胞を有効感作量のエトドラク又はその類似体と
接触させることを含んで成る。かくして、本発明は固形腫瘍、例えばリンパ腫も
しくは前立腺癌、又はＣＬＬもしくはＭＭで冒されたヒト又はその他の哺乳動物
の治療のための改善された治療方法を提供し、この方法では有効な量のエトドラ
ク又はその類似体を１又は複数種の化学治療（「抗新形成」）剤による処置を受
けている冒された対象者に投与し、ここでこの癌性細胞はこの化学治療剤に対し
て一段と感受性となる。
【００１５】 好ましくは、エトドラクのＲ（−）異性体を、ＣＬＬ又はＭＭと対して有効な
１又は複数種の化学治療剤、例えばフルダラビン（フルダラ）もしくは２−クロ
ロデオキシアデノシン（２ＣｄＡ）（ＣＬＬのため）、又はメルファラン、シク
ロホスファミドもしくはインターフェロン−α（ＭＭのため）と一緒に投与する
。メルファランは約１４０〜２００mg／ｍ2 の用量で与えてよく、任意的に全身
照射と組合せてよく、その後に骨髄又は幹細胞移植をＲ．Ｂａｔａｉｌｌｅら、 Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ ，３３６，１６５７（１９９７）に記載のように続け
てよい。驚くべきことに、抗炎症活性をほとんど示さないエトドラクのＲ（−）
異性体がラセミエトドラクの感作活性を司ることが見い出された。従って、本発
明はその他の癌形態、例えば乳癌、前立腺癌及び大腸癌の、単独で又は好ましく
は化学治療と組合せて使用するエトドラクのＲＳ又はＲ（−）鏡像異性体による
治療方法も提供する。
【００１６】 癌細胞、例えば固形腫瘍細胞又は癌性細胞、例えばＣＬＬ又はＭＭ細胞を化学
治療に対して感作させるエトドラクの能力を評価する方法も提供する。このアッ
セイ方法は（ａ）第一部の癌細胞、例えば癌Ｂ細胞又は骨髄血漿細胞をヒト患者
の血液から単離し；（ｂ）その生存能力を測定し；（ｃ）エトドラク、Ｒ（−）
エトドラク又はその類似体をこの患者に投与し；（ｄ）この患者から第二部の癌
性細胞を単離し；（ｅ）この第二部の癌性細胞の生存能力を測定し；そして（ｆ
）工程（ｅ）で測定された生存能力を工程（ｂ）で測定された生存能力と比較す
ることを含んで成り、ここで工程（ｅ）における生存能力の低下は細胞が化学治
療に対して感受性となったことを示唆する。
【００１７】 好ましくは、工程（ｂ）及び（ｅ）は、細胞が白血病で冒された患者、例えば
ＣＬＬ又はＭＭ患者で冒された哺乳動物の血液又は骨髄に由来するなら、化学治
療剤の存在下で実施する。
【００１８】 かくして、治療をこれから受ける、又は受けている癌患者は、彼／彼女が化学
治療とエトドラク又はその類似体の投与との共同作用により利益を受けることが
できるかをすばやく評価されることができる。
【００１９】 本発明はラセミエトドラクが精製ＣＬＬ又はＭＭ細胞の生存能力を、正常な末
梢血液リンパ球（ＰＢＬ）又は正常骨髄細胞の生存能力を阻害しない濃度におい
て阻害するといった本発明者による発見に基づく。驚くべきことに、エトドラク
のＲ（−）鏡像異性体はそのＳ（＋）鏡像異性体と同様にＣＬＬ細胞に対して毒
性であり、しかもＲ（−）鏡像異性体はシクロオキシゲナーゼ障害活性を欠くこ
とが見い出された。従って、エトドラクはフルダラビン及び２−クロロアデノシ
ンと相乗的に相互作用してＣＬＬ細胞を、化学治療剤単独では不活性とされる濃
度で死滅させることが見い出された。
【００２０】 エトドラク及びその類似体はその立体選択的薬動態に基づきいくつかの固有の
性能を有する。血漿の中で、ＲＳ−エトドラクの投与後、「不活性」であるエト
ドラクＲ−鏡像異性体濃度は活性Ｓ−鏡像異性体のそれよりも約１０倍高く、こ
れはキラルＮＳＡＩＤで認められるものの間では新規の観察である。Ｄ．Ｒ．Ｂ
ｒｏｃｋｓら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，２６，２５９（１９
９４）。６人の老齢患者に２００mgの用量を投与した後では、Ｒ−鏡像異性体の
最大の血漿濃度は約３３μｍとなった。対照的に、Ｓ−鏡像異性体の最大濃度は
５分の１の低さであった。エトドラクのラセミ混合物の典型的な用量は４００mg
ＢＩＤであり、そしてこの薬剤は６〜８時間の消失半減期を有した。かくして、
一般に利用される用量のエトドラクは、フルダラビンに対してｉｎ ｖｉｔｒｏ
でＣＬＬ細胞を感作することの示されているＲ−鏡像異性体の血漿濃度を達成せ
しめるであろう。更に、精製Ｒ−鏡像異性体の投与はシクロオキシゲナーゼ（Ｃ
ＯＸ）阻害剤に関わる副作用、例えば潰瘍及び腎栓を示さないようであり、それ
故相当高い用量で与えてよい。これはＭＭの場合において特に有利であり、なぜ
ならシクロオキシゲナーゼ阻害剤は腎機能を損うことがあるために禁忌されてい
るからである。エトドラクは通常アポトーシスをブロックする因子を阻害するこ
とにより、癌細胞に対して直接及び間接的に作用するものと信じられている。
【００２１】 本明細書で用いる語癌性細胞の「生存能力を弱める」もしくは「感作する」又
は「正常細胞の生存能力を維持する」は本明細書の中で紹介する実施例の観点で
理解されるべきである。
【００２２】 発明の詳細な説明 エトドラク（１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロ［３，４，６
］インドール−１−酢酸）はピラノカルボン酸クラスのＮＳＡＩＤであり、１９
７０年初期に開発された。Ｃ．Ａ．Ｄｅｍｅｒｓｏｎら、ドイツ国特許第２，２
２６，３４０号（Ａｍ．Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；Ｒ．Ｒ．Ｍａｒｔｅｌ
らＣａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５４，２４５（１９７６）。その構造を
以下の式（Ｉ）で示し、ここで（*)はキラル中心を示す。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ （１１版）、６０８頁も参照のこと。
【化１】
【００２３】 初期の研究ではエトドラクが有効なＮＳＡＩＤとされ、有害な作用に対する抗
炎症活性の比が好ましいとされている。エトドラクは様々な型の関節炎に関わる
疼痛及び炎症の治療のためにヨーロッパの英国、イタリア、フランス及びスイス
等においてここ何年もの間市販されている。この薬剤は米国において市販のため
の承認を最近受けており、ここで承認されている用途は現在骨関節炎の治療及び
汎用の鎮痛薬に制限されている。
【００２４】 エトドラクの薬動態はＤ．Ｒ．Ｂｒｏｏｋｓら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏ ｋｉｎｅｔ ，２６，２５９（１９９４）に詳しく記載されている。エトドラクは
ラセミ体として市販されている。しかしながら、Ｄｅｍｅｒｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅ ｄ．Ｃｈｅｍ． ，２６，１７７８（１９８３）はエトドラクの（＋）鏡像異性体
が、アジュバント多発性関節炎を有するラットの足の容積の減少及び薬剤のプロ
スタグランジンシンセターゼ阻害活性による測定に従い、ラセミ体の抗炎症活性
のほとんど全てを有することが見い出された。（−）−鏡像異性体では活性は確
認できなかった。鏡像異性体の絶対形態はＳ−（＋）及びＲ−（−）であること
が見い出され、それはほとんどのその他のＮＳＡＩＤと似かよっている。ラセミ
体の鏡像異性体は光学活性１−フェニルエチルアミンを利用する分別結晶により
分解でき、そしてラセミ体エトドラク並びにエトドラク及び２種類のヒドロキシ
ル化代謝物の鏡像異性比を決定するためのＨＰＬＣがＵ．Ｂｅｃｋｅｒ−Ｓｃｈ
ａｒｆｅｎｋａｍｐら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ．，６２１，１９９（１９９３
）及びＢ．Ｍ．Ａｄｇｅｒら、（米国特許第５，８１１，５５８号）により報告
されている。
【００２５】 エトドラクのｉｎ ｖｉｖｏでの性質は極めて立体選択性であり、「不活性」
Ｒ−鏡像異性体の血漿濃度は「活性」Ｓ−鏡像異性体のそれをはるかに超えてい
る。このことの関連で、「活性」Ｓ−鏡像異性体が「不活性」鏡像異性体の血漿
濃度と似た又はそれより高い濃度に通常至るその他のキラルＮＳＡＩＤと比べ、
エトドラクは独特である。にもかかわらず、Ｒ（−）鏡像異性体は多少の鎮痛活
性を有するとされている。Ｙｏｕｎｇら、米国特許第５，５６１，１５１号参照
のこと。しかしながら、下記に説明する通り、このまれにみる性質は、「活性」
抗炎症Ｓ（＋）鏡像異性体の副作用をもたらすことなく白血病細胞を化学治療剤
に対して感作するのに有効な量のエトドラクの投与を促進する。
【００２６】 エトドラクのラセミ混合物の化学合成はＤｅｍｅｒｓｏｎらの米国特許第３，
８４３，６８１号及びＣ．Ａ．Ｄｅｍｅｒｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， １９（３） ，３９１（１９７６）に記載の方法により実施できうる（共に引用す
ることで本明細書に組入れる）。
【００２７】 エトドラクのＲ（−）異性体はエトドラクの鏡像異性体の混合物の慣用の手段
、例えば光学活性分解アミンによるジアステレオマー塩の形成を利用する分解に
より得られる： 「Stereochemistry of Carbon Compounds」E.L. Eliel (McGraw Hill, 1962);
C.H. Lochmuller et al., J Chromatog., 113, 283 (1975); 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」J. Jacques, A. Collet, and S
.H. Wilen, (Wiley-Interscience, New York, 1981); 及びS.H. Wilen, A. Coll
et, and J. Jacques, Tetrahedron, 33, 2725(1977) 参照のこと。
【００２８】 本発明において利用できうるエトドラクの類似体はとりわけＣ．Ａ．Ｄｅｍｅ
ｒｓｏｎ（米国特許第３，８４３，６８１号）に式（II）の化合物として開示さ
れている：
【化２】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロア
ルキル、フェニル、ベンジル及び２−チエニルから成る群から選ばれ、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 は同一又は異なってよく、そして各々水素及び低級アルキルか
ら成る群から選ばれ、Ｒ6 は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ
、ベンジルオキシ、低級アルカノイルオキシ、ニトロ及びハロから成る群から選
ばれ、Ｒ7 は水素、低級アルキル及び低級アルケニルから成る群から選ばれ、Ｘ
はオキシ及びチオから成る群から選ばれ、Ｙはカルボニル又は（Ｃ1 −Ｃ3)アル
キルＣ（Ｏ）から成る群から選ばれここで、各アルキルはＯ−２（Ｃ1 −Ｃ4)ア
ルキルで置換され、そしてＺはヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アル
キルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ及びフェニルアミノから成る群から選ば
れる）又はその医薬的に許容される塩。低級（アルキル、アルケニル、アルカノ
イル、等）はＣ1 −Ｃ6 基、好ましくはＣ1 −Ｃ4 基を意味する。
【００２９】 急性又は慢性癌、即ち、白血病、例えばＣＬＬ又はＭＭの治療におけるラセミ
体又はＲ−エトドラクの予防又は治療的用量は処置すべき癌、例えば固形腫瘍又
は白血病の段階、使用する化学治療剤又はその他の抗癌療法、及び投与ルートに
応じて変わるであろう。用量、そしておそらくは投与頻度は個々の患者の年齢、
体重及び応答に従っても変わるであろう。一般に、本明細書に記載の症状のため
のラセミ体又はＲ−エトドラクの総日常用量域は１回から数回に分割した用量で
、約５０mg〜約５０００mgである。好ましくは、日常用量範囲は一回又は数回に
分けて、約１００mg〜約４０００mg、最も好ましくは約１０００〜３０００mg、
例えば６hr毎に７５０mgのＲ（−）エトドラクの経口投与とする。これは白血病
細胞を死滅させるのに有効でありうる約５００〜７５０μＭの血漿レベルを達成
させうる。患者の処置において、この治療法は低用量で開始し、患者の全体的な
応答に応じて高めるべきである。幼児、子供及び６５才を超える患者、並びに腎
又は肝機能の低下した患者はまず低用量を与え、そして全体的な応答及び血液レ
ベルを基準に力価検定すべきことが更に推奨される。状況によってはこの範囲外
の用量を利用する必要がありうる。更に、臨床医又はかかりつけの医師には個々
の患者の応答により治療をどのように、そしていつ中断、調整又は終了するかが
わかるであろう。「有効量」又は「有効感作量」は上記の用量及び投与頻度に包
含される。
【００３０】 患者に有効用量のエトドラク、即ち、Ｒ（−）エトドラクを供するのに任意の
適当な投与ルートを採用してよい。例えば、経口、直腸、非経腸（皮下、静脈内
、筋肉内）、鞘内、経皮等の投与形式を採用してよい。剤型には錠剤、トローチ
、分散体、懸濁物、溶液、カプセル、パッチ、等が挙げられる。エトドラクは化
学治療剤の投与の前、同時又は後に投与してよく、即ち、化学治療養生法、例え
ばメルファラン養生法全体にわたり又はその途中に毎日投与してよく、任意的に
全身照射及びその後骨髄移植又は幹細胞移植を行ってよい。状況によっては、エ
トドラクは抗癌化学治療剤を導入するのに用いたのと同じ担体又はビヒクルと組
合せてよい。
【００３１】 従って、当該化合物は、医薬的に許容されるビヒクル、例えば不活性希釈剤又
は同化性食用担体との組合せ、例えば経口的に全身投与されうる。それらは硬質
又は軟質シェルゼラチンカプセルに封入してよく、錠剤へと圧窄してよく、又は
患者の食餌の中に直接組込んでもよい。経口治療投与の場合、活性化合物を１又
は複数種の賦形剤と組合せ、そして消化可能な錠剤、頬錠剤、トローチ、カプセ
ル、エリキシル、懸濁物、シロップ、ウェーハー等の形態で利用してよい。かか
る組成物及び調製物は少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。当該
組成物及び調製物のこのパーセンテージはむろん変えてよく、そして通常は所定
の単位剤形の重量に基づき約２〜６０重量％でありうる。かかる治療的に有用な
組成物の中の活性化合物の量は有効な用量レベルが得られるであろう量とする。
【００３２】 錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は以下を含んでもよい：結合剤、例えばト
ラガカンスゴム、アカシアゴム、コーンスターチ又はゼラチン；賦形剤、例えば
リン酸二カルシウム、崩壊剤、例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、アルギ
ン酸等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味料、例えばスクロ
ース、フルクトース、ラクトース又はアスパルテーム、又は風味料、例えばペパ
ーミント、ウインターグリーンオイル、又はチェリー風味を加えてよい。単位剤
型がカプセルのとき、それは上記の材料に加えて、液体担体、例えば植物油又は
ポリエチレングリコールを含んでよい。様々なその他の材料がコーティングとし
て、又は固体単位剤型の物理形態を改変する何らかの形態で存在していてよい。
例えば、錠剤、ピル又はカプセルにゼラチン、ワックス、シェラック又は糖等を
コーティングしてよい。シロップ又はエリキシルは活性化合物、甘味料としての
スクロース又はフルクトース、保存料としてのメチル及びプロプルパラベン、着
色料及び風味料、例えばチェリー又はオレンジ風味料を含んでよい。むろん、任
意の単位剤型を調製するのに利用される任意の材料は医薬的に許容され、且つ採
用する量で実質的に無毒であるべきである。更に、活性化合物は得放製剤の中に
組込んでよい。
【００３３】 活性化合物は点滴又は注射により静脈内又は腹腔内投与してもよい。活性化合
物又はその塩の溶液は水の中で、任意的に無毒の界面活性剤を混合して調製する
ことができうる。分散体はグリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリア
セチン及びそれらの混合物、並びに油の中で調製してもよい。通常の保管及び使
用条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を抑えるために保存剤を含む。
【００３４】 注射又は点滴のために適当な医薬剤型には、無菌注射用又は点滴用溶液又は分
散物の、任意的にリポソームに封入された即席調製物のために仕上げられた、活
性成分を含んで成る無菌水性溶液又は分散物又は無菌粉末が挙げられうる。いか
なる場合でも、最終投与形態は製造及び保管条件下で無菌で、流体で、且つ安定
でなくてはならない。液体担体又はビヒクルは例えば水、エタノール、ポリオー
ル（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール
等）、植物油、無毒なグリセリルエステル及びその適当な混合物を含んで成る溶
媒又は液体分散体でありうる。適度な流動性は例えばリポソームの形成により、
分散体の場合は必要たる粒子サイズの維持により、又は界面活性剤の使用により
維持できうる。微生物の作用の予防は様々な抗菌及び抗真菌剤、例えばパラベン
、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によりもたらさ
れうる。たいていの場合、等張剤、例えば糖、緩衝剤又は塩化ナトリウムを含ま
せるのが好ましいであろう。注射用組成物の吸収の延長は吸収遅延剤、例えばモ
ノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物の中に使用することによりも
たらされうる。
【００３５】 無菌注射用溶液は活性化合物を必要な量で、適宜上記の様々なその他の成分と
共に適当な溶媒の中に組込み、次いで無菌濾過することにより調製される。無菌
注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合、好適な調製方法は真空乾燥及び凍結
乾燥技術であり、これは活性成分と予め無菌濾過しておいた溶液中に存在する任
意の追加の所望の成分との粉末をもたらす。
【００３６】 式Ｉの化合物の有用な用量はそのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性と動物モデルでのその
ｉｎ ｖｉｖｏ活性とを比較することにより決定できる。マウス及びその他の動
物での有効用量のヒトへの外挿は当業界に周知である。例えば米国特許第４，９
３８，９４９号を参照のこと。
【００３７】実施例１．エトドラクに対する正常末梢血液リンパ球及びＣＬＬ細胞の感受性 単球細胞をＢ−ＣＬＬ患者及び正常ドナーから密度勾配遠心分離（Ｆｉｃｏｌ
ｌ−Ｐａｑｕｅ）を利用して単離した。細胞を表示のμＭ濃度のエトドラク（ラ
セミ体、Ｓ−エトドラク、Ｒ−エトドラク）を伴って又は伴わないで、２−クロ
ロ−２′−デオキシアデノシン（２ＣｄＡ）又はフルダラビンと組合せて、９６
穴プレート中の２０％の自系血漿を有するＲＰＭＩの中で１mL当り２×１０6 細
胞で培養した。指定時間（１２，２４，３６，４８，６０，７２時間）において
、生存アッセイをＤ．Ｃａｒｓｏｎら、ＰＮＡＳ ＵＳＡ，８９，２９７０（１
９９２）記載のエリトロシンＢ排除アッセイを利用して実施した。
【００３８】 図１に示すように、正常ＰＢＬの顕著な死は、８００μＭのラセミ体エトドラ
クといったｉｎ ｖｉｖｏでは得ることのできない濃度でのみ認められた。
【００３９】 正常ドナー由来の末梢血液リンパ球を１．０mMのエトドラクと２４時間培養し
た。次にＢリンパ球を抗ＣＤ１９抗体による染色により同定し、そして生存率を
ＤｉＯＣ6 蛍光により評価した。このような条件下でのエトドラクは、コントロ
ール培養物と比べ、正常Ｂ細胞の生存率を低めなかった。同じ生存率アッセイを
ＣＬＬ患者の末梢血液由来の精製ＣＬＬ細胞で行うと、結果は違った。図２に示
すように、ＣＬＬ細胞の５０％は２００μＭのラセミ体エトドラクに対する４８
時間の曝露により死滅した。処理細胞の９５％超は悪性Ｂリンパ球であった。
【００４０】実施例２．エトドラクと化学治療剤との相乗的組合せ フルダラビンはＣＬＬの治療のために汎用されているヌクレオシド類似体であ
る。この実験において、指定時点でのＣＬＬ細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ生存率を培
地のみ（「Ｃｏｎ」四角）、フルダラビン１０nM（ひし形）、エトドラク１０μ
Ｍ（べた塗り丸）及びフルダラビン１０nM＋エトドラク１０μＭ（白丸）を含む
培養液で比較した。２種類の薬剤は一緒になることで相乗細胞障害作用を示した
。図３は４８時間の培養の間にＣＬＬ細胞の５０％をこの組合せが死滅させ、い
ずれの薬剤も単独では無効であることを示す。図４は同じ試験条件下での５０μ
Ｍのエトドラクと１０μＭの２−クロロデオキシアデノシン及びフルダラビンと
の間での相乗作用を示す。
【００４１】実施例３．ＣＬＬ細胞に対するＲ（−）及びＳ（＋）エトドラクの作用 エトドラク錠剤を乳鉢の中でつぶし、そして酢酸エチルを用いてその製剤から
抽出した。得られる鏡像異性体のラセミ混合物をＢｅｃｋｅｒ−Ｓｃｈａｒｆｅ
ｎｋａｍｐ及びＢｌａｓｃｈｋｅ，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ．，６２１，１９９
（１９９３）の手順による分別結晶化により調製スケールでＲ及びＳ異性体へと
分けた。このようにして、ラセミ混合固体を無水２−プロパノールに溶解し、そ
してＳ−１−フェニルエチルアミンをこの溶液に加えた。得られる塩溶液を冷蔵
庫の中で４日間保存した。結晶白色塩生成物を濾過し、そして冷２−プロパノー
ルで洗い、そして２−プロパノールから２回再結晶させた。同じ手順をＲ異性体
について、分割剤としてＲ−１−フェニルエチルアミンだけを用いて繰り返した
。最後に、Ｒ及びＳ塩を１０％の硫酸（ｖ／ｖ）で分解し、そして酢酸エチルで
抽出した。各異性体のキラル純度をＣｈｒｏｍｔｅｃｈ由来のキラル−ＡＧＰカ
ラムを用いるＨＰＬＣにより確認した。
【００４２】 １０％の自系血漿の入ったＲＰＭＩ１６４０培地の中で培養したＣＬＬ細胞に
対する２つの鏡像異性体の毒性を図５に示す表示の濃度及び時点で比較した。Ｒ
−及びＳ−鏡像異性体はＣＬＬ細胞に対して同等に細胞障害性である。
【００４３】実施例４．エトドラク処理前後のＣＬＬ細胞の生存率 ヘパリン処理した血液をＣＬＬを有する２人の患者（ＪＫ及びＮＡ）から採取
した。次に各患者に直ちに４００mgのエトドラク錠剤を与え、１２時間後に２個
目の錠剤を与えた。更に１２時間後、第２血液検体を獲得した。ＣＬＬ細胞を単
離し、そしてそのｉｎ ｖｉｔｒｏでの生存率を実施例１に記載の通りにして、
１０％の自系血漿を含むＲＰＭＩ１６４０培地で比較した。丸はエトドラク処理
前のＣＬＬ細胞を示す。図６〜７で、正三角形はエトドラク処理後のＣＬＬ細胞
生存率を示し、それにおいては細胞は予備処理血漿を含む培地の中に分散してお
いた。逆三角形は処理後の血漿の入った培地に維持した処理後のＣＬＬ細胞であ
る。
【００４４】 図６は患者ＪＫ由来の２つの細胞集団の異なる生存率を示している。処理した
細胞は処理前の細胞と比べて短い生存率を有することに注目されたい。図７は患
者ＮＡでのあまり劇的ではないが似たような効果を示す。図８はエトドラク処理
前及び後の患者ＪＫからのＣＬＬ細胞のフローサイトメトリー分析を示す。Ｄｉ
ＯＣ6 はミトコンドリアにより捕捉される。細胞がアポトーシスにより死ぬと、
染色強度は下がる。図８の４枚のパネルのＸ軸はＤｉＯＣ6 染色を示す。左下枠
の中の点の数の増大はアポトーシスによる細胞死を示す。エトドラク処理前とエ
トドラク処理後の患者から採取した細胞と比較すると、左下枠の中の点の数は薬
剤での処理後にはるかに多くなることがわかる。この効果は１２時間目に検出で
きるようになり、そして２４時間後に更に増大する。
【００４５】 フローサイトメトリー分析を行うため、ミトコンドリアトランスメンブラン電
位を３，３′ジヘキシルオキシカーボンシアニドヨージド（ＤｉＯＣ6)により、
細胞膜浸透性をプロピジウムヨージド（ＰＩ)3により、そしてミトコンドリア呼
吸をジヒドロローダミン１２３（ＤＨＲ）により分析した（Ｊ．Ａ．Ｒｏｙａｌ
ｌら、Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，３０２，３４８（１９９
３）参照）。ＣＬＬ細胞を表示量のエトドラクと１２又は２４時間培養後、細胞
を４０nMのＤｉＯＣ6 及び５μｇ／mlのＰＩを含む培養培地の中で３７℃で１０
分インキュベーションした。細胞を更に表示の量のエトドラクと３時間培養し、
２００ｇで１０分遠心分離し、そして新鮮な呼吸バッファー（２５０mMのスクロ
ース、１ｇ／Ｌの牛血清アルブミン、１０mMのＭｇＣｌ2 ，１０mMのＫ／Ｈｅｐ
ｅｓ，５mMのＫＨ2 ＰＵ4(pH７．４））の中に再懸濁し、そして３７℃で１０分
０．０４％のジギトニンと培養した。次いで細胞に０．１μＭのジヒドロローダ
ミン（ＤＨＲ）を５分間載せた。細胞を３０分以内にＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉ
ｎｓｏｎ ＦＡＣ−Ｓｃａｌｉｂｕｒサイトフルオロメーターで分析した。適当
な範囲を経て、蛍光を種々の波長で記録した：ＤｉＯＣ6 及びＤＨＲは５２５nm
（ＦＬ−１）、そしてＰＩは６００nm（ＦＬ−３）。
【００４６】 一般に、処理後の悪性細胞の生存率が処理前の悪性細胞と比べ、１６時間のｉ
ｎ ｖｉｔｒｏ培養後に１０％低下していると、この試験で「陽性」と考え、そ
してＣＬＬ又はその他の癌治療におけるエトドラク、即ち、Ｒ（−）エトドラク
の有用性を示唆する。
【００４７】実施例５．ＭＭ細胞を選択的に死滅させるＲ（−）−エトドラクの能力 骨髄細胞を多発性骨髄腫を有する２人の患者から獲得した。骨髄はＣＤ３８膜
抗原の高レベル発現により数えあげられた悪性細胞と正常細胞との混合物を含ん
だ。懸濁した骨髄細胞は１０％の胎児牛血清及び様々な濃度のエトドラク精製Ｒ
−鏡像異性体の入ったＲＰＭＩ１６４０培地の中で７２時間インキュベーション
した。次に死んだ細胞をプロビジウムヨージドで染色し、そして多発性骨髄腫細
胞蛍光モノクローナル抗ＣＤ３８抗体で染色した。そのデーターを蛍光活性化セ
ルソーティングにより分析した。図９〜１０は双方の患者由来の骨髄細胞におい
て、Ｒ−エトドラクが正常骨髄細胞を死滅させず（明色棒）、しかし多発性骨髄
腫細胞は用量依存式に死滅させる（暗影領域）ことを示した。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ラセミ体エトドラクに対する正常末梢血液リンパ球（ＰＢＬ）の感受性を示す
グラフ。
【図２】 ラセミ体エトドラクに対するＣＬＬ細胞の感受性を示すグラフ。
【図３】 ＣＬＬ細胞に対するラセミエトドラクとフルダラビンとの組合せの相乗作用を
示すグラフ。
【図４】 ＣＬＬ細胞に対する５０μＭのエトドラクと１０μＭの２ＣｄＡ又は１０mMの
フルダラとの組合せの相乗作用を示すグラフ。
【図５】 Ｓ−及びＲ−エトドラクに対するＣＬＬ細胞の感受性を示すグラフ。
【図６】 エトドラク投与の前後での２人の患者由来のＣＬＬ細胞の生存率を示す。
【図７】 エトドラク投与の前後での２人の患者由来のＣＬＬ細胞の生存率を示す。
【図８】 エトドラク処理の前後でのＣＬＬ細胞のフローサイトメトリー分析を示す。
【図９】 ２人の患者由来のＭＭ細胞に対するＲ（−）エトドラクの選択的作用を示す。
【図１０】 ２人の患者由来のＭＭ細胞に対するＲ（−）エトドラクの選択的作用を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 コッタム，ハワード ビー． アメリカ合衆国，カリフォルニア 92025， エスコンディド，レンディー ドライブ 1890 (72)発明者 アダチ ソウイチ アメリカ合衆国，カリフォルニア 92037， ラホーヤ，カミニト モデナ 8223 (72)発明者 レオニ，ロレンツォ エム． アメリカ合衆国，カリフォルニア 92122， サン ディエゴ，カミノ カルマ 3977 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 CB22 EA18 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZB27 4C206 AA01 AA02 FA44 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZB27

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 多発性骨髄腫を治療するための方法であって、哺乳動物の癌
    細胞を、癌性骨髄細胞の生存能力を弱めるのに有効な量のエトドラク又はその類
    似体と接触させることを含んで成る方法。
  2. 【請求項２】 化学治療剤による死滅に対する哺乳動物の癌細胞の感受性を
    高める方法であって、当該細胞を有効感作量のエトドラク又はその類似体と接触
    させることを含んで成る方法。
  3. 【請求項３】 前記哺乳動物癌細胞がヒト癌細胞である、請求項１又は２記
    載の方法。
  4. 【請求項４】 前記エトドラク又はその類似体をヒト癌患者に投与する、請
    求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記癌が白血病である、請求項２記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記白血病が慢性リンパ球白血病である、請求項５記載の方
    法。
  7. 【請求項７】 前記白血病が多発性骨髄腫である、請求項５記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記癌患者が化学治療剤による治療を受けている、請求項４
    記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記癌細胞が固形腫瘍の細胞である、請求項２記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記癌細胞が前立腺癌細胞である、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記エトドラクがＲ（−）エトドラクである、請求項４記
    載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記エトドラクがＲ（−）エトドラクである、請求項６，
    ７，９又は１０記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記エトドラク又はその類似体が経口投与される、請求項
    ４記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記Ｒ（−）エトドラクが経口投与される、請求項１１記
    載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記Ｒ（−）エトドラクが経口投与される、請求項１２記
    載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記エトドラク又はその類似体がメルファランとの組合せ
    において投与される、請求項５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記Ｒ（−）エトドラクがメルファランとの組合せにおい
    て付与される、請求項１６記載の方法。
  18. 【請求項１８】 約１４０〜２００mg／ｍ2 の用量のメルファランがＲ（−
    ）エトドラクとの組合せにおいて付与される、請求項１６記載の方法。
  19. 【請求項１９】 化学治療剤に対して癌細胞を感作せしめるエトドラクの能
    力を評価する方法であって： （ａ）ヒト白血病患者から第一部の癌細胞を単離し； （ｂ）その生存能力を測定し； （ｃ）当該患者にエトドラクを投与し； （ｄ）当該患者から第二部の癌細胞を単離し； （ｅ）当該第二部の癌細胞の生存能力を測定し；そして （ｆ）工程（ｅ）で測定された生存能力を工程（ｂ）で測定された生存能力と
    比較し；ここで工程（ｅ）での生存能力の低下は当該細胞が前記化学治療剤に対
    して感作されたことを示唆する、 ことを含んで成る方法。
  20. 【請求項２０】 前記工程（ｂ）及び（ｅ）を前記化学治療剤の存在下で実
    施する、請求項１９記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記癌細胞が慢性リンパ球白血病細胞である、請求項１９
    記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記癌細胞が多発性骨髄腫細胞である、請求項１９記載の
    方法。
  23. 【請求項２３】 前記エトドラクがＲ（−）エトドラクである、請求項１９
    記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記化学治療剤がフルダラ又は２ＣｄＡである、請求項１
    ９又は２０記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記化学治療剤がメルファランである、請求項１９又は２
    ０記載の方法。
  26. 【請求項２６】 多発性骨髄腫を治療する方法であって、それに冒されたヒ
    ト患者に多発性骨髄腫細胞の生存能力を低下させ、しかも正常骨髄細胞の生存能
    力を維持するのに有効な量のＲ（−）エトドラクを投与することを含んで成る方
    法。
  27. 【請求項２７】 前記Ｒ（−）エトドラクが経口投与される、請求項２６記
    載の方法。
  28. 【請求項２８】 約１０００〜５０００mgの毎日の用量のＲ（−）エトドラ
    クを投与する、請求項２６記載の方法。
  29. 【請求項２９】 前記エトドラクの血漿濃度が約５００〜７００μＭである
    、請求項２８記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記患者をメルファランで処置することを更に含んで成る
    、請求項２６記載の方法。
  31. 【請求項３１】 約１４０〜２００mg／ｍ2 の用量メルファランを少なくと
    も１回投与する、請求項２６記載の方法。
  32. 【請求項３２】 前記患者を全身照射で処置することを更に含んで成る、請
    求項３０記載の方法。
  33. 【請求項３３】 前記患者に骨髄又は幹細胞移植片を投与することを更に含
    んで成る、請求項３０又は３２記載の方法。
JP2001511882A 1999-07-23 2000-07-13 癌の治療のためのエトドラクの使用 Pending JP2003529542A (ja)

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US09/360,020 US6545034B1 (en) 1999-07-23 1999-07-23 Use of etodolac for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
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