ITMI20060894A1 - Ciclodestrine funzionalizzate con etodolac come agenti di rilascio sito specifico - Google Patents
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Classifications
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
“CICLODESTRINE FUNZIONALIZZATE CON ETODOLAC COME AGENTI DI RILASCIO SITO SPECIFICO”
La presente invenzione ha per oggetto coniugati di ciclodestrine e di antinfiammatori e il loro uso per la preparazione di medicamenti a rilascio sito specifico.
Più particolarmente, l’invenzione ha per oggetto coniugati di ciclodestrine e di antinfiammatori di formula (I):
I composti di formula (I) sono stati ottenuti funzionalizzando una ciclodestrina, in particolare β-ciclodestrina, in posizione 6 con (±)etodolac. Sono stati ottenuti coniugati con S(+)etodolac o con R(-)etodolac. I composti dell’invenzione hanno attività anti-infiammatoria e possono essere trasportati selettivamente nell’ intestino grazie alla funzionalizzazione con la ciclodestrina.
TECNICA PRECEDENTE
Nell’ambito farmaceutico le ciclodestrine (CD) sono ampiamente usate come agenti complessanti di farmaci, come stabilizzanti di farmaci poco stabili e come sistemi di trasporto per un rilascio controllato. Inoltre le CD sono state utilizzate per ridurre o prevenire irritazioni gastrointestinali o oculari, ridurre o eliminare odori e sapori sgradevoli, prevenire interazioni farmaco-farmaco o la formazione di polveri amorfe o di microcristalli.
In generale, le ciclodestrine fungono da trasportatori verso le membrane biologiche (ad esempio pelle, mucose, cornea) e grazie alla loro idrofilicità restano fuori dalla membrana alla quale cedono il farmaco complessato. In modo più specifico, si può modulare la velocità di rilascio ottenendo un rilascio immediato, ritardato o prolungato di alcuni farmaci che utilizzano questi macrocicli come sistemi di trasporto (F. Hirayama et al. Adv. Drug Deliv. Rev. (1999) 36, 125).
Un rilascio immediato è correlato generalmente all’aumento di solubilità del farmaco determinato dalla presenza di CD, che permette di aumentare la concentrazione di farmaco in soluzione, e quindi l’assorbimento. Questo è particolarmente utile nel caso di antipiretici, vasodilatatori, analgesici ecc. che si utilizzano in situazioni di emergenza. Per alcuni sistemi si osserva un rilascio lento (prolungato) che permette di ridurre il numero di somministrazioni del farmaco pur mantenendo adeguate concentrazioni nel sangue. Recentemente sono state descritte due strategie per migliorare le potenzialità delle ciclodestrine come agenti di rilascio e di trasporto: a) la sintesi di derivati covalenti con la molecola farmacologicamente attiva con lo scopo di garantire il rilascio del farmaco nei compartimenti dove avviene l’assorbimento b) la funzionalizzazione della CD con molecole messaggere come i peptidi oppioidi o con oligosaccaridi che fungano da leganti specifici per alcuni recettori di membrana. La cavità di questi derivati può trasportare il farmaco garantendo un rilascio sito specifico.
La diretta funzionalizzazione con farmaci sembra essere una strategia promettente i) per aumentare la stabilità, soprattutto verso le proteasi nel caso di un farmaco di natura peptidica, ii) per migliorare la solubilità e iii) per garantire un rilascio sito-specifico. Il farmaco legato covalentemente alla CD costituisce una nuova molecola e quindi può perdere o modificare la sua attività farmacologica. Pertanto il derivato sintetizzato deve garantire il rilascio del farmaco nei compartimenti dove avviene l’assorbimento. Farmaci e recettori di vario tipo come doxorubucina, meticillina, peptidi biologici come enkefalina, neuropeptide P, gastrina, un inibitore della cisteina proteasi (Ac-Leu-Leu-Nle-H), camosina sono stati legati alle CD. I peptidi sono stati legati generalmente attraverso condensazione di un gruppo carbossilico del peptide con la 6-ammino-6-deossi-β-CD direttamente o attraverso degli spaziatori. Il derivato della enkefalina sembra mostrare una minore efficienza della enkefalina nel test di legame con il substrato. Un altro interessante derivato è quello ottenuto funzionalizzando la CD con Γ inibitore della cisteina proteasi, che mantiene capacità di inibizione analoga a quella dell’ inibitore non legato alla CD.
Un ulteriore vantaggio della funzionalizzazione è quello di permettere la veicolazione sito-specifica del farmaco, specialmente verso l’intestino (F. Hirayama, et al., Adv. Drug Deliv. Rev. (1999) 36, 125). La semplice inclusione infatti generalmente non permette di raggiungere questo obiettivo in maniera efficiente. Un esempio è costituito dai farmaci che vengono assorbiti nel colon: un semplice complesso di inclusione rilascerebbe nello stomaco il farmaco mentre un derivato funzionalizzato è capace di attraversare l’apparato gastrico e di essere degradato nel colon in piccoli oligosaccaridi dagli enzimi prodotti dalla microflora intestinale.
Uno dei primi composti proposto come sistema a rilascio controllato nel colon è costituito dalla β-CD funzionalizzata con acido difenilacetico, (K. Uekama et al., J. Med. Chem. (1997) 40, 2755) mediante esterificazione di un ossidrile in 6 della β-CD. In seguito sono stati sintetizzati derivati dell’acido difenilacetico della α, β, γ-CD funzionalizzate attraverso legame ammidico o estereo. La solubilità dei coniugati dipende dalla CD e il coniugato con la β-CD mostra bassa solubilità, mentre con le altre CD, il coniugato possiede solubilità notevolmente maggiore dell’acido tal quale. A confronto con l’estere etilico dell’acido difenilacetico, che viene facilmente idrolizzato nel fegato e nel tratto gastrointestinale, gli esteri derivati dell’a e della γ-CD mostrano maggiore stabilità all’idrolisi e rilasciano il farmaco solo nel colon e nel ceco. Nel caso in cui la coniugazione sia stata realizzata attraverso un legame ammidico il rilascio non avviene, ma il farmaco si mantiene legato a di- e tri-saccaridi che non vengono ulteriormente degradati per via della presenza del legame ammidico. Più recentemente sono stati sintetizzati coniugati di CD con prednisolone, specifico per patologie infiammatorie del tratto intestinale (H. Yano et al, J. Pharm. Sci. (2001) 90, 493; F. Hirayama et al., J. Pharm.Sci. (2001) 90, 2103; F. Hirayama et al. J. Control. Rei. (2002) 79, 103). Il prednisolone tal quale, somministrato per via orale, viene assorbito in quantità rilevanti nello stomaco, causando così seri effetti collaterali sistemici che ne inficiano l’attività terapeutica. I coniugati sono stati realizzati mediante legame estereo o ammidico del prednisolone derivatizzato con acido succinico alla CD. I derivati mediante legame estereo si sono rivelati promettenti ai fini di un lento rilascio nel colon, in grado di prevenire significativamente l’assorbimento nello stomaco con i relativi effetti collaterali. Un ulteriore vantaggio della funzionalizzazione del prednisolone con la CD è l’aumento di solubilità del coniugato rispetto al farmaco tal quale.
Gli anti-infiammatori non steroidei (NSAIDs) costituiscono una classe di farmaci largamente utilizzata come antipiretici, antidolorifici, antiartritici e, recentemente, come agenti capaci di proteggere dal morbo di Alzheimer (AD). Si ipotizza che il meccanismo di azione degli anti-infiammatori si basi principalmente sulla inibizione della cicloossigenasi (COX), nota anche come prostaglandina sintetasi, un enzima chiave nella metabolizzazione dell’acido arachidonico a prostaglandina. Sono state caratterizzate due isoforme della COX, la COX-1, forma costitutiva che mostra attività citoprotettiva del tratto gastrointestinale e dei reni e la COX-2 una forma mitogena inducibile, che media i processi infiammatori. Molti NSAIDs inibiscono in maniera non selettiva entrambe le COX; gli effetti collaterali a carico dell’apparato digerente sono correlati principalmente all’ inibizione della COX-1. Il danno all’apparato gastrico risulta infatti sia dalla diminuita produzione di prostaglandine, essenziali ai fini del mantenimento dell’ integrità del tratto gastrointestinale e dell’ omeostasi e sia, in misura minore, dalle proprietà acide correlate alla presenza del gruppo carbossilico libero, presente nella maggior parte dei NSAIDs (effetto topico). L’incidenza di questi effetti collaterali può superare il 30% e può comportare persino la necessità di abbandonare la terapia. L’attività farmacologia è essenzialmente correlata all’inibizione della COX-2, indotta dall’ infiammazione e, allo scopo di ridurre gli effetti collaterali, i NSAIDs di nuova generazione inibiscono selettivamente la COX-2. Anche farmaci tradizionali come l’etodolac, il meloxicam e la nimesulide si sono rivelati inibitori preferenziali della COX-2 (A. Bennett et al., Exp. Opin. Pharmacother. (2001) 2, 1859).
Oltre alle indicazioni terapeutiche tradizionali, oggi sono in fase di studio nuove applicazioni degli NSAAIDs nella cura e nella prevenzione di morbo di Alzheimer (AD) (P.S. Aisen, MD J. Pain Symptom (2002) 23, S35), adenoma e tumore del colon (D.K. Rex, MD, FACG J. Pain Symptom (2002) 23, S41). Attualmente non esiste nessuna efficace terapia per la cura dei sintomi primari dell’AD. Si è dimostrato che accanto al processo di neurodegenerazione, caratteristico della patologia, si verifica un processo infiammatorio e, alla luce di ciò, recentemente si è valutato il ruolo dei farmaci antinfiammatori sia nella prevenzione che nella cura della malattia. Recenti studi suggeriscono che siano particolarmente vantaggiosi inibitori selettivi della COX-2 rispetto ad NSAIDs non selettivi. La COX-2 ha infatti un ruolo centrale nel processo neurodegenerativo, è sovraespressa nel caso di lesioni eccitotossiche e la sua espressione nel cervello è correlata alla patologica formazione di placche amiloidi. La inibizione della COX-2 pertanto si propone come un approccio terapeutico per il morbo di Alzheimer.
Anche per quanto riguarda altre patologie come il tumore del colon sembra riconosciuto ormai il ruolo degli antinfiammatori. Recentemente è emersa la possibilità di usare con successo i NSAIDs nella prevenzione del tumore colon-rettale. Si ipotizza che essi possano agire in dipendenza dall’ inibizione delle COX. La COX-2 è sovraespressa nella mucosa gastrointestinale di pazienti con adenomi o colon rettale, mentre è praticamente non determinabile in pazienti normali. Si è dimostrato che in vivo l’inibizione della COX-2 inibisce l’angiogenesi e promuove l’apoptosi o morte cellulare programmata nel cancro colon-rettale. Si è dimostrato che il rischio per lo sviluppo di un tumore colon-rettale è notevolmente ridotto in conseguenza dell’uso di antiinfiammatori in modo dose/dipendente. Alla luce della sovraespressione della COX-2 sono stati studiati anti-infiammatori inibitori selettivi della COX-2, con positivi risultati per quei pazienti che mostrano patologie predisponenti al tumore colon-rettale e per quanto riguarda la evoluzione della patologia e per quanto riguarda la riduzione della poliposi colon-rettale. Anche per quanto riguarda alcune linee tumorali di cancro alla prostata (T. Samijo et al., Inter. J. Urol. (2001) 8, S35) sembra di rilievo il ruolo degli inibitori selettivi delle COX-2: la velocità di proliferazione è fortemente inibita dagli antiinfiammatori che inducono l’apoptosi delle cellule tumorali. Le cellule normali non modificano la velocità di proliferazione.
Alla luce di questi dati la ricerca relativa agli anti-infiammatori è un campo particolarmente interessante e per quanto riguarda la sintesi di nuove molecole e per quanto riguarda metodi di veicolazione delle molecole tradizionali. Numerosi complessi di inclusione di ciclodestrine con i NSAIDs (ibuprofen, ketoprofen, indometacina, diclofenac, naproxen, nimesulide, etodolac ecc.) sono stati pertanto descritti, caratterizzati e studiati sotto il profilo farmacologico e alcuni di questi sono disponibili commercialmente. La presenza della ciclodestrina ha lo scopo di ridurre i danni gastrointestinali, migliorare il rilascio e la velocità di dissoluzione del farmaco. I risultati sono stati comunque piuttosto modesti sia in termini di solubilità che in termini di biodisponibilità. L’inclusione non è sufficiente sia ad eliminare l’effetto irritante da contatto sulla mucosa gastrica dovuto al gruppo carbossilico presente nell’anti-infiammatorio, per via della presenza di una considerevole quantità di farmaco libero, sia a rendere il farmaco completamente solubile, in modo da facilitarne l’assunzione e ridurne l’effetto sull’apparato gastrico. In questo contesto si dimostra particolarmente interessante lo studio di semplici metodi di veicolazione degli anti-infiammatori NSAIDs. In particolare gli anti-infiammatori possono essere veicolati in modo da essere assorbiti nel colon garantendo: 1) una protezione dall’effetto topico dovuto al gruppo carbossilico, presente anche negli inibitori selettivi della COX-2; 2) una veicolazione del farmaco nel sito di interesse, cosa che potrebbe potenziarne l’attività, specie nei casi di tumori o poliposi del colon. La funzionalizzazione delle ciclodestrine con i farmaci d’interesse garantirebbe questi vantaggi.
Il farmaco verrebbe rilasciato inalterato e quindi il coniugato manterrebbe le stesse indicazioni terapeutiche e le stesse caratteristiche farmacologiche del farmaco libero.
Le ciclodestrine come entità chirali possono permettere la separazione di isomeri ottici, fatto di rilievo nel campo dei NSAIDs chirali. Per alcuni anti-infiammatori, quali ad esempio l’etodolac, sono commercialmente disponibili solo miscele racemiche, nonostante sia stato dimostrato che i due enantiomeri possiedano attività diverse. L’S-etodolac possiede attività anti-infiammatoria (L.G. Humber et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 871), mentre l’R-etodolac è inattivo come anti-infiammatorio ma mostra attività anticancro (WO 01/06990). La distribuzione in vivo dei due enantiomeri è estremamente stereoselettiva con alte concentrazione nel plasma dell’enantiomero R rispetto alla concentrazione della forma S notevolmente più bassa. In questo senso l’etodolac ha un comportamento atipico rispetto agli altri NSAIDs per i quali le concentrazioni dei due enantiomeri nel plasma restano confrontabili, seppure l’isomero S sia quello attivo. Il comportamento dell’etodolac fornisce un esempio dell’utilità di possedere molecole otticamente pure.
Coniugati di ciclodestrine con noti antinfiammatori sono già studiati per patologie quali il tumore del colon (W-S. Chen et al., Intern. J. Cancer (2001) 91, 894) e in vitro su cellule di tumore alla prostata (T. Samijo et al., Inter. J. Urol. (2001) 8, S35) o di leucemie e di mielosi (WO 01/06990).
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
L’invenzione riguarda coniugati di ciclodestrine e etodolac (1,8-dietill,3,4,9.tetraidropirano[3,4-b]indolo-l-acido acetico).
La funzionalizzazione permette un rilascio sito-specifico nel’intestino, in analogia a quanto descritto per sistemi simili (H. Yano et al., J. Pharm.Sci. (2001) 90, 493; F. Hirayama et al, J. Pharm.Sci. (2001) 90, 2103; F. Hirayama et al., J. Control. Rel. (2002) 79, 103; K. Uekama et al, J. Med.Chem. (1997) 40, 2755; M. Kamada et al., J. Control. Rel. (2002) 82, 407). Questo approccio è particolarmente interessante nel caso di patologie intestinali. Numerosi brevetti infatti dimostrano l’interesse per il rilascio locale di farmaci nel’intestino, specialmente in relazione alla poliposi intestinale. La possibilità di utilizzare coniugati con etodolac S o R permette di finalizzare l’uso del farmaco nella maniera più opportuna.
I coniugati dell’invenzione possono essere preparati facendo reagire un derivato di una ciclodestrina all’ossidrile in posizione 6, ad esempio un 6-tosilato di ciclodestrina, con un sale di etodolac. È preferito l’uso di una β-ciclodestrina, sebbene possano anche essere utilizzate altre cicodestrine note o loro derivati.
Nei coniugati β-ciclodestrina etodolac dell’invenzione, la funzionalizzazione permette l’isolamento dei due diastereoisomeri S- e R-. Essendo noto che i due enantiomeri mostrano attività farmacologiche di tipo diverso, ed in particolare che S-etodolac è un miglior inibitore della COX (WO 95/27713), l’uso di coniugati di etodolac otticamente puro è vantaggioso in termini di rapporto attività/effetti collaterali.
Un ulteriore vantaggio secondo l’invenzione è costituito dalla solubilità della miscela dei diastereoisomeri dei coniugati, notevolmente più solubile in acqua dell’ etodolac stesso. I due diastereisomeri isolati mostrano una differente solubilità in acqua, maggiore per il coniugato con l’R-etodolac (6,8 g/l).
I coniugati dell’invenzione sono utili per la preparazione di medicamenti a rilascio selettivo nel colon.
Le composizioni dell’invenzione sono somministrate prevalentemente per via orale in forma di capsule, compresse, forma a rilascio controllato o gastro-protette, preparate utilizzando tecniche ed eccipienti noti. I dosaggi saranno dello stesso ordine di grandezza di quelli noti per Γ etodolac o anche inferiori, alla luce delle migliorate caratteristiche dei coniugati dell’invenzione.
L’invenzione sarà illustrata in maggior dettaglio nel seguente Esempio.
Sintesi: Parte Sperimentale
La β-ciclodextrina (CD) (Sigma) è stata essiccata sotto vuoto (IO<-2>mm Hg) per circa 24h a 80°C, usando una trappola di P205. L’etodolac è stato usato come sale di sodio. Per la cromatografia su strato sottile (TLC) sono state utilizzate lastrine di silica gel (60F-254, 0,25 mm, Merck) e i prodotti non visibili sotto lampada UV sono stati rivelati usando una soluzione di anisaldeide al 5% in etanolo (contenente il 5% H2S04). HPLC è stato condotto utilizzando una colonna di ODS Econosphere analitica (5 μ) e preparativa (10 μ) (Alltech). Gli spettri sono stati registrati mediante uno spettrometro Varian UNITY PLUS 500 a 499.883 MHz. Il DSS è stato utilizzato come standard esterno. Gli spettri<1>H-NMR monodimensionali sono stati attribuiti mediante COSY, TOCSY, ROESY.
ESEMPIO
Sintesi di 6-0- [ 1, 8-dietil-l, 3, 4, 9. tetraidropirano(3, 4-b)ìndolo-lacetil] -β-ciclodextrina
6-0-tosil-β-ciclodestrina (12 g), (R.P. Bonomo et al., Inorg. Chem., (1991) 30, 2708) è stata aggiunta ad una soluzione in DMF (100 mi) di etodolac (in quantità stechiometriche), precedentemente salificato. La reazione è stata mantenuta a 100°C sotto agitazione. Dopo 30 h il solvente è stato evaporato sotto vuoto. La miscela di reazione è stata purificata mediante cromatografia su colonna di Rp8, usando H20-MeOH come eluente. Il prodotto è stato eluito a concentrazione di MeOH pari al 70% circa. TLC: propanolo-AcOEt-H20-NH35:2:3:3 Rf=0.61. Il prodotto isolato è costituito da due diastereoisomeri, il coniugato con S(+)-etodolac e quello con R(-) etodolac. Resa in miscela di diastereoisomeri 35%.
I due diastereisomeri sono stati separati mediante HPLC preparativo con colonna di Econosphere ODS (Alltech, 22x250 mm), eluendo con H20-MeOH 40 — > 70 (40’, flusso 10 ml/min). Il coniugato con l’S-etodolac eluisce prima del coniugato con R-etodolac. La chiralità dell’ etodolac legato alla ciclodestrina è stata attribuita idrolizzando uno dei due prodotti diastereisomeri, quello eluito per primo dalla colonna preparativa HPLC, e misurando il potere ottico rotatorio dell’etodolac rilasciato. Il prodotto in questione è stato idrolizzato sospendendolo in soluzione acquosa all’ 1 % di NaOH per 2h a temperatura ambiente. Alla fine della reazione la miscela è stata acidificata e l’etodolac è stato estratto con CH2Cl2.L’etodolac è stato essiccato, sciolto in etanolo e si è misurato il potere ottico rotatorio [a] 20D= 31.7 (c=0.2, etanolo) indicando che il coniugato in esame conteneva l’enantiomero S(+)-etodolac.
I due diastereoisomeri sono stati caratterizzati singolarmente:
6-0- [1 (S)l,8-dietil-l,3, 4, 9. tetraidropirano(3, 4-b)indolo-l -acetil ]-βcìclodextrina: ES-MS 1404 m/e;<1>H NMR (CD3OD) in ppm 0.76 (3H, t, CH3della catena etilenica legata al tetraidropirano), 1.35 (3H, t, CH3della catena etilenica legata al benzene), 2.07 (2H, m, CH2della catena etilenica legata al tetraidropirano), 2.76 (2H, m, H-3 del tetraidropirano); 2.89 (3H, m, CH2della catena etilenica legata al benzene e un protone del CH2in a al gruppo carbonilico); 3.16 (IH, d, altro protone del CH2in a al gruppo carbonilico); 3.21 (IH, dd, 2A); 3.25 (IH, t, 4-A); 3.28-3.53 (12H, m, 2-H e 4-H della CD); 3.54-3.99 (26H, m, 5-,6,-3-H of CD); 4.03 (2H, m, H-2 dell’anello tetraidropirano); 4.77 (d, 1A, con il picco del HOD), 4.83 (IH, d, 1G); 4.98 (5H, d, altri H-l of CD); 6.91 (lH,d, protone in orto alla catena etilenica dell’anello benzenico), 6.96 (IH, t, protone in meta alla catena etilenica); 7.27 (IH, d, protone in para alla catena etilenica). Dicroismo circolare: 205 nm Δε = 3; 233 nm Δε = -16.
6-0- [ 1 (R), 1, 8-dietil-l, 3, 4, 9. tetraidropirano (3, 4-b)indolo- 1 -acetil] -βciclodextrina: ES-MS 1404 m/e;<1>H NMR (D20): in ppm 0.65 (3H, t, CH3della catena etilenica legata al tetraidropirano), 1.25 (3H, t, CH3della catena etilenica del benzene), 1.91 (IH, m, H del CH2legato al tetraidropirano), 2.03 (IH, m, H del CH2legato al tetraidropirano); 2.69 (2H, m, H-3 del tetraidropirano); 2.72 (2H, m, CH2della catena etilenica del residuo benzenico); 2.98 (2H, s, CH2in a al gruppo carbonilico); 3.15 (IH, t, 4- A); 3.20-4.00 (33, m, 5-,6,-3-,2-,4-H del CD e H-2 del tetraidropirano); 4.60 (IH, d, 6A); 4.75 (IH, d, H-l), 4.83 (2H, m, un H-l e 1A); 4.99 (IH, d, altro H-l della CD); 4.97 (3H, m, H-l); 6.96 (lH,d, protone in orto alla catena etilenica del residuo benzenico), 7.03 (IH, t, protone in meta alla catena etilenica); 7.30 (IH, d, protone in para alla catena etilenica). Dicroismo circolare: 205 nm Δε = -4; 233 nm Δε = 16.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula (I):ove Y è il residuo acilico di R o S (l,8-dietil-l,3,4,9.tetraidropirano[3,4-b]indolo-l-acido acetico).
- 2. Composto secondo la rivendicazione 1 in cui Y è (S)-etodolac.
- 3. Composto secondo la rivendicazione 1 in cui Y è (R)-etodolac.
- 4. Composizioni farmaceutiche contenenti i composti delle rivendicazioni 1-3 in miscela con opportuni veicoli.
- 5. Uso dei composti delle rivendicazioni 1-3 per la preparazione di medicamenti a rilascio sito specifico al colon.
Priority Applications (2)
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