JP2003528836A - アミンの使用 - Google Patents

アミンの使用

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JP2003528836A JP2001570585A JP2001570585A JP2003528836A JP 2003528836 A JP2003528836 A JP 2003528836A JP 2001570585 A JP2001570585 A JP 2001570585A JP 2001570585 A JP2001570585 A JP 2001570585A JP 2003528836 A JP2003528836 A JP 2003528836A
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ユエルスルード、アンネ
ビエルケ、グン・ラグンヒルド・ホイガールド
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アメルシャム ヘルス アクスイェ セルスカプ
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 補体活性化に対抗若しくはこれを予防し、キニン／カリクレイン系の活性化に対抗若しくはこれを予防し、及び／または血液凝集系の活性化に対抗若しくはこれを予防するために使用する、式（Ｉ）： 【化１】 （式中、各々のＲは、独立して水素またはＣ1-6ヒドロカルビル基を表わし、ｍは、０〜２であり、及びｎは、０〜５である。）の化合物、またはその生理学上許容され得る塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ある種のアミンの、全身性及び局所的補体活性化に対抗し(combat)
及びこれを予防するための使用に関し、具体的には、前記活性化への対抗及びこ
れの予防におけるメグルミン並びにその誘導体及び場合に応じてその塩の使用に
関する。これらのアミンは、キニン／カリクレイン系または血液凝固系の活性化
においても有用である。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決すべき課題】
補体系は、細胞溶解のエフェクターのみならず他の生物学的作用のエフェクタ
ーである少なくとも２０の別個の血漿蛋白を含む完全な機能的に関連した系であ
る。
【０００３】 一般的用語における炎症は、迅速で高く増幅され、制御された上腕骨及び細胞
性反応であって、別の細胞の活性化と共に誘発される、補体、キニン／カリクレ
イン凝固及びフィブリン溶解性カスケード系に関連する反応である。これらの系
における制御メカニズムの喪失または過剰な反応は、局所的慢性炎症または全身
炎症と、引き続く組織損傷を誘導し得る。
【０００４】 補体系の活性化は、数種類の疾病及び状態と関連するが、薬品によっても誘発
され得る。末端経路活性は、好塩基球、マスト細胞、結晶板及び内皮細胞を活性
化し、また前炎症伝達物質の放出を促進する有能アナフィラトキシンＣ５ａ及び
ＳＣ５ｂ−９／ＭＡＣ（膜攻撃複合体）の形成を誘導する。Ｃ５ａによる顆粒球
の活性化は、毒性酸素ラジカルの形成を誘導し、これは、組織損傷を伴い得る。
多くの研究により、補体系の阻害は、数種類の状態において観察される組織損傷
を低減させるために有益であることを示している。
【０００５】 補体活性化が関連する特定の疾病には、多器官不全、心筋、腸または骨格肝虚
血性再灌流、異種移植拒絶、呼吸疾患症候群、慢性関節リュウマチ、後連鎖球菌
糸球体腎炎及びアテローム硬化症が含まれる。
【０００６】 補体活性化は、主に２つの経路、すなわち、古典的経路(classical pathway)
及び代替経路(alternative pathway)において起こる。古典的経路は、補体の活
性化のための主な抗体指向性メカニズム（ＩｇＧ−及びＩｇＭ−複合体）である
が、この経路は、ポリアニオン並びにマイコプラズマのようなある種の微生物及
び数種のウイルスにより、抗体から独立したプロセスにおいても活性化され得る
。古典的及び共通の末端経路の蛋白は、Ｃとそれに続く数字が割り当てられ、次
の順序に反応する：Ｃ１ｑ、Ｃ１ｒ、Ｃ１ｓ、Ｃ４、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ５、Ｃ６、
Ｃ７、Ｃ８及びＣ９。代替経路は、微生物の多くの株により最も有効に活性化さ
れるが、硫酸デキストラン、異なる炭水化物及び異質表面のような物質によって
も活性化され得る。代替経路の蛋白は、通常、例えば、Ｂのような一文字を割り
当てられ、これは、Ｂ因子を意味する。両経路は、Ｃ３をＣ３ａ及びＣ３ｂに開
裂させるコンバターゼの形成を誘導する。この二つのＣ３−コンバターゼは、Ｃ
５−コンバターゼに変わり、これは、補体の共通末端経路の第一工程であり、膜
攻撃複合体の形成を導く。補体系は、多くの補体蛋白がキモーゲン（前酵素）で
あるカスケード系であり、活性になるためには蛋白分解開裂を必要とする。開裂
生成物は、接尾文字、例えば、Ｃ３ａ及びＣ３ｂにより親分子と区別される。ど
ちらの経路による補体の活性化は、アナフィラトキシン、オプソニン及び化学走
性因子として作用する生物学的に活性ないくつかの化合物の形成を導く。膜攻撃
複合体は、標的細胞の溶解を起こすことができる。その多くの潜在的に有害な効
果故に、補体系は、うまく制御されている。制御蛋白は、ＤＡＦ（崩壊促進因子
）として、通常、「機能的名称」からの短縮形で確認される。補体受容体は、そ
れらのリガンドに従い、またはＣＤ（cluster of differentiation)系を用いて
命名される。さらに、Ｃ３の主要なフラグメントの受容体である補体受容体型１
ないし４に基づく番号系（ＣＲ１〜ＣＲ４）もある。
【０００７】 これまで多くの化合物が、補体系の活性化を阻害する能力について提案されて
きた。そのような化合物には、ｓＣＲ１のような補体受容体、ＣＤ５９のような
天然の補体ブロッカー及び合成補体ブロッカーの可溶形態が含まれる。
【０００８】 さらなる補体ブロッカーの開発への要求が相変わらず存在することが明らかで
ある。なぜならば、上述したように、そのような薬剤は、呼吸器疾患症候群のよ
うな疾病の治療若しくは予防、または梗塞形成に続く再灌流損傷の予防に用途を
有するからである。
【０００９】 メグルミン、すなわち、メチルグルカミン(methyl glucamine)は、特に診断用
画像化造影媒体において使用されるものである有機酸の塩の調製のための有機ベ
ースとして広く使用されている。例えば、メグルミンは、人に使用するためのい
くつかのイオン性造影剤（例えば、ＭＲＩ造影剤であるメグルミンガドペント酸
、及び沃化Ｘ線造影剤であるメグルミンジアトリアゾエート）の対イオンコンポ
ーネントであり、ある種の獣医用非ステロイド抗炎症剤中にも存在する。
【００１０】 元来、メグルミンは、造影剤の溶解度を改良するために対イオンとしてイオン
性造影剤に添加されていた。メグルミン塩は、ナトリウム塩よりも高い粘性を有
するが、より低い毒性を有することが発見された。
【００１１】 しかしながら、メグルミン及びその誘導体、類似体及び塩が、補体活性化阻害
作用を有するかもしれないことは、今まで決して提案されてきていない。さらに
、メグルミンは、いずれもの薬学的処方中の治療的活性成分ではないと、今まで
信じられている。
【００１２】 また、ある種の補体阻害剤が、凝集系の活性化に対抗する用途を有し得ること
も認識される。凝集系の内因性経路の活性化は、血液中の生物材料の使用を制限
するものの一つでもある。血小板活性化に応答する接触活性化は、おそらくは塞
栓症を伴う血栓の形成を発生させ得る。補体阻害剤は、本質的に関連し及び制御
されているので、キニン／カリクレイン系に影響を有し得るとも信じられている
。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
すなわち、１つの側面から見ると、本発明は、補体活性化に対抗若しくはこれ
を予防し、キニン／カリクレイン系の活性化に対抗若しくはこれを予防し、及び
／または血液凝集系の活性化に対抗若しくはこれを予防するために使用する、式
（Ｉ）：
【化４】
【００１４】 （式中、各々のＲは、独立して水素またはＣ1-6ヒドロカルビル基を表わし、 ｍは、０〜２であり、及び ｎは、０〜５である。）の化合物、または その生理学上容認され得る塩を提供する。
【００１５】 別の側面から見ると、本発明は、補体活性化に対抗若しくはこれを予防し、キ
ニン／カリクレイン系の活性化に対抗若しくはこれを予防し、及び／または血液
凝集系の活性化に対抗若しくはこれを予防する方法であって、ヒトまたは非ヒト
である対象（例えば、哺乳類、爬虫類、両生類または鳥類である対象）に、上述
した式（Ｉ）の化合物またはその塩を有効量投与することを含む方法を提供する
。
【００１６】 また別の側面から見ると、本発明は、補体活性化に対抗若しくはこれを予防し
、キニン／カリクレイン系の活性化に対抗若しくはこれを予防し、及び／または
血液凝集系の活性化に対抗若しくはこれを予防するために使用する医薬(medicam
ent)の製造における、式（Ｉ）：
【化５】
【００１７】 （式中、各々のＲは、独立して水素またはＣ1-6ヒドロカルビル基を表わし、 ｍは、０〜２であり、及び ｎは、０〜５である。）の化合物、または その生理学上容認され得る塩の使用を提供する。
【００１８】 さらに別の側面から見ると、本発明は、式（Ｉ）：
【化６】
【００１９】 （式中、各々のＲは、独立して水素またはＣ1-6ヒドロカルビル基を表わし、 ｍは、０〜２であり、及び ｎは、０〜５である。）の化合物を含有する薬学的組成物を提供する。
【００２０】
【発明の実施の形態】
少なくとも１つのＲは、水素であることが好ましい。Ｒがアルキル基である場
合、これは、好ましくは、エチルまたは特に好ましくはメチルであるが、最も好
ましくは、Ｒは水素を表わす。有利には、置換基Ｒの大部分が、水素であり、特
に好ましくは、全てのＲが水素である場合である。このとき、ｍは、０であり、
ｎは４である式（Ｉ）は、メグルミンである。
【００２１】 メグルミンと同様に、本発明の好ましい化合物には、３−メチルアミノ−１，
２−プロパンジオール（ｍが０であり、ｎが１である場合）、および２−（メチ
ルアミノ）−エタノール（ｎとｍの両者とも０である場合）が含まれる。これら
の化合物は、商業的に容易に入手可能である。
【００２２】 式（Ｉ）の化合物は、その塩の形態（例えば、酸に対する対イオン）で使用す
ることができるが、式（Ｉ）の化合物がそれらの純粋な形態で使用されることが
好ましい。式（Ｉ）の化合物がそれらの塩の形態で使用される場合、連合活性(j
oint activity)を得ることも可能である。すなわち、塩のアニオン部分が一つの
手段で作用（例えば、薬学的活性）する一方で、カチオン部分（例えば、メグル
ミン塩部分）が例えば補体活性化阻害活性により作用する。
【００２３】 式（Ｉ）の化合物のイオンに対する対イオンを生成することのできる具体的な
酸は、当業者が容易に決定することができ、式（Ｉ）の化合物と安定な塩を形成
するものが含まれる。対イオンの一つのクラスは、イン・ビボ造影剤として機能
するであろうものである。したがって、好適な化合物には、イオン性Ｘ線造影剤
、特に沃化率１．５及び率３の沃化剤(iodinated agent)が含まれる｛例えば、
アセトリゾ酸（acetrizoic adic)、ジアトリゾイック酸（diatrizoic acid)、ジ
オデン(diodene)、イオベンザイミック酸（iobenzamic acid)、イオセタミック
酸（iocetamic acid)、ヨードアミド（iodamide)、ヨード馬尿酸（iodohippuric
acid)、イオグリシック酸（ioglicic acid)、イオパン酸(iopanoic acid)、イ
オフェンジレート（iophendylate)、イオプロン酸（iopronic acid)、イオサラ
ミック酸（iothalamic acid)、イオキシタラミック酸（ioxitalamic acid)、イ
ポディク酸（ipodic acid)、メトリゾイック酸（metirzoic acid)、チロパノイ
ック酸（tyropanoic acid)、イオカルミック酸（iocarmic acid)、ヨードイパミ
ド（iodipamide)、ヨードキサム酸（iodoxamic acid)、イオグリカミック酸（io
glycamic acid)、イオキサグリック酸（ioxaglic acid)及びイオトロキシック酸
（iotroxic acid)、さらには、常磁性金属イオン（例えば、Ｇｄ、Ｄｙ若しくは
Ｍｎイオン）または金属放射性核により含金属化されたキレート剤（例えば、Ｄ
ＴＰＡ、ＤＯＴＡ等のようなキレート剤｝。
【００２４】 したがって、本発明の好適な医薬には、イオン性イン・ビボ造影剤であって、
対イオンがメグルミンイオンまたはその類似体若しくは誘導体であるものを含む
、イオン性薬学的生成物が含まれる。
【００２５】 しかしながら、好ましい側面において、式（Ｉ）の化合物は、それらの純粋な
形態、すなわち非塩形態で投与される。驚くべきことに、例えばメグルミンは、
補体活性化の優れた阻害剤であることが見出された。
【００２６】 純粋な形態にある式（Ｉ）の化合物は、都合よく、単独で患者に投与されるか
、または好ましくは非イオン性薬学的生成物と合わせて投与される。このように
すると、非イオン性薬学的生成物が一つの手段で作用する一方で、式（Ｉ）の化
合物が、例えば、補体活性化阻害活性により作用する。
【００２７】 都合のよい非イオン性薬学的生成物は、当業者が容易に決定するであろうが、
非イオン性Ｘ線造影剤、例えば、ヨードイキサノール（iodixanol）、イオヘキ
ソール（iohexol)、イオベルソール（ioversol)、イオパミドール（iopamidol)
、イオペントール（iopentol）、イオプロミド（iopromide）、イオメプロール
（iomeprol）、イオシミド（iosimide）、メトリザミド（metrizamide）、イオ
タソール（iotasol）及びイオトロラン（iotrolan）が含まれる。
【００２８】 したがって、式（Ｉ）の化合物及びその塩は、有害反応を低減させることによ
り生体適合性を改良するために製剤(pharmaceuticals)の成分として、並びに全
身及び局所両者の補体活性化の一般的阻害のための治療剤(therapeutics)として
使用することができる。補体活性化は、顆粒及びエマルジョン｛例えば、リポソ
ーム、磁性金属酸化物顆粒（特に、超常磁性粒状物質ＭＲＩ造影剤）及びタキソ
ール｝や、ＩＬ−２及びある種のＸ線造影剤のような可溶性薬剤のような異なる
製剤に対する有害反応に関連することが推測されている。
【００２９】 式（Ｉ）の化合物及びその塩は、投与量依存的に補体系の活性化を有効に低減
させることが見出された。異なるアプローチを、補体活性化を阻害または鈍化さ
せるために用い得る。すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、例えば、全
身炎症（例えば、セプシスまたは呼吸器疾患症状）における補体活性化を低減さ
せるための治療剤として静脈内で使用し得る。
【００３０】 補体系がもっと局所的に活性化された場合、特定の器官に式（Ｉ）の化合物ま
たはその塩は、標的剤（例えば、受容体アンタゴニストまたはペプチド）と結合
しまたはこれと関連付けし、その他の場所の補体系を損なうことなく、式（Ｉ）
の化合物またはその塩を特異的に配達することができる。
【００３１】 局所的補体活性化が関係する慢性関節リューマチのような疾病において、式（
Ｉ）の化合物またはその塩の関節への局所投与が有利である。
【００３２】 補体系の末端段階活性化により、膜攻撃複合体であって、細胞膜またはリポソ
ームへ挿入及びこれを通過する能力を有するものが形成され、機能的孔を創製す
る。リポソームカプセル化された式（Ｉ）の化合物またはその塩は、制御された
配達（controlled delivery)を達成するために使用し得る。例えば、関節におけ
る活性化された補体系は、リポソームの破壊を誘導し、式（Ｉ）の化合物及びそ
の塩を局所的に漏出させる。補体活性化は、式（Ｉ）の化合物またはその塩によ
り抑制されるので、膜攻撃複合体は生成されず、リポソームは漏出を停止するで
あろう。
【００３３】 補体系が再び活性化され、膜攻撃複合体をある閾値を超えて生成させると、式
（Ｉ）の化合物またはその塩の漏出が再開するであろう。補体活性化、そしてそ
れによる遊離ラジカルの誘発を制御することにより、関節損傷を回避することが
できる。
【００３４】 本発明の化合物は、凝集系の活性化を阻害する用途を有し得ることもまた考慮
される。したがって、式（Ｉ）の化合物及びその塩には、例えば、アレルギー反
応が問題である場合に、へパリン／ヘパリノイドの代替物として、抗凝集剤とし
ての用途を見出すことができる。
【００３５】 式（Ｉ）の化合物及びその塩は、ステントまたは管｛例えば、体外循環用管）
を含む生物材料（biomaterial｝に結合させ、補体活性化及び／または凝集系の
活性化を予防することができる。
【００３６】 式（Ｉ）の化合物及びその塩は、キニン／カリクレイン系への影響を有するこ
とができるとも信じられている。これらは、内在的に関連付られ、及び制御され
ているからである。
【００３７】 式（Ｉ）の化合物は、従来の薬学的エクシピエントを使用して従来の方法で処
方することができる。したがって、本発明の化合物は、例えば、静脈内投与のた
めに好適な溶液、エマルジョンまたは組成物の形態にある組成物の一部を形成す
ることができる。
【００３８】 式（Ｉ）の化合物は、担当の医者により容易に決定し得る投与量で投与するこ
とができる。好ましくは、投与量は、１ないし１５００ｍｇ／ｋｇの投与範囲に
、例えば、１ないし１０００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ２ないし５００ｍｇ／ｋｇ、
最もとりわけ５ないし２５０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１００ないし２００ｍｇ／ｋ
ｇの範囲に亘る。
【００３９】 本発明を次の非限定的な例及び図面を参照して説明する。
【００４０】 実験 イン・ビトロ補体活性化 イン・ビトロにおける補体系を活性化するための様々な薬剤の能力の検査方法
を説明する。要約すると、ヒト血清を３７℃で３０分間様々な薬剤に暴露する。
試料を氷水浴へ入れることにより活性化を停止し、直ちに冷ＥＤＴＡ溶液を最終
濃度１５ｍＭで添加する。後者は、カルシウムイオン及びマグネシウムイオンを
キレート化することによりさらなる活性化を停止させる。引き続き、活性化の程
度を、特異的補体活性化生成物の測定のための商業的に入手可能な酵素イムノア
ッセイ（ＥＩＡ）を使用することにより測定した。これらの実験において、それ
ぞれ初期経路活性化及び末端経路活性化を示す、Ｃ３ａ−ｄｅｓＡｒｇまたはＳ
Ｃ５ｂ−９を使用した。
【００４１】 例１ これらの実験においてイン・ビトロで使用される造影剤の濃度は、次の仮定に
基づく：イン・ビボで使用される適用臨床投与量（applied clinical doses（AC
D))の一つは、３２０ｍｇ Ｉ／ｍＬの濃度にある１５０ｍＬビシパキー（Visip
aque）である。血液体積約５．５Ｌ及びプラズマ画分約３．５Ｌを有する７０ｋ
ｇのヒトに対して、そのＡＣＤは、試験系において１３．７ｍｇ Ｉ／ｍＬ血清
に相当する。この濃度の５倍（６８．５ ｍｇＩ／ｍＬ血清）を全ての造影剤に
ついて用い、物質のボーラス注射（bolus injection)の直後の最大血液濃度をカ
バーした。
【００４２】 ３２０ｍｇ Ｉ／ｍＬの濃度を有するヘキサブリックス(hexabrix)及びビシパ
キー、並びにリン酸塩緩衝された食塩水（等体積）をヒト血清に添加した。続い
て、イン・ビトロ補体活性化を上記のように行い、次いで、Ｃ３ａ−ｄｅｓＡｒ
ｇの測定を行った。その結果、非イオン性ビシパキーが補体の初期経路を活性化
した一方で、メグルミンを含有するイオン性ヘキサブリックスは活性化しなかっ
たことが示された（図１）。
【００４３】 観察されたヘキサブリックスの阻害効果は、メグルミンによるものであるか、
あるいはその代わりに、イオン性造影剤がマグネシウムイオン及び／またはカル
シウムイオンをキレート化し、それにより補体系が活性化されることが阻止され
た可能性がある。後者を調べるために、ヘキサブリックスにカルシウムイオン及
びマグネシウムイオンを添加し、試験系における最終血清濃度をそれぞれ１．３
及び０．２ｍＭにした。次に、イン・ビトロ活性化を行い、Ｃ３ａ−ｄｅｓＡｒ
ｇの量を測定した。カルシウム及び／またはマグネシウムのいずれの添加も結果
に影響を及ぼさなかった。したがって、阻害効果は、これらのイオンのキレート
化によるものではなかった。
【００４４】 例２ 補体活性化におけるメグルミンの効果を調べるために、様々な濃度のメグルミ
ンをビシパキーに添加し、イン・ビトロ補体活性化を行い、次いで、Ｃ３ａ−ｄ
ｅｓＡｒｇの測定を行った。ヘキサブリックス中のメグルミンの量（３９．３％
（ｗ／ｗ）のｍｇ Ｉ／ｍＬ）故に、選択されたメグルミンの濃度は、ビシパキ
ー中の沃素含有量の０〜３２．５％（ｗ／ｗ）の範囲であった。阻害効果は、８
〜３２．５％メグルミンで観察された（図１）。引き続き、延長濃度応答実験（
よりタイトな濃度範囲）を行った。ビシパキー中の沃素含有量の０〜１８％（ｗ
／ｗ）に亘る、１０個のメグルミン濃度を使用した。図１及び２から明らかなよ
うに、ビシパキーへのメグルミンの添加は、ビシパキー単独により誘発された補
体活性化を廃止し、阻害は濃度依存的であった。補体活性化を阻害することので
きる最低濃度のメグルミンは、沃素含有量の６％であった（図２）。マンニトー
ルは、同じ系においては阻害作用を有しなかった（データは示さず）。
【００４５】 例３ メグルミンは、非常にアルカリ性であるため、阻害作用は、仮定上は、試験系
における高ｐＨ（ｐＨ１１）によるものであり、それにより補体活性化を阻止し
た可能性がある。図３は、ビシパキー単独、ビシパキー添加メグルミン及びＨＣ
ｌによりｐＨを７．４に調整されたビシパキー添加メグルミンによるイン・ビト
ロ活性化により得られた結果を示す。メグルミンによる補体活性化の阻害は、高
ｐＨによるものではなかった。
【００４６】 例４ 代替及び古典的経路は、補体系を活性化する主要な路を代表する。これらの経
路を阻害するメグルミンの能力を、周知のアクチベーターである、ザイモサンＡ
（Zymosan A）（代替経路アクチベーター）及び熱凝集ＩｇＧ（古典的経路アク
チベーター）を使用することにより調べた。１０ｍｇ／ｍＬ血清の濃度にあるザ
イモサンＡまたはザイモサンＡ添加メグルミンであって、最終濃度３９％（ｗ／
ｖ）（３９０ｍｇ／ｍＬ）をヒト血清に添加し、バイアルローラー上で３７℃で
１時間インキュベートした。熱凝集ＩｇＧを得るために、３０ｍｇ／ｍＬの濃度
のウサギＩｇＧをバイアルローラー上で６５℃で３０分インキュベートした。熱
凝集ＩｇＧ（５ｍｇ／ｍＬ血清）、及び熱凝集ＩｇＧと最終濃度３９０ｍｇ／ｍ
Ｌメグルミンを血清に添加し、補体活性化試験を行った。試料は、ＳＣ５ｂ−９
について分析した。高濃度にあるメグルミンは、末端経路にも拘わらず、代替及
び古典的両方の補体の活性化経路を阻害したことが示された（図４及び５）。Ｓ
Ｃ５ｂ−９は、誘導されたＣ５ａの量のマーカーであるとも考えられ、両者は、
前炎症活性化生成物であると考えられる。
【００４７】 例５ 体カスケード系が関連するので、凝集系へのメグルミンの影響を、プロスロン
ビン時間（外来性経路）及び部分活性化スロンボプラスチン時間（内在性経路）
のための商業的試験を使用することにより調べた。要約すると、メグルミンを最
終濃度４ｍｇ／ｍＬ及び２５ｍｇ／ｍＬに試験系へ添加した。プロスロンビン時
間試験において、メグルミンは、それぞれ２０．５秒及び７２．７秒だけ凝集時
間を増加させた。部分活性化スロンボプラスチン時間試験において、凝集時間は
、それぞれ６．２秒及び１１７．９秒だけ増加させた。キットに供給されている
対照プラズマへパリンは、正常プラズマと比較して３６．４秒だけ凝集時間を増
加させた。メグルミンは、濃度依存的に凝集時間を長引かせるようであり、使用
した最高濃度におけるヘパリンプラズマについて得られた時間を上回った。
【００４８】 例６ メグルミンと構造が類似の他の化合物（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）のイン
・ビトロ補体活性化への阻害作用を調査及び比較するために新たな試験を行った
。選択した新たな試験物質は、Ｎ−メチルーマンノサミン、３−メチルアミノ−
１，２−プロパンジオール及び２−（メチルアミノ）エタノールであった。
【００４９】 ヒト血清を、３つの異なる濃度（５、２及び１ｍｇ／ｍＬ血清）において、ザ
イモサンＡ（ＺＡＳ）、すなわち、補体の代替経路の強アクチベーターに暴露し
た。ＺＡＳ単独により誘発される補体活性化を、ＺＡＳ活性化血清に２つの異な
る濃度で添加された様々な試験物質により得られたものと比較した。３つの選択
された試験物質に追加して、比較のためメグルミンを含めた。
【００５０】 図６から明らかなように、３９０ｍｇ／ｍＬの濃度にあるメグルミン及び３つ
の試験物質の全てが、５ｍｇ／ｍＬのＺＡＳにより誘発されたイン・ビトロ補体
活性化を阻害した。ヘキサブリックスのような対照剤を注射したときメグルミン
に与えられる濃度に対応する濃度における試験物質の阻害作用を調べるために、
５．３ｍｇ／ｍＬ血清の濃度が使用された。ＺＡＳの濃度もまた２及び１ｍｇ／
ｍＬ血清に低減させた。２及び１ｍｇ／ｍＬの両者の濃度のＺＡＳにより誘発さ
れる補体活性化は、メグルミン、３−メチルアミノ−１，２−プロパンジオール
及び２−（メチルアミノ）−エタノールにより阻害された。Ｎ−メチル−マンノ
サミンは、同じ試験条件下ではより弱い阻害作用を有した。ＺＡＳの濃度が低減
されても、得られる補体活性化は、イン・ビボにおいて予測されるであろう補体
活性化よりもはるかに高かったことに注意を払うべきである。したがって、メグ
ルミン、３−メチルアミノ−１，２−プロパンジオール及び２−（メチルアミノ
）−エタノールは、補体活性化制御において非常に有効であるようである。
【００５１】 例７ 他の非イオン性Ｘ線造影剤へのメグルミン（３９％ｗ／ｗのｍｇＩ／ｍＬ）の
影響を調べた。イオパミドール、オムニパキー（Omnipaque）、ウルトラビスト
（Ultravist)及びビシパキーを最終濃度６８．５ｍｇ Ｉ／ｍＬでヒト血清に添
加した。引き続き、イン・ビトロ補体活性化を行い、次いで、「イン・ビトロ補
体活性」及び例１の欄で上述したようにＣ３ａ−ｄｅｓＡｒｇの測定を行った。
結果（図７）は、メグルミンが、全ての試験した非イオン性造影剤についてイン
・ビトロ補体活性化を阻害したことを示した。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、ヨードイキサノールによる補体活性化に対するメグルミン濃度を上昇
させた場合の影響を示すグラフである。
【図２】 図２は、ヨードイキサノールによる補体活性化に対するメグルミン濃度を上昇
させた場合の影響を示すグラフである。
【図３】 図３は、添加メグルミンとヨードイキサノールについて、ｐＨを変化させた場
合の補体活性化への影響を示すグラフである。
【図４】 図４は、ＺＡＳによる補体活性化に対するメグルミン濃度を上昇させた場合の
影響を示すグラフである。
【図５】 図５は、熱凝集ＩｇＧによる補体活性化に対するメグルミン濃度を上昇させた
場合の影響を示すグラフである。
【図６】 図６は、ＺＡＳによる補体活性化に対するＮ−メチルマンノサミン、３−メチ
ルアミノ−１，２−プロパンジオール及び２（−メチルアミノ）−エタノール濃
度を上昇させた場合の影響を示すグラフである。
【図７】 図７は、非イオン性Ｘ線造影剤イオパミドール、オムニパキー、ウルトラビス
ト及びビシパキーへの影響を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 11/00 11/00 13/12 13/12 29/00 29/00 37/06 37/06 43/00 43/00 Ｃ０７Ｃ 215/10 Ｃ０７Ｃ 215/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ビエルケ、グン・ラグンヒルド・ホイガー ルド ノルウェー国、エヌ−0401 オスロ、ニイ ダレン、ピー・オー・ボックス 4220、ニ イコベイエン １−２、アマシャム・ヘル ス・エーエス内 Ｆターム(参考） 4C076 AA19 AA53 AA94 AA95 CC03 CC14 4C081 AB12 AC09 BA05 CE03 4C206 AA01 FA03 NA14 ZA36 ZA45 ZA54 ZA59 ZA81 ZB02 ZB15 4H006 AA01 AA03 AB24 BN10 BU32

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 補体活性化に対抗若しくはこれを予防し、キニン／カリクレ
    イン系の活性化に対抗若しくはこれを予防し、及び／または血液凝集系の活性化
    に対抗若しくはこれを予防するために使用するための、式（Ｉ）： 【化１】 （式中、各々のＲは、独立して水素またはＣ1-6ヒドロカルビル基を表わし、 ｍは、０〜２であり、及び ｎは、０〜５である。）の化合物、またはその生理学上許容され得る塩。
  2. 【請求項２】 少なくとも１つのＲが水素である請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 少なくとも１つのＲが、Ｃ1-6アルキル基、好ましくはメチ
    ル基及び／またはエチル基を表わす請求項１または２の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒが水素を表わす請求項１ないし３のいずれか１項の化合物
    。
  5. 【請求項５】 メグルミン、３−メチルアミノ−１，２−プロパンジオール
    または２−（メチルアミノ）−エタノールである請求項１、２及び４のいずれか
    １項の化合物。
  6. 【請求項６】 塩の形態にある請求項１ないし５のいずれか１項の化合物で
    あって、カチオン部分が式（Ｉ）を表わし、アニオン部分がイン・ビボ造影剤を
    含む薬学的化合物である化合物。
  7. 【請求項７】 純粋な形態、すなわち非塩形態にある、請求項１ないし５の
    いずれか１項の化合物。
  8. 【請求項８】 非イオン性薬学的生成物を伴う請求項１ないし５及び７のい
    ずれか１項の化合物。
  9. 【請求項９】 前記非イオン性薬学的生成物には、ヨードイキサノール、イ
    オヘキソール、イオベルソール、イオパミドール、イオペントール、イオプロミ
    ド、イオメプロール、イオシミド、メトリザミド、イオタソール及びイオトロラ
    ンのような非イオン性Ｘ線造影剤が含まれる請求項９の化合物。
  10. 【請求項１０】 生物適合性を改良するための製剤中の成分として使用する
    ための、並びに全身及び局所的補体活性化の阻害のための治療剤として使用する
    ための、請求項１ないし５及び７ないし９のいずれか１項の化合物またはそれら
    の生理学的に許容され得る塩。
  11. 【請求項１１】 制御された配達のための、リポソーム中にカプセル化され
    た請求項１ないし１０のいずれか１項の化合物またはそれらの塩。
  12. 【請求項１２】 補体活性化に対抗若しくはこれを予防し、または血液凝集
    系の活性化に対抗若しくはこれを予防するために使用する、請求項１ないし１１
    のいずれか１項の化合物またはそれらの生理学的塩であって、前記化合物がステ
    ントまたは管を含む生物材料に結合されたものである化合物またはそれらの生理
    学的塩。
  13. 【請求項１３】 抗凝集剤として使用するための請求項１ないし１２のいず
    れか１項の化合物。
  14. 【請求項１４】 式（Ｉ）の化合物が、１〜１５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ま
    しくは１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは２〜５００ｍｇ／ｋｇ、さらに
    より好ましくは５〜２５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは１００〜２００ｍｇ／ｋ
    ｇの範囲の投与量で用いられる請求項１ないし１３のいずれか１項の化合物。
  15. 【請求項１５】 式（Ｉ）： 【化２】 （式中、各々のＲは、独立して水素またはＣ1-6ヒドロカルビル基を表わし、 ｍは、０〜２であり、及び ｎは、０〜５である。）の化合物、またはその生理学上許容され得る塩を含む
    薬学的組成物。
  16. 【請求項１６】 補体活性化に対抗若しくはこれを予防し、キニン／カリク
    レイン系の活性化に対抗若しくはこれを予防し、及び／または血液凝集系の活性
    化に対抗若しくはこれを予防するために使用する医薬の製造における、式（Ｉ）
    ： 【化３】 （式中、各々のＲは、独立して水素またはＣ1-6ヒドロカルビル基を表わし、 ｍは、０〜２であり、及び ｎは、０〜５である。）の化合物、またはその生理学上許容され得る塩の使用
    。
  17. 【請求項１７】 補体活性化に対抗若しくはこれを予防し、キニン／カリク
    レイン系の活性化に対抗若しくはこれを予防し、及び／または血液凝集系の活性
    化に対抗若しくはこれを予防するための方法であって、請求項１ないし１６のい
    ずれか１項に記載される式（Ｉ）の化合物またはその塩を有効量、ヒト対象また
    は非ヒト対象（例えば、哺乳類、爬虫類、両生類または鳥類対象）に投与するこ
    とを含む方法。
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