JP2003527117A - Ｉｌ−１７レセプター様分子およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の目的は、診断的利益または治療的利益を有する新規ポリペプチドおよびこれをコードする核酸分子を同定することである。本発明は、新規ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドおよびこれをコードする核酸分子を提供する。本発明はまた、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを産生するための、ベクター、宿主細胞、アゴニストおよびアンタゴニスト（選択的結合因子を含む）ならびに方法を提供する。本発明はさらに、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを用いた、疾患の処置、診断、改善、または予防のための方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （関連出願） 本出願は、２０００年３月１６日に出願された米国特許仮出願番号６０／１８
９，９２３（代理人事件番号Ａ−６６６−Ｐ）および、２０００年５月１２日に
出願された米国仮出願番号６０／２０４，２０８（代理人事件番号Ａ−６６６Ａ
−Ｐ）からの優先権を主張する、２０００年１１月２７日に出願された米国特許
出願番号０９／７２３，２３２（代理人事件番号０１０１７／３６９１７）から
の優先権を主張する。この出願はまた、２０００年６月２２日に出願された米国
仮出願番号６０／２１３，１２５（代理人事件番号Ａ−７０７−Ｐ）の利益を主
張する、２００１年２月２日に出願された米国仮出願番号６０／２６６，１５９
（代理人事件番号０１０１７／３７１２８）からの優先権を主張する。上記で同
定された出願の全ては、本明細書中でその全体において参考として援用される。

【０００２】 （発明の分野） 本発明は、新規ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドおよびこれをコードする
核酸分子に関する。本発明はまた、ベクター、宿主細胞、薬学的組成物、選択的
結合因子、およびＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを生成するための方法に
関する。また、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドに関連する疾患の診断、処
置、改善、および／または予防のための方法を提供する。

【０００３】 （発明の背景） 核酸分子の同定、クローニング、発現および操作における技術的進歩は、ヒト
ゲノムの解読に基づく新規治療法の発見を非常に加速した。迅速な核酸配列決定
技術は現在、前例のない速度で配列情報を生成し得、そしてコンピューターを利
用した分析と組み合わせて、部分的および全体的ゲノムへの重複する配列の構築
、ならびにポリペプチドコード領域の同定を可能にする。既知のアミノ酸配列の
データベース編集物に対する推定アミノ酸配列の比較によって、以前に同定され
た配列および／または構造的目印に対する相同性の程度を決定し得る。核酸分子
のポリペプチドコード領域のクローニングおよび発現は、構造的分析および機能
的分析のためのポリペプチド産物を提供する。その改変体および誘導体を生成す
るための核酸分子およびコードされたポリペプチドの操作は、治療として使用す
るための産物に対して有利な特性を与え得る。

【０００４】 過去１０年にわたる、ゲノム研究における有意な技術的進歩にもかかわらず、
ヒトゲノムに基づく新規治療法の開発についての可能性は、いまだ大部分は実現
されていない。治療的分子のための「標的」として作用し得る、潜在的に有利な
ポリペプチド治療剤をコードする多くの遺伝子、またはこのコードポリペプチド
は、いまだ同定されていない。さらに、多くの遺伝子由来のポリペプチド産物の
構造的分析および機能的分析は、着手されていない。

【０００５】 従って、本発明の目的は、診断的利益または治療的利益を有する新規ポリペプ
チドおよびこれをコードする核酸分子を同定することである。

【０００６】 （発明の要旨） 本発明は、新規ＩＬ−１７レセプター様核酸分子およびコードされたポリペプ
チドに関する。

【０００７】 本発明は、以下からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、単離され
た核酸分子を提供する： （ａ）配列番号１、配列番号４または配列番号６（これらの組み合わせを含む
）のいずれかに示されるヌクレオチド配列； （ｂ）配列番号２、配列番号５または配列番号７（これらの組み合わせを含む
）のいずれかに示されるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列； （ｃ）（ａ）または（ｂ）の相補体に対して、中程度にかまたは高度にストリ
ンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列、ここで、このヌク
レオチド配列によってコードされるポリペプチドは、配列番号２、配列番号５ま
たは配列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示されるポリペプチ
ドの活性を有する；および （ｄ）（ａ）〜（ｃ）のいずれかに相補的なヌクレオチド配列。

【０００８】 本発明はまた、以下からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、単離
された核酸分子を提供する： （ａ）配列番号２、配列番号５または配列番号７（これらの組み合わせを含む
）のいずれかに示されるポリペプチドに対して、少なくとも約７０、７５、８０
、８５、９０、９５、９６、９７、９８または９９パーセント同一なポリペプチ
ドをコードするヌクレオチド配列、ここで、このポリペプチドは、配列番号２、
配列番号５または配列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示され
るポリペプチドの活性を有する； （ｂ）配列番号１、配列番号４または配列番号６（これらの組み合わせを含む
）のいずれかに示されるヌクレオチド配列の対立遺伝子改変体またはスプライス
改変体をコードするヌクレオチド配列、ここで、このコードされたポリペプチド
は、配列番号２、配列番号５または配列番号７（これらの組み合わせを含む）の
いずれかに示されるポリペプチドの活性を有する； （ｃ）配列番号１、配列番号４または配列番号６（これらの組み合わせを含む
）のいずれかのヌクレオチド配列；少なくとも約２５アミノ酸残基のポリペプチ
ドフラグメントをコードする（ａ）、または（ｂ）、ここで、このポリペプチド
は、配列番号２、配列番号５または配列番号７（これらの組み合わせを含む）の
いずれかに示されるポリペプチドの活性を有する； （ｄ）配列番号１、配列番号４または配列番号６（これらの組み合わせを含む
）のいずれかのヌクレオチド配列；あるいは少なくとも約１６ヌクレオチドのフ
ラグメントをを含む（ａ）〜（ｄ）； （ｅ）（ａ）〜（ｄ）のいずれかの相補体に対して、中程度にかまたは高度に
ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列、ここで、こ
のヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドは、配列番号２、配列番
号５または配列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示されるポリ
ペプチドの活性を有する；ならびに （ｆ）（ａ）〜（ｅ）のいずれかに相補的なヌクレオチド配列。

【０００９】 本発明はさらに、以下からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、単
離された核酸分子を提供する： （ａ）少なくとも１つの保存的アミノ酸置換を有する、配列番号２、配列番号
５または配列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示されるポリペ
プチドをコードするヌクレオチド配列、ここで、このポリペプチドは、配列番号
２、配列番号５または配列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示
されるポリペプチドの活性を有する； （ｂ）少なくとも１つのアミノ酸挿入を有する、配列番号２、配列番号５また
は配列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示されるポリペプチド
をコードするヌクレオチド配列、ここで、このポリペプチドは、配列番号２、配
列番号５または配列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示される
ポリペプチドの活性を有する； （ｃ）少なくとも１つのアミノ酸欠失を有する、配列番号２、配列番号５また
は配列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示されるポリペプチド
をコードするヌクレオチド配列、ここで、このポリペプチドは、配列番号２、配
列番号５または配列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示される
ポリペプチドの活性を有する； （ｄ）Ｃ末端および／またはＮ末端の短縮を有する、配列番号２、配列番号５
または配列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示されるポリペプ
チドをコードするヌクレオチド配列、ここで、このポリペプチドは、配列番号２
、配列番号５または配列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示さ
れるポリペプチドの活性を有する； （ｅ）アミノ酸置換、アミノ酸挿入、アミノ酸欠失、Ｃ末端短縮およびＮ末端
短縮からなる群より選択される少なくとも１つの改変を有する、配列番号２、配
列番号５または配列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示される
ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列、ここで、このポリペプチドは、配
列番号２、配列番号５または配列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれ
かに示されるポリペプチドの活性を有する； （ｆ）少なくとも約１６ヌクレオチドのフラグメントを含む、（ａ）〜（ｅ）
のヌクレオチド配列； （ｇ）（ａ）〜（ｆ）のいずれかの相補体に対して、中程度にかまたは高度に
ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列、ここで、こ
のヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチドは、配列番号２、配列番
号５または配列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示されるポリ
ペプチドの活性を有する；ならびに （ｈ）（ａ）〜（ｅ）のいずれかに対して相補的なヌクレオチド配列。

【００１０】 本発明はまた、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、単離され
たポリペプチドを提供する： （ａ）配列番号２、配列番号５または配列番号７（これらの組み合わせを含む
）のいずれかのオルソログについてのアミノ酸配列、ここで、コードされたポリ
ペプチドは、配列番号２、配列番号５または配列番号７（これらの組み合わせを
含む）のいずれかに示されるポリペプチドの活性を有する； （ｂ）配列番号２、配列番号５または配列番号７（これらの組み合わせを含む
）のいずれかのアミノ酸配列対して、少なくとも約７０、８０、８５、９０、９
５、９６、９７、９８または９９パーセント同一なアミノ酸配列、ここで、この
ポリペプチドは、配列番号２、配列番号５または配列番号７（これらの組み合わ
せを含む）のいずれかに示されるポリペプチドの活性を有する； （ｃ）少なくとも約２５アミノ酸残基を含む、配列番号２、配列番号５または
配列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示されるアミノ酸配列の
フラグメント、ここで、このポリペプチドは、配列番号２、配列番号５または配
列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示されるポリペプチドの活
性を有する； （ｄ）配列番号２、配列番号５または配列番号７（これらの組み合わせを含む
）に示されるアミノ酸配列、あるいは（ａ）〜（ｂ）の少なくとも１つのいずれ
かの対立遺伝子改変体またはスプライス改変体についてのアミノ酸配列、ここで
、このポリペプチドは、配列番号２、配列番号５または配列番号７（これらの組
み合わせを含む）のいずれかに示されるポリペプチドの活性を有する。

【００１１】 本発明はさらに、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、単離さ
れたポリペプチドを提供する： （ａ）少なくとも１つの保存的アミノ酸置換を有する、配列番号２、配列番号
５または配列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示されるアミノ
酸配列、ここで、このポリペプチドは、配列番号２、配列番号５または配列番号
７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示されるポリペプチドの活性を有
する； （ｂ）少なくとも１つのアミノ酸挿入を有する、配列番号２、配列番号５また
は配列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示されるアミノ酸配列
、ここで、このポリペプチドは、配列番号２、配列番号５または配列番号７（こ
れらの組み合わせを含む）のいずれかに示されるポリペプチドの活性を有する； （ｃ）少なくとも１つのアミノ酸欠失を有する、配列番号２、配列番号５また
は配列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示されるアミノ酸配列
、ここで、このポリペプチドは、配列番号２、配列番号５または配列番号７（こ
れらの組み合わせを含む）のいずれかに示されるポリペプチドの活性を有する； （ｄ）Ｃ末端短縮および／またはＮ末端短縮を有する、配列番号２、配列番号
５または配列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示されるアミノ
酸配列、ここで、このポリペプチドは、配列番号２、配列番号５または配列番号
７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示されるポリペプチドの活性を有
する；ならびに （ｅ）アミノ酸置換、アミノ酸挿入、アミノ酸欠失、Ｃ末端短縮およびＮ末端
短縮からなる群より選択される少なくとも１つの改変を有する、配列番号２、配
列番号５または配列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示される
アミノ酸配列、ここで、このポリペプチドは、配列番号２、配列番号５または配
列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示されるポリペプチドの活
性を有する。

【００１２】 上記（ａ）〜（ｅ）のアミノ酸配列を含む融合ポリペプチドがまた提供される
。

【００１３】 本発明はまた、本明細書中に示される単離された核酸分子を含む発現ベクター
、本明細書中に示される組換え核酸分子を含む組換え宿主細胞、ならびにこの宿
主細胞を培養する工程および必要に応じてこのように生成されたポリペプチドを
単離する工程を包含する、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを生成する方法
を提供する。これらの発現ベクターとしては、発現のために昆虫細胞を利用する
バキュロウイルス発現ベクターが挙げられる。

【００１４】 本発明の宿主細胞としてはまた、天然のＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド
のプロモーター以外の調節配列に作動可能に連結された、ＩＬ−１７レセプター
核酸分子を含む宿主細胞が挙げられる。これらの宿主細胞としてはまた、配列番
号１、４もしくは６の配列、またはこれらの対立遺伝子改変体もしくはフラグメ
ントを含む核酸の転写または翻訳を促進する、異種の核酸（プロモーターおよび
転写因子を含む）での形質転換またはトランスフェクションによって改変された
宿主細胞が挙げられる。

【００１５】 配列番号１、４および６（それぞれ、ＨＩＬ−１７ＲＢ−１、ＨＩＬ−１７Ｒ
Ｂ−２およびＨＩＬ−１７ＲＢ−３として示される）に対応するｃＤＮＡ挿入物
を含むベクターは、それぞれ、登録番号＿＿、＿＿および＿＿のもとに、２００
１年３月１４日にＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃ
ｔｉｏｎ、１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｌｖｄ．、Ｍａｎａｓｓａｓ
、ＶＡ ２０１１０、Ｕ．Ｓ．Ａ．に寄託された。本発明に含まれるものは、そ
れぞれのｃＤＮＡ挿入物のタンパク質コード領域または成熟タンパク質コード領
域を含む、単離されたポリヌクレオチド、ならびに成熟タンパク質または適切な
宿主細胞においてｃＤＮＡを発現することによって獲得可能なその細胞外ドメイ
ンである。

【００１６】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドをコードする核酸分子を含むトランスジ
ェニック非ヒト動物はまた、本発明によって含まれる。このＩＬ−１７レセプタ
ー様核酸分子は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの発現および増大したレ
ベルを可能にする様式（増大した循環レベルを含み得る）で、この動物中に導入
される。このトランスジェニック非ヒト動物は、好ましくは、哺乳動物である。
ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドをコードする核酸分子における破壊を含む
、トランスジェニック非ヒト動物がまた提供され、これはＩＬ−１７レセプター
様ポリペプチドの発現をノックアウトするかまたは有意に減少させる。

【００１７】 本発明のＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの誘導体がまた、提供される。

【００１８】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドのアナログは、本発明において提供され
、このアナログは、配列番号２、５または７のＩＬ−１７レセプター様ポリペプ
チドの保存的および／または非保存的アミノ酸置換から生じる。このようなアナ
ログとしては、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドが挙げられ、ここで、例え
ば、配列番号２の１６７位、配列番号５の２２５位または配列番号７の５０位で
のアミノ酸が、メチオニン、ロイシン、イソロイシンまたはフェニルアラニンで
あり；配列番号２の２６１位、配列番号５の３１９位または配列番号７の１４４
位でのアミノ酸が、システイン、セリンまたはアラニンであり；配列番号２の２
９９位、配列番号５の３５７位または配列番号７の２１２位でのアミノ酸が、ロ
イシン、ノルロイシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン（ａｒｇａｎｉ
ｎｅ）、または１，４，ジアミノ酪酸であり；配列番号２の３１３位、配列番号
５の３７１位または配列番号７の１９３位でのアミノ酸が、トリプトファン、チ
ロシンまたはフェニルアラニンであり；配列番号２の４１３位、配列番号５の４
７１位または配列番号７の２９６位でのアミノ酸が、グリシン、プロリンまたは
アラニンであり；あるいは、配列番号２の４３３位、配列番号５の４９１位また
は配列番号７の３１３位でのアミノ酸が、アスパラギン酸またはグルタミン酸で
ある。

【００１９】 本発明のＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを選択的に結合し得る、抗体お
よびペプチドのような選択的結合因子が、さらに提供される。このような抗体、
ポリペプチドおよび低分子は、反発的または拮抗的であり得る。拮抗的な選択的
結合因子としては、ＩＬ−１７Ｅリガンドに対するＩＬ−１７レセプター様ポリ
ペプチドの結合を阻害する因子（例えば、配列番号２３の成熟タンパク質のアミ
ノ酸配列）が挙げられる。

【００２０】 本発明のヌクレオチド、ポリペプチドまたは選択的結合因子、および１つ以上
の薬学的に受容可能な処方剤を含む薬学的組成物がまた、本発明に含まれる。こ
の薬学的組成物は、治療有効量の本発明のヌクレオチドまたはポリペプチドを提
供するために使用される。本発明はまた、このポリペプチド、核酸分子および選
択的結合因子を使用する方法に関する。

【００２１】 本発明のＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドおよび核酸分子は、疾患および
障害（本明細書中で列挙されるものを含む）を処置、予防、改善、診断および／
または検出するために使用され得る。生物学的サンプル、細胞サンプルまたは組
織サンプルにおける発現の分析は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドが、本
明細書に記載の病理学的状態の診断および／または処置において役割を果たし得
ることを示唆する。この発現は、ＩＬ−１７レセプター様ポリヌクレオチドのよ
うな診断因子で検出され得る。

【００２２】 本発明は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの異常な（すなわち、増大し
たかまたは減少した）レベルによって引き起こされるかまたはこれらから生じる
被験体における病理学的状態または病理学的状態に対する感受性の診断を含み、
これは、サンプル中のＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの発現の存在または
量（そして正常な被験体または早期の被験体のいずれか由来の生物学的サンプル
、組織サンプルまたは細胞サンプルにおけるこのポリペプチドのレベルを含む）
を決定する工程を包含し、ここで、病理学的状態に対する感受性は、このポリペ
プチドの発現の存在または量に基づく。

【００２３】 本発明はまた、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドに結合する試験分子を同
定するための、試験分子のアッセイ方法を提供する。この方法は、ＩＬ−１７レ
セプター様ポリペプチドを試験分子に接触させる工程、およびこのポリペプチド
に対する試験分子の結合の程度を決定する工程を包含する。この方法はさらに、
このような試験分子が、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドのアゴニストまた
はアンタゴニスト（候補インヒビターおよび刺激因子）であるか否かを決定する
工程を包含する。本発明はさらに、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの発現
またはＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの活性に対する分子の影響を試験す
る方法を提供する。

【００２４】 本発明は、ＩＬ−１７レセプター様の生物学的活性のアンタゴニストまたはア
ゴニストを同定する方法を提供し、この方法は、低分子化合物をＩＬ−１７レセ
プター様ポリペプチドと接触させる工程、およびこれらの低分子の存在下および
非存在下でのＩＬ−１７レセプター様の生物学的活性を測定する工程を包含する
。これらの低分子は、天然に存在する医薬化合物であるか、またはコンビナトリ
アル化学ライブラリー由来であり得る。特定の実施形態において、ＩＬ−１７レ
セプター様ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストは、ＩＬ−１７レセ
プター様ポリペプチドと相互作用してその活性を調節するかまたはリガンド結合
を阻害するタンパク質、ペプチド、炭水化物、脂質、または低分子であり得る。

【００２５】 このＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドは、そのリガンドを同定するために
使用され得る。「発現クローニング」の種々の形態は、レセプターについてリガ
ンドをクローニングするために使用されてきた。例えば、Ｄａｖｉｓら、Ｃｅｌ
ｌ、８７：１１６１−１１６９（１９９６）を参照のこと。これらおよび他のＩ
Ｌ−１７レセプター様リガンドのクローニング実験は、本明細書中で非常に詳細
に記載される。ＩＬ−１７レセプター様リガンドの単離は、ＩＬ−１７レセプタ
ー様シグナル伝達経路の新規アゴニストおよび／またはアンタゴニストの同定ま
たは開発を可能にする。

【００２６】 １つのリガンド（本明細書中ではＩＬ−１７Ｅとして示される）が、本明細書
中で実施例８において同定された。そのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は
、それぞれ、配列番号２２および２３に示される。このｃＤＮＡは、１６アミノ
酸の推定シグナルペプチドおよび１４５アミノ酸の推定成熟タンパク質を有する
、１６１アミノ酸のオープンリーディングフレームをコードする。組織発現デー
タ、他のＩＬ−１７リガンドに対する相同性およびＩＬ−１７Ｅを過剰発現する
トランスジェニックマウスの表現型は、このＩＬ−１７Ｅリガンド（したがって
ＩＬ−１７Ｅに結合する本発明のＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド）は、自
己免疫疾患を含む炎症において、ならびに骨髄造血、特に好酸球およびリンパ球
（特にＢリンパ球）の発生、刺激および／または漸増において役割を果たすこと
を示唆する。本明細書中でその全体において参考として援用される、米国仮特許
出願番号６０／２６６，１５９（代理人事件番号０１０１７／３７１２８）を参
照のこと。ここで、ＩＬ−１７Ｅポリペプチドは、本発明のＩＬ−１７レセプタ
ー様ポリペプチドであるＩＬ−１７ＲＢ−２およびＩＬ−１７ＲＢ−３（配列番
号２および５）についてのリガンドであることが同定された。

【００２７】 本発明の１つの実施形態は、ＩＬ−１７ＥリガンドとのＩＬ−１７レセプター
ポリペプチドの相互作用のインヒビターを同定する方法を提供する。これらの方
法は、試験化合物の存在下および非存在下で、ＩＬ−１７Ｅリガンド（例えば、
配列番号２３の成熟タンパク質配列、あるいはレセプター結合活性を保持するこ
れらのフラグメント、アナログまたは改変体を含むポリペプチド）に対するＩＬ
−１７レセプター様ポリペプチド（例えば、配列番号２、５または７に示される
成熟タンパク質配列、あるいはリガンド結合活性を保持するこれらのフラグメン
ト、アナログまたは改変体を含むポリペプチド）の結合を検出する工程、および
この化合物の存在下で結合が減少される場合に、この試験化合物を候補インヒビ
ターとして同定する工程を包含する。適切な試験化合物としては、そのライブラ
リーが公知の高速スクリーニング手順を使用してスクリーニングされ得る、核酸
分子、タンパク質、ペプチド、炭水化物、脂質、有機化合物および無機化合物が
挙げられる。

【００２８】 本発明はさらに、ＩＬ−１７Ｅによって媒介される病理学的状態を処置、予防
または改善する方法を提供し、この方法は、本発明のＩＬ−１７Ｅリガンドまた
はＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドのいずれかに特異的に結合する分子の治
療有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、ＩＬ−１７Ｅリガンドとの
ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの所望でない相互作用を阻害する方法を提
供し、この方法は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドもしくはＩＬ−１７Ｅ
リガンドに結合し得る分子、またはＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドとＩＬ
−１７Ｅリガンドとの間の相互作用を阻害し得る他の分子の治療有効量を投与す
る工程を包含する。候補インヒビターとしては、ＩＬ−１７ＥリガンドまたはＩ
Ｌ−１７レセプター様ポリペプチドのいずれかに特異的である選択的結合因子（
抗体またはその誘導体を含む）；本発明のＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド
のアナログ、フラグメントまたは改変体（例えば、レセプターのリガンド結合部
位を保持するもの）およびこれらの融合タンパク質；ＩＬ−１７Ｅリガンドのア
ナログ、フラグメントもしくは改変体（例えば、シグナルを伝達することなくレ
セプターに結合する能力を保持するもの）およびこれらの融合タンパク質が挙げ
られる。

【００２９】 例示的なＩＬ−１７Ｅ媒介性の病理学的状態としては、免疫系機能不全、炎症
（急性または慢性の炎症を含む）、および癌の進行に関する状態が挙げられるが
、これらに限定されない。ＩＬ−１７Ｅポリペプチドおよびポリヌクレオチドは
、リンパ腫の状態において役割を果たし得、そしてＩＬ−１７Ｅポリペプチドま
たはポリヌクレオチドの増加した発現は、前リンパ腫（ｐｒｅｌｙｍｐｈｏｍａ
）状態を示し得る。ＩＬ−１７Ｅに関する他の状態としては、感染が挙げられる
。

【００３０】 本発明はまた、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドまたはＩＬ−１７Ｅリガ
ンドを結合し得る分子の治療有効量を投与する工程を包含する、ＩＬ−１７Ｅリ
ガンドとのＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの所望でない相互作用を阻害す
る方法を提供する。

【００３１】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの発現を調節し、そしてレベルまたは活
性を調節する（すなわち、増大させるかまたは減少させる）方法もまた、本発明
に含まれる。１つの方法は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドをコードする
核酸分子を動物に投与する工程を包含する。別の方法において、ＩＬ−１７レセ
プター様ポリペプチドの発現を制御または調節するエレメントを含む核酸分子が
、投与され得る。逆に、選択的結合因子またはアンチセンスオリゴヌクレオチド
は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの増加したレベルまたは活性に関する
病理学的状態を処置、予防または改善するために投与され得る。これらの方法の
例としては、本明細書中でさらに記載されるような遺伝子治療、細胞治療および
アンチセンス治療が挙げられる。

【００３２】 酵母２ハイブリッドスクリーニングは、タンパク質リガンドに対するレセプタ
ーを同定およびクローニングするために広く使用されている。（Ｃｈｉｅｎら、
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、８８：９５７８−９５
８３、１９９１）。ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド結合パートナーの単離
は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド活性の新規のアゴニストおよびアンタ
ゴニストを同定または開発するのに有用である。このようなアゴニストおよびア
ンタゴニストとしては以下が挙げられるがこれらに限定されない：可溶性抗ＩＬ
−１７レセプター様ポリペプチド（例えば、リガンド結合活性を保持する細胞外
領域の膜貫通領域および／または細胞質領域の全てまたは一部を欠損するフラグ
メント、アナログ、またはそれらの変異体および循環において半減期を延長する
能力を保持するそれらの免疫グロブリンまたはフラグメントまたは変異体の定常
ドメインのような非相同的ポリペプチドとのそれらの融合体）、ＩＬ−１７レセ
プター様選択的結合薬剤（例えば、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドまたは
それのリガンド結合部位に特異的に結合するキメラ、ヒト化またはヒト抗体また
はそれらのフラグメントを含む抗体およびそれらの誘導体）、ＩＬ−１７レセプ
ター様ポリペプチドまたはそのリガンド結合部位またはアンチセンスオリゴヌク
レオチド（例えば、ＩＬ−１７レセプター様コードＤＮＡまたはＲＮＡまたは調
節配列に特異的に結合し、そしてＩＬ−１７様レセプター様ポリペプチドの発現
を阻害する）を結合し得る低分子、ペプチドまたはそれらの誘導体、本明細書中
に引用される疾患または障害を含む、開示される１つ以上の疾患または障害を潜
在的に処置するために使用され得るこれらのいずれか。

【００３３】 本発明は、生物学的、組織また細胞サンプルおけるＩＬ−１７レセプター様核
酸の存在を決定するための方法をさらに含む。これらの方法は、以下の工程を含
む：ＩＬ−１７レセプター様核酸を含むことが疑われる生物学的サンプルを提供
する工程；診断試薬が、生物学的サンプルに含まれるＩＬ−１７レセプター様核
酸とハイブリダイズする、条件下で本発明の診断試薬と生物学的サンプルとを接
触させる工程；生物学的サンプルにおける核酸と診断試薬との間のハイブリダイ
ゼーションを検出する工程；およびＩＬ−１７レセプター様核酸の既知の濃度と
診断試薬の既知の濃度との間のハイブリダイゼーションのレベルと、生物学的サ
ンプルと診断試薬との間のハイブリダイゼーションのレベルを比較する工程。こ
れらの方法において検出されたポリヌクレオチドは、ＩＬ−１７レセプター様Ｄ
ＮＡまたは／およびＩＬ−１７レセプター様ＲＮＡであり得る。

【００３４】 本発明はまた、患者に移植するのに適した膜を備える装置；およびその膜内に
カプセル化された細胞を提供する。ここでこの細胞は、本発明のＩＬ−１７レセ
プター様ポリペプチドを分泌し、ここでこの膜は、タンパク質産生物に透過性で
あり、この細胞にとって有害な物質に非透過性である。本発明は、移植に適切な
膜を備える装置およびＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドに透過性である膜に
カプセル化されたＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドをさらに提供する。

【００３５】 本発明はまた、診断試薬（配列番号２、配列番号５、または配列番号７のアミ
ノ酸配列をコードする検出可能に標識化されたポリヌクレオチド、フラグメント
、改変体、それらのホモログを含む）を含む。さらに、本発明は、以下の工程に
よって生物学的サンプル、細胞サンプルおよび組織サンプルにおけるＩＬ−１７
レセプター様核酸（ＤＮＡおよびＲＮＡを含む）の存在を決定する方法を提供す
る：このサンプル中に含まれるＩＬ−１７レセプター様核酸とハイブリダイズす
る本明細書中に記載されるような診断試薬とサンプルを接触させる工程、このハ
イブリダイゼーションを検出する工程およびＩＬ−１７レセプター様核酸の既知
の濃度と診断試薬の既知の濃度との間のハイブリダイゼーションのレベルとサン
プルと診断試薬との間のハイブリダイゼーションのレベルを比較する工程。

【００３６】 （発明の詳細な説明） 本明細書中で使用される節の表題は、組織的な目的のみのためであり、そして
記載される内容を限定するようには解釈されるべきではない。本願において列挙
される全ての参考文献は、明確に本明細書中に参考として援用される。

【００３７】 （定義） 用語「ＩＬ−１７レセプター様遺伝子」または「ＩＬ−１７レセプター様核酸
分子」あるいは「ＩＬ−１７レセプター様ポリヌクレオチド」とは、配列番号１
、配列番号４、または配列番号６のいずれかに示されるヌクレオチド配列（それ
らの組み合わせを含む）；配列番号２、配列番号５、または配列番号７のいずれ
かに示されるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列（それらの組み合わせ
を含む）（例えば、本明細書中に記載される融合タンパク質が挙げれられるがこ
れらに限定されない）；Ａｍｇｅｎ受託番号Ａ−６６６Ａ−Ｐ（ｈＩＬ−１７ｒ
ｌ．１、ｈＩＬ−１７ｒｌ．２およびｈＩＬ−１７ｒｌ．３）におけるＤＮＡイ
ンサートのヌクレオチド配列；および本明細書中で定義される核酸分子を含むか
、またはこれらからなる核酸分子をいう。

【００３８】 用語「ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド」は、配列番号２、配列番号５ま
たは配列番号７のいずれかのアミノ酸配列（それらの組み合わせ、および関連ポ
リペプチドを含む）を含むポリペプチドを言う。関連ポリペプチドは、以下を含
む：ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド対立遺伝子改変体、ＩＬ−１７レセプ
ター様ポリペプチドオルソログ、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドスプライ
ス変異体、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド変異体およびＩＬ−１７レセプ
ター様ポリペプチド誘導体。ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドは、本明細書
中に記載される成熟ポリペプチドであり得、そしてこれらが調製される方法に依
存する、アミノ末端メチオニン残基を有しなくてもよいし、有してもよい。

【００３９】 用語「ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド対立遺伝子改変体」とは、生物体
または生物体の集団の染色体の所定の遺伝子座を占める遺伝子の、天然に存在す
る可能ないくつかの交替形態のうちの１つをいう。

【００４０】 用語「ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド誘導体」は、配列番号２、配列番
号５、または配列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示されるポ
リペプチド、本明細書中で定義されるＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド対立
遺伝子改変体、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドオルソログ、ＩＬ−１７レ
セプター様ポリペプチドスプライス改変体またはＩＬ−１７レセプター様ポリペ
プチド改変体によってコードされるポリペプチドをいい、これは化学的に改変さ
れている。

【００４１】 用語「ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドフラグメント」とは、配列番号２
、配列番号５、または配列番号７（これの組み合わせを含む）のいずれかに示さ
れるポリペプチド、配列番号２、配列番号５、または配列番号７（これの組み合
わせを含む）のいずれかに示されるＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドアミノ
酸配列と比較して、１つ以上のアミノ酸の付加、または置換または内部欠失（こ
こで、得られたポリペプチドは、少なくとも６アミノ酸長以上である）を有する
ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド対立遺伝子改変体、ＩＬ−１７レセプター
様ポリペプチドオルソログ、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドスプライス改
変体および／またはＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド改変体の、アミノ末端
（リーダー配列を有するかまたは有さない）での短縮化および／またはカルボキ
シ末端での短縮化を含むポリペプチドをいう。ＩＬ−１７レセプター様ポリペプ
チドフラグメントは、選択的ＲＮＡスプライシングまたインビボプロテアーゼ活
性から生じ得る。ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド膜貫通または膜結合形態
に関して、好ましいフラグメントとしては、膜貫通ドメインまたは膜結合ドメイ
ンを欠損したフラグメントのような可溶性形態が挙げられる。例えば、ＩＬ−１
７レセプター様ポリペプチドの可溶性フラグメントは、アミノ酸２９３〜アミノ
酸３１３を欠損する配列番号２からなるポリペプチドまたはヌクレオチド３５１
〜ヌクレオチド３７１を欠損する配列番号５を含むポリペプチドである。好まし
いＩＬ−１７レセプター様ポリペプチフラグメントは、配列番号２３のＩＬ−１
７ＥのようなＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドリガンドに結合する能力を保
持する。好ましい実施形態において、短縮化は、約１０アミノ酸、または約２０
アミノ酸、または約５０アミノ酸、または約７５アミノ酸、または約１００アミ
ノ酸、または約１００以上のアミノ酸を含む。このように産生されるポリペプチ
ドフラグメントは、約２５連続アミノ酸、または約５０連続アミノ酸、または約
７５連続アミノ酸、または約１００連続アミノ酸、または約１５０連続アミノ酸
、または約２００連続アミノ酸を含む。このようなＩＬ−１７レセプター様ポリ
ペプチドフラグメントは、必要に応じて、アミノ末端メチオニン残基を含み得る
。このようなフラグメントは、例えば、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドに
対する抗体を生成するために使用され得ることが理解される。

【００４２】 用語「ＩＬ−１７レセプター様融合ポリペプチド」は、配列番号２、配列番号
５、配列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかに示されるＩＬ−１７
レセプター様ポリペプチドアミノ酸配列と比較されるような、１つ以上のアミノ
酸の付加、または置換または内部欠失を有するＩＬ−１７レセプター様ポリペプ
チド対立遺伝子改変体、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドオルソログ、ＩＬ
−１７レセプター様ポリペプチドスプライス改変体、またはＩＬ−１７レセプタ
ー様ポリペプチド改変体の、アミノ末端および／またはカルボキシ末端をいう。
融合タンパク質は、配列番号２、配列番号５または配列番号７にいずれかに示さ
れるようなポリペプチドアミノ酸配列の組み合わせが挙げれることは明かである
。

【００４３】 用語「ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドオルソログ」は、配列番号２、配
列番号５または配列番号７（それらの組み合わせを含む）のいずれかに示される
ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドアミノ酸配列に対応する別の種由来のポリ
ペプチドをいう。例えば、マウスおよびヒトＩＬ−１７レセプター様ポリペプチ
ドは、互いのオルソログと考えられる。

【００４４】 用語「ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドスプライス改変体」とは、配列番
号２、配列番号５、配列番号７（それらの組み合わせを含む）のいずれかに示さ
れるＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドアミノ酸配列のＲＮＡ転写物中のイン
トロン配列の代替プロセシングによって生成される、核酸分子（通常はＲＮＡ）
をいう。

【００４５】 用語「ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド改変体」は、配列番号２、配列番
号５、配列番号７（これらの組み合わせを含む）（リーダー配列を有するかまた
は有さない）のいずれかに示されるＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドアミノ
酸配列と比較して、１つ以上のアミノ酸配列の置換、欠失（例えば、内部欠失お
よび／またはＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドフラグメント）、および／ま
たは付加（例えば、内部付加および／またはＩＬ−１７レセプター様融合ポリペ
プチド）を有するアミノ酸配列を含むＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドをい
う。改変体は、天然に存在し得る（例えば、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチ
ド対立遺伝子改変体、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドオルソログ、および
ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドスプライス改変体）か、または、人工的に
構築され得る。このようなＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド改変体は、配列
番号１、配列番号４または配列番号６（これらの組み合わせを含む）のいずれか
に示されるＤＮＡ配列から変化するＤＮＡ配列を有する、対応する核酸分子から
調製され得る。好ましい実施形態において、この改変体は、１〜３、または１〜
５、または１〜１０、または１〜１５、または１〜２０、または１〜２５、また
は１〜５０、または１〜７５、または１〜１００、または１００より多くのアミ
ノ酸の置換、挿入、付加、および／または欠失を有し、ここで、この置換は、保
存的、または非保存的、あるいはその任意の組み合わせであり得る。

【００４６】 用語「抗原」とは、選択的結合因子（例えば、抗体）により結合され得、そし
てさらに動物において使用されて、その抗原のエピトープに結合し得る抗体を産
生じ得る分子または分子の一部をいう。抗原は、１つ以上のエピトープを有し得
る。

【００４７】 用語、上でいわれる特異的結合反応は、抗原が、非常に選択的な様式で、対応
する抗体と反応し、そして他の抗原によって惹起され得る多数の他の抗体とは反
応しないことを示すことを意味する。

【００４８】 用語「生物学的に活性なＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド」とは、配列番
号２、配列番号５または配列番号７（これらの組み合わせを含む）のいずれかの
アミノ酸配列を含むポリペプチドの、少なくとも１つの活性特徴を有するＩＬ−
１７レセプター様ポリペプチドをいう。

【００４９】 用語「有効量」および「治療的有効量」は、各々、本明細書中に示されるＩＬ
−１７レセプター様ポリペプチドの１つ以上の生物学的活性の観察可能なレベル
を支持するために使用されるＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドまたはＩＬ−
１７レセプター様核酸分子の量をいう。

【００５０】 用語「発現ベクター」は、宿主細胞の形質転換に適切であり、そして挿入され
た異種核酸配列の発現を、指向および／または制御する核酸配列を含むベクター
をいう。発現は、転写、翻訳、およびＲＮＡスプライシング（イントロンが存在
する場合）のようなプロセス含むがこれらに限定されない。

【００５１】 用語「宿主細胞」は、核酸配列で形質転換されたか、または形質転換され得、
次いで目的の選択された遺伝子を発現し得る細胞をいうために使用される。この
用語は、選択された遺伝子が存在する限り、子孫が形態学または遺伝子構造にお
いて本来の親と同一であろうとなかろうと、親細胞の子孫を含む。

【００５２】 用語「同一性」とは、当該分野で公知のように、配列の比較によって決定され
る、２つ以上のポリペプチド分子または２つ以上の核酸分子の配列間の関係をい
う。当該分野において、「同一性」はまた、場合に応じて、２つ以上のヌクレオ
チドまたは２つ以上のアミノ酸配列間の一致によって決定されるように、核酸分
子またはポリペプチド間の配列関連性の程度を意味する。「同一性」は、２つ以
上の配列のうちより小さなものと、特定の数理的モデルまたはコンピュータプロ
グラム（すなわち、「アルゴリズム」）によって焦点をあてられたギャップ整列
（存在する場合）との間の一致の同一パーセントを評価する。

【００５３】 用語「相同性」は、概念に関するが、「同一性」とは対照的に、「相同性」は
、同一的一致および保存的置換の一致の両方を含む関連性の基準をいう。２つの
ポリペプチド配列が、例えば１０／２０個同一のアミノ酸を有し、そして残りが
全て非保存的置換である場合、パーセント同一性および相同性は、どちらも５０
％である。同じ例において、保存的置換であるさらに５つの位置が存在する場合
、パーセント同一性は５０％のままであるが、パーセント相同性は７５％（１５
／２０）である。従って、保存的置換が存在する場合、２つのポリペプチド間の
パーセント相同性は、これらの２つのポリペプチド間のパーセント同一性よりも
高い。

【００５４】 用語「単離された核酸分子」とは、（１）総核酸が供給源細胞から単離される
場合に、これが天然で一緒に見出されるタンパク質、脂質、炭水化物、または他
の物質のうち少なくとも約５０パーセントから分離された本発明の核酸分子、（
２）「単離された核酸分子」が天然で連結しているポリヌクレオチドの全てまた
は一部に連結していない本発明の核酸分子、（３）天然では連結しないポリヌク
レオチドに作動可能に連結した本発明の核酸分子、または（４）より大きなポリ
ヌクレオチド配列の一部として天然には存在しない、本発明の核酸分子をいう。
好ましくは、本発明の核酸分子は、天然に関連する少なくとも１つの混入核酸分
子を実質的に含まない。好ましくは、本発明の単離された核酸分子は、任意の他
の混入核酸分子、または天然の環境において見出される他の混入物（これらは、
ポリペプチド産生におけるその使用、またはその治療的使用、診断的使用、予防
的使用、または研究的使用に干渉する）を実質的に含まない。

【００５５】 用語「単離されたポリペプチド」とは、（１）供給源細胞から単離される場合
に、天然で一緒に見出されるポリヌクレオチド、脂質、炭水化物、または他の物
質の少なくとも約５０％から分離された本発明のポリペプチド、（２）「単離さ
れたポリペプチド」が天然で連結するポリペプチドの全てまたは一部に連結しな
い（共有結合的または非共有結合的相互作用によって）、本発明のポリペプチド
、（３）天然には連結しないポリペプチドに作動可能に連結（共有結合的または
非共有結合的相互作用によって）する、本発明のポリペプチド、あるいは（４）
天然には存在しない本発明のポリペプチドをいう。好ましくは、この単離された
ポリペプチドは、任意の他の混入ポリペプチドまたは天然の環境において見出さ
れる他の混入物（これは、その治療的使用、診断的使用、予防的使用、または研
究的使用に干渉する）を実質的に含まない。

【００５６】 用語「成熟ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド」は、リーダー配列を欠失し
たＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドをいう。成熟ＩＬ−１７レセプター様ポ
リペプチドはまた、他の改変（例えば、アミノ末端（リーダー配列を有するかま
たは有さない）および／またはカルボキシ末端のタンパク質分解性プロセシング
、より大きな前駆体からのより小さなポリペプチドの切断、Ｎ連結および／また
はＯ連結グリコシル化など）を含み得る。

【００５７】 用語「核酸配列」または「核酸分子」とは、ＤＮＡ配列またはＲＮＡ配列をい
う。この用語は、ＤＮＡおよびＲＮＡの任意の公知の塩基アナログから形成され
た分子を含み、例えば、以下を含むが、これらに限定されない：４−アセチルシ
トシン、８−ヒドロキシ−Ｎ６−メチルアデノシン、アジリジニル−シトシン、
シュードイソシトシン、５−（カルボキシヒドロキシルメチル）ウラシル、５−
フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチル−
２−チオウラシル、５−カルボキシ−メチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウ
ラシル、イノシン、Ｎ６−イソ−ペンテニルアデニン、１−メチルアデニン、１
−メチルシュードウラシル、１−メチルグアニン、１−メチルイノシン、２，２
−ジメチル−グアニン、２−メチルアデニン、２−メチルグアニン、３−メチル
シトシン、５−メチルシトシン、Ｎ６−メチルアデニン、７−メチルグアニン、
５−メチルアミノメチルウラシル、５−メトキシアミノメチル−２−チオウラシ
ル、β−Ｄ−マンノシルキューオシン、５’−メトキシカルボニル−メチルウラ
シル、５−メトキシウラシル、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデニン
、ウラシル−５−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−５−オキシ酢酸、オキ
シブトキソシン（ｏｘｙｂｕｔｏｘｏｓｉｎｅ）、シュードウラシル、キューオ
シン、２−チオシトシン、５−メチル−２−チオウラシル、２−チオウラシル、
４−チオウラシル、５−メチルウラシル、Ｎ−ウラシル−５−オキシ酢酸メチル
エステル、ウラシル−５−オキシ酢酸、シュードウラシル、キューオシン、２−
チオシトシン、および２，６−ジアミノプリン。

【００５８】 用語「天然に存在する」または「ネイティブ」は、核酸分子、ポリペプチド、
宿主細胞などのような生物学的材料に関して使用される場合、天然に見出されか
つ人によって操作されていない材料をいう。同様に、「天然に存在しない」また
は「非ネイティブ」は、本明細書中において使用される場合、天然には見出され
ないか、または人によって構造的に変更されたかもしくは合成された材料をいう
。

【００５９】 用語「天然に存在する」または「ネイティブ」は、核酸分子、ポリペプチド、
宿主細胞などのような生物学的材料に関して使用される場合、天然に見出されか
つ人によって操作されていない材料をいう。同様に、「天然に存在しない」また
は「非ネイティブ」は、本明細書中において使用される場合、天然には見出され
ないか、または人によって構造的に変更されたかもしくは合成された材料をいう
。

【００６０】 用語「作動可能に連結された」は、隣接配列の配置方法をいうために本明細書
中に使用される。ここで、このように記載される隣接配列は、その有用な機能を
実行するように構成されるかまたは組立てられる。従って、コード配列に作動可
能に連結された隣接配列は、コード配列の複製、転写および／または翻訳をもた
らし得る。例えば、プロモーターがそのコード配列の転写を指向し得る場合、こ
のコード配列は、このプロモーターに作動可能に連結される。隣接配列は、正確
に機能する限り、コード配列と連続している必要はない。従って、例えば、翻訳
されないが転写される介在配列は、プロモーター配列とコード配列との間に存在
し得、そして、このプロモーター配列はなお、このコード配列に「作動可能に連
結された」とみなされ得る。

【００６１】 本明細書中に使用される場合、用語「薬学的に受容可能なキャリア」または「
生理学的に受容可能なキャリア」は、薬学的組成物としてＩＬ−１７レセプター
様ポリペプチド、ＩＬ−１７レセプター様核酸分子、またはＩＬ−１７レセプタ
ー様選択的結合因子の送達を、達成するかまたは増強するために適切な１つ以上
の処方材料をいう。

【００６２】 用語「選択的結合因子」は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドに対して特
異性を有する分子をいう。選択的結合因子としては、抗体（例えば、ポリクロー
ナル抗体、モノクローナル抗体（ｍＡＢ）、キメラ抗体、ＣＤＲグラフティング
抗体、可溶性形態もしくは結合形態で標識され得る抗体に対する抗イディオタイ
プ（抗Ｉｄ）抗体）、ならびに公知の技術（酵素学的切断、ペプチド合成、また
は組換え技術を含むが、これらに限定されない）によって提供されるそのフラグ
メント、領域、または誘導体が挙げられる。

【００６３】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド、フラグメント、改変体および誘導体は
、当該分野で公知の方法を用いて、ＩＬ−１７レセプター様選択的結合因子を調
製するために使用され得る。従って、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドと結
合する抗体および抗体フラグメントは、本発明の範囲内である。抗体フラグメン
トとしては、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド上のエピトープに結合する抗
体のこれらの一部が挙げられる。このようなフラグメントの例としては、全長抗
体の酵素学的切断によって産生されたＦａｂおよびＦ（ａｂ’）フラグメントが
挙げられる。他の結合フラグメントとしては、組換えＤＮＡ技術（例えば、抗体
可変領域をコードする核酸配列を含む、組換えプラスミドの発現）によって産生
されたフラグメントが挙げられる。例えば、これらの抗体は、ポリクローナル抗
体、単一特異的（ｍｏｎｏｓｐｅｃｉｆｉｃ）ポリクローナル抗体、モノクロー
ナル抗体、組換え抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、単鎖抗体および／
または二重特異的（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体であり得る。

【００６４】 本明細書中に使用される場合、用語「特異的」および「特異性」は、ヒトＩＬ
−１７レセプター様ポリペプチドに結合するがヒト非ＩＬ−１７レセプター様ポ
リペプチドに結合しない、選択的結合因子の能力をいう。しかし、選択的結合因
子が、配列番号２、配列番号５または配列番号７のいずれか（それらの組み合わ
せを含む）に示されるようなポリペプチドのオルソログ（すなわち、それらの種
間のバージョン（例えば、マウスポリペプチドおよびラットポリペプチド））も
また結合し得ることが、理解される。

【００６５】 用語「形質導入」は、１つの細菌から別のものへの（通常、ファージによる）
遺伝子の移入をいうために使用される。「形質導入」はまた、レトロウイルスに
よる真核生物細胞配列の獲得および移入をいう。

【００６６】 用語「トランスフェクション」は、細胞による外来ＤＮＡまたは異種ＤＮＡの
取り込みをいうために使用される。そして、細胞は、異種ＤＮＡが細胞膜の内側
に導入された場合、「トランスフェクト」されている。多数のトランスフェクシ
ョン技術は、当該分野で周知であり、そして、本明細書中に開示される。例えば
、Ｇｒａｈａｍら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，５２：４５６，１９７３；Ｓａｍｂｒｏ
ｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍ
ａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｄａｖｉｓら、Ｂａｓｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ
ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８６；
およびＣｈｕら、Ｇｅｎｅ，１３：１９７，１９８１を参照のこと。このような
技術は、１つ以上の異種ＤＮＡ部分を適切な宿主細胞に導入するために使用され
得る。

【００６７】 用語「形質転換」は、本明細書中に使用される場合、細胞の遺伝特徴における
変化をいい、そして細胞は、変更されて新規ＤＮＡを含む場合、形質転換されて
いる。例えば、細胞は、そのネイティブな状態から遺伝的に変更された場合、形
質転換されている。トランスフェクションおよび形質導入に続いて、形質転換Ｄ
ＮＡは、細胞の染色体へ物理的に介入することによって、細胞のＤＮＡと再び合
わされ得、これは、複製されることなくエピソームエレメントとして一過性に維
持され得るか、またはプラスミドとして独立して複製され得る。細胞は、ＤＮＡ
が細胞の分裂と共に複製される場合、安定に形質転換されているとみなされる。

【００６８】 用語「ベクター」は、コード情報を宿主細胞へ移入させるために使用される、
任意の分子（例えば、核酸、プラスミド、またはウイルス）をいうために使用さ
れる。

【００６９】 （核酸分子および／またはポリペプチドの関連性） 関連する核酸分子が、配列番号１、配列番号４もしくは配列番号６のいずれか
（それらの組み合わせを含む）の核酸分子の対立遺伝子またはスプライス改変体
を含み、そして上記のヌクレオチド配列のいずれかに相補的である配列を含むこ
とが、理解される。関連する核酸分子はまた、配列番号２、配列番号５もしくは
配列番号７のいずれか（それらの組み合わせを含む）のポリペプチドと比較して
、１つ以上のアミノ酸残基の置換、変更、付加、および／または欠失を含むか、
またはこれらから本質的になるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含
む。

【００７０】 フラグメントは、配列番号２、配列番号５もしくは配列番号７のいずれか（そ
れらの組み合わせを含む）のポリペプチドのアミノ酸残基の、少なくとも約２５
アミノ酸残基、または約５０、または約７５、または約１００、または約１００
より多いポリペプチドをコードする分子を含む。

【００７１】 さらに、関連するＩＬ−１７レセプター様核酸分子としては、本明細書中に規
定されるような中程度にストリンジェントな条件または高度にストリンジェント
な条件下で、配列番号１、配列番号４もしくは配列番号６のいずれか（それらの
組み合わせを含む）の核酸分子の完全な相補配列とか、または配列番号２、配列
番号５もしくは配列番号７のいずれか（それらの組み合わせを含む）に示される
ようなアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする分子の完全な相補配列とか
、または本明細書中に規定されるような核酸フラグメントの完全な相補配列とか
、または本明細書中に規定されるようなポリペプチドをコードする核酸フラグメ
ントの完全な相補配列とハイブリダイズするヌクレオチド配列を含む分子が挙げ
られる。ハイブリダイゼーションプローブは、本明細書中に提供されるＩＬ−１
７レセプター様配列を用いて調製されて、関連する配列に関して、ｃＤＮＡライ
ブラリー、ゲノムライブラリー、または合成ＤＮＡライブラリーをスクリーニン
グし得る。既知の配列と有意な同一性を示すＩＬ−１７レセプター様ポリペプチ
ドのＤＮＡ配列および／またはアミノ酸配列の領域は、本明細書中に記載される
ような配列アラインメントアルゴリズムを用いて容易に決定され、そしてこのよ
うな領域は、スクリーニングのためのプローブを設計するために使用され得る。

【００７２】 用語「高度にストリンジェントな条件」は、配列が高度に相補的であるＤＮＡ
鎖のハイブリダイゼーションを可能にし、そして有意に不一致な（ｍｉｓｍａｔ
ｃｈｅｄ）ＤＮＡのハイブリダイゼーションを除外するように設計される条件を
いう。ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーは、主に、温度、イオン強
度、およびホルムアミドのような変性剤の条件によって決定される。ハイブリダ
イゼーションおよび洗浄に関する「高度にストリンジェントな条件」の例は、０
．０１５Ｍ 塩化ナトリウム、０．００１５Ｍ クエン酸ナトリウム、６５〜６
８℃、または０．０１５Ｍ 塩化ナトリウム、０．００１５Ｍ クエン酸ナトリ
ウム、および５０％ ホルムアミド、４２℃である。Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉ
ｔｓｃｈ ＆ Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第２版、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａ
ｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ
，Ｙ．１９８９）；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒ
ｉｄｉｓａｔｉｏｎ：ａ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ、第４章、Ｉ
ＲＬ Ｐｒｅｓｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ）を参照の
こと。

【００７３】 よりストリンジェントな条件（例えば、より高い温度、より低いイオン強度、
より高いホルムアミド、または他の変性剤）もまた、使用され得る；しかし、ハ
イブリダイゼーションの速度は、影響される。他の薬剤が、非特異的なハイブリ
ダイゼーションおよび／またはバックグラウンドのハイブリダイゼーションを減
少する目的で、ハイブリダイゼーション緩衝液および洗浄緩衝液に含まれ得る。
例としては、０．１％ウシ血清アルブミン、０．１％ポリビニル−ピロリドン、
０．１％ピロリン酸ナトリウム、０．１％ドデシル硫酸ナトリウム（ＮａＤｏｄ
ＳＯ_４またはＳＤＳ）、フィコール、デンハルト溶液、超音波処理されたサケ精
子ＤＮＡ（または別の非相補的ＤＮＡ）、および硫酸デキストランであるが、他
の適切な薬剤もまた、使用され得る。これらの添加物の濃度および型は、ハイブ
リダイゼーション条件のストリンジェンシーに実質的に影響を与えることなく変
更され得る。ハイブリダイゼーション実験は、通常、ｐＨ６．８〜７．４で実施
されるが、代表的なイオン強度条件において、ハイブリダイゼーションの速度は
、ほとんどｐＨ独立である。Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ
Ｈｙｂｒｉｄｉｓａｔｉｏｎ：ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、第
４章、ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ（Ｏｘｆｏｒｄ，Ｅｎｇｌａｎｄ）
を参照のこと。

【００７４】 ＤＮＡ二重鎖の安定性に影響を与える因子としては、塩基の組成、長さおよび
塩基対不一致の程度が挙げられる。ハイブリダイゼーション条件は、当業者によ
って調整されて、これらの変数を適用させ、そして異なる配列関連性のＤＮＡが
ハイブリッドを形成するのを可能にし得る。完全に一致したＤＮＡ二重鎖の融解
温度は、以下の式によって概算され得る： Ｔｍ（℃）＝８１．５＋１６．６（ｌｏｇ［Ｎａ＋］）＋０．４１（％Ｇ＋Ｃ
）−６００／Ｎ−０．７２（％ホルムアミド） ここで、Ｎは、形成される二重鎖の長さであり、［Ｎａ＋］は、ハイブリダイ
ゼーション溶液または洗浄溶液中のナトリウムイオンのモル濃度であり、％Ｇ＋
Ｃは、ハイブリッド中の（グアニン＋シトシン）塩基のパーセンテージである。
不完全に一致したハイブリッドに関して、融解温度は、各１％不一致に対して約
１℃ずつ減少する。

【００７５】 用語「中程度にストリンジェントな条件」は、「高度にストリンジェントな条
件」下で生じ得るよりもより大きい程度の塩基対不一致を有するＤＮＡ二重鎖が
、形成し得る条件をいう。代表的な「中程度にストリンジェントな条件」の例は
、０．０１５Ｍ 塩化ナトリウム、０．００１５Ｍ クエン酸ナトリウム、５０
〜６５℃、または０．０１５Ｍ 塩化ナトリウム、０．００１５Ｍ クエン酸ナ
トリウム、および２０％ホルムアミド、３７〜５０℃である。例として、０．０
１５Ｍ ナトリウムイオン中、５０℃の「中程度にストリンジェントな」条件は
、約２１％の不一致を許容する。

【００７６】 「高度」にストリンジェントな条件と「中程度」にストリンジェントな条件と
の間に完全な区別は存在しないことが、当業者によって理解される。例えば、０
．０１５Ｍ ナトリウムイオン（ホルムアミドなし）において、完全に一致した
長いＤＮＡの融解温度は、約７１℃である。６５℃（同じイオン強度）での洗浄
において、これは、約６％不一致を許容する。より離れた関連する配列を捕獲す
るために、当業者は、単に温度を低下させ得るか、またはイオン強度を上昇し得
る。

【００７７】 約２０ｎｔまでのオリゴヌクレオチドプローブについて、１Ｍ ＮａＣｌ^＊に
おける融解温度の適切な概算は、以下： Ｔｍ＝１つのＡ−Ｔ塩基対につき２℃＋１つのＧ−Ｃ塩基対につき４℃ によって提供される。

【００７８】 ^＊６×クエン酸ナトリウム塩（ＳＳＣ）におけるナトリウムイオン濃度は、１
Ｍである。Ｓｕｇｇｓら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｕｓ
ｉｎｇ Ｐｕｒｉｆｉｅｄ Ｇｅｎｅｓ、６８３頁、ＢｒｏｗｎおよびＦｏｘ（
編）（１９８１）を参照のこと。

【００７９】 オリゴヌクレオチドに対して高度にストリンジェンシーな洗浄条件は、通常、
６×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳにおいて、このオリゴヌクレオチドのＴｍの０〜５
℃下の温度である。

【００８０】 別の実施形態において、関連する核酸分子は、配列番号１、配列番号４もしく
は配列番号６のいずれか（それらの組み合わせを含む）に示されるようなヌクレ
オチド配列に約７０％同一であるヌクレオチド配列を含むかまたはこれからなる
か、あるいは配列番号２、配列番号５もしくは配列番号７のいずれか（それらの
組み合わせを含む）に示されるようなポリペプチドに約７０％同一であるポリペ
プチドをコードするヌクレオチド配列を含むかまたはこれから本質的になる。好
ましい実施形態において、このヌクレオチド配列は、配列番号１、配列番号４も
しくは配列番号６のいずれか（それらの組み合わせを含む）に示されるようなヌ
クレオチド配列に、約７５％、または約８０％、または約８５％、または約９０
％、または約９５、９６、９７、９８または９９％同一であるか、あるいは、こ
のヌクレオチド配列は、配列番号２、配列番号５もしくは配列番号７のいずれか
（それらの組み合わせを含む）に示されるようなポリペプチド配列に、約７５％
、または約８０％、または約８５％、または約９０％、または約９５、９６、９
７、９８、または９９％同一であるポリペプチドをコードする。

【００８１】 核酸配列における差異は、配列番号２、配列番号５もしくは配列番号７のいず
れか（それらの組み合わせを含む）のアミノ酸配列と比較して、保存的および／
または非保存的変更のアミノ酸配列を生じ得る。

【００８２】 配列番号２、配列番号５もしくは配列番号７のいずれか（それらの組み合わせ
を含む）のアミノ酸配列に対して保存的な変更（およびコードするヌクレオチド
に対する対応する変更）は、天然に存在するＩＬ−１７レセプター様ポリペプチ
ドに類似した機能特徴および化学特徴を有するＩＬ−１７レセプター様ポリペプ
チドを生成する。対照的に、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの機能特徴お
よび／または化学特徴における実質的な変更は、配列番号２、配列番号５もしく
は配列番号７のいずれか（それらの組み合わせを含む）のアミノ酸配列において
置換を選択することによって達成され得、これは、（ａ）置換領域における分子
骨格の構造（例えば、シートコンフォメーションまたはらせんコンフォメーショ
ン）、（ｂ）標的部位における分子の電荷または疎水性、あるいは（ｃ）大部分
の側鎖、の維持に対するその影響がかなり異なる。

【００８３】 例えば、「保存的アミノ酸置換」は、その位置におけるアミノ酸残基の極性ま
たは電荷にほとんど影響がないか、またはこれらの影響がないような、ネイティ
ブなアミノ酸残基の非ネイティブな残基での置換を含み得る。さらに、ポリペプ
チド中の任意のネイティブな残基はまた、「アラニン走査変異誘発」に関して以
前に記載されたように、アラニンで置換され得る。

【００８４】 保存的アミノ酸置換はまた、生物学的系における合成ではなく、化学的ペプチ
ド合成によって代表的に取り込まれる、天然に存在しないアミノ酸残基を包含す
る。これらとしては、ペプチド模倣物、および他の逆形態（ｒｅｖｅｒｓｅｄ
ｆｏｒｍ）または逆転した形態（ｉｎｖｅｒｔｅｄ ｆｏｒｍ）のアミノ酸部分
が挙げられる。本明細書中に記載される核酸およびポリペプチド部分が、化学的
に合成され得、そして組換え手法によって産生され得ることは、当業者によって
理解される。

【００８５】 天然に存在する残基は、共通の側鎖の特性に基づいてクラスに分けられ得る： １）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ； ２）中性の親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ； ３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ； ４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ； ５）鎖の方向に影響を与える残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；および ６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。

【００８６】 例えば、非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーの、別のク
ラス由来のメンバーへの交換を含み得る。このような置換された残基は、非ヒト
ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドオルソログと相同性であるヒトＩＬ−１７
レセプター様ポリペプチドの領域、またはこの分子の非相同性領域に導入され得
る。

【００８７】 このような変更を作製する場合、アミノ酸の疎水性親水性指標（ｈｙｄｒｏｐ
ａｔｈｉｃ ｉｎｄｅｘ）が、考慮され得る。各アミノ酸は、その疎水性特徴お
よび荷電特徴に基づいて疎水性親水性指標が割り当てられる。これらは、イソロ
イシン（＋４．５）；バリン（＋４．２）；ロイシン（＋３．８）；フェニルア
ラニン（＋２．８）；システイン／シスチン（＋２．５）；メチオニン（＋１．
９）；アラニン（＋１．８）；グリシン（−０．４）；スレオニン（−０．７）
；セリン（−０．８）；トリプトファン（−０．９）；チロシン（−１．３）；
プロリン（−１．６）；ヒスチジン（−３．２）；グルタミン酸（−３．５）；
グルタミン（−３．５）；アスパラギン酸（−３．５）；アスパラギン（−３．
５）；リジン（−３．９）およびアルギニン（−４．５）である。

【００８８】 タンパク質に相互作用的な生物学的機能を与える疎水性親水性アミノ酸指標の
重要性は、当該分野で理解される。Ｋｙｔｅら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１５
７：１０５−１３１（１９８２）。特定のアミノ酸が、類似した疎水性親水性の
指標またはスコアを有する他のアミノ酸に置換され得、そしてなお、類似した生
物学的活性を保持するということは公知である。疎水性親水性指標に基づいて変
更を作製する際、疎水性親水性指標が±２内であるアミノ酸の置換が好ましく、
疎水性親水性指標が±１内であるアミノ酸の置換が特に好ましく、そして疎水性
親水性指標が±０．５内であるアミノ酸置換がなおより特に好ましい。

【００８９】 このようなアミノ酸の置換が親水性に基づいて効果的になされ得ること、特に
、それによって作製される生物学的に機能的に等価なタンパク質またはペプチド
が本発明における場合と同様に免疫学的な実施形態において使用されることが意
図される場合になされることもまた、当該分野で理解される。タンパク質の最も
大きな局所平均親水性は、その隣接アミノ酸の親水性によって支配される場合、
その免疫原性および抗原性（すなわち、そのタンパク質の生物学的特性）と相関
する。

【００９０】 以下の親水性値が、これらのアミノ酸残基に対して割りあてられる：アルギニ
ン（＋３．０）；リジン（＋３．０）；アスパラギン酸（＋３．０±１）；グル
タミン酸（＋３．０±１）；セリン（＋０．３）；アスパラギン（＋０．２）；
グルタミン（＋０．２）；グリシン（０）；スレオニン（−０．４）；プロリン
（−０．５±１）；アラニン（−０．５）；ヒスチジン（−０．５）；システイ
ン（−１．０）；メチオニン（−１．３）；バリン（−１．５）；ロイシン（−
１．８）；イソロイシン（−１．８）；チロシン（−２．３）；フェニルアラニ
ン（−２．５）；トリプトファン（−３．４）。類似した親水性値に基づいて変
更を作製する際、親水性値が±２内であるアミノ酸の置換が好ましく、親水性値
が±１内であるアミノ酸の置換が特に好ましく、そして親水性値が±０．５内で
あるアミノ酸置換がなおより特に好ましい。当業者はまた、親水性に基づいて、
一次アミノ酸配列からエピトープを同定し得る。これらの領域はまた、「エピト
ープコア領域」ともいわれる。

【００９１】 所望のアミノ酸置換（保存的または非保存的にかかわらず）は、そのような置
換が所望されるときに当業者によって決定され得る。例えば、アミノ酸置換は、
ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの重要な残基を同定するために使用され得
るか、または本明細書中に記載されるＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの親
和性を増加もしくは減少させるために使用され得る。

【００９２】 例示的なアミノ酸置換を、表Ｉに示す。

【００９３】

【表１】 当業者は、配列番号２、配列番号５、または配列番号７のいずれか（それらの
組み合わせを含む）に記載のポリペプチドの適切な改変体を、周知の技術を使用
して、決定し得る。活性を破壊することなく変化され得る分子の適切な領域を同
定するために、当業者は、活性のために重要であるとは考えられない領域を標的
化し得る。例えば、同じ種由来かまたは他の種由来の、類似の活性を有する類似
のポリペプチドが既知である場合には、当業者は、ＩＬ−１７レセプター様ポリ
ペプチドのアミノ酸配列を、このような類似のポリペプチドと比較し得る。この
ような比較を用いて、類似のポリペプチド間で保存される分子の残基および部分
を同定し得る。このような類似のポリペプチドに対して、保存されていないＩＬ
−１７レセプター様ポリペプチドの領域における変化は、ＩＬ−１７レセプター
様ポリペプチドの生物学的活性および／または構造にさほど不利に影響を与える
ようではないことが、理解される。当業者にはまた、比較的保存された領域にお
いてさえ、化学的に類似のアミノ酸を、活性を維持ながら天然に存在する残基と
置換し得ることが公知である（保存的アミノ酸残基置換）。従って、生物学的活
性または構造のために重要であり得る領域でさえ、生物学的活性を破壊すること
なく、またはポリペプチド構造に不利に影響を与えることなく、保存的アミノ酸
置換に供され得る。

【００９４】 活性を破壊することなく変化され得る分子の適切な領域を予測するために、当
業者は、活性のために重要であるとは考えられない領域を標的化し得る。例えば
、同じ種由来かまたは他の種由来の、類似の活性を有する類似のポリペプチドが
既知である場合には、当業者は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドのアミノ
酸配列を、このような類似のポリペプチドと比較し得る。このような比較を行っ
た後、当業者は、類似のポリペプチド間で保存される分子の残基および部分を決
定し得る。当業者は、保存されていないＩＬ−１７レセプター様分子の領域にお
ける変化が、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの生物学的活性および／また
は構造にさほど不利に影響を与えるようではないことを理解する。当業者にはま
た、比較的保存された領域においてさえ、化学的に類似のアミノ酸を、活性を維
持ながら天然に存在する残基と置換し得ることが公知である（保存的アミノ酸残
基置換）。

【００９５】 さらに、当業者は、活性または構造に重要な類似のポリペプチドの残基を同定
する構造−機能研究をレビューし得る。このような比較の観点において、類似の
ポリペプチドの活性または機能に重要なアミノ酸残基に対応するＩＬ−１７レセ
プター様ポリペプチドのアミノ酸残基の重要性を予測し得る。当業者は、このよ
うに予測されたＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの重要なアミノ酸残基に対
する化学的に類似のアミノ酸置換を選択し得る。

【００９６】 当業者はまた、類似のポリペプチドの構造に関連する三次元構造およびアミノ
酸配列を分析し得る。この情報の観点において、当業者は、ＩＬ−１７レセプタ
ー様ポリペプチドの三次元構造に関連してＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド
のアミノ酸残基のアラインメントを予測し得る。当業者は、タンパク質の表面に
存在することが予測されるアミノ酸残基を極端に変化させないように選択し得る
。なぜなら、このような残基は、他の分子との重要な相互反応に関連し得るから
である。さらに、当業者は、各々所望のアミノ酸残基で１つのアミノ酸置換を含
む試験改変体を作製し得る。この改変体は、次いで、当業者に公知の活性アッセ
イを使用してスクリーニングされ得る。このような改変体を使用して、適切な改
変体についての情報を収集し得た。例えば、特定のアミノ酸残基への変化が破壊
されるか、好ましくなく減少するか、または適切でない活性を生じたことを発見
した場合、このような変化を有する改変体は回避される。言い換えると、このよ
うな慣用的な実験から収集された情報に基づいて、当業者は、さらなる置換が、
単独でまたは他の変異体と組合せてのいずれかで回避されるべきであるアミノ酸
を容易に決定し得る。

【００９７】 多くの科学的刊行物が、二次構造の予測に向けられ、そしてアミノ酸配列の解
析からエピトープの同定に向けられてきた。Ｃｈｏｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ、１３（２）：２２２〜２４５（１９７４）；Ｃｈｏｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ、１１３（２）：２１１〜２２２（１９７４）；Ｃｈｏｕら、Ａｄｖ
．Ｅｎｚｙｍｏｌ．Ｒｅｌａｔ．Ａｒｅａｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、４７：４５
〜１４８（１９７８）；Ｃｈｏｕら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、４７
：２５１〜２７６およびＣｈｏｕら、Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．、２６：３６７〜３
８４（１９７９）を参照のこと。さらに、抗原部分およびタンパク質のエピトー
プコア領域を予測することを支援するためのコンピュータプログラムが現在利用
可能である。例としては、以下が挙げられる：Ｊａｍｅｓｏｎ−Ｗｏｌｆ解析（
Ｊａｍｅｓｏｎら、Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．、４（１）：１８
１〜１８６（１９９８）およびＷｏｌｆら、Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓ
ｃｉ．、４（１）：１８７〜１９１（１９８８））、プログラムＰｅｐＰｌｏｔ
（登録商標）（Ｂｒｕｔｌａｇら、ＣＡＢＳ、６：２３７〜２４５（１９９０）
、およびＷｅｉｎｂｅｒｇｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２８：７４０〜７４２（
１９８５））に基づくプログラム、ならびにタンパク質の三次元構造の予測ため
の他の新しいプログラム（Ｆｅｒｒｏｗら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１１
：４７９〜４８３（１９９３））。

【００９８】 さらに、二次構造を予測することを支援するためのコンピュータプログラムが
現在利用可能である。二次構造を予測する１つの方法は、相同性モデリングに基
づいている。例えば、３０％を超える配列の同一性、または、４０％を超える類
似性を有する２つのポリペプチドまたはタンパク質は、しばしば、類似の構造的
トポロジーを有する。タンパク質構造データベース（ＰＤＢ）の最近の成長は、
二次構造（ポリペプチドまたはタンパク質構造内の可能性のある折り畳みの数を
含む）の増強した予測可能性を提供した。Ｈｏｌｍら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ．Ｒ
ｅｓ．、２７（１）：２４４〜２４７（１９９９）を参照のこと。所定のポリペ
プチドまたはタンパク質中には制限された数の折り畳みが存在し、一旦、構造の
臨界の数が解析されると、構造の予測は、非常に正確に、より正確に得られるよ
うになることが示唆された（Ｂｒｅｎｎｅｒら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ
Ｂｉｏｌ．７（３）：３６９〜３７６（１９９７））。

【００９９】 二次構造を予測するさらなる方法としては、「スレッディング（ｔｈｒｅａｄ
ｉｎｇ）」（Ｊｏｎｅｓ，Ｄ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ
．，７（３）：３７７〜８７（１９９７）；Ｓｉｐｐｌら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ
、４（１）：１５〜９（１９９６））、「プロファイル分析」（Ｂｏｗｉｅら、
Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５３：１６４〜１７０（１９９１）；Ｇｒｉｂｓｋｏｖら、
Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍ．、１８３：１４６〜１５９（１９９０）；Ｇｒｉｂｓｋ
ｏｖら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、８４（１３）：４３５５〜１
３５８（１９８７））、および「進化的連鎖」（Ｈｏｍｅ、前出、およびＢｒｅ
ｎｎｅｒ、前出を参照のこと）が挙げられる。

【０１００】 本発明のＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドのアナログは、ＩＬ−１７レセ
プター様ポリペプチドのアミノ酸配列と関連するファミリーメンバーを比較する
ことによって決定され得る。例示的なＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド関連
ファミリーメンバーは、配列番号３に示されるヒトＩＬ−１７レセプターポリペ
プチドである。この比較は、Ｐｉｌｅｕｐアラインメント（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ
ＧＣＧ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｐａｃｋａｇｅ）または保存的領域および非保存的
領域内の複数のファミリーメンバーとの等価（オーバーラッピング）比較を使用
することにより達成され得る。

【０１０１】 図２、４、６に示されるように、ヒトＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド（
配列番号２、５および７）の推定アミノ酸配列は、それぞれ、既知のヒトＩＬ−
１７レセプターファミリーメンバー（配列番号３）と整列される。他のＩＬ−１
７レセプター様ポリペプチドアナログは、当業者に公知のこれらの方法または他
の方法を使用して決定され得る。これらのオーバーラッピング配列は、さらなる
ＩＬ−１７レセプター様アナログを生じる保存的アミノ酸置換および非保存的ア
ミノ酸置換についてのガイダンスを提供する。これらのアミノ酸置換が、天然に
存在するアミノ酸または天然に存在しないアミノ酸から構成され得ることが理解
される。例えば、潜在的なＩＬ−１７レセプター様アナログは、配列番号２の１
６７位、配列番号５の２２５位、または配列番号７の５０位でＭｅｔ（Ｌｅｕ、
Ｉｌｅ、またはＰｈｅ残基で置換される）；配列番号２の２６１位、配列番号５
の３１９位または配列番号７の１４４位でＣｙｓ残基（ＳｅｒまたはＡｌａ残基
で置換される）；および／または配列番号２の２９９位、配列番号５の３５７位
または配列番号７の２１２位でＬｅｕ残基（ノルロイシン、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ａ
ｒｇ、１，４，またはジアミノ酪酸で置換される）を有し得る。さらに、潜在的
なＩＬ−１７レセプター様アナログは、配列番号２の３１３位、配列番号５の３
７１位、配列番号７の１９６位でＴｒｐ残基（ＴｙｒまたはＰｈｅ残基で置換さ
れる）；配列番号２の４１３位、配列番号５の４７１位、または配列番号７の２
９６位でＧｌｙ残基（ＰｒｏまたはＡｌａ残基で置換される）；および／または
配列番号２の４３３位、配列番号５の４９１位、配列番号７の３１３位でＡｓｐ
残基（Ｇｌｕ残基で置換される）を有し得る。

【０１０２】 好ましいＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド改変体として、グリコシル化部
位の数および／または型が、配列番号２、配列番号５、または配列番号７のいず
れかに示すアミノ酸配列（これらの組合せを含む）と比較された場合に変化して
いるグリコシル化改変体が挙げられる。１つの実施形態において、ＩＬ−１７レ
セプター様ポリペプチドの改変体は、配列番号２、配列番号５、または配列番号
７のいずれかに示すアミ酸配列（これらの組合せを含む）よりも多くの数のＮ結
合したグリコシル化部位を含むか、またはより少ないＮ結合したグリコシル化部
位を含む。Ｎ結合したグリコシル化部位は、以下の配列によって特徴付けされる
：Ａｓｎ−Ｘ−ＳｅｒまたはＡｓｎ−Ｘ−Ｔｈｒ、ここでＸとして示されたアミ
ノ酸残基は、プロリンを除く任意のアミノ酸残基であり得る。この配列を作製す
るためのアミノ酸残基の置換は、さらなるＮ結合した糖鎖のための潜在的に新規
の部位を提供する。あるいは、この配列を排除する置換は、既存のＮ結合した糖
鎖を除去する。１以上のＮ結合したグリコシル化部位（代表的には、天然に存在
するＮ結合したグリコシル化部位）が排除され、そして１以上の新規のＮ結合し
た部位が作製される、Ｎ結合した糖鎖の再配列もまた提供される。さらに好まし
いＩＬ−１７レセプター様改変体として、１以上のシステイン残基が、配列番号
２、配列番号５、または配列番号７のいずれかに示すアミ酸配列（またはこれら
の組合せを含む）と比較した場合に、欠損されているか、または別のアミノ酸（
例えば、セリン）で置換されている、システイン改変体が挙げられる。システイ
ン改変体は、不溶性の封入体の単離後のような生物学的に活性なコンフォメーシ
ョンにＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドが再度折り畳まれなければならない
場合に有用である。システイン改変体は、一般的にネイティブなタンパク質より
も少ないシステイン残基を有し、そして代表的には、対ではないシステインから
生じる相互作用を最小にするために偶数個のシステインを有する。

【０１０３】 さらに、配列番号２、配列番号５、もしくは配列番号７のいずれかに示すアミ
酸配列（またはこれらの組合せを含む）を含むポリペプチド、またはＩＬ−１７
レセプター様ポリペプチド改変体（フラグメントおよび／または誘導体を含む）
は、相同なポリペプチドに融合されてホモ二量体を、異種ポリペプチドに融合さ
れてヘテロ二量体を形成し得る。異種ペプチドおよびポリペプチドとして以下が
挙げられるが、これらに限定されない：ＩＬ−１７レセプター様融合ポリペプチ
ドの検出および／または単離を可能にするエピトープ；膜貫通レセプタータンパ
ク質またはその一部（例えば、細胞外ドメイン、または膜貫通ドメインおよび細
胞内ドメイン）；膜貫通レセプタータンパク質に結合するリガンドまたはその一
部；触媒活性な酵素またはその一部；オリゴマー化を促進するポリペプチドまた
はペプチド（例えば、ロイシンジッパードメイン）；安定性を増加するポリペプ
チドまたはペプチド（例えば、免疫グロブリン定常領域）；ならびに配列番号２
、配列番号５、もしくは配列番号７のいずれかに示すアミノ酸配列（これらの組
合せを含む）を含むポリペプチド、またはＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド
改変体とは異なる治療活性を有するポリペプチド。

【０１０４】 融合体は、配列番号２、配列番号５、もしくは配列番号７のいずれかに示すア
ミノ酸配列（これらの組合せを含む）含むポリペプチドまたはＩＬ−１７レセプ
ター様ポリペプチド改変体のアミノ末端またはカルボキシ末端のいずれかで作製
され得る。融合は、リンカー分子またはアダプター分子を用いない直接的なもの
であるか、またはリンカー分子またはアダプター分子を使用する間接的なもので
ある。リンカー分子またはアダプター分子は、１以上のアミノ酸残基であり得、
代表的には、約２０〜約５０までのアミノ酸残基であり得る。リンカー分子また
はアダプター分子はまた、ＤＮＡ制限エンドヌクレアーゼについて、または融合
部分の分離を可能にするプロテアーゼについての切断部位で設計され得る。一旦
構築されると、この融合ポリペプチドは、本明細書中で記載される方法に従って
誘導体化され得ることが明らかである。

【０１０５】 本発明のさらなる実施形態において、配列番号２、配列番号５、もしくは配列
番号７のいずれかに示すアミノ酸配列（これらの組合せを含む）を含むポリペプ
チドまたはＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド改変体は、ヒトＩｇＧのＦｃ領
域の１以上のドメインに融合される。抗体は、２つの機能的に独立した部分であ
る「Ｆａｂ」として公知の可変ドメイン（抗原と結合する）、および「Ｆｃ」と
して公知の定常ドメイン（補体活性および食細胞による攻撃のようなエフェクタ
ー機能に関連する）を含む。Ｆｃは、長い血清半減期を有するが、Ｆａｂは短命
である。Ｃａｐｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ、３３７：５２５〜３１（１９８９）。治
療的なタンパク質と一緒に構築された場合、Ｆｃドメインは、より長い半減期を
与え得るか、またはＦｃレセプター結合、プロテインＡ結合、補体固定およびお
そらくさらに胎盤輸送のような機能を組込み得る。表ＩＩは当該分野で公知の特
定のＦｃ融合物の使用（融合ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの生成に適用
可能な材料および方法を含む）を要約する。

【０１０６】

【表２】 １つの例において、ヒトＩｇＧヒンジ、ＣＨ２およびＣＨ３領域の全てまたは
一部は、当業者に公知の方法を使用して、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド
のＮ末端またはＣ末端のいずれかで融合され得る。別の例では、ヒンジ領域なら
びにＣＨ２およびＣＨ３領域の一部が融合され得る。生じたＩＬ−１７レセプタ
ー様ポリペプチド−Ｆｃ融合ポリペプチドは、プロテインＡアフィニティーカラ
ムの使用によって精製され得る。Ｆｃ領域に融合したペプチドおよびタンパク質
は、融合していない対応物よりもインビトロで実質的により長い半減期を示すこ
とが見出されている。また、Ｆｃ領域への融合は、融合ポリペプチドの二量体化
／多量体化を可能にする。Ｆｃ領域は、天然に存在するＦｃ領域であり得るか、
または特定の性質（例えば、治療の質、循環時間、凝集を減少するなど）を改善
するために変化され得る。

【０１０７】 関連する核酸分子およびポリペプチドの同一性および類似性は、公知の方法に
よって容易に計算され得る。このような方法として、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａ
ｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｌｅｓｋ、Ａ．Ｍ．（編）、Ｏｘｆ
ｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８８；Ｂ
ｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐ
ｒｏｊｅｃｔｓ、Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．（編）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ
、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９３；Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ
Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ、第１部、Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．、およびＧｒ
ｉｆｆｉｎ、Ｈ．Ｇ．（編）、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅ
ｙ、１９９４；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａ
ｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、ｖｏｎ Ｈｅｉｎｇｅ，Ｇ．、Ａａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒ
ｅｓｓ、１９８７；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｅｉｍｅｒ、Ｇ
ｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．およびＤｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．（編）、Ｍ．Ｓｔｏｃｋｔ
ｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１；ならびにＣａｒｉｌｌｏら、
ＳＩＡＭ Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８）に記
載される方法が挙げられるが、これらに限定されない。

【０１０８】 同一性および／または類似性を決定するための好ましい方法は、試験される配
列間に最も大きな一致を与えるように設計される。同一性および類似性を決定す
るための方法は、公的に利用可能なコンピュータープログラムに記載される。２
つの配列間の同一性および類似性を決定するための好ましいコンピュータープロ
グラム方法としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ＧＣＧプログ
ラムパッケージ（ＧＡＰ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ．Ｒｅｓ．
，１２：３８７，１９８４；Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ
，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）
を含む）、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、およびＦＡＳＴＡ（Ａｌｔｓｃｈｕｌ
ら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２１５：４０３−１０，１９９０）。ＢＬＡＳＴ
Ｘプログラムは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎ
ｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）および他の供給源（ＢＬＡＳ
Ｔ Ｍａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌら、ＮＣＢ／ＮＬＭ／ＮＩＨ Ｂｅｔｈｅ
ｓｄａ，ＭＤ ２０８９４；Ａｌｔｓｃｈｕｌら，上記）から公的に入手可能で
ある。周知のＳｍｉｔｈ Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムもまた同一性を決定す
るために使用され得る。

【０１０９】 ２つのアミノ酸配列を整列させるための特定の整列スキームは、２つの配列の
短い領域のみの一致を生じ得、この小さな整列された領域は、２つの全長配列間
に有意な関係がないとしても非常に高い配列同一性を有し得る。従って、好まし
い実施形態においては、選択された整列方法（ＧＡＰプログラム）は、標的ポリ
ペプチドの少なくとも５０個の連続するアミノ酸にわたる整列を生じる。

【０１１０】 例えば、コンピューターアルゴリズムＧＡＰ（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕ
ｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，Ｍａ
ｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用して、配列同一性の割合が決定される２つのポリペプ
チドは、それらのそれぞれのアミノ酸の最適の一致（アルゴリズムによって決定
される「一致したスパン（ｍａｔｃｈｅｄ ｓｐａｎ）」）について整列される
。ギャップオープニングペナルティー（ｇａｐ ｏｐｅｎｉｎｇ ｐｅｎａｌｔ
ｙ）（これは、平均ダイアゴナルの３倍として計算され；「平均ダイアゴナル」
は、使用される比較マトリクスのダイアゴナルの平均であり；「ダイアゴナル」
は、特定の比較マトリクスによってそれぞれの完全なアミノ酸一致に割り当てら
れるスコアまたは数である）およびギャップエクステンションペナルティー（ｇ
ａｐ ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ ｐｅｎａｌｔｙ）（これは、通常ギャップオープニ
ングペナルティーの１／１０倍である）、ならびにＰＡＭ２５０またはＢＬＯＳ
ＵＭ６２のような比較マトリクスがアルゴリズムとともに使用される。標準比較
マトリクス（ＰＡＭ２５０比較マトリクスについてＤａｙｈｏｆｆら、Ａｔｌａ
ｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、
第５巻、ｓｕｐｐ．３）、１９７８；ＢＬＯＳＵＭ６２比較マトリクスについて
Ｈｅｎｉｋｏｆｆら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ、８９：
１０９１５−１０９１９、１９９２）もまたアルゴリズムによって使用される。

【０１１１】 ポリペプチド配列の比較に好ましいパラメーターとしては、以下が挙げられる
： アルゴリズム（Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）：Ｎｅｅｄｌｅｍａｎら、Ｊ．Ｍｏｌ．
Ｂｉｏｌ．４８：４４３〜４５３（１９７０）、 比較マトリクス（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｍａｔｒｉｘ）：Ｈｅｎｉｋｏｆｆ
らからのＢＬＯＳＵＭ ６２（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
、８９：１０９１５〜１０９１９（１９９２）） ギャップペナルティー（Ｇａｐ Ｐｅｎａｌｔｙ）：１２ ギャップレングスペナルティー（Ｇａｐ Ｌｅｎｇｔｈ Ｐｅｎａｌｔｙ）：
４ 類似性の閾値：０。

【０１１２】 ＧＡＰプログラムは、上記パラメーターを用いて有用である。上記パラメータ
ーは、ＧＡＰアルゴリズムを使用してポリペプチド比較についてのデフォルトパ
ラメーター（末端ギャップについてペナルティーなしで）である。

【０１１３】 核酸分子配列比較についての好ましいパラメーターとしては、以下が挙げられ
る： アルゴリズム：Ｎｅｅｄｌｅｍａｎら、Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．、４８：４４
３〜４５３（１９７０）； 比較マトリクス：一致＝＋１０、不一致＝０ ギャップペナルティー：５０ ギャップレングスペナルティー：３。

【０１１４】 ＧＡＰプログラムはまた、上記パラメーターを用いて有用である。上記パラメ
ーターは、核酸分子比較に付いてのデフォルトパラメーターである。

【０１１５】 他の例示的なアルゴリズム、ギャップオープニングペナルティー、ギャップエ
クステンションペナルティー、比較マトリクス、同一性の閾値などが使用され得
、これには、Ｐｒｏｇｒａｍ Ｍａｎｕａｌ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｐａｃｋａ
ｇｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ９，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，１９９７に記載されるものを
含む。なされる特定の選択は、当業者に明らかであり、なされる特定の比較（例
えば、ＤＮＡ−ＤＮＡ間、タンパク質−タンパク質間、タンパク質−ＤＮＡ間）
；さらに、比較が所定の配列対の間である（この場合、ＧＡＰまたはＢｅｓｔＦ
ｉｔが一般的に好ましい）か、一つの配列と大きな配列データベースとの間（こ
の場合、ＦＡＳＴＡまたはＢＬＡＳＴＡが好ましい）であるかに依存する。

【０１１６】 （合成） 本明細書中で記載される核酸分子およびポリペプチド分子が組換え手段および
他の手段によって生成され得ることが当業者に明らかである。

【０１１７】 （核酸分子） 核酸分子は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドのアミノ酸配列を含むポリ
ペプチドをコードし、種々の方法（化学合成、ｃＤＮＡまたはゲノムライブラリ
ースクリーニング、発現ライブラリースクリーニングおよび／またはｃＤＮＡの
ＰＣＲ増幅を含むがこれらに限定されない）で容易に得られ得る。

【０１１８】 本明細書中で使用される組換えＤＮＡ方法は、一般的に、Ｓａｍｂｒｏｏｋら
（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕ
ａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅ
ｓｓ）、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ（１９８９））および／
またはＡｕｓｕｂｅｌら編（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏ
ｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ
． ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９４））に記載される
方法である。本発明は、本明細書中に記載される核酸分子およびこのような分子
を得るための方法を提供する。

【０１１９】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドまたはそのフラグメントをコードする遺
伝子またはｃＤＮＡは、ゲノムもしくはｃＤＮＡライブラリーのハイブリダイゼ
ーションスクリーニングによってか、またはＰＣＲ増幅によって得られ得る。Ｉ
Ｌ−１７レセプター様ポリペプチドのアミノ酸配列をコードする遺伝子が、１つ
の種から同定された場合、この遺伝子の全てもしくは一部を他の種（オルソログ
）由来の対応する遺伝子、または同一種由来の関連する遺伝子を同定するための
プローブとして使用し得る。これらのプローブまたはプライマーを使用して、Ｉ
Ｌ−１７レセプター様ポリペプチドを発現していると考えられる種々の組織供給
源由来のｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングし得る。さらに、配列番号１、
配列番号４、または配列番号６のいずれかに示される配列（それらの組合せを含
む）を有する核酸分子の一部または全部を使用してＩＬ−１７レセプター様ポリ
ペプチドのアミノ酸配列をコードする遺伝子を同定および単離するゲノムライブ
ラリーをスクリーニングし得る。代表的には、中程度のストリンジェンシーまた
は高いストリンジェンシーの条件をスクリーニングのために使用して、このスク
リーニングから得られる偽陽性の数を最小にする。

【０１２０】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドのアミノ酸配列をコードする核酸分子は
また、発現クローニング（これは、発現されたタンパク質の性質に基づく陽性ク
ローンの検出を使用する）によって同定され得る。代表的には、核酸ライブラリ
ーは、宿主細胞表面において発現されそして示されるクローン化タンパク質への
抗体または他の結合パートナー（例えば、レセプターまたはリガンド）の結合に
よってスクリーニングされる。抗体または結合パートナーは、検出可能な標識を
用いて修飾されて所望のクローンを発現するそれらの細胞を同定する。

【０１２１】 以下に記載される説明に従って行われる組換え発現技術は、これらのポリヌク
レオチドを作製し、そしてコードされるポリペプチドを発現するために従われ得
る。例えば、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドのアミノ酸配列をコードする
核酸配列を適切なベクターに挿入することによって、当業者は、大量の所望のヌ
クレオチド配列を容易に作製し得る。次いで、この配列を使用して検出プローブ
または増幅プライマーを作製し得る。あるいは、ＩＬ−１７レセプター様ポリペ
プチドのアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドを発現ベクターに挿入し得
る。発現ベクターを適切な宿主に導入することによって、コードされるＩＬ−１
７レセプター様ポリペプチドは、大量に作製され得る。

【０１２２】 適切な核酸配列を得るための別の方法は、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）で
ある。この方法において、ｃＤＮＡは、酵素逆転写酵素を使用して、ｐｏｌｙ（
Ａ）＋ＲＮＡまたは全ＲＮＡから調製される。次いで、２つのプライマー（代表
的には、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドのアミノ酸配列をコードするｃＤ
ＮＡ（オリゴヌクレオチド）の２つの別個の領域に対して相補的である）が、Ｔ
ａｑポリメラーゼのようなポリメラーゼとともにこのｃＤＮＡに付加され、そし
てこのポリメラーゼが、これら２つのプライマー間のこのｃＤＮＡの領域を増幅
する。

【０１２３】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド（フラグメントまたは改変体を含む）の
アミノ酸配列をコードする核酸分子を調製する別の手段は、Ｅｎｇｅｌｓら、Ａ
ｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．２８：７１６−３４（１９８９）によっ
て記載されるもののような、当業者に周知の方法を使用する、化学合成である。
これらの方法としては、とりわけ、核酸合成のためのリン酸トリエステル、ホス
ホルアミダイト、およびＨ−ホスホネート方法が挙げられる。このような化学合
成のために好ましい方法は、標準的なホスホルアミダイト化学を使用する、ポリ
マーにより支持される合成である。代表的に、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプ
チドのアミノ酸配列をコードするＤＮＡは、数百ヌクレオチド長である。約１０
０ヌクレオチドより長い核酸は、これらの方法を使用して、いくつかのフラグメ
ントとして合成され得る。次いで、これらのフラグメントが一緒に連結されて、
ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの全長ヌクレオチド配列を形成し得る。通
常、このポリペプチドのアミノ末端をコードするＤＮＡフラグメントは、ＡＴＧ
を有し、これは、メチオニン残基をコードする。このメチオニンは、宿主細胞に
おいて産生されたポリペプチドがその細胞から分泌されるよう設計されるか否か
に依存して、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの成熟形態で存在してもそう
でなくてもよい。当業者に公知の他の方法が、同様に使用され得る。

【０１２４】 いくつかの場合において、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド改変体をコー
ドする核酸分子を調製することが望まれ得る。改変体をコードする核酸分子は、
プライマーが所望の点変異を有する部位特異的変異誘発、ＰＣＲ増幅、または他
の適切な方法を使用して生成され得る（変異誘発技術の記載に関しては、Ｓａｍ
ｂｒｏｏｋら（前出）、およびＡｕｓｕｂｅｌら（前出）を参照のこと）。Ｅｎ
ｇｅｌｓら（前出）によって記載される方法を使用する化学合成もまた、このよ
うな改変体を調製するために使用され得る。当業者に公知の他の方法が、同様に
使用され得る。

【０１２５】 特定の実施形態において、核酸改変体は、所定の宿主細胞におけるＩＬ−１７
レセプター様ポリペプチドの最適な発現のために変更されたコドンを含む。特定
のコドンの変更は、発現のために選択されるＩＬ−１７レセプター様ポリペプチ
ドおよび宿主細胞に依存する。このような「コドンの最適化」は、種々の方法に
より、例えば、所定の宿主細胞中で高発現される遺伝子における使用に好ましい
コドンを選択することにより、実行され得る。高発現される細菌遺伝子のコドン
選択のための「Ｅｃｏｈｉｇｈ．ｃｏｄ」のようなコドン頻度テーブルを組み込
んだコンピューターアルゴリズムが使用され得、そしてこれは、Ｕｎｉｖｅｒｓ
ｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎパッケージバージョン９．０、Ｇｅｎｉｔｉ
ｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩにより提供される
。他の有用なコドン頻度テーブルとして、「Ｃｅｌｅｇａｎｓ＿ｈｉｇｈ．ｃｏ
ｄ」、「Ｃｅｌｅｇａｎｓ＿ｌｏｗ．ｃｏｄ」、「Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ＿ｈｉ
ｇｈ．ｃｏｄ」、「Ｈｕｍａｎ＿ｈｉｇｈ．ｃｏｄ」、「Ｍａｉｚｅ＿ｈｉｇｈ
．ｃｏｄ」、および「Ｙｅａｓｔ＿ｈｉｇｈ．ｃｏｄ」が挙げられる。

【０１２６】 他の実施形態において、核酸分子は、本明細書中に記載されるような保存的ア
ミノ酸置換を有するＩＬ−１７レセプター様改変体、１つ以上のＮ結合またはＣ
結合グリコシル化部位の付加および／または欠失を含むＩＬ−１７レセプター様
改変体、１つ以上のシステイン残基の欠失および／または置換を有するＩＬ−１
７レセプター様改変体、または本明細書中に記載されるＩＬ−１７レセプター様
ポリペプチドフラグメントをコードする。さらに、核酸分子は、本明細書中に記
載されるＩＬ−１７レセプター様改変体、フラグメント、および融合ポリペプチ
ドの任意の組合せをコードし得る。

【０１２７】 （ベクターおよび宿主細胞） ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドのアミノ酸配列をコードする核酸分子を
、標準的な連結技術を使用して適切な発現ベクターに挿入し得る。このベクター
は、代表的に、使用される特定の宿主細胞において機能的であるように選択され
る（すなわち、ベクターは、遺伝子の増幅および／または遺伝子の発現が生じる
ように、宿主細胞機構と適合性である）。ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド
のアミノ酸配列をコードする核酸分子は、原核生物宿主細胞、酵母宿主細胞、昆
虫宿主細胞（バキュロウイルス系）および／または真核生物宿主細胞において増
幅／発現され得る。宿主細胞の選択は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドが
翻訳後修飾（例えば、グリコシル化および／またはリン酸化）されるか否かに一
部依存する。そうである場合、酵母宿主細胞、昆虫宿主細胞、または哺乳動物宿
主細胞が好ましい。発現ベクターの総説について、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚ．，ｖ．１
８５Ｄ．Ｖ．Ｇｏｅｄｄｅｌ，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ
．，１９９０，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡを参照のこと。

【０１２８】 代表的に、宿主細胞のいずれかで使用される発現ベクターは、プラスミド維持
のためならびに外来性ヌクレオチド配列のクローニングおよび発現のために配列
を含む。このような配列（集合的に、「隣接配列」と呼ばれる）は、特定の実施
形態において、代表的に、以下のヌクレオチド配列の１つ以上を含む：プロモー
ター、１つ以上のエンハンサー配列、複製起点、転写終結配列、ドナーおよびア
クセプタースプライス部位を含む完全なイントロン配列、ポリペプチド分泌のた
めのリーダー配列をコードする配列、リボソーム結合部位、ポリアデニル化配列
、発現されるポリペプチドをコードする核酸を挿入するためのポリリンカー領域
、ならびに選択マーカーエレメント。これらの配列のそれぞれが、以下に議論さ
れる。

【０１２９】 必要に応じて、ベクターは、「タグ」コード配列（すなわち、ＩＬ−１７レセ
プター様ポリペプチドコード配列の５’末端または３’末端に配置されるオリゴ
ヌクレオチド分子）を含み得；オリゴヌクレオチド配列は、ポリＨｉｓ（例えば
、ヘキサＨｉｓ）、または別の「タグ」（例えば、ＦＬＡＧ、ＨＡ（赤血球凝集
素インフルエンザウイルス））もしくは市販の抗体が存在するｍｙｃをコードす
る。このタグは、代表的には、ポリペプチドの発現の際にポリペプチドに融合さ
れ、宿主細胞からの、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドのアフィニティー精
製のための手段として役立ち得る。アフィニティー精製は、例えば、アフィニテ
ィーマトリクスとしてタグに対して抗体を使用するカラムクロマトグラフィーに
よって達成され得る。必要に応じて、タグは、続いて、切断のために特定のペプ
チダーゼを使用するような種々の手段によって、精製されたＩＬ−１７レセプタ
ー様ポリペプチドから除去され得る。

【０１３０】 隣接配列は、同種（すなわち、宿主細胞と同じ種および／または系統由来）で
あり得るか、異種（すなわち、宿主細胞種または系統以外の種由来）であり得る
か、ハイブリッド（すなわち、１つより多くの供給源由来の隣接配列の組み合わ
せ）であり得るか、または合成であり得るか、あるいは隣接配列は、ＩＬ−１７
レセプター様ポリペプチド発現を調節するために正常に機能するネイティブな配
列であり得る。このように、隣接配列の供給源は、任意の原核生物または真核生
物、任意の脊椎生物または無脊椎生物、あるいは任意の植物であり得、但し、隣
接配列は、宿主細胞の機構において機能的であり、そして宿主細胞の機構によっ
て活性化され得る。

【０１３１】 本発明のベクターにおいて有用な隣接配列は、当該分野において周知であるい
くつかの方法のいずれかによって得られ得る。代表的には、ＩＬ−１７レセプタ
ー様遺伝子隣接配列以外の、本明細書中で有用な隣接配列は、マッピングおよび
／または制限エンドヌクレアーゼ消化によって以前に同定されており、従って、
適切な制限エンドヌクレアーゼを使用して、適切な組織供給源から単離され得る
。いくつかの場合において、隣接配列の全長ヌクレオチド配列は公知であり得る
。ここで、隣接配列は、核酸合成またはクローニングのために本明細書中で記載
される方法を使用して合成され得る。

【０１３２】 隣接配列の全てまたは一部のみが公知である場合、ＰＣＲを使用して、そして
／あるいは適切なオリゴヌクレオチドおよび／または同じもしくは別の種由来の
隣接配列フラグメントを用いてゲノムライブラリーをスクリーニングすることに
よって得られ得る。隣接配列が公知でない場合、隣接配列を含むＤＮＡのフラグ
メントは、例えば、コード配列または別の遺伝子を含み得る大きな断片のＤＮＡ
から単離され得る。単離は、適切なＤＮＡフラグメントを生成するための制限エ
ンドヌクレアーゼ消化、続くアガロースゲル精製を使用する単離、Ｑｉａｇｅｎ
（登録商標）カラムクロマトグラフィー（Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ、ＣＡ）、また
は当業者に公知の他の方法によって達成され得る。この目的を達成するための適
切な酵素の選択は、当業者に容易に明かである。

【０１３３】 複製起点は、代表的に、これらの市販の購入された原核生物発現ベクターの一
部であり、この起点は、宿主細胞においてベクターの増幅に役立つ。特定のコピ
ー数に対するベクターの増幅は、いくつかの場合において、ＩＬ−１７レセプタ
ー様ポリペプチドの最適な発現に重要であり得る。選択されたベクターが複製起
点部位を含まない場合、公知の配列に基づいて化学的に合成され得、そしてベク
ターに連結され得る。例えば、プラスミドｐＢＲ３２２（製品番号：３０３−３
ｓ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）由来の
複製起点は、大部分のグラム陰性細菌に適切であり、そして種々の起点（例えば
、ＳＶ４０、ポリオーマ、アデノウイルス、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）、
もしくはＨＰＶまたはＢＰＶのようなパピローマウイルス）は、哺乳動物細胞に
おけるベクターのクローニングのために有用である。一般的に、複製起点の成分
は、哺乳動物発現ベクターのために必要とされない（例えば、ＳＶ４０起点は、
それが初期プロモーターを含むという理由のみで、しばしば使用される）。

【０１３４】 転写終結配列は、代表的にポリペプチドコード領域の末端の３’側に配置され
、そして転写を終結させるのに役立つ。通常、原核生物細胞における転写終結配
列は、Ｇ−Ｃリッチフラグメント、それに続くポリＴ配列である。この配列はラ
イブラリーから容易にクローン化され得るか、またはベクターの一部として購入
され（市販）、これはまた、本明細書中に記載されるような核酸合成のための方
法を使用して容易に合成され得る。

【０１３５】 選択マーカー遺伝子エレメントは、選択培養培地において増殖される宿主細胞
の生存および増殖に必要なタンパク質をコードする。代表的な選択マーカー遺伝
子は、（ａ）原核生物細胞に対して、抗生物質または他の毒素（例えば、アンピ
シリン、テトラサイクリン、またはカナマイシン）に対する耐性を与えるか；（
ｂ）細胞の栄養要求性の欠損を補うか；あるいは（ｃ）複合培地から入手可能で
ない重要な栄養素を供給するタンパク質をコードする。好ましい選択マーカーは
、カナマイシン耐性遺伝子、アンピシリン耐性遺伝子、およびテトラサイクリン
耐性遺伝子である。ネオマイシン耐性遺伝子もまた、原核生物宿主細胞および真
核生物宿主細胞における選択のために使用され得る。

【０１３６】 他の選択遺伝子は、発現される遺伝子を増幅するために使用され得る。増幅は
、増殖に重要なタンパク質の産生により大きく要求される遺伝子が、組換え細胞
の連続的な世代の染色体内でタンデムに反復されるプロセスである。哺乳動物細
胞についての適切な選択マーカーの例としては、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（Ｄ
ＨＦＲ）およびチミジンキナーゼが挙げられる。哺乳動物細胞形質転換体は、選
択圧下に置かれ、ここで、形質転換体のみが、ベクターに存在する選択遺伝子に
よって生存するように独特に適合される。選択圧は、培地中の選択因子の濃度が
連続的に変化し、それによって選択遺伝子とＩＬ−１７レセプター様ポリペプチ
ドをコードするＤＮＡとの両方の増幅を導く条件下で、形質転換された細胞を培
養することによって課される。結果として、増加した量のＩＬ−１７レセプター
様ポリペプチドが、増幅されたＤＮＡから合成される。

【０１３７】 リボソーム結合部位は、通常、ｍＲＮＡの翻訳開始に必要であり、そしてＳｈ
ｉｎｅ−Ｄａｌｇａｒｎｏ配列（原核性物）またはＫｏｚａｋ配列（真核生物）
によって特徴付けられる。このエレメントは、代表的に、発現されるＩＬ−１７
レセプター様ポリペプチドのプロモーターの３’側およびコード配列の５’側に
配置される。Ｓｈｉｎｅ−Ｄａｌｇａｒｎｏ配列は、可変であるが、代表的には
、ポリプリン（すなわち、高いＡ−Ｇ含有量を有する）である。多くのＳｈｉｎ
ｅ−Ｄａｌｇａｒｎｏ配列は、同定されており、それぞれが、本明細書中に記載
の方法を使用して、原核生物ベクターを使用して容易に合成され得る。

【０１３８】 リーダー配列、またはシグナル配列は、宿主細胞の外へＩＬ−１７レセプター
様ポリペプチドを指向させるために使用され得る。代表的には、シグナル配列を
コードするヌクレオチド配列は、ＩＬ−１７様レセプター核酸分子のコード領域
に位置するか、または直接ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドコード領域の５
’側に位置する。多くのシグナル配列が同定されており、選択された宿主細胞に
おいて機能性であるシグナル配列のいずれかが、ＩＬ−１７レセプター様核酸分
子と組み合わせて使用され得る。従って、シグナル配列は、ＩＬ−１７様レセプ
ター遺伝子またはｃＤＮＡに対して同種（配列番号２および配列番号５のアミノ
酸１〜１４として天然に存在する）または異種であり得る。さらに、シグナル配
列は、本明細書中に記載される方法を使用して化学的に合成され得る。大部分に
おいて、シグナルペプチドの存在を通じた宿主細胞からのＩＬ−１７レセプター
様ポリペプチドの分泌は、分泌されたＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドから
のシグナルペプチドの除去を生じる。シグナル配列は、ベクターの成分であり得
るか、またはベクターに挿入されたＩＬ−１７レセプター様核酸分子の一部であ
り得る。

【０１３９】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドコード領域に結合されたネイティブなＩ
Ｌ−１７レセプター様ポリペプチドシグナル配列をコードするヌクレオチド配列
またはＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドコード領域に結合された異種シグナ
ル配列をコードするヌクレオチド配列のいずれかの使用は、本発明の範囲内であ
る。選択された異種シグナル配列は、宿主細胞によって認識され、プロセスされ
る（すなわち、シグナルペプチダーゼによって切断される）配列であるべきであ
る。ネイティブなＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドシグナル配列を認識せず
、プロセスしない原核生物宿主細胞について、シグナル配列は、例えば、アルカ
リホスファターゼ、ペニシリナーゼ、または熱安定エンテロトキシンＩＩリーダ
ーの群から選択される原核生物シグナル配列によって置換される。酵母分泌につ
いて、ネイティブなＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドシグナル配列は、酵母
インベルターゼ、α因子、または酸ホスファターゼリーダーによって置換され得
る。哺乳動物細胞発現において、ネイティブなシグナル配列が良好であるが、他
の哺乳動物シグナル配列が適切であり得る。

【０１４０】 グリコシル化が真核生物宿主細胞発現系において望ましい、いくつかの場合に
おいて、グリコシル化または収量を改善するために種々のシグナルペプチド（ｐ
ｒｅｓｅｑｕｅｎｃｅ）を操作し得る。例えば、特定のシグナルペプチドのペプ
チダーゼ切断部位を変更し得るかまたはシグナルペプチドを加え得、これはまた
、グリコシル化に影響し得る。最後のタンパク質産物は、−１位に（成熟タンパ
ク質の最初のアミノ酸に対する位置）、発現に付随する１つ以上のさらなるアミ
ノ酸を有し得、これは、完全に除去されないかもしれない。例えば、最終のタン
パク質産物は、Ｎ末端に結合される、ペプチダーゼ切断部位において見出される
１つまたは２つのアミノ酸残基を有し得る。あるいは、いくつかの酵素切断部位
の使用は、酵素が成熟ポリペプチド内のこのような領域で切断する場合、所望の
ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの少し短縮した形態を生じ得る。

【０１４１】 多くの場合において、核酸分子の転写は、ベクター内の１つ以上のイントロン
の存在によって増加する；これは、ポリペプチドが真核生物宿主細胞（特に、哺
乳動物宿主細胞）において産生される場合、特に当てはまる。使用されるイント
ロンは、特に使用される遺伝子が全長ゲノム配列またはそのフラグメントである
場合、ＩＬ−１７レセプター様遺伝子内に天然に存在し得る。イントロンが遺伝
子内に天然に存在しない（大部分のｃＤＮＡについて）場合、イントロンは、別
の供給源から得られ得る。隣接配列およびＩＬ−１７レセプター様遺伝子に関し
てイントロンの位置は、イントロンが効果的に転写されなければならないので、
一般的に重要である。従って、ＩＬ−１７レセプター様ｃＤＮＡ分子が転写され
る場合、イントロンの好ましい位置は、転写開始部位の３’側であり、そしてポ
リＡ転写終止配列の５’側である。好ましくは、イントロンは、コード配列を妨
害しないように、ｃＤＮＡの１つの側面または他の側面（すなわち、５’側また
は３’側）に配置される。任意の供給源（任意のウイルス、原核生物および真核
生物（植物または動物）を含む）由来のイントロンを使用して本発明を実行し得
るが、但し、このイントロンは、挿入される宿主細胞に適合性である。合成イン
トロンもまた本明細書中に含まれる。必要に応じて、１つより多くのイントロン
がベクター内で使用され得る。

【０１４２】 本発明の発現ベクターおよびクローニングベクターはそれぞれ、代表的には、
宿主生物によって認識され、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドをコードする
分子に作動可能に連結されたプロモーターを含む。プロモーターは、構造遺伝子
の転写を制御する構造遺伝子（一般的に、約１００〜１０００ｂｐ以内）の開始
コドンに対して上流（５’）に配置される非転写配列である。プロモーターは、
通常、２つのクラス（誘導プロモーターおよび構成プロモーター）の１つにグル
ープ化される。誘導プロモーターは、培養条件におけるいくらかの変化（例えば
、栄養の存在または非存在、あるいは温度の変化）に応答してそれらの制御下で
、ＤＮＡからの転写の増加したレベルを開始する。他方、構成プロモーターは、
連続的な遺伝子産物の産生を開始する；すなわち、遺伝子発現に対して遺伝子を
ほとんど制御しないかまたは制御しない。多数のプロモーター（種々の潜在的な
宿主細胞によって認識される）が周知である。適切なプロモーターは、供給源の
ＤＮＡからプロモーターを制限酵素消化によって取り出し、そして所望のプロモ
ーター配列をベクターに挿入することによって、ＩＬ−１７レセプター様ポリペ
プチドをコードするＤＮＡに作動可能に連結される。ネイティブなＩＬ−１７レ
セプター様遺伝子のプロモーター配列は、ＩＬ−１７レセプター様核酸分子の増
幅および／または発現に指向させるために使用され得る。しかし、ネイティブな
プロモーターと比較して大きい転写および発現タンパク質のより高い収量が可能
であり、そして使用のために選択された宿主細胞系と適合性である場合、異種プ
ロモーターが好ましい。

【０１４３】 原核生物宿主との使用に適切なプロモーターとしては、β−ラクタマーゼおよ
びラクトースプロモーター系；アルカリホスファターゼ；トリプトファン（ｔｒ
ｐ）プロモーター系；およびハイブリッドプロモーター（例えば、ｔａｃプロモ
ーター）が挙げられる。他の公知の細菌プロモーターもまた、適切である。これ
らの配列は、公開されており、その結果、当業者は、任意の有用な制限部位を供
給するのに必要とされるリンカーまたはアダプターを使用して、所望のＤＮＡに
それらの配列を連結し得る。

【０１４４】 酵母宿主との使用に適切なプロモーターはまた、当該分野において周知である
。酵母エンハンサーは、酵母プロモーターとの使用に有利に使用される。哺乳動
物宿主細胞との使用に適切なプロモーターは周知であり、限定しないが、ポリオ
ーマウイルス、鶏痘ウイルス、アデノウイルス（例えば、Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ
２）、ウシパピローマウイルス、鳥類肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス、レ
トロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルスおよび最も好ましいシミアンウイルス４０（Ｓ
Ｖ４０）のようなウイルスのゲノムから得られるプロモーターが挙げられる。他
の適切な哺乳動物プロモーターとしては、異種哺乳動物プロモーター（例えば、
熱ショックプロモーターおよびアクチンプロモーター）が挙げられる。

【０１４５】 ＩＬ−１７レセプター様遺伝子転写を制御する際に有益であり得るさらなるプ
ロモーターとしては、限定しないが、以下が挙げられる：ＳＶ４０初期プロモー
タ領域（Ｂｅｒｎｏｉｓｔ ａｎｄ Ｃｈａｍｂｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ２９０：
３０４−１０，１９８１）；ＣＭＶプロモーター；ラウス肉腫ウイルスの３’側
の長末端反復に含まれるプロモーター（Ｙａｍａｍｏｔｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅ
ｌｌ ２２ ：７８７−７９７，１９８０）；ヘルペスチミジンキナーゼプロモ
ーター（Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
．Ｕ．Ｓ．Ａ．７８：１４４−１４４５，１９８１）；メタロチオネイン遺伝子
の調節配列（Ｂｒｉｎｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２９６：３９−
４２，１９８２）；β−ラクタマーゼプロモーターのような原核生物発現ベクタ
ー（Ｖｉｌｌａ−Ｋａｍａｒｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，７５：３７２７−３１，１９７８）；またはｔａ
ｃプロモーター（ＤｅＢｏｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ
．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８０：２１−２５，１９８３）。組織特異性を示し、
そしてトランスジェニック動物において利用されている以下の動物転写制御領域
もまた有益である：膵臓腺房細胞において活性なエラスターゼＩ遺伝子制御領域
（Ｓｗｉｆｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ３８：６３９−６４６，１９８４；Ｏ
ｒｎｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍｐ
．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．５０：３９９−４０９（１９８６）；ＭａｃＤｏｎａ
ｌｄ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ７：４２５−５１５，１９８７）；膵臓β細胞に
おいて活性なインシュリン遺伝子制御領域（Ｈａｎａｈａｎ，Ｎａｔｕｒｅ ３
１５：１１５−１２２，１９８５）；リンパ球細胞において活性な免疫グロブリ
ン遺伝子制御領域（Ｇｒｏｓｓｃｈｅｄｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ３８：６
４７−６５８（１９８４）；Ａｄａｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３１
８：５３３−３８，１９８５；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃ
ｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，７：１４３６−１４４４，１９８７）；精巣、乳房、リン
パ球、および肥満細胞において活性なマウス乳腺癌ウイルス制御領域（Ｌｅｄｅ
ｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ４５：４８５−４９５，１９８６）；肝臓におい
て活性なアルブミン遺伝子制御領域（Ｐｉｎｋｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ
ｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌ．，１：２６８−２７６，１９８７）；肝臓において活
性なα−フェトプロテイン遺伝子制御領域（Ｋｒｕｍｌａｕｆ ｅｔ ａｌ．，
Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，５：１６３９−１６４８，１９８５；Ｈａｍｍ
ｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３５：５３−５８，１９８７）；肝臓
において活性なα１−抗トリプシン遺伝子制御領域（Ｋｅｌｓｅｙ ｅｔ ａｌ
．，Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌ．１：１６１−１７１，１９８７）；骨髄
性細胞において活性なβ−グロビン遺伝子制御領域（Ｍｏｇｒａｍ ｅｔ ａｌ
．，Ｎａｔｕｒｅ ３１５：３３８−４０，１９８５；Ｋｏｌｌｉａｓ ｅｔ
ａｌ．，Ｃｅｌｌ ４６：８９−９４，１９８６）；脳の稀突起神経膠細胞にお
いて活性なミエリン塩基性のタンパク質遺伝子制御領域（Ｒｅａｄｈｅａｄ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ４８：７０３−７１２，１９８７）；骨格筋において活
性なミオシン軽鎖−２遺伝子制御領域（Ｓａｎｉ，Ｎａｔｕｒｅ ３１４：２８
３−８６，１９８５）；ならびに視床下部において活性なゴナドトロピン放出ホ
ルモン遺伝子制御領域（Ｍａｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３４：
１３７２−１３７８，１９８６）。

【０１４６】 エンハンサー配列は、高等真核生物によって本発明のＩＬ−１７レセプター様
ポリペプチドをコードするＤＮＡの転写を増加するように、ベクターに挿入され
得る。エンハンサーは、転写を増加させるためにプロモーターに作用する、通常
約１０〜３００ｂｐの長さのＤＮＡのシス作用性エレメントである。エンハンサ
ーは、相対的に方向および位置に非依存的である。これらは、転写ユニットに対
して５’側および３’側に見出された。哺乳動物遺伝子（例えば、グロビン、エ
ラスターゼ、アルブミン、α−フェトプロテインおよびインシュリン）から入手
可能ないくつかのエンハンサー配列が公知である。しかし、代表的には、ウイル
ス由来のエンハンサーが、使用される。ＳＶ４０エンハンサー、サイトメガロウ
イルス初期プロモーターエンハンサー、ポリオーマエンハンサー、およびアデノ
ウイルスエンハンサーは、真核生物プロモーターの活性化についての例示的な増
強エレメントである。エンハンサーは、ＩＬ−１７レセプター様核酸分子に対し
て５’側または３’側の位置でベクターにスプライシングされ得るが、代表的に
は、プロモーターから５’側の部位に配置される。

【０１４７】 本発明の発現ベクターは、市販のベクターのような開始ベクターから構築され
得る。このようなベクターは、全ての所望な隣接配列を含んでも良いし、含まな
くても良い。所望の隣接配列の１つ以上がすでにベクター内にない場合、これら
は、個々に得られ得、ベクターに連結され得る。隣接配列のそれぞれを得るため
に使用される方法は、当業者に周知である。

【０１４８】 本発明を実行するために好ましいベクターは、細菌宿主細胞、昆虫宿主細胞、
および哺乳動物宿主細胞と適合性のベクターである。このようなベクターとして
は、特に、ｐＣＲＩＩ、ｐＣＲ３、およびｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇ
ｅｎ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）、ｐＢＳＩＩ（Ｓｔｒａｔａ
ｇｅｎｅ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）、ｐＥＴ１５（Ｎｏｖａ
ｇｅｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）、ｐＧＥＸ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅ
ｃｈ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）、ｐＥＧＦＰ−Ｎ２（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、
Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）、ｐＥＴＬ（ＢｌｕｅＢａｃＩＩ、Ｉｎｖｉｔｒｏ
ｇｅｎ）、ｐＤＳＲ−ａｌｐｈａ（ＰＣＴ公開番号ＷＯ ９０／１４３６３）な
らびにｐＦａｓｔＢａｃＤｕａｌ（Ｇｉｂｃｏ／ＢＲＬ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａ
ｎｄ、ＮＹ）が挙げられる。

【０１４９】 さらなる適切なベクターとしては、限定しないが、コスミド、プラスミド、ま
たは改変ウイルスが挙げられるが、これらのベクター系は、選択された宿主細胞
と適合性でなければならないことが理解される。このようなベクターとしては、
限定しないが、Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（登録商標）プラスミド誘導体（高コピー
数ＣｏｌＥｌ−ベースのファージミド、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ Ｃｌｏｎｉｎｇ
Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．，Ｌａ Ｊｏｌｌａ ＣＡ）、Ｔａｑ増幅ＰＣＲ産
物をクローニングするために設計されたＰＣＲクローニングプラスミド（例えば
、ＴＯＰＯ^ＴＭ ＴＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ（登録商標）キット、ＰＣＲ２．１（登
録商標）プラスミド誘導体、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）
、ならびにバキュロウイルス発現系のような哺乳動物ベクター、酵母ベクターま
たはウイルスベクター（ｐＢａｃＰＡＫプラスミド誘導体、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、
Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）が挙げられる。これらの組換え分子は、形質転換、
トランスフェクション、感染、または他の公知の技術を通じて宿主細胞に導入さ
れ得る。

【０１５０】 ベクターが構築され、そしてＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドをコードす
る核酸分子がベクターの適切な部位に挿入された後に、完全なベクターが増幅お
よび／またはポリペプチド発現に適切な宿主細胞に挿入され得る。ＩＬ−１７レ
セプター様ポリペプチドに対する発現ベクターの選択された宿主細胞への形質転
換は、トランスフェクション、感染、塩化カルシウム、エレクトロポレーション
、マイクロインジェクション、リポフェクチン、ＤＥＡＥ−デキストラン法、ま
たは他の公知の技術のような方法を含む周知の方法によって達成され得る。選択
される方法は、部分的に使用される宿主細胞の型の機能である。これらの方法お
よび他の適切な方法は、当業者に周知であり、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら（前
出）に記載される。

【０１５１】 宿主細胞は、原核生物宿主細胞（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）または真核生物宿主
細胞（例えば、酵母細胞、昆虫細胞、または脊椎動物細胞）であり得る。宿主細
胞は、適切な条件下で培養される場合、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを
合成し、これは、続いて、培養培地から（宿主細胞がそのポリペプチドを培地に
分泌する場合）収集され得るか、直接そのポリペプチドを産生する宿主細胞から
収集される（そのポリペプチドが分泌されない場合）。適切な宿主細胞の選択は
、所望の発現レベル、活性（例えば、グリコシル化またはリン酸化）に望ましい
かまたは必要なポリペプチド修飾、および生物学的に活性な分子に折り畳まれる
容易さなどの種々の因子に依存する。

【０１５２】 多くの適切な宿主細胞が当該分野において公知であり、多くが、Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ），１０８
０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ
２０１１０−２２０９から入手可能である。例としては、限定しないが、チャイ
ニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＣＬ６１）、ＣＨＯ
ＤＨＦＲ細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ
．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９７：４２１６−４２２０（１９８０））、ヒト胚性腎臓（
ＨＥＫ）２９３または２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ１５７３）、ある
いは３Ｔ３細胞（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＣＬ９２）のような哺乳動物細胞が挙げら
れる。適切な哺乳動物宿主細胞の選択および形質転換、培養、増幅、スクリーニ
ング、生成物産生、および精製のための方法が当該分野において公知である。他
の適切な哺乳動物細胞株は、サルＣＯＳ−１（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ１６５０
）およびＣＯＳ−７細胞株（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ１６５１）、およびＣＶ−
１細胞株（ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＣＬ７０）である。さらなる例示的な哺乳動物宿
主細胞としては、霊長動物細胞株およびげっ歯類細胞株（形質転換細胞株を含む
）が挙げられる。正常な二倍体細胞、初代組織のインビトロ培養物から誘導され
る細胞菌株、ならびに初代外植片もまた適切である。候補細胞は、選択遺伝子を
遺伝子型的に欠失し得るか、または優先的に作用する選択遺伝子を含み得る。他
の適切な哺乳動物細胞株としては、限定しないが、マウス神経芽細胞腫Ｎ２Ａ細
胞、ＨｅＬａ、マウスＬ−９２９細胞、Ｓｗｉｓｓに由来する３Ｔ３株、Ｂａｌ
ｂ−ｃまたはＮＩＨマウス、ＢＨＫまたはＨａｋハムスター細胞株が挙げられ、
これらはＡＴＣＣから入手可能である。これらの細胞株のそれぞれは、タンパク
質発現の当業者によって公知であり入手可能である。

【０１５３】 同様に、細菌細胞が、本発明に適切な宿主細胞として有用である。例えば、Ｅ
．ｃｏｌｉの種々の菌株（例えば、ＨＢ１０１、（ＡＴＣＣ番号３３６９４）Ｄ
Ｈ５α、ＤＨ１０、およびＭＣ１０６１（ＡＴＣＣ番号５３３３８））は、生物
工学の分野において宿主細胞として周知である。Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｐｓｅ
ｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐｐ．，他のＢａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．、Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｍｙｃｅｓ ｓｐｐ．などの種々の菌株がまた本方法において使用され得る。

【０１５４】 当業者に公知の酵母細胞の多くの菌株はまた、本発明のポリペプチドの発現の
ため宿主細胞として入手可能である。好ましい酵母細胞としては、例えば、Ｓａ
ｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｉｖｉｓａｅおよびＰｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏ
ｒｉｓが挙げられる。

【０１５５】 さらに、望ましい場合、昆虫細胞系が、本発明の方法において利用され得る。
このような系は、例えば、Ｋｉｔｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕ
ｅｓ，１４：８１０−８１７（１９９３）；Ｌｕｃｋｌｏｗ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉ
ｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．４：５６４−５７２（１９９３）；およびＬｕｃｋ
ｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６７：４５６６−４５７９（１９９
３）に記載される。好ましい昆虫細胞は、Ｓｆ−９およびＨｉ５（Ｉｎｖｉｔｒ
ｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）である。

【０１５６】 グリコシル化ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを発現するためにトランス
ジェニック動物もまた使用し得る。例えば、トランスジェニック乳産生動物（例
えば、雌ウシまたはヤギ）を使用し、本発明のグルコシル化ポリペプチドを動物
の乳に得ることができる。ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを産生するため
に植物もまた使用し得るが、しかし、一般的に、植物において生じるグリコシル
化は、哺乳動物細胞において産生されるものとは異なり、ヒト治療に適切ではな
いグリコシル化産物を生じ得る。

【０１５７】 （ポリペプチド産生） ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド発現ベクターを含む宿主細胞は、当業者
に周知の標準的な培地を使用して培養され得る。この培地は、通常、細胞の増殖
および生存に必要な全ての栄養分を含む。Ｅ．ｃｏｌｉ細胞を培養するための適
切な培地としては、例えば、Ｌｕｒｉａ Ｂｒｏｔｈ（ＬＢ）および／またはＴ
ｅｒｒｉｆｉｃ Ｂｒｏｔｈ（ＴＢ）が挙げられる。真核生物細胞を培養するた
めの適切な培地としては、Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎ
ｓｔｉｔｕｔｅ ｍｅｄｉｕｍ １６４０（ＲＰＭＩ １６４０）、Ｍｉｎｉｍ
ａｌ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ（ＭＥＭ）および／またはＤｕｌｂｅ
ｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）が挙げ
られ、これらの全ては、培養される特定の細胞株に必要な血清および／または増
殖因子を補充され得る。昆虫細胞についての適切な培地は、必要に応じて、イー
ストレート（ｙｅａｔｏｌａｔｅ）、ラクトアルブミン加水分解産物、および／
または胎仔ウシ血清を補充したグレース培地である。

【０１５８】 代表的に、トランスフェクトされた細胞の選択的な増殖に有用な抗生物質また
は他の化合物が、培地に補充物質として加えられる。使用される化合物は、宿主
細胞が形質転換されるプラスミドに存在する選択マーカーエレメントによって検
出可能である。例えば、選択マーカーエレメントがカナマイシン耐性である場合
、培養倍地に加えられる化合物は、カナマイシンである。選択的増殖のための他
の化合物としては、アンピシリン、テトラサイクリン、およびネオマイシンが挙
げられる。

【０１５９】 宿主細胞によって産生されるＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの量は、当
該分野において公知の標準的な方法を使用して評価され得る。このような方法と
しては、限定しないが、ウェスタンブロット分析、ＳＤＳ−ポリアクリルアミド
ゲル電気泳動、非変性ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
分離、免疫沈降、および／またはＤＮＡ結合ゲル移動アッセイのような活性アッ
セイが挙げられる。

【０１６０】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドが宿主細胞から分泌されるように設計さ
れる場合、ポリペプチドの大部分は、細胞培養培地中で見出され得る。しかし、
ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドが宿主細胞から分泌されない場合、細胞質
および／または核（真核宿主細胞について）に、あるいは、細胞質ゾル（細菌宿
主細胞について）に存在する。宿主細胞は、代表的に、機械的または界面活性剤
を用いて破壊され得、緩衝液中に細胞内含有物を放出する。次いで、ＩＬ−１７
レセプター様ポリペプチドは、溶液から単離され得る。

【０１６１】 宿主細胞細胞質および／または核（真核生物宿主細胞について）に位置するか
または細胞質ゾル（細菌宿主細胞について）に位置するＩＬ−１７レセプター様
ポリペプチドについて、細胞内物質（グラム陰性細菌についての封入体を含む）
は、当業者に公知の任意の標準的な技術を使用して宿主細胞から抽出され得る。
例えば、宿主細胞は、フレンチプレス、均質化、および／または超音波処理、続
く遠心分離によって、ペリプラズム／細胞質の含有量を放出するように溶解され
得る。

【０１６２】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドが細胞質ゾル内に封入体を形成した場合
、この封入体は、しばしば、内部および／または外部細胞膜に結合され得、従っ
て、主に、遠心分離後にペレット材料において見出される。次いで、ペレット材
料は、ｐＨ極限値で処理され得るか、あるいはジチオトレイトールのような還元
剤の存在下アルカリ性のｐＨで、またはトリスカルボキシエチルホスフィンの存
在下酸性のｐＨで、界面活性剤、グアニジン、グアニジン誘導体、尿素、または
尿素誘導体のようなカオトロピック剤で処理して、封入体を放出させ、分断させ
、そして溶解させ得る。次いで、溶解された形態のＩＬ−１７レセプター様ポリ
ペプチドは、ゲル電気泳動、免疫沈降などを使用して分析され得る。ＩＬ−１７
レセプター様ポリペプチドを単離することが望ましい場合、単離は、本明細書中
およびＭａｒｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚ．，１８２：２６４−
２７５（１９９０）に記載される方法のような標準的な方法を使用して達成され
得る。

【０１６３】 いくつかの場合、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドは、単離の際、生物学
的に活性でなくても良い。「再折り畳みする」、つまり、ポリペプチドをその三
次構造に変換し、ジスルフィド連結を生成するための種々の方法を使用して、生
物学的活性を回複し得る。このような方法は、溶解されたポリペプチドをあるｐ
Ｈ（通常７より上）および特定の濃度のカオトロピック剤（ｃｈａｏｔｒｏｐｅ
）の存在に曝露する工程を包含する。カオトロピック剤の選択は、封入体溶解に
使用される選択肢に非常に類似するが、通常、カオトロピック剤は低い濃度で使
用され、溶解に使用されるカオトロピック剤と必ずしも同一ではない。多くの場
合、再折り畳み／酸化溶液はまた、還元剤、または特定の比の還元剤およびその
酸化形態を含んで、特定の酸化還元電位を生成し、タンパク質のシステイン架橋
の形成を生じるジスルフィドシャフリングを可能にする。通常使用される酸化還
元対のいくつかとしては、システイン／シスタミン、グルタチオン（ＧＳＨ）／
ジチオビスＧＳＨ、塩化銅（ＩＩ）、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）／ジチアン
ＤＴＴ、および２，２−メルカプトエタノール（βＭＥ）／ジチオ−β（ＭＥ）
が挙げられる。共溶媒が、再折り畳みの効率を増加するのに使用され得、そして
この目的のために使用されるより一般的な試薬としては、グリセロール、種々の
分子量のポリエチレングリコール、アルギニンなどが挙げられる。

【０１６４】 封入体がＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの発現において有意な程度まで
形成されない場合、ポリペプチドは、主に、細胞ホモジネートの遠心分離後に上
清中に見出される。ポリペプチドは、さらに、本明細書中に記載されるような方
法を使用して上清から単離され得る。

【０１６５】 溶液からのＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの精製は、種々の技術を使用
して達成され得る。ポリペプチドが、ヘキサヒスチジン（ＩＬ−１７レセプター
様ポリペプチド／ｈｅｘａＨｉｓ）のようなタグまたは他の小さなペプチド（例
えば、ＦＬＡＧ（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，
ＣＴ）またはｍｙｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ））をそ
のカルボキシＮ末端またはアミノ末端のいずれかにおいて含むように合成された
場合、カラムマトリクスがタグについて高い親和性を有するアフィニティーカラ
ムに溶液を通すことによって一工程で本質的に精製され得る。

【０１６６】 例えば、ポリヒスチジンは、ニッケルに対して大きな親和性および特異性を有
して結合する。従って、ニッケルのアフィニティーカラム（例えば、Ｑｉａｇｅ
ｎ（登録商標）ニッケルカラム）は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド／ｐ
ｏｌｙＨｉｓの精製のために使用され得る。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａ
ｌ．，ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌ
ａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｓｅｃｔｉｏｎ １０．１１．８，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ
ｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９３）を参照のこと。

【０１６７】 さらに、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドは、ＩＬ−１７レセプター様ポ
リペプチドを特異的に認識し得、そして結合し得るモノクローナル抗体の使用に
よって精製され得る。

【０１６８】 精製のための他の適切な手段はとしては、限定しないが、アフィニティークロ
マトグラフィー、免疫親和性クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィ
ー、モレキュラーシーブクロマトグラフィー、液体高速クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）、電気泳動（ネイティブな電気泳動を含む）、続くゲル溶出、および分
取用等電集束法（「Ｉｓｏｐｒｉｍｅ」ｍａｃｈｉｎｅ／ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，
Ｈｏｅｆｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）が
挙げられる。いくつかの場合において、２つ以上の精製技術を、増加した純度を
達成するために組み合わせられ得る。

【０１６９】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド（そのフラグメント、改変体および／ま
たは誘導体）はまた、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．８５：２１４９（１９６３）；Ｈｏｕｇｈｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，
Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：５１３２（１９８５）
；およびＳｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｙｏｕｎｇ，Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅ
ｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，
Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ（１９８４））に記載されるような当該分野で公知の技
術を使用する、化学合成法（例えば、固相ペプチド合成）によって調製され得る
。このようなポリペプチドは、アミノ末端にメチオニンを有するかまたは有さな
いで合成され得る。化学的に合成されたＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドは
、これらの文献に記載される方法を使用して酸化され得て、ジスルフィド結合を
形成し得る。化学的に合成されたＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドは、組換
え的に産生されるかまたは天然の供給源から精製される対応するＩＬ−１７レセ
プター様ポリペプチドに匹敵する生物学的活性を有すると期待され、従って、組
換えまたは天然のＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドと相互交換可能に使用さ
れ得る。

【０１７０】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを得る別の手段は、ＩＬ−１７レセプタ
ー様ポリペプチドが天然に見出される供給源の組織および／または流体のような
生物学的サンプルからの精製による。このような精製は、本明細書中に記載され
るようなタンパク質精製のための方法を使用して行われ得る。精製の間、ＩＬ−
１７レセプター様ポリペプチドの存在が、例えば、組換え的に産生されたＩＬ−
１７レセプター様ポリペプチドまたはそのペプチドフラグメントに対して調製さ
れる抗体を使用してモニターされ得る。

【０１７１】 核酸およびポリペプチドを産生するための多くのさらなる方法は、当該分野に
おいて公知であり、この方法は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドに対して
特異性を有するポリペプチドを産生するために使用され得る。例えば、Ｒｏｂｅ
ｒｔｓ，Ｒ． ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ
．Ａ．９４：１２２９７−１２３０３（１９９７）を参照のこと。これは、ｍＲ
ＮＡとそのコードされるペプチドとの間の融合タンパク質の産生を記載する。Ｒ
ｏｂｅｒｔｓ，Ｒ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，３：２６８
−２７３（１９９９）もまた参照のこと。さらに、米国特許第５，８２４，４６
９号は、特定の生物学的機能を実行し得るオリゴヌクレオチドを得るための方法
を記載する。この手順は、異種プールのオリゴヌクレオチドを生成する工程を包
含し、それぞれが、５’無作為化配列、中心予備選択配列、および３’ランダム
化配列を有する。得られる異種プールは、所望の生物学的活性を示さない細胞の
集団に導入される。次いで、細胞の亜集団を、所定の生物学的機能を示すものに
ついてスクリーニングする。その亜集団から、所望の生物学的機能を実行し得る
オリゴヌクレオチドが単離される。

【０１７２】 米国特許第５，７６３，１９２号；同第５，８１４，４７６号；同第５，７２
３，３２３号；および同第５，８１７，４８３号は、ペプチドまたはポリペプチ
ドを産生するためのプロセスを記載する。これは、確率論的遺伝子またはそのフ
ラグメントを産生し、次いで、確率論的遺伝子によってコードされた１以上のタ
ンパク質を産生する宿主細胞にこれらの遺伝子を導入することによって達成され
る。次いで、この宿主は、所望の活性を有するペプチドまたはポリペプチドを産
生する、これらのクローンを同定するためにスクリーニングされる。

【０１７３】 ペプチドまたはポリペプチドの産生するための別の方法は、Ａｔｈｅｒｓｙｓ
，Ｉｎｃ．によって出願されたＰＣＴ／ＵＳ９８／２００９４（ＷＯ９９／１５
６５０）（「Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒ
ｅｓｓｉｏｎ ｆｏｒ Ｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」（ＲＡＧＥ−ＧＤ）と
して知られている）に記載されており、このプロセスは、インサイチュ組換え方
法によって、内因性遺伝子の発現または遺伝子の過剰発現の活性化を含む。例え
ば、内因性遺伝子の発現は、非相同性組換えまたは異常な組換えによって、遺伝
子の発現を活性化し得る標的細胞中に、調節配列を組み込むことによって、活性
化または増加される。この標的ＤＮＡは、まず、放射線に供せられ、そして遺伝
子プロモーターに挿入される。このプロモーターは、遺伝子の前方に最終的に配
置され、遺伝子の転写を開始する。これは、所望のペプチドまたはポリペプチド
の発現より生じる。

【０１７４】 これらの方法は、包括的なＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド発現ライブラ
リーを作製するために使用され得、これは、続いて、種々のアッセイ（例えば、
生化学的アッセイ、細胞アセイおよび全生物アッセイ（例えば、植物、マウスな
ど））において、ハイスループット表現型スクリーニングのために使用され得る
ことが理解される。

【０１７５】 （化学的誘導体） ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの化学的に改変された誘導体は、この開
示が、本明細書中に記載された場合、当業者によって調製され得る。ＩＬ−１７
レセプター様ポリペプチド誘導体は、このポリペプチドに天然で結合した分子の
型または位置のいずれかで、異なる様式で改変される。誘導体は、１以上の天然
で結合した化学的な基の除去によって形成される分子を含み得る。配列番号２、
配列番号５、もしくは配列番号７（その組み合わせを含む）、またはＩＬ−１７
レセプター様ポリペプチド改変体のいずれかのアミノ酸配列を含むポリペプチド
は、１以上のポリマーの共有結合によって改変され得る。例えば、選択されたポ
リマーは、代表的に水溶性であり、その結果、結合するタンパク質は、水環境（
例えば、生理学的な環境）下で沈殿しない。ポリマーの混合物が、適切なポリマ
ーの範囲内に含まれる。好ましくは、目的産物の調製の治療学的使用のために、
このポリマーは、薬学的に受容可能である。

【０１７６】 このポリマーの各々は、任意の分子量を有し得、そして分枝または非分枝であ
り得る。このポリマーの各々は、代表的に、約２ｋＤａと約１００ｋＤａとの間
の平均分子量を有する（この用語「約（およそ）」は、水溶性ポリマーの調製の
際に、上記の分子量より多い、いくらか少ない重量を有することを示す）。各ポ
リマーの平均分子量は、好ましくは、約５ｋＤａと約５０ｋＤａの間、より好ま
しくは、約１２ｋＤａと約４０ｋＤａとの間、そして最も好ましくは、約２０ｋ
Ｄａと約３５Ｄａとの間である。

【０１７７】 適切な水溶性ポリマーまたはその混合物としては、以下が挙げられるが、これ
らに限定されない：Ｎ−連結またはＯ−連結炭水化物、糖、リン酸、ポリエチレ
ン、グリコール（ＰＥＧ）（これは、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_１０）、アルコキシ−、
またはアリールオキシ−ポリエチレングリコールを含む、タンパク質を誘導する
ために使用されたＰＥＧの形態を含む）、モノメトキシ−ポリエチレングリコー
ル、デキストラン（例えば、低分子量（例えば、約６ｋＤのデキストラン））、
セルロース、または他の炭水化物ベースのポリマー、ポリ−（Ｎ−ビニルピロリ
ジン）ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロ
ピレンオキシ／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（
例えば、グリセロール）、およびビニルアルコール。配列番号２、配列番号５、
または配列番号７のいずれか（その組み合わせを含む）のアミノ酸配列を含むポ
リペプチド、またはＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド改変体の共有結合した
マルチマーを調製するために使用され得る、二官能性架橋分子もまた、本発明に
含まれる。

【０１７８】 一般に、化学的誘導は、活性化したポリマー分子とタンパク質を反応させるた
めに使用される任意の適切な条件下で、実施され得る。ポリペプチドの化学的誘
導体を調製するための方法は、以下の工程を一般に包含する：（ａ）配列番号２
、配列番号５、もしくは配列番号７（その組み合わせを含む）のいずれかのアミ
ノ酸配列を含むポリペプチド、または他のＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド
改変体が、１以上のポリマー分子に結合する条件下で、活性化したポリマー分子
（例えば、ポリマー分子の反応性エステルまたはアルデヒド誘導体）とポリペプ
チドを反応させる工程、ならびに（ｂ）反応生成物を得る工程。最適の反応条件
は、既知のパラメータおよび所望の結果に基づいて決定される。例えば、ポリマ
ー分子のタンパク質に対する比が大きくなるほど、結合したポリマー分子の割合
も大きくなる。１実施形態において、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド誘導
体は、アミノ末端の単一ポリマー分子部分を有する。例えば、米国特許第５，２
３４，７８４号を参照のこと。

【０１７９】 ポリペプチドのペギル化（ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ）は、当該分野で公知の任意
のペギル化反応によって特異的に実施され得る。このような反応は、例えば、以
下の参考文献に記載されている：Ｆｒａｎｃｉｓら、Ｆｏｃｕｓ ｏｎ Ｇｒｏ
ｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ ３：４−１０（１９９２）；欧州特許第０１５４３１
６号および０４０１３８４号；ならびに米国特許第４，１７９，３３７号。例え
ば、ペギル化は、本明細書中に記載されるように、反応性ポリエチレングリコー
ル分子（または、類似の反応性水溶性ポリマー）とのアシル化反応またはアルキ
ル化反応を介して実施され得る。アシル化反応のために、選択されたポリマーは
、単一の反応性エステル基を有する。還元的アルキル化について、選択されたポ
リマーは、単一の反応性アルデヒド基を有する。例えば、反応性アルデヒド、ポ
リエチレングリコールプロピオンアルデヒドであり、これは、水溶性、またはモ
ノＣ_１−Ｃ_１０アルコキシもしくはそのアリールオキシ誘導体である（米国特許
第５，２５２，７１４号を参照のこと）。

【０１８０】 別の実施形態において、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドは、ビオチンに
化学的に連結され得る。次いで、結合体化したビオチン／ＩＬ−１７レセプター
様ポリペプチド分子は、アビジンに結合され得、その結果、４価のアビジン／ビ
オチン／ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド分子が得られる。ＩＬ−１７レセ
プター様ポリペプチドはまた、ジニトロフェノール（ＤＮＰ）またはチリニトロ
フェノール（ＴＮＰ）に共有結合され得、そして得られた結合体は、抗−ＤＮＰ
または抗−ＴＮＰ−ＩｇＭと共に沈殿し、１０価の十量体の結合体を形成する。

【０１８１】 一般に、本発明のＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド誘導体の投与によって
、緩和または調節され得る条件は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドについ
て本明細書中に記載されたものを含む。しかし、本明細書中に開示されるＩＬ−
１７レセプター様ポリペプチド誘導体は、非誘導体化分子と比較した場合、さら
なる活性、増強または減少した生物学的活性、または他の特性（例えば、増加ま
たは減少した半減期）を有し得る。

【０１８２】 （遺伝子操作した非ヒト動物） マウス、ラット、もしくは他のげっ歯類、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、または他の
家畜のような非ヒト動物が、さらに本発明の範囲内に含まれ、ここで、天然のＩ
Ｌ−１７レセプター様ポリペプチドをコードする遺伝子は破壊（すなわち「ノッ
クアウト」）され、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの発現レベルは、有意
に減少するか、または完全に破壊される。このような動物は、米国特許第５，５
５７，０３２号に記載されるような技術および方法を使用して調製され得る。

【０１８３】 本発明は、マウス、ラット、もしくは他のげっ歯類、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、
または他の家畜のような非ヒト動物をさらに含み、この動物のＩＬ−１７レセプ
ター様遺伝子の天然の形態または非相同性ＩＬ−１７レセプター様遺伝子のいず
れかが、動物によって過剰発現され、これによって、「トランスジェニック」動
物を作製する。このようなトランスジェニック動物は、米国特許第５，４８９，
７４３号およびＰＣＴ公開番号ＷＯ９４／２８１２２号に記載されるような周知
の方法を使用して調製され得る。

【０１８４】 本発明は、非ヒト動物をさらに含み、ここで、本発明の１以上のＩＬ−１７レ
セプター様ポリペプチドのプロモーターは、（例えば、相同的な組換え方法を使
用することによって）活性化されるか、または活性化されず、１以上の天然のＩ
Ｌ−１７レセプター様ポリペプチドの発現のレベルを改変する。

【０１８５】 これらの非ヒト動物は、薬物候補物スクリーニングのために使用され得る。こ
のようなスクリーニングにおいて、動物での薬物候補物の影響が測定され得る。
例えば、薬物候補物は、ＩＬ−１７レセプター様遺伝子の発現を減少または増加
させ得る。特定の実施形態において、産生されるＩＬ−１７レセプター様ポリペ
プチドの量は、動物を薬物候補物に曝露した後に測定され得る。さらに、特定の
実施形態において、動物での薬物候補物の実際の影響を検出し得る。例えば、特
定の遺伝子の過剰発現により、疾患状態または病理学的状態を生じるか、または
関連する。このような場合において、遺伝子の発現を減少させるための薬物候補
物の能力または病理学的状態を防止または阻害するための能力を試験し得る。別
の例において、ポリペプチドのフラグメントのような、特定の代謝産物の産生に
より、疾患状態または病理学的状態を生じるか、または関連する。このような場
合において、このような代謝産物の産生を減少させるための薬物候補物の能力ま
たは病理学的状態を防止または阻害するための能力を試験し得る。

【０１８６】 （マイクロアレイ） ＤＮＡマイクロアレイ技術は、本発明に従って利用され得ることが理解される
。ＤＮＡマイクロアレイは、固体支持体（例えば、ガラス）上に配置された核酸
の小型高密度アレイである。このアレイ内の各細胞またはエレメントは、その同
族のｍＲＮＡとハイブリダイゼーションするための標識として作用する、単一の
ＤＮＡ種の複数のコピーを含む。ＤＮＡマイクロアレイ技術を使用する発現プロ
フィールにおいて、ｍＲＮＡは、細胞または組織サンプルから抽出され、次いで
、酵素標識されたｃＤＮＡを蛍光標識されたｃＤＮＡに変換される。この材料は
、マイクロアレイにハイブリダイズされ、そして未結合のｃＤＮＡは、洗浄によ
り除去される。次いで、このアレイ上に示された個々の遺伝子の発現は、各々核
酸分子を標的するために特異的に結合される、標識されたｃＤＮＡの量を定量す
ることによって視覚化される。この方法において、数千の遺伝子の発現が、生物
学的材料の単一サンプルから、ハイスループットの並行様式で定量され得る。

【０１８７】 このハイスループット発現プロフィールは、本発明のＩＬ−１７レセプター様
分子に関連して広範の適用を有し、これには、以下が挙げられるが、これに限定
されない：治療のための標的として、ＩＬ−１７レセプター様疾患関連遺伝子の
同定および確認；関連するＩＬ−１７レセプター様分子およびそのインヒビター
の分子毒性；臨床試験のための代替標識の集団および産生の階層化；およびハイ
スループットスクリーニング（ＨＴＳ）において、選択化合物の同定を援助する
ことによって、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド小分子薬物発見を増強する
こと。

【０１８８】 （選択的結合剤） 本明細書中で使用される場合、用語「選択的結合因子」は、１つ以上のＩＬ−
１７レセプター様ポリペプチドについて特異性を有する分子をいう。適切な選択
的結合因子としては、抗体およびその誘導体、ポリペプチド、ならびに低分子が
挙げられるが、これらに限定されない。適切な選択的結合因子は、当該分野で公
知の方法を使用して調製され得る。本発明の例示的なＩＬ−１７レセプター様ポ
リペプチド選択的結合因子は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの特定の部
分に結合し得、それにより、配列番号２３のＩＬ１７ＥのようなリガンドのＩＬ
−１７レセプター様ポリペプチドレセプターへの結合を阻害する。

【０１８９】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを結合する選択的結合因子（例えば、抗
体および抗体フラグメント）は、本発明の範囲内にある。抗体は、ポリクローナ
ル（単一特異的なポリクローナルを含む）抗体、モノクローナル抗体（ＭＡｂ）
、組換え抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体（例えば、ＣＤＲ移植抗体）、ヒト抗体
、単鎖抗体および／または二特異性抗体、ならびにそれらのフラグメント、改変
体または誘導体であり得る。抗体フラグメントは、ＩＬ−１７レセプター様ポリ
ペプチドのエピトープに結合する抗体の部分を含む。このようなフラグメントの
例としては、全長抗体の酵素的切断によって生成される、Ｆａｂフラグメントお
よびＦ（ａｂ’）フラグメントが挙げられる。他の結合フラグメントとしては、
組換えＤＮＡ技術（例えば、抗体可変領域をコードする核酸配列を含む組換えプ
ラスミドの発現）によって生成されるフラグメントが挙げられる。

【０１９０】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドに対するポリクローナル抗体は、一般に
、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドおよびアジュバントの複数回の皮下注射
または腹腔内注射によって、動物（例えば、ウサギまたはマウス）において産生
される。ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを、キャリアタンパク質に結合体
化することが有用であり得、このキャリアタンパク質は、免疫される種において
免疫原性である（例えば、キーホールリンペットヘモシアニン、血清、アルブミ
ン、ウシチログロブリンまたはダイズトリプシンインヒビター）。また、凝集因
子（例えば、ミョウバン）も、免疫応答を増強するために使用される。免疫後、
動物を採血し、そして血清を、抗ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド抗体力価
についてアッセイする。

【０１９１】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドに対するモノクローナル抗体は、培養物
中の継代細胞株による抗体分子の産生を提供する、任意の方法を使用して産生さ
れる。モノクローナル抗体を調製するための適切な方法の例としては、Ｋｏｈｌ
ｅｒら、１９７５、Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５−４９７のハイブリドーマ法
、およびヒトＢ細胞ハイブリドーマ法（Ｋｏｚｂｏｒ、１９８４、Ｊ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．１３３：３００１；Ｂｒｏｄｅｕｒら、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔ
ｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌ
ｉｃａｔｉｏｎｓ、５１〜６３頁（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７））が挙げられる。ＩＬ−１７レセプター様ポリペプ
チドと反応性のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞株もまた、本
発明によって提供される。

【０１９２】 本発明のモノクローナル抗体は、治療剤としての使用のために改変され得る。
１つの実施形態は、「キメラ」抗体であり、ここで、重鎖および／または軽鎖の
一部が、特定の種に由来するかまたは特定の抗体のクラスもしくはサブクラスに
属する抗体における対応する配列と、同一であるかまたは相同であり、鎖の残り
の部分は、別の種に由来するかまたは別の抗体のクラスもしくはサブクラスに属
する抗体における対応する配列と、同一であるかまたは相同である。このような
抗体のフラグメントもまた、それらが、所望の生物学的活性を示す限り、含まれ
る。米国特許第４，８１６，５６７号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、１９８５、Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８１：６８５１−６８５５を参照のこと。

【０１９３】 別の実施形態において、本発明のモノクローナル抗体は、「ヒト化」抗体であ
る。非ヒト抗体をヒト化するための方法は、当該分野で周知である。米国特許第
５，５８５，０８９号および同第５，６９３，７６２号を参照のこと。一般に、
ヒト化抗体は、非ヒト供給源からそのヒト化抗体に導入された１以上のアミノ酸
残基を有する。ヒト化は、例えば、当該分野で記載される方法を用いて実施され
得る。（米国特許第５，５８５，０８９号および同第５，６９３，７６２号を参
照のこと）。一般的に、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源からそのヒト化抗体
に導入された１つ以上のアミノ酸残基を有する。ヒト化は、例えば、齧歯目の相
補性決定領域（ＣＤＲ）の少なくとも一部を、ヒト抗体の対応する領域の代わり
に置換することによる、当該分野で公知の方法（Ｊｏｎｅｓら、１９８６、Ｎａ
ｔｕｒｅ ３２１：５２２−５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、１９８８、Ｎａｔ
ｕｒｅ ３３２：３２３−３２７；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、１９８８、Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ２３９：１５３４−１５３６）によって、行われ得る。

【０１９４】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを結合するヒト抗体もまた、本発明に含
まれる。内因性免疫グロブリン産生の非存在下でヒト抗体のレパートリーを産生
し得るトランスジェニック動物（例えば、マウス）を使用して、このような抗体
は、必要に応じてキャリアに結合体化されたＩＬ−１７レセプター様抗原（すな
わち、少なくとも６個連続するアミノ酸を有する）で免疫することによって産生
される。例えば、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、１９９３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．９０：２５５１−２５５５；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら、１９９
３、Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５−２５８；Ｂｒｕｇｇｅｒｍａｎｎら、１９
９３、Ｙｅａｒ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏ．７：３３を参照のこと。１つの方法にお
いて、このようなトランスジェニック動物は、その動物において免疫グロブリン
の重鎖および軽鎖をコードする内因性遺伝子座を不活化し、ヒト重鎖および軽鎖
タンパク質をコードする遺伝子座を、そのゲノム内に挿入することによって産生
される。次いで、部分的に改変された動物（完全ではない補体改変を有する）を
交雑育種して、所望の免疫系の改変の全てを有する動物を得る。免疫原を投与し
た場合、これらのトランスジェニック動物は、これらの抗原に免疫特異的なヒト
のものを含む可変領域を含む、（例えば、マウスではなく）ヒトのアミノ酸配列
を含むヒト可変領域を有する抗体を産生する。ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９６
／０５９２８およびＰＣＴ／ＵＳ９３／０６９２６を参照のこと。さらなる方法
は、米国特許第５，５４５，８０７号、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９１／２４
５およびＰＣＴ／ＧＢ８９／０１２０７、ならびにＥＰ５４６０７３Ｂ１および
ＥＰ５４６０７３Ａ１に記載される。ヒト抗体はまた、本明細書中に記載される
ような、宿主細胞における組換えＤＮＡの発現またはハイブリドーマ細胞におけ
る発現によって産生され得る。

【０１９５】 代替的な実施形態において、ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリー
から生成され得る（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ
．２２７：３８１；Ｍａｒｋｓら，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：
５８１）。これらのプロセスは、糸状バクテリオファージの表面上での抗体レパ
ートリーの提示、引き続いて、選択された抗原に対するそれらの結合によるファ
ージの選択によって免疫選択を模倣する。１つのこのような技術は、ＰＣＴ出願
番号ＰＣＴ／ＵＳ９８／１７３６４（これは、このようなアプローチを用いたＭ
ＰＬ−レセプターおよびｍｓｋ−レセプターに対する高親和性かつ機能的なアゴ
ニスト抗体の単離を記載する）に記載される。

【０１９６】 キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、およびヒト化抗体は、代表的には、組換え方法
により産生される。これらの抗体をコードする核酸は、宿主細胞に導入され、そ
して本明細書中に記載される材料および方法を用いて発現される。好ましい実施
形態において、抗体は、哺乳動物宿主細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）において産生
される。モノクローナル（例えば、ヒト）抗体は、本明細書中に記載されるよう
な宿主細胞における組換えＤＮＡの発現によるか、またはハイブリドーマ細胞に
おける発現により産生され得る。

【０１９７】 本発明の抗ＩＬ−１７レセプター様抗体は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプ
チドの検出および定量について、任意の公知のアッセイ方法（例えば、競合結合
アッセイ、直接的サンドイッチアッセイおよび間接的サンドイッチアッセイ、な
らびに免疫沈降アッセイ（Ｓｏｌａ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉ
ｅｓ：Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，１４７−１５８（ＣＲ
Ｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，１９８７））において用いられ得る。抗体は、使用
されるアッセイ方法に適切な親和性でＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを結
合する。

【０１９８】 診断適用に関しては、特定の実施形態において、抗ＩＬ−１７レセプター様抗
体は、検出可能な部分で標識され得る。この検出可能な部分は、直接的または間
接的のいずれかで検出可能なシグナルを生じ得る任意の部分であり得る。例えば
、検出可能な部分は、放射性同位体（例えば、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、
または^１２５Ｉ）、蛍光化合物もしくは化学発光化合物（例えば、フルオレセイ
ンイソチオシアネート、ローダミンもしくはルシフェリン）；または酵素（例え
ば、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼまたは西洋ワサビペルオキ
シダーゼ）（Ｂａｙｅｒら，１９９０，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚ．１８４：１３８−１
６３）であり得る。

【０１９９】 競合結合アッセイは、限定された量の抗ＩＬ−１７レセプター様抗体との結合
について試験サンプル分析物（ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド）と競合す
る標識された標準物質（例えば、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドまたはそ
の免疫学的に反応性の部分）の能力に依存する。試験サンプル中のＩＬ−１７レ
セプター様ポリペプチドの量は、この抗体に結合した標準物質の量に反比例する
。結合した標準物質の量の測定を容易にするために、抗体は、代表的には、競合
の前または後に不溶化され、その結果、この抗体に結合した標準物質および分析
物は、結合しないままの標準物質および分析物から都合よく分離され得る。

【０２００】 サンドイッチアッセイは、代表的には、２つの抗体（各々、検出されそして／
または定量されるタンパク質の異なる免疫原性部分（すなわち、エピトープ）に
結合し得る）の使用を含む。サンドイッチアッセイにおいて、この試験サンプル
分析物は、代表的には、固体支持体に固定化された第１の抗体に結合され、その
後、第２の抗体が分析物に結合し、このようにして不溶性の３部分で構成される
複合体を形成する。例えば、米国特許第４，３７６，１１０号を参照のこと。第
２の抗体は、それ自体検出可能な部分で標識され得るか（直接サンドイッチアッ
セイ）、または検出可能な部分で標識された抗免疫グロブリン抗体を用いて測定
され得る（間接サンドイッチアッセイ）。例えば、サンドイッチアッセイの１つ
の型は、酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ）であり、この場合、
この検出可能な部分は酵素である。

【０２０１】 抗ＩＬ−１７レセプター様抗体を含む、選択的結合因子はまた、インビボ画像
化のために有用である。検出可能な部分で標識した抗体は、動物に、好ましくは
、血流に投与され得、そしてこの宿主においてこの標識した抗体の存在および位
置がアッセイされる。この抗体は、核磁気共鳴、放射線医学、または当該分野で
公知の他の検出手段のいずれかによって動物中で検出可能である任意の部分で標
識され得る。

【０２０２】 本発明はまた、ＩＬ−１７レセプター様選択的結合因子（例えば、抗体）およ
び生物学的サンプル中でＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドレベルを検出する
のに有用である他の試薬を含むキットに関する。このような試薬としては、第２
活性剤（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ）、検出可能な標識、血清ブロ
ック剤（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｓｅｒｕｍ）、ポジティブコントロールサンプルお
よびネガティブコントロールサンプル、ならびに検出試薬が挙げられ得る。

【０２０３】 抗体を含む、本発明の選択的結合因子は、治療剤として使用され得る。これら
の治療剤は、一般に、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの少なくとも１つの
生物学的活性を、それぞれ増強または減少させるかのいずれかであるという点で
、アゴニストまたはアンタゴニストである。１つの実施形態において、本発明の
アンタゴニスト抗体は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドに特異的に結合し
得、そしてインビボまたはインビトロでＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの
機能活性を阻害または排除し得る、抗体またはその結合フラグメントである。好
ましい実施形態において、選択的結合因子（例えば、アンタゴニスト抗体）は、
ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの機能活性を、少なくとも約５０％、およ
び好ましくは、少なくとも約８０％阻害する。別の実施形態において、選択的結
合因子は、ＩＬ−１７レセプター様結合パートナー（リガンドまたはレセプター
）と相互作用し得、これにより、インビトロまたはインビボにおいてＩＬ−１７
レセプター様活性を阻害または排除し得る、抗ＩＬ−１７レセプター様ポリペプ
チド抗体であり得る。アゴニストおよびアンタゴニストの抗ＩＬ−１７レセプタ
ー様抗体を含む、選択的結合因子は、当該分野で周知であるスクリーニングアッ
セイによって同定される。

【０２０４】 本発明はまた、ＩＬ−１７レセプター様選択的結合因子（例えば、抗体）およ
び生物学的サンプル中でＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドレベルを検出する
のに有用である他の試薬を含むキットに関する。このような試薬としては、検出
可能な標識、血清ブロック剤、ポジティブコントロールサンプルおよびネガティ
ブコントロールサンプル、ならびに検出試薬が挙げられ得る。

【０２０５】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドは、「発現クローニング」戦略を用いて
ＩＬ−１７レセプター様リガンドをクローン化するために使用され得る。放射性
標識（^１２５−ヨウ素）ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドまたは「親和性／
活性−タグ化」ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド（例えば、Ｆｃ融合体また
はアルカリホスファターゼ融合体）を結合アッセイに使用して、ＩＬ−１７レセ
プター様リガンドを発現する細胞型または細胞株または組織を同定し得る。次い
で、このような細胞または組織から単離されたＲＮＡは、ｃＤＮＡに変換され、
哺乳動物発現ベクターにクローン化され、そして哺乳動物細胞（例えば、ＣＯＳ
細胞、または２９３細胞）にトランスフェクトされて、発現ライブラリーを作製
し得る。次いで、放射性標識またはタグ化ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド
は、親和性試薬として使用されて、ＩＬ−１７レセプター様リガンドを発現する
このライブラリーにおいて細胞のサブセットを同定および単離し得る。次いで、
ＤＮＡがこれらの細胞から単離され、哺乳動物細胞にトランスフェクトされて第
２の発現ライブラリーを作製する。この第２の発現ライブラリーにおいて、ＩＬ
−１７レセプター様リガンドを発現する細胞の画分は、元のライブラリーにおい
てよりも何倍も高い。この富化するプロセスは、ＩＬ−１７レセプター様リガン
ドを含む単一組換えクローンが単離されるまで、繰り返し反復され得る。ＩＬ−
１７レセプター様リガンドの単離は、ＩＬ−１７レセプター様シグナル伝達経路
の新規アゴニストおよびアンタゴニストを同定または開発するために有用である
。このようなアゴニストおよびアンタゴニストとしては、ＩＬ−１７レセプター
様リガンド、抗ＩＬ−１７レセプター様リガンド抗体、小分子、またはアンチセ
ンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。

【０２０６】 （ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド活性の他の調節因子についてのアッセ
イ） いくつかの状況において、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの活性の調節
因子である分子（すなわち、アゴニストまたはアンタゴニスト）を同定すること
が所望され得る。ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを調節する天然または合
成分子は、本明細書中に記載されるように、１以上のスクリーニングアッセイを
使用して同定され得る。このような分子は、エキソビボ様式またはインビボ様式
のいずれかで、注射、または経口送達、移植デバイスなどによって投与され得る
。

【０２０７】 「試験分子」とは、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの活性を調節する（
すなわち、増加または減少させる）ための能力について評価される分子を言う。
最も一般的に、試験分子は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドと直接的に相
互作用する。しかし、試験分子はまた、例えば、ＩＬ−１７レセプター様遺伝子
発現に影響を与えることによって、またはＩＬ−１７レセプター様結合パートナ
ー（例えば、レセプターまたはリガンド）に結合することによって、ＩＬ−１７
レセプター様ポリペプチド活性を間接的に調節し得ることがまた、意図される。
１つの実施形態において、試験分子は、少なくとも約１０^−６Ｍ、好ましくは、
約１０^−８Ｍ、より好ましくは、約１０^−９Ｍ、そしてさらにより好ましくは約
１０^−１０Ｍの親和性定数（ａｆｆｉｎｉｔｙ ｃｏｎｓｔａｎｔ）でＩＬ−１
７レセプター様ポリペプチドと結合する。

【０２０８】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドと相互作用する化合物を同定するための
方法は、本発明によって包含される。特定の実施形態において、ＩＬ−１７レセ
プター様ポリペプチドは、試験分子とＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドとの
相互作用が可能な条件下で、試験分子と共にインキュベートされ、そして相互作
用の程度が測定される。試験分子は、実質的に精製された形態または粗製の混合
物中でスクリーニングされ得る。試験分子は、核酸分子、タンパク質、ペプチド
、炭水化物、脂質、有機化合物および無機化合物であり得る。

【０２０９】 特定の実施形態において、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドアゴニストま
たはアンタゴニストは、タンパク質、ペプチド、炭水化物、脂質、または低分子
量の分子であり得、これらは、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドまたはその
リガンドと相互作用して、その活性を調節する。ＩＬ−１７レセプター様ポリペ
プチドの発現を調節する分子は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドをコード
する核酸と相補的であるかあるいはＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの発現
を指向または制御する核酸配列に対して相補的である核酸、および発現のアンチ
センス調節因子として作用する核酸を含む。

【０２１０】 一旦、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドと相互作用するような試験化合物
のセットが、同定されると、これらの分子は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプ
チド活性を増加または減少させるそれらの能力についてさらに評価され得る。試
験分子とＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドとの相互作用の測定は、いくつか
の形式で実施され得、これには、細胞ベースの結合アッセイ、膜結合アッセイ、
液相アッセイ、および免疫アッセイが挙げられる。一般に、試験分子は、特定の
期間、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドと共にインキュベートされ、そして
ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド活性が、生物学的活性を測定するための１
以上のアッセイによって決定される。

【０２１１】 試験分子とＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドとの相互作用はまた、免疫ア
ッセイにおいて、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体を使用して直接的に
アッセイされ得る。あるいは、本明細書中に記載されるようなエピトープタグを
含むＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの改変形態が、免疫アッセイ中で使用
され得る。

【０２１２】 特定の実施形態において、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドのアゴニスト
またはアンタゴニストは、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドと相互作用して
その活性を調節する、タンパク質、ペプチド、炭水化物、脂質、または低分子量
の分子であり得る。ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの潜在的なタンパク質
アゴニストとしては、このポリペプチドの活性領域と相互作用する抗体、および
ＩＬ−１７レセプター様分子の少なくとも１つの活性を阻害または排除する抗体
が挙げられる。ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド発現を調節する分子として
は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドをコードする核酸に相補的である核酸
、またはＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの発現を指向もしくは制御する核
酸配列に相補的である核酸、ならびに発現のアンチセンス調節因子として作用す
る核酸が挙げられる。

【０２１３】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドが、結合パートナー（例えば、レセプタ
ーまたはリガンド）との相互作用を介して、生物学的活性を示す場合において、
種々のインビトロアッセイが、対応する結合パートナー（例えば、選択的結合因
子、レセプター、またはリガンド）へのＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの
結合を測定するために使用され得る。これらのアッセイは、試験分子を、結合パ
ートナーに対するＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの結合の速度および／ま
たは程度を増加または減少させるその能力に関して、スクリーニングするために
使用され得る。１アッセイにおいて、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドは、
マイクロタイタープレートのウェル中に固定される。次いで、放射性標識したＩ
Ｌ−１７レセプター様結合パートナー（例えば、ヨウ素化したＩＬ−１７レセプ
ター様結合パートナー）および試験分子は、このウェルに、一時に一方を（いず
れかの順序で）または同時に添加されるかのいずれかであり得る。インキュベー
ション後に、このウェルを洗浄し、そしてシンチレーション計数器を使用して、
放射能を計数し、結合パートナーがＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドに結合
する程度を決定し得る。代表的に、分子は、ある程度の濃度にわたって試験され
、そして試験アッセイの１以上の要素を欠く一連のコントロールウェルは、結果
の評価の正確性のために使用され得る。この方法の代わりは、タンパク質の「位
置」を逆にする工程（すなわち、マイクロタイタープレートウェルに対してＩＬ
−１７レセプター様結合パートナーを固定し、試験分子および放射性標識したＩ
Ｌ−１７レセプター様ポリペプチドをインキュベートし、そしてＩＬ−１７レセ
プター様ポリペプチド結合の程度を決定する工程）を包含する。例えば、Ｃｕｒ
ｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、
第１８章（Ａｕｓｕｂｅｌら編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，ＮＹ、１９９５）を参照のこと。

【０２１４】 放射性標識に対する代替として、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドまたは
その結合パートナーは、ビオチンと結合体化され得、そしてビオチン化されたタ
ンパク質の存在が、次いで、酵素（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲ
Ｐ）またはアルカリホスファターゼ（ＡＰ））（これらは、比色定量的に検出さ
れる）に結合したストレプトアビジンを使用して検出され得るか、またはストレ
プトアビジンの蛍光タグ化によって検出され得る。ＩＬ−１７レセプター様ポリ
ペプチドまたはＩＬ−１７レセプター様結合パートナー（これらは、ビオチンに
結合されている）に対する抗体がまた使用されて、ＡＰまたはＨＲＰに連結した
酵素連結ストレプトアビジンとのインキュベーション後に、検出され得る。

【０２１５】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドまたはＩＬ−１７レセプター様結合パー
トナーはまた、アガロースビーズ、アクリルビーズ、または他の型のこのような
不活性な固体基材への付着によって固定化され得る。基材−タンパク質複合体は
、相補タンパク質および試験化合物を含む溶液内に配置され得る。インキュベー
ション後、これらのビーズは、遠心分離によって沈澱され得、そしてＩＬ−１７
レセプター様ポリペプチドとその結合パートナーとの間の結合の量が、本明細書
中に記載の方法を使用して評価され得る。あるいは、基材−タンパク質複合体は
、カラム内に固定され得、そして試験分子および相補タンパク質が、カラムを通
される。ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドトその結合パートナーとの間の複
合体の形成が、次いで、本明細書中に記載の技術（すなわち、放射性標識または
抗体結合など）のいずれかを使用して評価され得る。

【０２１６】 ＩＬ−１７レセプター様結合タンパク質とＩＬ−１７レセプター様結合パート
ナーとの間の複合体の形成を増加または減少させる試験分子を同定するために有
用な別のインビトロアッセイは、表面プラズモン共鳴検出器システム（例えば、
ＢＩＡｃｏｒｅアッセイシステム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ
，ＮＪ））である。ＢＩＡｃｏｒｅシステムは、製造業者らのプロトコールを使
用して実行される。このアッセイは、本質的に、ＩＬ−１７レセプター様ポリペ
プチドまたはＩＬ−１７レセプター様結合パートナーのいずれかの、デキストラ
ンでコートされたセンサーチップ（これは、検出器に存在する）への共有結合を
含む。次いで、この試験化合物および他の相補タンパク質が、同時にかまたは連
続的にかのいずれかで、センサーチップを含むチャンバーに注入され得る。結合
する相補タンパク質の量は、センサーチップのデキストランコート側に物理的に
関係する分子量の変化に基づいて評価され得、この分子量の変化は、検出器シス
テムによって測定され得る。

【０２１７】 いくつかの場合において、２つ以上の試験化合物を一緒に、ＩＬ−１７レセプ
ター様ポリペプチドとＩＬ−１７レセプター様結合パートナーとの間の複合体の
形成を増加または減少させるそれらの能力について評価することが所望され得る
。これらの場合において、本明細書中に記載のアッセイは、第一の試験化合物と
同時にか、またはそれに続いてのいずれかで、このようなさらなる試験化合物を
添加することによって容易に改変され得る。このアッセイにおける工程の残りは
、本明細書中に記載される。

【０２１８】 インビトロアッセイ（例えば、本明細書中に記載されるもの）は、ＩＬ−１７
レセプター様ポリペプチドとＩＬ−１７レセプター様結合パートナーによる複合
体の形成に対する効果について、多数の化合物をスクリーニングするために、有
利に使用され得る。これらのアッセイは、ファージディスプレイ、合成ペプチド
、および化学合成ライブラリーにおいて生成された化合物をスクリーニングする
ために、自動化され得る。

【０２１９】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドとＩＬ−１７レセプター様結合パートナ
ーとの間の複合体の形成を増加または減少される化合物はまた、ＩＬ−１７レセ
プター様ポリペプチドまたはＩＬ−１７レセプター様結合パートナーのいずれか
を発現する細胞および細胞株を使用して、細胞培養物においてスクリーニングさ
れ得る。細胞および細胞株は、任意の哺乳動物から得られ得るが、好ましくは、
ヒト、または他の霊長類、イヌ類またはげっ歯類の供給源由来である。ＩＬ−１
７レセプター様ポリペプチドの、ＩＬ−１７レセプター様結合パートナーを発現
する細胞への、その表面での結合は、試験化合物の存在または非存在下で評価さ
れ、そして結合の程度が、例えば、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド結合パ
ートナーに対するビオチン化抗体を使用するフローサイトメトリーによって決定
され得る。細胞培養アッセイは、本明細書中に記載されるタンパク質結合アッセ
イにおいて、陽性であるとスコア付けされる化合物をさらに評価するために有利
に使用され得る。

【０２２０】 細胞培養物はまた、薬物候補の影響をスクリーニングするために使用され得る
。例えば、薬物候補は、ＩＬ−１７レセプター様遺伝子の発現を減少または増加
させ得る。特定の実施形態において、生成されるＩＬ−１７レセプター様ポリペ
プチドの量は、細胞培養物の薬物候補への曝露の後に測定され得る。特定の実施
形態において、細胞培養物への薬物候補の実際の影響が検出され得る。例えば、
特定の遺伝子の過剰発現は、細胞培養物への特定の影響を有し得る。このような
場合に、遺伝子の発現を増加または減少させる薬物候補の能力、または細胞培養
物に対する特定の影響を予防または阻害するその能力が試験され得る。他の例に
おいて、特定の代謝産物（例えば、ポリペプチドのフラグメントなど）の生成が
、疾患または病的状態を生じ得るか、またはそれらと関連し得る。このような場
合、細胞培養物におけるこのような代謝産物の生成を減少する薬物候補の能力が
試験され得る。

【０２２１】 酵母２ハイブリッド系（Ｃｈｉｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ、８８：９５７８−９５８３，１９９１）は、ＩＬ−１７レセプター
様ポリペプチドに結合する新規ポリペプチド、またはＩＬ−１７レセプター様ポ
リペプチドと相互作用する新規ポリペプチドを同定するために使用され得る。例
のように、酵母ツーハイブリッドベイト構築物は、ベクター（例えば、Ｃｌｏｎ
ｔｅｃｈからのｐＡＳ２−１のような）中に作製され得る。このベクターは、Ｃ
ｄｋ１１ポリヌクレオチドに融合された酵母ＧＡＬ４−ＤＮＡ結合ドメインをコ
ードする。このベイト構築物は、ヒトｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングす
るために使用され得、ここで、このｃＤＮＡライブラリー配列は、ＧＡＬ４活性
化ドメインに融合される。ポジティブ相互作用は、β−Ｇａｌのようなレポータ
ー遺伝子の活性化を生じる。このスクリーニングから出現するポジティブクロ−
ンは、相互作用タンパク質を同定するためにさらに特徴付けられ得る。

【０２２２】 （内部移行（ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚｅ）タンパク質） ｔａｔタンパク質配列（ＨＩＶ由来）は、細胞にタンパク質を内部移行するた
めに使用され得る。例えば、Ｆａｌｗｅｌｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ
．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９１：６６４−６６８（１９９４）を参照のこと。例えば、
ＨＩＶ ｔａｔタンパク質の１１アミノ酸配列（ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ：配列
番号１８）（「タンパク質伝達ドメイン」、またはＴＡＴ ＰＤＴと呼ばれる）
は、細胞の細胞膜および核膜を横切る送達を媒介するとして記載されている。Ｓ
ｃｈｗａｒｚｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８５：１５６９−１５７２（１９９９）
；およびＮａｇａｈａｒａら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４：１４４９
−１４５２（１９９８）を参照のこと。これらの手順において、蛍光活性化細胞
ソーティング（ＦＡＣＳ）分析によって観察されるような細胞に結合するＦＩＴ
Ｃ−構築物（ＦＩＴＣ−ＧＧＧＧＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲ；配列番号１９）は、
調製され、そしてこれらの構築物は、静脈投与後に組織を貫く。次に、ｔａｔ−
ｂｇａｌ融合タンパク質が構築される。この構築物で処理された細胞は、β−ｇ
ａｌ活性を示した。注入に続いて、多くの組織（肝臓、腎臓、肺、心臓、および
脳組織を含む）は、これらの手順を使用して発現を示すことが見出された。これ
らの構築物は、細胞への侵入のためにある程度のアンフォールディングを受け；
このため、細胞への侵入後にリフォールディングが必要とされ得ることが信じら
れている。

【０２２３】 従って、ｔａｔタンパク質配列が所望のタンパク質またはポリペプチドの細胞
内へ内部移行するために使用され得ることは明白である。例えば、ｔａｔタンパ
ク質配列を使用して、ＩＬ−１７レセプター様アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ
-１７レセプター様選択結合因子、低分子、可溶性レセプター、またはアンチセ
ンスオリゴヌクレオチド）は、細胞内へ投与されてＩＬ−１７レセプター様分子
の活性を阻害し得る。本明細書中で使用される場合、用語「ＩＬ−１７レセプタ
ー様分子」は、本明細書中で規定されるようなＩＬ−１７レセプター様核酸分子
およびＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの両方をいう。所望の場合、ＩＬ−
１７レセプター様タンパク質自身はまた、これらの手順を使用して細胞内部に投
与され得る。Ｓｔｒａｕｓｓ，Ｅ．、「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉ
ｎｓ Ｉｎｔｏ ｔｈｅ Ｂｏｄｙ’ｓ Ｃｅｌｌｓ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８
５：１４６６−１４６７（１９９９）をまた参照のこと。

【０２２４】 （ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを使用する細胞供給源同定） 本発明の特定の実施形態に従って、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドと関
係する特定の細胞型の供給源を決定し得ることは有用であり得る。例えば、適切
な治療を選択における補助として疾患または病理学的状態の起源を決定すること
は、有用であり得る。

【０２２５】 （治療的使用） 本発明のＩＬ−１７レセプター様核酸、ポリペプチド、ならびにアゴニストお
よびアンタゴニストを用いて、処置、診断、軽減、または予防され得る急性また
は慢性疾患の非排除的なリストは、以下を含む： 免疫系不全に関係する疾患の診断および／または処置。このような疾患の例と
しては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：リウマチ様動脈炎、乾癬
性関節炎、炎症性関節炎、変形性関節症、炎症性関節疾患、自己免疫疾患（自己
免疫脈管炎を含む）、多発性硬化症、狼瘡、糖尿病（例えば、インスリン糖尿病
）、炎症性腸疾患、移植拒絶、移植片対宿主疾患、および骨折、捻挫、軟骨損傷
、外傷、整形手術、感染または他の疾患プロセスから生じる炎症状態。免疫系の
不全によって影響を受ける他の疾患は、本発明の範囲内に包含され、アレルギー
を含むがこれに限定されない。本発明のＩＬ−１７レセプター様核酸、ポリペプ
チド、ならびにアゴニストおよびアンタゴニストはまた、Ｔ細胞増殖を阻害する
ために、Ｔ細胞活性化を阻害するために、そして／またはＢ細胞増殖および／ま
たは免疫グロブリン分泌を阻害するために使用され得る。

【０２２６】 感染に関係する疾患の診断および／または処置。このような疾患の例としては
、以下が挙げられるが、これらに限定されない：らい病、ウイルス感染（例えば
、肝炎またはＨＩＶ）、細菌感染（例えば、ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ関連疾患、
ｃｌｏｓｔｒｉｕｍ関連下痢を含む）、肺結核、細菌またはウイルスに由来する
急性熱性疾患、熱、肝臓の急性期反応、敗血症または敗血症ショック。感染を含
む他の疾患は、本発明の範囲内に包含される。

【０２２７】 体重障害に関係する疾患の診断および／または処置。このような疾患の例とし
ては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：肥満、食欲不振、悪液質（
ＡＩＤＳ誘発性悪液質を含む）、筋障害（例えば、敗血症における筋肉タンパク
質代謝）、および低血糖症。体重障害を含む他の疾患は、本発明の範囲内に包含
される。

【０２２８】 神経機能不全に関係する疾患の診断および／または処置。このような疾患の例
としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルツハイマー病、パ
ーキンソン病、神経毒性（例えば、ＨＩＶによって誘発されるような）、ＡＬＳ
、脳損傷、ストレス、うつ病、痛覚および他の疼痛（癌関連疼痛を含む）、痛覚
過敏、癲癇、学習障害および記憶障害、睡眠障害、ならびに末梢神経障害および
中枢神経障害。他の神経学的障害は、本発明の範囲内に包含される。

【０２２９】 肺に関係する疾患の診断および／または処置。このような疾患の例としては、
以下が挙げられるが、これらに限定されない：急性もしくは慢性肺損傷（間質性
肺疾患を含む）、急性呼吸疾患症候群、肺高血圧症、気腫、嚢胞性線維症、肺性
線維症、および喘息。肺の他の疾患は、本発明の範囲内に包含される。

【０２３０】 皮膚に関係する疾患の診断および／または処置。このような疾患の例としては
、以下が挙げられるが、これらに限定されない：乾癬、湿疹および創傷治癒。他
の皮膚の疾患は、本発明の範囲内に包含される。

【０２３１】 腎臓に関係する疾患の診断および／または処置。このような疾患の例としては
、以下が挙げられるが、これらに限定されない：急性および慢性糸球体腎炎。他
の腎臓の疾患は、本発明の範囲内に包含される。

【０２３２】 骨に関係する疾患の診断および／または処置。このような疾患の例としては、
以下が挙げられるが、これらに限定されない：骨粗鬆症、変形性関節症、骨形成
不全症、パジェット病、歯周疾患、一時性顎関節疾患、および高カルシウム血症
。他の骨の疾患は、本発明の範囲内に包含される。

【０２３３】 血管系に関係する疾患の診断および／または処置。このような疾患の例として
は、以下が挙げられるが、これらに限定されない：出血または発作、出血性ショ
ック、虚血（心臓虚血および大脳虚血、例えば、外傷、癲癇、出血または発作の
結果としての脳損傷（これらの各々は、神経変性を生じる）を含む）、アテロー
ム性動脈硬化症、うっ血性心不全、再狭窄、再灌流障害、および新脈管形成。他
の血管系の疾患は、本発明の範囲内に包含される。

【０２３４】 腫瘍細胞の診断および／または処置。このような疾患の例としては、以下が挙
げられるが、これらに限定されない：リンパ腫、骨肉腫、慢性および急性骨髄性
白血病（ＡＭＬおよびＣＭＬ）、骨髄単球性白血病、ならびに他の白血病、多発
性骨髄腫、肺癌、乳癌、腫瘍転移、および放射線治療の副作用。他の腫瘍細胞を
含む疾患は、本発明の範囲内に包含される。

【０２３５】 生殖器系に関係する疾患の診断および／または処置。このような疾患の例とし
ては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：不妊症、流産、早期分娩お
よび早期産、ならびに子宮内膜症。他の生殖器系を含む疾患は、本発明の範囲内
に包含される。

【０２３６】 眼の障害の診断および／または処置。このような疾患の例としては、以下が挙
げられるが、これらに限定されない：炎症性眼疾患（例えば、角膜移植に関連し
得る）、網膜変性、失明、黄斑変性、緑内障、ブドウ膜炎、および網膜ニューロ
パシー。他の眼の疾患は、本発明の範囲内に包含される。

【０２３７】 炎症に関係する疾患の診断および／または処置。このような疾患の例としては
、本明細書中に記載される疾患が挙げられるがこれらに限定されない。

【０２３８】 本発明の範囲内の薬剤を使用して処置可能な疾患としては、急性膵炎、慢性疲
労症候群、線維素血症、および川崎病（ＭＬＮＳ）が挙げられる。

【０２３９】 ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒａ、本発明のＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドのリ
ガンド、および／またはＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド自体のうちの１つ
以上の所望でないレベルと関係する他の疾患は、本発明の範囲内に含まれる。望
ましくないレベルとしては、本明細書中に記載される、ＩＬ−１、ＩＬ−１ｒａ
、本発明のＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドのリガンド、および／またはＩ
Ｌ−１７レセプター様ポリペプチドの過剰および／または通常以下のレベルが挙
げられる。

【０２４０】 本発明によって意図されるように、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドのア
ゴニストまたはアンタゴニスト（抗ＩＬ−１７レセプター様選択的結合因子（例
えば、抗体）。ＩＬ−１７レセプター様レセプターに対するリガンド、可溶性Ｉ
Ｌ−１７レセプター様ポリペプチド、低分子、およびアンチセンスオリゴヌクレ
オチド、またはＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド自体が挙げられるが、これ
らに限定されない）は、他の療法に対する補助剤として、そしてまた処置される
徴候に適切な他の薬学的組成物と共に投与され得る。ＩＬ−１７レセプター様ポ
リペプチドのアゴニストまたはアンタゴニスト、および／またはＩＬ−１７レセ
プター様ポリペプチド自体、ならびに１つ以上のさらなる療法または薬学的処方
物は、別個に、連続的に、または同時に投与され得る。

【０２４１】 特定の実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される疾患および障害
の処置または予防のための１つ以上のＩＬ−１７インヒビターのいずれかと組合
わせた（前処置、処置後、または同時処置）、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプ
チドのアゴニストまたはアンタゴニスト、および／またはＩＬ−１７レセプター
様ポリペプチド自体の使用に関する。

【０２４２】 ＩＬ−１インヒビターは、ＩＬ−１に対する細胞性レセプターの活性化を特異
的に防止し得る任意のタンパク質を含み、これは、任意の数の機構から生じ得る
。このような機構は、ＩＬ−１産生のダウンレギュレーション、遊離ＩＬ−１の
結合、ＩＬ−１のそのレセプターへの結合の妨害、ＩＬ−１レセプター複合体（
すなわち、ＩＬ−１レセプター付属タンパク質とのＩＬ−１レセプターの結合）
の形成の妨害、およびＩＬ−１のそのレセプターへの結合後のシグナル伝達の妨
害を含む。インターロイキン−１インヒビターとしては、以下が挙げられる： 本明細書中に記載されるような、ＩＬ−１ｒａのようなインターロイキン−１
レセプターアンタゴニスト； 抗ＩＬ−１レセプターモノクローナル抗体（例えば、ＥＰ ６２３６７４）； 可溶性ＩＬ−１レセプターのようなＩＬ−１結合タンパク質（例えば、米国特
許第５，４９２，８８８号、同第５，４８８，０３２号、および同第５，４６４
，９３７号、同第５，３１９，０７１号、および同第５，１８０，８１２）； 抗ＩＬ−１モノクローナル抗体（例えば、ＷＯ９５／０１９９７、ＷＯ９４／
０２６２７、ＷＯ９０／０６３７１；米国特許第４，９３５，３４３号；欧州特
許第３６４７７８号、同第２６７６１１号および同第２２００６３号）； ＩＬ−１レセプター付属タンパク質およびそれらに対する抗体（例えば、ＷＯ
９６／２３０６７）； インターロイキン−１β変換酵素（ＩＣＥ）またはカスパーゼＩのインヒビタ
ー（これを使用して、ＩＬ−１β産生および分泌を阻害し得る） インターロイキン−１βプロテアーゼインヒビター； ＩＬ−１のインビボ合成または細胞外放出を遮断する他の化合物およびタンパ
ク質。

【０２４３】 例示的なＩＬ−１インヒビターは、以下の参照文献に開示される： 米国特許第５７４７４４４号；同第５３５９０３２号；同第５６０８０３５号
；同第５８４３９０５号；同第５３５９０３２号；同第５８６６５７６号；同第
５８６９６６０号；同第５８６９３１５号；同第５８７２０９５号；同第５９５
５４８０号； 国際（ＷＯ）特許出願９８／２１９５７、９６／０９３２３、９１／１７１８
４、９６／４０９０７、９８／３２７３３、９８／４２３２５、９８／４４９４
０、９８／４７８９２、９８／５６３７７、９９／０３８３７、９９／０６４２
６、９９／０６０４２、９１／１７２４９、９８／３２７３３、９８／１７６６
１、９７／０８１７４、９５／３４３２６、９９／３６４２６、および９９／３
６４１５； 欧州（ＥＰ）特許出願５３４９７８および８９４７９５；ならびに 仏国特許出願ＦＲ ２７６２５１４； インターロイキン−１レセプターアンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）は、インタ
ーロイキン−１の天然のインヒビターとして作用するヒトタンパク質である。好
ましいインターロイキン−１レセプターアンタゴニスト、ならびにそれらの作製
方法および使用方法は、米国特許第５，０７５，２２２号；ＷＯ ９１／０８２
８５；ＷＯ ９１／１７１８４；ＡＵ ９１７３６３６；ＷＯ ９２／１６２２
１；ＷＯ ９３／２１９４６；ＷＯ ９４／０６４５７；ＷＯ ９４／２１２７
５；ＦＲ ２７０６７７２；ＷＯ ９４／２１２３５；ＤＥ ４２１９６２６；
ＷＯ ９４／２０５１７；ＷＯ ９６／２２７９３；ＷＯ ９７／２８８２８；
およびＷＯ ９９／３６５４１に記載される。このタンパク質は、グリコシル化
および非グリコシル化ＩＬ−１レセプターアンタゴニストを包含する。

【０２４４】 当業者は、欠失、挿入および置換の多くの組合せ（本明細書中では個々にまた
は集約的に「改変体（単数または複数）」）が、ＩＬ−１ｒａのアミノ酸配列内
で成され得、但し、得られる分子は、生物学的に活性である（例えば、本明細書
中に記載されるような疾患および障害の１つ以上に影響を及ぼす能力を有する）
ことを、当業者は認識する。

【０２４５】 特定の実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される疾患および障害
の処置または予防のための１つ以上のＴＮＦインヒビターのいずれかと組合わせ
た（前処置、処置後、または同時処置）、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド
のアゴニストまたはアンタゴニスト、および／またはＩＬ−１７レセプター様ポ
リペプチド自体の使用に関する。

【０２４６】 このようなＴＮＦインヒビターとしては、ＴＮＦのインビボ合成または細胞外
放出を遮断する化合物およびタンパク質が挙げられる。特定の実施形態において
、本発明は、以下のＴＮＦインヒビターの１つ以上のいずれかと組合わせた（前
処置、処置後、または同時処置）、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドのアゴ
ニストまたはアンタゴニスト、および／またはＩＬ−１７レセプター様ポリペプ
チド自体の使用に関する：ＴＮＦ結合タンパク質（本明細書中で定義されるよう
な、可溶性ＴＮＦレセプターＩ型および可溶性ＴＮＦレセプターＩＩ型（「ｓＴ
ＮＦ」）、抗ＴＮＦ抗体、顆粒球コロニー刺激因子、サリドマイド、ＢＮ ５０
７３０、ｔｅｎｉｄａｐ、Ｅ ５５３１、ｔｉａｐａｆａｎｔ ＰＣＡ ４２４
８、ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ、ｐａｎａｖｉｒ、ｒｏｌｉｐｒａｍ、ＲＰ ７３４
０１、ペプチドＴ、ＭＤＬ ２０１，４４９Ａ、（ｌＲ，３Ｓ）−シス−１−［
９−（２，６−ジアミノプリニル）］−３−ヒドロキシ−４−シクロペンタン塩
酸塩、（ｌＲ，３Ｒ）−トランス−１−（９−（２、６−ジアミノ）プリン］−
３−アセトキシシクロペンタン塩酸塩、（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−１−［９−
アデニル）−３−アジドシクロペンタン塩酸および（１Ｒ，３Ｒ）−トランス−
１−（６−ヒドロキシ−プリン−９−イル）−３−アジドシクロ−ペンタン。Ｔ
ＮＦ結合タンパク質は、当該分野で開示される（欧州特許第３０８ ３７８号、
欧州特許第４２２ ３３９号、英国特許第２ ２１８ １０１号、欧州特許第３
９３ ４３８号、ＷＯ ９０／１３５７５、欧州特許第３９８ ３２７号、欧州
特許第４１２ ４８６号、ＷＯ ９１／０３５５３、欧州特許第４１８ ０１４
号、日本国特許第１２７，８００／１９９１、欧州特許第４３３ ９００号、米
国特許第５，１３６，０２１号、英国特許第２ ２４６ ５６９号、欧州特許第
４６４ ５３３、ＷＯ ９２／０１００２、ＷＯ ９２／１３０９５、ＷＯ ９
２／１６２２１、欧州特許第５１２ ５２８号、欧州特許第５２６ ９０５号、
ＷＯ ９３／０７８６３、欧州特許第５６８ ９２８、ＷＯ ９３／２１９４６
、ＷＯ ９３／１９７７７、欧州特許第４１７ ５６３、ＷＯ ９４／０６４７
６、およびＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９７／１２２４４）。

【０２４７】 例えば、欧州特許第３９３４３８号および同第４２２３３９号は、可溶性ＴＮ
ＦレセプターＩ型（「ｓＴＮＦＲ−Ｉ」または「３０ｋＤ ＴＮＦインヒビター
」としても公知）および可溶性ＴＮＦレセプターＩＩ型（「ｓＴＮＦＲ−ＩＩ」
または「４０ｋＤ ＴＮＦインヒビター」としても公知）（集約的に「ｓＴＮＦ
Ｒ」と称する）ならびにその成熟形態（例えば、フラグメント、機能的誘導体、
および改変体）のアミノ酸配列および核酸配列を教示する。欧州特許第３９３４
３８号および同第４２２３３９号はまた、インヒビターのコードの原因である遺
伝子を単離するための方法、適切なベクターおよび細胞型でこの遺伝子をクロー
ニングするための方法、およびこの遺伝子を発現させてインヒビターを産生する
ための方法を開示する。さらに、ｓＴＮＦＲ−ＩおよびｓＴＮＦＲ−ＩＩの多原
子価形態（すなわち、１つ以上の活性部部を含む分子）もまた開示された。１つ
の実施形態において、多原子価形態は、少なくとも１つのＴＮＦインヒビターお
よび別の部分を、任意の臨床的に受容可能なリンカー（例えば、ポリエチレング
リコール）と化学的にカップリングすることにより（ＰＣＴ公開ＷＯ９２／１６
２２１およびＷＯ９５／３４３２６）、ペプチドリンカーにより（（Ｎｅｖｅら
、１９９６、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ、８：３６５−７０）、ビオチンへの化学的カッ
プリングおよび次いでアビジンへの結合（ＰＣＴ公開ＷＯ９１／０３５５３）に
より、そして最後に、キメラ抗体分を組合わせることにより（米国特許第５，１
１６，９６４号；ＰＣＴ公開ＷＯ８９／０９６２２およびＷＯ９１／１６４３７
；ならびに欧州特許第３１５０６２号）構築され得る。

【０２４８】 抗ＴＮＦ抗体としては、以下が挙げられる：ＭＡＫ １９５Ｆ Ｆａｂ抗体（
Ｈｏｌｌｅｒら、（１９９３）、１ｓｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍ
ｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｉｎ Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔ
ｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ １４７）、ＣＤＰ ５７１抗−ＴＮＦモノク
ローナル抗体（Ｒａｎｋｉｎら、（１９９５）、Ｂｒｉｔｉｓｈ．Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ．、３４：３３４−３４２）、ＢＡＹ Ｘ
１３５１マウス抗腫瘍壊死因子モノクローナル抗体（Ｋｉｅｆｔら、（１９９
５），７ｔｈ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ
ｓ ９）；ＣｅｎＴＮＦ ｃＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）抗ＴＮＦモノクローナル
抗体（Ｅｌｌｉｏｔｔ ら、１９９４、Ｌａｎｃｅｔ、３４４：１１２５−１１
２７；Ｅｌｌｉｏｔｔら、１９９４、Ｌａｎｃｅｔ、３４４：１１０５−１１１
０）。

【０２４９】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドは、処置される徴候に対して適切である
１つ以上のサイトカイン、増殖因子、抗生物質、抗炎症剤および／または化学療
法剤と組み合わせて、（同時にまたは連続的に）使用され得ることが理解される
。

【０２５０】 特定の実施形態において、本発明は、分泌または可溶性のヒトｆａｓ抗原また
はその組換えバージョン（ＰＣＴ公開ＷＯ９６／２０２０６；Ｍｏｕｎｔｚら、
１９９５、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．、１５５：４８２９−４８３７；および
欧州特許第５１０６９１号）と組合わせた（前処置、処置後、または同時処置）
、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドのアゴニストまたはアンタゴニスト、お
よび／またはＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド自体の使用に関する。ＰＣＴ
公開ＷＯ９６／２０２０６は、分泌ヒトｆａｓ抗原（ネイティブおよび組換え、
Ｉｇ融合タンパク質を含む）、可溶性組換えヒトｆａｓ抗原のコードの原因であ
る遺伝子を単離するための方法、適切なベクターおよび細胞型でこの遺伝子をク
ローン化するための方法、およびこの遺伝子を発現させてインヒビターを産生す
るための方法を開示する。欧州特許第５１０６９１号は、ヒトｆａｓ抗原をコー
ドするＤＮＡを開示し、可溶性ｆａｓ抗原、上記のＤＮＡを発現するためのベク
ター、およびこのベクターでトランスフェクトされた形質転換体を含む。非経口
的に投与される場合、分泌または可溶性のｆａｓ抗原融合タンパク質の用量は、
それぞれ一般的に、約１μｇ／ｋｇ〜約１００μｇ／ｋｇである。

【０２５１】 本明細書中に列挙される疾患および障害の処置は、疼痛および炎症の制御のた
めの第１の系統の薬物の使用を包含し得る。これらの薬物は、非ステロイド系抗
炎症薬（ＮＳＡＩＤ）として分類される。二次的な処置は、コルチコステロイド
（遅い作用性の抗リウマチ薬（ＳＡＡＲＤ）、または疾患改善（ＤＭ）薬を含む
。以下の化合物に関する情報は、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄ
ｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ （第１６版、Ｍｅｒｃｋ，Ｓｈａ
ｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｍｅｒ
ｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ（１９９２）およびＰｈａｒｍａｐｒｏ
ｊｅｃｔｓ （ＰＪＢ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ）に見出され得る
。

【０２５２】 特定の実施形態において、本発明は、本明細書中に列挙される疾患および障害
（リウマチ性疾患のような急性および慢性の炎症および移植片対宿主病を含む）
の処置のためのＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドのアゴニストまたはアンタ
ゴニスト、および／またはＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド自体の使用に関
する。ＮＳＡＩＤは、少なくとも部分的に、プロスタグランジン合成の阻害に対
して、その抗炎症性作用を担う（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、「Ｔｈｅ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃｓ」、ＭａｃＭｉｌｌａｎ、第７版（１９８５））。ＮＳＡＩＤは、以下の少
なくとも９つのグループに特徴付けられ得る：（１）サリチル酸誘導体、（２）
プロピオン酸誘導体、（３）酢酸誘導体、（４）フェナム酸誘導体、（５）カル
ボン酸誘導体、（６）酪酸誘導体、（７）オキシカム類、（８）ピラゾール類、
および（９）ピラゾロン類。

【０２５３】 別の特定の実施形態にいおいて、本発明は、１つ以上のサリチル酸誘導体、そ
のプロドラッグエステル、または薬学的に受容可能な塩のいずれかと組合わせた
（前処置、処置後、または同時処置）、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの
アゴニストまたはアンタゴニスト、および／またはＩＬ−１７レセプター様ポリ
ペプチド自体の使用に関する。このようなサリチル酸誘導体、そのプロドラッグ
エステル、および薬学的に受容可能な塩は、以下を含む：アセトアミノサロール
（ａｃｅｔａｍｉｎｏｓａｌｏｌ）、アロキシプリン（ａｌｏｘｉｐｒｉｎ）、
アスピリン、ベノリレート（ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ）、ブロモサリゲニン、アセ
チルサリチル酸カルシウム、コリンマグネシウムトリサリチレート、サリチル酸
マグネシウム、コリンサリチレート、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、
エテルサレート（ｅｔｅｒｓａｌａｔｅ）、フェンドサル（ｆｅｎｄｏｓａｌ）
、ゲンチシン酸、サリチル酸グリコール、イミダゾールサリチレート、リシンア
セチルサリチレート、メサラミン、モルホリンサリチレート、１−ナフチルサリ
チレート、オルサラジン、パーサルミド（ｐａｒｓａｌｍｉｄｅ）、アセチルサ
リチル酸フェニル、サリチル酸フェニル、サルアセタミド（ｓａｌａｃｅｔａｍ
ｉｄｅ）、サリチルアミド Ｏ−酢酸、サルサレート、サリチル酸ナトリウムお
よびスルファサラジン。同様の鎮痛特性および抗炎症特性を有する構造的に関連
したサリチル酸誘導体はまた、このグループに包含されることが意図される。

【０２５４】 さらなる特定の実施形態において、本発明は、１つ以上のプロピオン酸誘導体
、プロドラッグエステル、またはその薬学的に受容可能な塩のいずれかと組み合
わせた（処置前、処置後、または処置と同時）、ＩＬ−１７レセプター様ポリペ
プチドのアゴニストまたはアンタゴニスト、および／またはＩＬ−１７レセプタ
ー様ポリペプチド自体の使用に関する。プロピオン酸誘導体、プロドラッグエス
テル、およびその薬学的に受容可能な塩は、以下を含む：アルミノプロフェン、
ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、デキシンドプロフェン（
ｄｅｘｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ）、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フ
ルプロフェン、フルルビプロフェン、フルクロプロフェン、イブプロフェン、イ
ブプロフェンアルミニウム、イブプロキサム、インドプロフェン、イソプロフェ
ン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン（ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ）、ミロプロフ
ェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピケトプロフ
ェン、ピメプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、ピ
リドキシプロフェン（ｐｙｒｉｄｏｘｉｐｒｏｆｅｎ）、スプロフェン、チアプ
ロフェン酸およびチオキサプロフェン。類似した鎮痛性特性および抗炎症性特性
を有する構造的に関連したプロピオン酸誘導体はまた、この群に含まれることが
意図される。

【０２５５】 なお別の特定の実施形態において、本発明は、１つ以上の酢酸誘導体、プロド
ラッグエステル、またはその薬学的に受容可能な塩のいずれかと組み合わせた（
処置前、処置後、または処置と同時）、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの
アゴニストまたはアンタゴニスト、および／またはＩＬ−１７レセプター様ポリ
ペプチド自体の使用に関する。酢酸誘導体、プロドラッグエステル、およびその
薬学的に受容可能な塩は、以下を含む：アセメタシン、アルクロフェナック、ア
ンフェナク、ブフェキサマック、シンメタシン、クロピラク、デルメタシン（ｄ
ｅｌｍｅｔａｃｉｎ）、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、
エトドラク、フェルビナク、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンクロ
ジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、グルカメタシン、イブフェナック、イ
ンドメタシン、イソフェゾラク、イソキセパック、ロナゾラク、メチアジン酸（
ｍｅｔｉａｚｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、オキサメタシン、オキシピナック（ｏｘｐ
ｉｎａｃ）、ピメタシン、プログルメタシン、スリンダク、タルメタシン、チア
ラミド、チオピナク、トルメチン、トルメチンナトリウム、ジドメタシンおよび
ゾメピラク。類似した鎮痛性特性および抗炎症性特性を有する構造的に関連した
酢酸誘導体はまた、この群に含まれることが意図される。

【０２５６】 別の特定の実施形態において、本発明は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチ
ドのアゴニストもしくはアンタゴニスト、および／またはＩＬ−１７レセプター
様ポリペプチド自体の、任意の１つ以上のフェナム酸（ｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉ
ｄ）誘導体、プロドラッグエステルまたはそれらの薬学的に受容可能な塩と組み
合わせた（前処置、後処置または同時処置）使用に関する。このフェナム酸誘導
体、プロドラッグエステルおよびその薬学的に上可能な塩は、以下を含む：エン
フェナム酸、エトフェナメート、フルフェナム酸、イソニキシン、メクロフェナ
ン、イソニキシン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メドフェ
ナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、タルニフルマート、テロフェナマート、ト
ルフェナム酸、およびウフェナマート。類似の鎮痛特性および抗炎症特性を有す
る構造的に関連したフェナム酸誘導体もまた、この群に包含されることが意図さ
れる。

【０２５７】 さらなる特定の実施形態において、本発明は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペ
プチドのアゴニストもしくはアンタゴニスト、および／またはＩＬ−１７レセプ
ター様ポリペプチド自体の、任意の１つ以上のカルボン酸誘導体、プロドラッグ
エステルまたはそれらの薬学的に受容可能な塩と組み合わせた（前処置、後処置
または同時処置）使用に関する。使用され得るカルボン酸誘導体、プロドラッグ
エステルおよびそれらの薬学的に受容可能な塩は以下を含む：クリダナク、ジフ
ルニサル、フルフェニサール、イノリジン（ｉｎｏｒｉｄｉｎｅ）、ケトロラク
、およびチノリジン。類似の鎮痛特性および抗炎症特性を有する構造的に関連し
たカルボン酸誘導体もまた、この群に包含されることが意図される。

【０２５８】 さらに別の特定の実施形態において、本発明は、ＩＬ−１７レセプター様ポリ
ペプチドのアゴニストもしくはアンタゴニスト、および／またはＩＬ−１７レセ
プター様ポリペプチド自体の、任意の１つ以上の酪酸誘導体、プロドラッグエス
テルまたはそれらの薬学的に受容可能な塩と組み合わせた（前処置、後処置また
は同時処置）使用に関する。酪酸誘導体、プロドラッグエステルおよびそれらの
薬学的に受容可能な塩は以下を含む：ブマジゾン、ブチブフェン、フェンブフェ
ンおよびキセンブシン。類似の鎮痛特性および抗炎症特性を有する構造的に関連
した酪酸誘導体もまた、この群に包含されることが意図される。

【０２５９】 別の特定の実施形態において、本発明は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチ
ドのアゴニストもしくはアンタゴニスト、および／またはＩＬ−１７レセプター
様ポリペプチド自体の、任意の１つ以上のオキシカム（ｏｘｉｃａｍ）、プロド
ラッグエステルまたはそれらの薬学的に受容可能な塩と組み合わせた（前処置、
後処置または同時処置）使用に関する。オキシカム、プロドラッグエステルおよ
びそれらの薬学的に受容可能な塩は以下を含む：ドロキシカム、エノリカム、イ
ソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、テノキシカムおよび４−ヒドロキシ
ル−１，２−ベンゾチアジン−１，１−ジオキシド−４−（Ｎ−フェニル）−カ
ルボキサミド。類似の鎮痛特性および抗炎症特性を有する構造的に関連したオキ
シカムもまた、この群に包含されることが意図される。

【０２６０】 さらに別の特定の実施形態において、本発明は、ＩＬ−１７レセプター様ポリ
ペプチドのアゴニストもしくはアンタゴニスト、および／またはＩＬ−１７レセ
プター様ポリペプチド自体の、任意の１つ以上のピラゾール、プロドラッグエス
テルまたはそれらの薬学的に受容可能な塩と組み合わせた（前処置、後処置また
は同時処置）使用に関する。使用され得るピラゾール、プロドラッグエステルお
よびそれらの薬学的に受容可能な塩は以下を含む：ジフェナミゾールおよびエピ
リゾール。類似の鎮痛特性および抗炎症特性を有する構造的に関連したピラゾー
ルもまた、この群に包含されることが意図される。

【０２６１】 さらなる特定の実施形態において、本発明は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペ
プチドのアゴニストもしくはアンタゴニスト、および／またはＩＬ−１７レセプ
ター様ポリペプチド自体の、任意の１つ以上のピラゾロン、プロドラッグエステ
ルまたはそれらの薬学的に受容可能な塩と組み合わせた（前処置、後処置または
同時処置）使用に関する。使用され得るピラゾロン、プロドラッグエステルおよ
びそれらの薬学的に受容可能な塩は以下を含む：アパゾン、アザプロパゾン、ベ
ンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、モラゾン、オキシフェンブタ
ゾン、フェニルブタゾン、ピペブゾン、プロピルフェナゾン、ラミフェナゾン、
スキシブゾン、およびチアゾリノブタゾン。類似の鎮痛特性および抗炎症特性を
有する構造的に関連したピラゾロンもまた、この群に包含されることが意図され
る。

【０２６２】 別の特定の実施形態において、本発明は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチ
ドのアゴニストもしくはアンタゴニスト、および／またはＩＬ−１７レセプター
様ポリペプチド自体の、以下の任意の１つ以上の以下のＮＳＡＩＤと組み合わせ
た（前処置、後処置または同時処置）使用に関する：ε−アセトアミドカプロン
酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセト
リン、アニトラザフェン、アントラフェニン、ベンダザック、ベンダザックリシ
ネート、ベンジダミン、ベプロジン、ブロペラモール、ブコローム、ブフェゾラ
ク、シプロカゾン、クロキシマート、ダジダミン、デボキサメト、デトミジン、
ジフェンピラミド（ｄｉｆｅｎｐｉｒａｍｉｄｅ）、ジフェンピラミド（ｄｉｆ
ｅｎｐｙｒａｍｉｄｅ）、ジフィサラミン、ジタゾール、エモルファゾン、ファ
ネチゾールメシラート、フェンフルミゾール、フロクタフェニン、フルミゾール
、フルニキシン、フルプロカゾン、フォピルトリン、フォスフォサル、グアイメ
サール、グアイアゾレン、イソニキシン（ｉｓｏｎｉｘｉｒｎ）、レフェタミン
ＨＣｌ、レフルノミド、ロフェミゾール、ロチファゾール、リシンクロニキシナ
ート、メセクラゾン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド、オルゴテイン
、オルパノキシン、オキサセプロルム、オキサパドール、パラニリン、ペリソキ
サール、ペリソキサールクエン酸塩、ピフォキシム、ピプロキセン、ピラゾラク
、ピルフェニドン、プロカゾン、プロキサゾール、チエラビンＢ，チフラミゾー
ル、チメガジン、トレクチン、トルパドール、トリプトアミド、ならびに会社コ
ード番号で称されるＮＳＡＩＤ（例えば、４８０１５６Ｓ、ＡＡ８６１、ＡＤ１
５９０、ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、ＡＩ７７Ｂ、ＡＰ５０４、ＡＵ８００１
、ＢＰＰＣ、ＢＷ５４０Ｃ、ＣＨＩＮＯＩＮ１２７、ＣＮ１００、ＥＢ３８２、
ＥＬ５０８、Ｆ１０４４、ＦＫ−５０６、ＧＶ３６５８、ＩＴＦ１８２、ＫＣＮ
ＴＥＩ６０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ３０
９、ＯＮＯ３１４４、ＰＲ８２３、ＰＶ１０２、ＰＶ１０８、Ｒ８３０、ＲＳ２
１３１、ＳＣＲ１５２、ＳＨ４４０、ＳＩＲ１３３、ＳＰＡＳ５１０、ＳＱ２７
２３９、ＳＴ２８１、ＳＹ６００１、ＴＡ６０、ＴＡＩ−９０１（４−ベンゾイ
ル−１−インダンカルボン酸）、ＴＶＸ２７０６、Ｕ６０２５７、ＵＲ２３０１
、およびＷＹ４１７７０。ＮＳＡＩＤと類似の鎮痛特性および抗炎症特性を有す
る構造的に関連したＮＳＡＩＤもまた、この群に包含されることが意図される。

【０２６３】 さらに別の特定の実施形態において、本発明は、ＩＬ−１７レセプター様ポリ
ペプチドのアゴニストもしくはアンタゴニスト、および／またはＩＬ−１７レセ
プター様ポリペプチド自体の、本明細書中に記載される疾患および障害（リウマ
チ病、対宿主性移植片病および多発性硬化症のような急性および慢性炎症を含む
）の処置のための任意の１つ以上のコルチコステロイド、プロドラッグエステル
またはそれらの薬学的に受容可能な塩と組み合わせた（前処置、後処置または同
時処置）使用に関する。コルチコステロイド、プロドラッグエステルおよびそれ
らの薬学的に受容可能な塩としては以下が挙げられる：ヒドロコルチゾンおよび
ヒドロコルチゾンから誘導される化合物、例えば、２１−アセトキシプレグメノ
ロン、アルクロメラゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、吉草
酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、プロピオ
ン酸クロベタゾール、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、クロコルトロン、クロ
プレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾル、デフラザコン（
ｄｅｆｌａｚａｃｏｎ）、デソニド、デソキシメラゾン、デキサメタゾン、ジフ
ロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコ
ルト、フルクロロニド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）、フルメタゾン、フルメタ
ゾンピバレート、フルシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオシノニド、フ
ルオロシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、ヘキサ
ノン酸フルオコルトロン、吉草酸ジフルオロコルトロン、フルオロメトロン、酢
酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランデノリ
ド（ｆｌｕｒａｎｄｅｎｏｌｉｄｅ）、フォルモコルタール、ハルシノニド、ハ
ロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、酢酸
ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、コハク酸
２１ナトリウムヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンテブテート、マジプレドン
、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート
、パラメタゾン、プレドニカルバート、プレドニゾロン、２１−ジエドリアミノ
酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロ
ンナトリウム、２１−ｍ−スルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム、２１−ス
テアログリコレートプレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、２１
−トリメチル酢酸プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリ
デン、２１−ジエチルアミノ酢酸プレドニリデン、チキソコルトール、トリアム
シノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、および
トリアミシノロンヘキサセトニド。類似の鎮痛および抗炎症特性を有する、構造
的に関連するコルチコステロイドもまた、この群に包含されることが意図される
。

【０２６４】 別の特定の実施形態において、本発明は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチ
ドのアゴニストもしくはアンタゴニスト、および／またはＩＬ−１７レセプター
様ポリペプチド自体の、本明細書中に記載される疾患および障害（リウマチ病、
対宿主性移植片病および多発性硬化症のような急性および慢性炎症を含む）の処
置のための任意の１つ以上の遅効性の抗リウマチ薬物（ＳＡＡＲＤ）または疾患
改変性抗リウマチ薬物（ＤＭＡＲＤ）、プロドラッグエステルまたはそれらの薬
学的に受容可能な塩と組み合わせた（前処置、後処置または同時処置）使用に関
する。ＳＡＡＲＤまたはＤＭＡＲＤＳ、プロドラッグエステルおよびそれらの薬
学的に受容可能な塩は以下を含む：アロクプレイドナトリウム、オーラノフィン
、金チオグルコース、金チオグリカニド、アザチオプリン、ブレキナルナトリウ
ム、ブシラミン、３−金チオ−２−プロパノール−１−スルホン酸カルシウム、
クロラムブシル、クロロキン、クロブザリト、クプロキソリン、シクロホスファ
ミド、シクロスポリン、ダプソン、１５−デオキシスペルグアリン、ジアセレイ
ン、グルコサミン、金塩（例えば、シクロキン金塩、金チオリンゴ酸ナトリウム
、金チオ硫酸ナトリウム）、ヒドロキシクロロキン、硫酸ヒドロキシクロロキン
、ヒドロキシ尿素、ケブゾン、レバミゾール、ロベンザリト、メリチン、６−メ
ルカプトプリン、メトトレキサート、ミゾリビン、ミコフェノール酸モフェチル
、ミロラール、ナイトロジェンマスタード、Ｄ−ペニシラミン、ピリジノールイ
ミダゾール（例えば、ＳＫＮＦ８６００２およびＳＢ２０３５８０）、ラパマイ
シン、チオール類、チモポイエチン、およびビンクリスチン。類似の鎮痛および
抗炎症特性を有する、構造的に関連するＳＡＡＲＤまたはＤＭＡＲＤもまた、こ
の群に包含されることが意図される。

【０２６５】 別の特定の実施形態において、本発明は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチ
ドのアゴニストもしくはアンタゴニスト、および／またはＩＬ−１７レセプター
様ポリペプチド自体の、本明細書中に記載される疾患および障害（急性および慢
性炎症を含む）の処置のための任意の１つ以上のＣＯＸ２インヒビター、プロド
ラッグエステルまたはそれらの薬学的に受容可能な塩と組み合わせた（前処置、
後処置または同時処置）使用に関する。ＣＯＸ２インヒビター、プロドラッグエ
ステルおよびそれらの薬学的に受容可能なそれらの塩には、例えば、セレコキシ
ブが挙げられる。類似の鎮痛および抗炎症特性を有する、構造的に関連するＣＯ
Ｘ２インヒビターもまた、この群に包含されることが意図される。

【０２６６】 さらに別の実施形態において、本発明は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチ
ドのアゴニストもしくはアンタゴニスト、および／またはＩＬ−１７レセプター
様ポリペプチド自体の、本明細書中に記載される疾患および障害（急性および慢
性炎症を含む）の処置のための任意の１つ以上の抗菌剤、プロドラッグエステル
またはそれらの薬学的に受容可能な塩と組み合わせた（前処置、後処置または同
時処置）使用に関する。抗菌剤としては、以下が挙げられる：広範なクラスのペ
ニシリン、セファロスポリンおよび他のβ−ラクタム、アミノ配糖体、アゾール
、キロノン類、マクロライド、リファマイシン、テトラサイクリン、スルホンア
ミド、リンコサミド（ｌｉｎｃｏｓａｍｉｄｅ）およびポリミキシンが挙げられ
る。ペニシリンとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ペニシリ
ンＧ、ペニシリンＶ、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン
、ジクロキサシリン、フロキサシリン、アンピシリン、アンピシリン／スルバク
タム、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラネート、ヘタシリン、シクラ
シリン（ｃｙｃｌａｃｉｌｌｉｎ）、バカンピシリン、カルベニシリン、カルベ
ニシリンインダニル（ｃａｒｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ ｉｎｄａｎｙｌ）、チカル
シリン、チカルシリン／クラブラネート、アズロシリン、メズロシリン、ピペラ
シリン（ｐｅｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ）、およびメシリナム。セファロスポリンお
よび他のβ−ラクタムとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：セ
ファロチン、セファピリン、セファレキシン、セフラジン、セファゾリン、セフ
ァドロキシル、セファクロル、セファマンドール、セフォテタン、セフォキシチ
ン、セルロキシム（ｃｅｒｕｒｏｘｉｍｅ）、セフォニシド、セフォラジン（ｃ
ｅｆｏｒａｄｉｎｅ）、セフィキシム、セフォタキシム、モキサラクタム、セフ
チゾキシム、セトリアキソン（ｃｅｔｒｉａｘｏｎｅ）、セフォペラゾン（ｃｅ
ｐｈｏｐｅｒａｚｏｎｅ）、セフタジジム、イミペネムおよびアズトレオナム。
アミノ配糖体としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ストレプト
マイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、カ
ナマイシンおよびネオマイシン。アゾールとしては、フルコナゾールが挙げられ
るがこれに限定されない。キノロン類としては、ナリジクス酸、ノルフロキサシ
ン、エノキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン
およびテマフロキサシンが挙げられるがこれらに限定されない。マクロライドと
しては、エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｏｍｙｃｉｎ）、スピラマイシンおよび
アジスロマイシンが挙げられるがこれらに限定されない。リファマイシンとして
は、リファンピンが挙げられるがこれに限定されない。テトラサイクリンとして
は、スピサイクリン（ｓｐｉｃｙｃｌｉｎｅ）、クロルテトラサイクリン、クロ
モサイクリン、デメクロサイクリン、デオキシサイクリン（ｄｅｏｘｙｃｙｃｌ
ｉｎｅ）、グアメサイクリン（ｇｕａｍｅｃｙｃｌｉｎｅ）、リメサイクリン、
メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン
、ぺニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリ
ン、セノサイクリン（ｓｅｎｏｃｉｃｌｉｎ）およびテトラサイクリンが挙げら
れるがこれらに限定されない。スルホンアミドとしては、スルファニルアミド、
スルファメトキサゾール、スルファセタミド、スルファジアジン、スルフイソキ
サゾールおよびコトリモキサゾール（トリメトプリム／スルファメトキサゾール
）が挙げられるがこれらに限定されない。リンコサミドとしては、クリンダマイ
シンおよびリンコマイシンが挙げられるがこれらに限定されない。ポリミキシン
（ポリペプチド）としては、ポリミキシンＢおよびコリスチンが挙げられるがこ
れらに限定されない。

【０２６７】 （ＩＬ−１７レセプター様組成物および投与） 治療組成物は、本発明の範囲内である。このようなＩＬ−１７レセプター様薬
学的組成物は、治療的有効量のＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドまたはＩＬ
−１７レセプター様核酸分子を、投与の様式との適合性について選択された薬学
的または生理学的に受容可能な処方剤との混合物の形態で含み得る。他の薬学的
組成物は、治療的有効量の１つ以上のＩＬ−１７レセプター様選択結合剤を、投
与の様式との適合性について選択された薬学的または生理学的に受容可能な処方
剤との混合物の形態で含み得る。

【０２６８】 受容可能な処方物材料は、好ましくは、用いられる投薬量および濃度でレシピ
エントに対して非毒性である。

【０２６９】 薬学的組成物は、例えば、ｐＨ、浸透圧、粘度、清澄性、色、等張性、におい
、無菌性、安定性、解離または放出の速度、吸着、または組成物の浸透を改変、
維持または保存するための処方物材料を含み得る。適切な処方物材料としては、
以下が挙げられるが、これらに限定されない：アミノ酸（例えば、グリシン、グ
ルタミン、アスパラギン、アルギニン、またはリジン）、抗菌剤、抗酸化剤（例
えば、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、または亜硫酸水素ナトリウム（ｓｏ
ｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｇｅｎ−ｓｕｌｆｉｔｅ））、緩衝液（例えば、ホウ酸塩
、炭酸水素塩、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩、または他の有機酸）
、バルキング剤（例えば、マンニトールまたはグリシン）、キレート化剤（エチ
レンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））、複合体化剤（例えば、カフェイン、ポリビ
ニルピロリドン、β−シクロデキストリン、またはヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリン）、フィラー、単糖類、二糖類、および他の炭水化物（例えば
、グルコース、マンノースまたはデキストリン）、タンパク質（例えば、血清ア
ルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン）、着色剤、味付け剤および希釈剤
、乳化剤、親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）、低分子量ポリペ
プチド、塩形成対イオン（例えば、ナトリウム）、保存剤（例えば、塩化ベンザ
ルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メ
チルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸、または過酸
化水素）、溶媒（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはポリエチ
レングリコール）、糖アルコール（例えば、マンニトールまたはソルビトール）
、懸濁剤、表面活性剤または湿潤剤（例えば、プルオニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ
）；ＰＥＧ；ソルビタンエステル；ポリソルビテート（例えば、ｐｏｌｙｓｏｒ
ｂａｔｅ ２０またはｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０）；トリトン；トロメタミ
ン；レシチン；コレステロールまたはチロキサポール（ｔｙｌｏｘａｐａｌ））
、安定性増強剤（例えば、スクロースまたはソルビトール）、張度増強剤（例え
ば、ハロゲン化アルカリ金属（好ましくは塩化ナトリウムまたは塩化カリウム）
、またはマンニトール、ソルビトール）、送達ビヒクル、希釈剤、賦形剤および
／または薬学的なアジュバント。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，編，Ｍａ
ｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ １９９０を参照のこと。

【０２７０】 最適な薬学的組成物は、当業者によって、例えば、意図される投与経路、送達
形式、および所望の投薬量に依存して決定される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，前出を参照のこと。
このような組成物は、ＩＬ−１７レセプター様分子の、物理的な状態、安定性、
インビボ放出の速度、およびインビボクリアランスの速度に影響し得る。

【０２７１】 薬学的組成物における主要なビヒクルまたはキャリアは、本来水性または非水
性のいずれかであり得る。例えば、注入のための適切なビヒクルまたはキャリア
は、水、生理学的な生理食塩水溶液、または人工脳脊髄液であり、おそらく非経
口投与のための組成物において一般的なタンパク質の材料で補充されている。中
性の緩衝化生理食塩水または血清アルブミンと混合された生理食塩水は、さらな
る例示的なビヒクルである。他の例示的な薬学的組成物は、約ｐＨ７．０−８．
５のＴｒｉｓ緩衝液または約ｐＨ４．０−５．５の酢酸塩緩衝液を含み、これは
さらに、ソルビトールまたは適切な置換物を含み得る。本発明の１つの実施形態
において、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド組成物は、所望の程度の純度を
有する選択された組成物を、任意の処方薬剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，前出）と混合することによって、
凍結乾燥ケークまたは水溶液の形態で、保存のために調製され得る。さらに、Ｉ
Ｌ−１７レセプター様ポリペプチド産物は、スクロースのような適切な賦形剤を
使用して凍結乾燥物として処方され得る。

【０２７２】 このＩＬ−１７レセプター様薬学的組成物は、非経口送達のために選択され得
る。あるいは、これらの組成物は、吸入または消化管を介する送達（例えば、経
口的に）のために、選択され得る。このような薬学的に受容可能な組成物の調製
は、当該分野の技術内にある。

【０２７３】 処方成分が、投与の部位に受容可能な濃度で存在する。例えば、緩衝液は、生
理学的ｐＨまたは多少より低いｐＨ（典型的に、約５〜約８のｐＨ範囲内）にこ
の組成物を維持するために使用される。

【０２７４】 非経口投与が意図される場合、本発明における使用のための治療組成物は、薬
学的に受容可能なビヒクルに所望のＩＬ−１７レセプター様分子を含む発熱物質
を含まない非経口的に受容可能な水溶液の形態であり得る。非経口注入のために
特に適切なビヒクルは、滅菌蒸留水であり、ここで、ＩＬ−１７レセプター様分
子が、滅菌で、等張溶液として処方され、適切に保存される。なお別の調製は、
所望の分子と、薬剤（例えば、注入可能なミクロスフィア、生体侵食（ｂｉｏ−
ｅｒｏｄｉｂｌｅ）粒子、ポリマー化合物（ポリ乳酸またはポリグリコール酸）
、ビーズまたはリポソーム）との処方物に関係し、これは、次いで蓄積注射を介
して送達され得る産物の制御されたまたは持続された放出を提供する。ヒアルロ
ン酸がまた、使用され得、そしてこれは、循環において、維持された持続時間を
促進する効果を有し得る。所望の分子の導入のための他の適切な手段は、移植可
能な薬物送達デバイスを含む。

【０２７５】 有効投与形態（例えば、（１）徐放（ｓｌｏｗ−ｒｅｌｅａｓｅ）処方物、（
２）吸入ミスト（ｉｎｈａｌａｎｔ ｍｉｓｔ）または（３）経口活性な処方物
）もまた、想定される。ＩＬ−１７レセプター様分子の薬学的組成物は、一般に
、非経口投与のために処方され得る。このような非経口投与される治療的組成物
は代表的に、薬学的に受容可能なビヒクル中に所望のＩＬ−１７レセプター様分
子を含む、発熱物質を含まない、非経口的に受容可能な水溶液の形態である。Ｉ
Ｌ−１７レセプター様分子の薬学的組成物はまた、ポリマー性化合物（例えば、
ポリ乳酸、ポリグリコール酸など）の粒状調製物またはリポソームへのＩＬ−１
７レセプターの導入を含み得る。ヒアルロン酸もまた用いられ得、そしてこれは
、循環中の持続期間を助長する効果を有し得る。

【０２７６】 一実施形態において、薬学的組成物は、吸入のために処方され得る。例えば、
ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドは、吸入のための乾燥粉末として処方され
得る。ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドまたはＩＬ−１７レセプター様核酸
分子の吸入溶液はまた、エアゾール送達のための液化したプロペラントを用いて
処方され得る。なお別の実施形態では、溶液が噴霧化され得る。肺投与はさらに
、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ９４／００１８７５号に記載される。ＰＣＴ出願第
ＰＣＴ／ＵＳ９４／００１８７５号は、化学的に改変されたタンパク質の肺性送
達を記載する。

【０２７７】 特定の処方物が経口投与され得ることもまた意図される。本発明の１つの実施
形態では、この様式で投与されるＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドは、固体
投薬形態の混合物（例えば、錠剤およびカプセル剤）において習慣的に用いられ
るキャリアを伴ってまたは伴わずに処方され得る。例えば、カプセル剤は、胃腸
管にある時点で（このとき、バイオアベイラビリティが最大にされ、そして全身
以前（ｐｒｅ−ｓｙｓｔｅｍｉｃ）の分解が最少にされる）処方物の活性な部分
を放出するために設計され得る。さらなる薬剤は、ＩＬ−１７レセプター様分子
の吸収を促進するために含まれ得る。希釈剤、矯味矯臭剤、低融点ろう、植物油
、滑沢剤、懸濁剤、錠剤崩壊剤および結合剤もまた用いられ得る。

【０２７８】 別の薬学的組成物は、錠剤の製造に適切である非毒性賦形剤を伴う混合物中で
有効量のＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを含み得る。滅菌水または他の適
切なビヒクル中に錠剤を溶解することによって、溶液は、単位用量形態で調製さ
れ得る。適切な賦形剤としては、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸
ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウム、ラクトースまたはリン酸カルシウム）
；または結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）；または滑沢剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石）が挙げられる
がこれらに限定されない。

【０２７９】 さらなるＩＬ−１７レセプター様薬学的組成物は、持続送達処方物または制御
送達処方物においてＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを含む処方物を含めて
、当業者には明らかである。種々の他の持続送達手段または制御送達手段を処方
するための技術（例えば、リポソームキャリア、生体侵食性微粒子または多孔質
ビーズおよび蓄積注射）もまた、当業者に公知である。例えば、薬学的組成物の
送達のための制御放出多孔性ポリマー性微粒子を記載する、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ
／ＵＳ９３／００８２９号を参照のこと。さらなる持続性放出調製のための例と
しては、成形品（例えば、フィルムまたはミクロスフェア）の形態の半透性ポリ
マーマトリックスが挙げられる。持続放出マトリックスとしては、ポリエステル
、ヒドロゲル、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号、ＥＰ ５８，
４８１）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー（
Ｓｉｄｍａｎら，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，２２：５４７−５５６，１９８３）
、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）（Ｌａｎｇｅｒら，Ｊ．Ｂｉ
ｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．，１５：１６７−２７７，１９８１およびＬａ
ｎｇｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．，１２：９８−１０５，１９８２）、エチレン
ビニル酢酸（Ｌａｎｇｅｒら，前出）またはポリ−Ｄ（−）−３−ヒドロキシ酪
酸（ＥＰ １３３，９８８）が挙げられる。持続放出組成物はまた、リポソーム
を含み得る。リポソームは、当該分野で公知のいくつかの方法のいずれかによっ
て調製され得る（例えば、Ｅｐｐｓｔｅｉｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ
．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２：３６８８−３６９２，１９８５；ＥＰ ３６，６７６
；ＥＰ ８８，０４６；ＥＰ １４３，９４９）。

【０２８０】 インビボの投与のために使用されるＩＬ−１７レセプター様薬学的組成物は、
代表的には、滅菌されていなければならない。これは、滅菌濾過膜を通した濾過
により達成される。この組成物が凍結乾燥されている場合、これらの方法を用い
た滅菌は、凍結乾燥および再構成の前または後のいずれかに行われ得る。非経口
投与のための組成物は、凍結乾燥された形態でまたは溶液で保存される。さらに
、非経口組成物は、一般に、滅菌アクセスポートを有する容器（例えば、皮下注
射針により突き刺し可能なストッパーを有する静脈注射溶液バッグまたはバイア
ル）に入れられる。

【０２８１】 一旦、薬学的組成物が処方されると、それは、滅菌バイアル中に溶液、懸濁液
、ゲル、エマルジョン、固体、または脱水和粉末または凍結乾燥粉末として保存
され得る。このような処方物は、すぐに使用できる形態または投与の前に再構成
を必要とする形態（凍結乾燥された形態）のいずれかで保存され得る。

【０２８２】 特定の実施形態において、本発明は、単一用量投与単位を生成するためのキッ
トに関する。このキットは、各々、乾燥タンパク質を有する第一の容器および水
性処方物を有する第二の容器の両方を含み得る。また、本発明の範囲内には、単
一および多チャンバーの予め充填されたシリンジ（例えば、液体シリンジおよび
分散シリンジ（ｌｙｏｓｙｒｉｎｇｅ））を含むキットが含まれる。

【０２８３】 治療的に使用されるＩＬ−１７レセプター様薬学的組成物の有効量は、例えば
、治療の内容および目的に依存する。当業者は、処置のための適切な投薬レベル
が、従って、送達される分子、ＩＬ−１７レセプター様分子が使用されている指
標、投与の経路、および患者のサイズ（体重、体表面、または器官の大きさ）お
よび状態（年齢および一般的な健康）に、部分的に依存して変化することを理解
する。従って、臨床家は、最適な治療効果を得るために、投薬量を力価決定し（
ｔｉｔｅｒ）、投与経路を改変し得る。代表的な投薬量は、上記の因子に依存し
て、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ以上までの範囲であり得る。他の
実施形態において、投薬量は、０．１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇまで；ま
たは１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇまで；または５μｇ／ｋｇ〜約１００ｍ
ｇ／ｋｇまでの範囲であり得る。

【０２８４】 投薬の頻度は、使用される処方物中でのＩＬ−１７レセプター様分子の薬物動
態学のパラメーターに依存する。典型的に、臨床家は、所望の効果を達成する投
薬量に達するまで組成物を投与する。従って、組成物は、単一用量として、経時
的に２以上の用量（これは、同量の所望の分子を含んでも、含まなくてもよい）
として、あるいは移植デバイスまたはカテーテルを介する連続的な注入として、
投与され得る。適切な投薬量のさらなる改良は、当業者によって慣用的になされ
、そしてそれらによって慣用的に実施される課題の範囲内である。適切な投薬量
は、適切な用量−応答データの使用を介して確認され得る。

【０２８５】 薬学的組成物の投与の経路は、例えば、以下のような公知の方法と一致する：
経口、吸入；静脈内、腹腔内、脳内（実質内の）、脳室内、筋肉内、眼内、動脈
内、門脈内、または病巣内の経路；徐放性系；または移植デバイスによる注射ま
たは注入。所望される場合、これらの組成物は、連続的な注射によるか、ボーラ
ス注射によるか、または注入によるか、または移植デバイスによって投与され得
る。

【０２８６】 あるいはまたはさらに、組成物は、膜、スポンジ、または他の適切な材料の疾
患領域への移植を介して局所的に投与され、それらの上で所望の分子が吸収され
るかまたはカプセル化される。移植デバイスが使用される場合、このデバイスは
、任意の適切な組織または器官にこのデバイスを介して直接的に移植されたデバ
イスにより直接的であり得、そして所望の分子の送達は、拡散、時限放出ボーラ
スまたは連続的な投与、あるいはカテーテルの連続的な注入を介してであり得る
か、またはカテーテルの連続的な注入を介してであり得る。

【０２８７】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド（フラグメント、改変体、および誘導体
を含む）は、単独で、他のポリペプチドおよび薬学的組成物と共にまたは組み合
わせて使用され得ることが、さらに理解される。例えば、ＩＬ−１７レセプター
様ポリペプチドは、処置されるべき徴候に適切であるように、サイトカイン、増
殖因子、抗生物質、抗炎症剤、および／または化学療法剤と組み合わせて使用さ
れ得る。

【０２８８】 いくつかの場合において、エキソビボ様式において、ＩＬ−１７レセプター様
薬学的組成物を使用することが所望され得る。このような例において、患者から
除去された細胞、組織、および／または器官は、ＩＬ−１７レセプター様薬学的
組成物に曝露された後、これらの細胞、組織、および／または器官が引き続いて
患者に移植して戻される。

【０２８９】 他の場合において、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドは、このポリペプチ
ドを発現および分泌するために、本明細書中に記載される方法を使用して、遺伝
的に操作し、特定の細胞を移植することによって送達され得る。このような細胞
は、動物またはヒト細胞であり得、そして自己、異種、または外因性であり得る
。必要に応じて、細胞は、不死化され得る。免疫学的応答の機会を減少するため
に、細胞は、周囲の組織の浸潤を回避するために、カプセル化され得る。カプセ
ル化材料は、典型的に、生体適合性の半透過性ポリマー封入物または膜であり、
これらは、タンパク質産物の放出を可能にするが、患者の免疫系によるかまたは
周囲の組織からの他の有害な因子による細胞の破壊を防止する。

【０２９０】 本発明のさらなる実施形態は、治療ポリペプチドのインビトロ産生と、遺伝子
治療または細胞治療による治療ポリペプチドの産生および送達との両方のための
、細胞および方法（例えば、相同組換えおよび／または他の組換え産生方法）に
関する。相同組換えおよび他の組換えの方法を使用して、通常は転写に対してサ
イレントなＩＬ−１７レセプター様遺伝子（すなわち、過少発現される遺伝子）
を含む細胞を改変し得、これによって、治療有効量のＩＬ−１７レセプター様ポ
リペプチドを発現する細胞を産生し得る。

【０２９１】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドが、相同組換えによってインビトロもし
くはインビボでか、またはＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドをコードするＤ
ＮＡを既に含む細胞に導入されたコントロールエレメントを利用する組換え産生
方法を用いて、産生され得ることが、さらに想定される。例えば、相同組換えは
、もともとは、遺伝子を標的化して転写活性な遺伝子における変異を誘導するか
、または修正するために開発された技術である（Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉ，Ｐ
ｒｏｇ．ｉｎ Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．＆ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３６：３
０１，１９８９）。基本的な技術が、特定の変異を哺乳動物ゲノムの特定の領域
に導入するため（Ｔｈｏｍａｓら、Ｃｅｌｌ ４４：４１９−４２８，１９８６
；ＴｈｏｍａｓおよびＣａｐｅｃｃｈｉ、Ｃｅｌｌ ５１：５０３−５１２，１
９８７；Ｄｏｅｔｓｃｈｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８
５：８５８３−８５８７，１９８８）、または欠失遺伝子における特定の変異を
修正するため（Ｄｏｅｔｓｃｈｍａｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３３０：５７６−５７
８，１９８７）の方法として、開発された。例示的な相同組換え技術は、米国特
許第５，２７２，０７１号、ＥＰ９１９３０５１号、ＥＰ公開第５０５５００号
；ＰＣＴ／ＵＳ９０／０７６４２、ならびに国際公開番号ＷＯ ９１／０９９５
５）に記載されている。

【０２９２】 相同組換えによって、ゲノムに挿入されるべきＤＮＡ配列は、このＤＮＡ配列
に標的化ＤＮＡを結合することによって、目的の遺伝子の特定の領域に指向され
得る。この標的化ＤＮＡは、ゲノムＤＮＡの領域に相補的（相同）であるヌクレ
オチド配列である。ゲノムの特定の領域に対して相補的な標的化ＤＮＡの小さな
断片は、ＤＮＡ複製プロセスの間に親鎖と接触される。これは、細胞に挿入され
て、共有される相同領域を介して内因性ＤＮＡの他の断片とハイブリダイズし、
そして従って、その内因性ＤＮＡの他の断片と組み換わる、ＤＮＡの一般的特性
である。この相補鎖に、変異または異なる配列あるいはさらなるヌクレオチドを
含むオリゴヌクレオチドが結合される場合には、このオリゴヌクレオチドもまた
、この組換えの結果としてその新たに合成された鎖に組み込まれる。プルーフリ
ーディング機能の結果として、ＤＮＡのこの新たな配列がテンプレートとして働
くことが可能である。従って、この移入されたＤＮＡは、ゲノムに組み込まれる
。

【０２９３】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドと相互作用し得るかまたはその発現を制
御し得るＤＮＡの領域（例えば、隣接配列）に、標的化ＤＮＡのこれらの断片を
結合する。例えば、プロモーター／エンハンサーエレメント、サプレッサ、また
は外因性転写調節エレメントが、意図される宿主細胞のゲノムにおいて、所望の
ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドをコードするＤＮＡの転写に影響を与える
に十分な近さおよび方向で、挿入される。制御エレメントは、この宿主細胞ゲノ
ムに存在するＤＮＡの一部を制御する。従って、所望のＩＬ−１７レセプター様
ポリペプチドの発現は、ＩＬ−１７レセプター様遺伝子自体をコードするＤＮＡ
のトランスフェクションによってではなく、むしろ、ＩＬ−１７レセプター様ポ
リペプチドの転写のための認識可能なシグナルを有する内因性遺伝子配列を提供
するＤＮＡ調節セグメントと結合した標的化ＤＮＡ（目的の内因性遺伝子と相同
の領域を含む）の使用によって、達成され得る。

【０２９４】 例示的な方法において、細胞における所望の標的遺伝子（すなわち、所望の内
因性細胞遺伝子）の発現は、予め選択された部位における細胞ゲノムへの相同組
換えを介して、少なくとも調節配列、エキソン、およびスプライスドナー部位を
含むＤＮＡの導入によって、変更される。これらの構成成分は、これが、新たな
転写単位の産生を実際に生じるような様式で、染色体（ゲノム）ＤＮＡに導入さ
れる（ここで、このＤＮＡ構築物に存在する調節配列、エキソン、およびスプラ
イスドナー部位は、内因性遺伝子に作動可能に連結される）。染色体ＤＮＡへの
これらの構成成分の導入の結果として、所望の内因性遺伝子の発現が変化する。

【０２９５】 本明細書中で記載されるように、変化された遺伝子発現は、得られたままの細
胞において通常にはサイレントな（発現されていない）遺伝子を活性化すること
（または発現させること）、ならびに得られたままの細胞において生理学的に有
意なレベルでは発現されない遺伝子の発現を増加させることを包含する。この実
施形態はさらに、得られたままの細胞において生じる調節または誘導のパターン
とは異なるように、調節または誘導のパターンを変化させる工程、およびその得
られたままの細胞において発現される遺伝子の発現を減少（排除を含む）させる
工程を包含する。

【０２９６】 細胞の内在性ＩＬ−１７レセプター様遺伝子からのＩＬ−１７レセプター様ポ
リペプチドの産生を増加するかまたはこれを引き起こすために相同組換えが使用
され得る１つの方法は、最初に、相同組換えを使用して、部位特異的組換え系由
来の組換え配列（例えば、Ｃｒｅ／ｌｏｘＰ、ＦＬＰ／ＦＲＴ）（Ｓａｕｅｒ，
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，５：５２１−
５２７，１９９４；Ｓａｕｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｇｙ，
２２５：８９０−９００，１９９３）を、その細胞の内在性ゲノムＩＬ−１７レ
セプター様ポリペプチドコード領域の上流（すなわち、５’側）に配置する工程
を包含する。ゲノムＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドコード領域のすぐ上流
に配置されたこの部位に対して相同性の組換え部位を含むプラスミドは、適切な
リコンビナーゼ酵素と共に、その改変された細胞株に導入される。このリコンビ
ナーゼは、このプラスミドを、このプラスミドの組換え部位を介して、この細胞
株のゲノムＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドコード領域のすぐ上流に位置す
る組換え部位に組み込む（ＢａｕｂｏｎｉｓおよびＳａｕｅｒ，Ｎｕｃｌｅｉｃ
Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２１，１９９３：２０２５−２０２９；Ｏ’Ｇｏｒｍａ
ｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５１：１３５１−１３５５，１９９１）。転写を増加
させることが知られている任意の隣接配列（例えば、エンハンサー／プロモータ
ー、イントロン、翻訳エンハンサー）は、このプラスミド中に適切に配置される
場合、細胞の内在性ＩＬ−１７レセプター様遺伝子からの新たなまたは増加した
ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド産生を生じる、新たなまたは改変された転
写単位を作製するような様式で組み込む。

【０２９７】 部位特異的組換え配列が細胞の内在性ゲノムＩＬ−１７レセプター様ポリペプ
チドコード領域のすぐ上流に配置された細胞株を使用するさらなる方法は、相同
組換えを使用して細胞株のゲノムの他の位置に第２の組換え部位を導入すること
である。次いで、適切なリコンビナーゼ酵素が、この二組換え部位細胞株に導入
され、組換え事象（欠失、反転、および転移）を生じ（Ｓａｕｅｒ，Ｃｕｒｒｅ
ｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，前出，１９９４；
Ｓａｕｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｘｙｍｏｌｇｙ，前出，１９９３）、
これは、その細胞の内在性ＩＬ−１７レセプター様遺伝子からの新規なまたは増
加したＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド産生を生じる、新しいかまたは改変
された転写単位を作製する。

【０２９８】 細胞の内在性ＩＬ−１７レセプター様遺伝子からのＩＬ−１７レセプター様ポ
リペプチドの発現を増加するため、または引き起こすためのさらなるアプローチ
は、細胞の内在性ＩＬ−１７レセプター様遺伝子からの新たなまたは増加したＩ
Ｌ−１７レセプター様ポリペプチド産生を生じる様式で、遺伝子（単数または複
数）（例えば、転写因子）の発現を増加するかまたは引きす工程、および／また
は遺伝子（単数または複数）（例えば、転写リプレッサー）の発現を減少する工
程を包含する。この方法は、天然に存在しないポリペプチド（例えば、転写因子
ドメインに融合した部位特異的ＤＮＡ結合ドメインを含むポリペプチド）を、そ
の細胞の内在性ＩＬ−１７レセプター様遺伝子からの新たなまたは増加したＩＬ
−１７レセプター様ポリペプチドの産生が起こるように、細胞に導入する工程を
包含する。

【０２９９】 本発明はさらに、標的遺伝子の発現を変化させる方法において有用なＤＮＡ構
築物に関する。特定の実施形態において、例示的なＤＮＡ構築物は、以下を含む
：（ａ）１つ以上の標的化配列、（ｂ）調節配列、（ｃ）エキソン、および（ｄ
）不対スプライスドナー部位。ＤＮＡ構築物中の標的化配列は、細胞中の標的遺
伝子へのエレメント（ａ）〜（ｄ）の組込みを指向し、その結果、これらのエレ
メント（ｂ）〜（ｄ）が、その内在性標的遺伝子の配列に作動可能に連結される
。別の実施形態において、ＤＮＡ構築物は、以下を含む：（ａ）１つ以上の標的
化配列、（ｂ）調節配列、（ｃ）エキソン、（ｄ）スプライスドナー部位、（ｅ
）イントロン、および（ｆ）スプライスアクセプター部位。ここで、標的化配列
は、エレメント（ａ）〜（ｆ）の組込みを指向し、その結果、（ｂ）〜（ｆ）の
エレメントが、その内在性遺伝子に作動可能に連結される。この標的化配列は、
相同組換えが生じる細胞染色体ＤＮＡの予め選択された部位に対して相同性であ
る。この構築物において、エキソンは、一般的に、調節配列の３’側であり、そ
してスプライスドナー部位は、このエキソンの３’側である。

【０３００】 特定の遺伝子の配列（例えば、本明細書中で記載されるＩＬ−１７レセプター
様ポリペプチドをコードする核酸配列）が公知である場合、遺伝子の選択された
領域に対して相補的なＤＮＡの部分は、合成され得るか、またはそうでなければ
、例えば、目的の領域に結合している特定の認識部位におけるネイティブのＤＮ
Ａの適切な制限等によって得られ得る。この部分は、細胞に挿入された際に、標
的配列として働き、そしてそのゲノム内の相同性領域にハイブリダイズする。こ
のハイブリダイゼーションが、ＤＮＡ複製の間に生じる場合、このＤＮＡの部分
、およびそれに結合した任意のさらなる配列は、Ｏｋａｚａｋｉフラグメントと
して作用し、そしてＤＮＡの新たに合成された娘鎖に組み込まれる。従って、本
発明は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドをコードするヌクレオチドを含み
、このヌクレオチドは、標的配列として使用され得る。

【０３０１】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド細胞治療（例えば、ＩＬ−１７レセプタ
ー様ポリペプチドを産生する細胞の移植）もまた企図される。この実施形態は、
生物学的に活性な形態のＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを合成および分泌
し得る細胞を移植する工程を包含する。このようなＩＬ−１７レセプター様ポリ
ペプチド産生細胞は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの天然産生物である
細胞であり得るか、または組換え細胞であって、そのＩＬ−１７レセプター様ポ
リペプチドを産生する能力が、所望のＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドをコ
ードする遺伝子またはＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの発現を増大する遺
伝子で形質転換することによって増大された、組換え細胞であり得る。このよう
な改変は、遺伝子を送達し、その発現および分泌を促進するために適切なベクタ
ーによって達成され得る。ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを投与されてい
る患者における潜在的な免疫学的反応を最少にするために、異種のポリペプチド
の投与と共に生じる場合、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを産生する天然
の細胞が、ヒト起源であり、そしてヒトＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを
産生することが好ましい。同様に、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを産生
する組換え細胞が、ヒトＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドをコードする遺伝
子を含む発現ベクターで形質転換されることが好ましい。

【０３０２】 移植された細胞は、周辺組織の浸潤を回避するようにカプセル化され得る。ヒ
トまたは非ヒト動物細胞は、生体適合性の半透性ポリマー封入物または膜（これ
は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの放出を可能にするが、患者の免疫系
または周辺組織からの他の有害な因子による細胞の崩壊を防止する）の形態で患
者に移植され得る。あるいは、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドをエキソビ
ボで産生するように形質転換された患者自身の細胞が、このようなカプセル化な
しで、患者に直接移植され得る。

【０３０３】 生きた細胞をカプセル化するための技術は当該分野で公知であり、そしてカプ
セル化された細胞の調製およびそれらの患者への移植は、慣用的に達成され得る
。例えば、Ｂａｅｔｇｅら（ＷＯ９５／０５４５２；ＰＣＴ／ＵＳ９４／０９２
９９）は、生物学的に活性な分子の効果的な送達のために遺伝子操作された細胞
を含む膜カプセルを記載する。このカプセルは、生体適合性であり、そして容易
に回収可能である。このカプセルは、哺乳動物宿主に移植された際に、インビボ
で下方制御に供されないプロモーターに作動可能に連結された生物学的に活性な
分子をコードするＤＮＡ配列を含む組換えＤＮＡ分子でトランスフェクトされた
細胞をカプセル化する。このデバイスは、生きた細胞由来の分子のレシピエント
内の特定の部位への送達を提供する。さらに、米国特許第４，８９２，５３８号
；同第５，０１１，４７２号；および同第５，１０６，６２７号を参照のこと。
生きた細胞をカプセル化するためのシステムは、ＡｅｂｉｓｃｈｅｒらのＰＣＴ
出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９１／００１５７に記載される。Ａｅｂｉｓｃｈｅｒらの
ＰＣＴ公開番号ＰＣＴ／ＵＳ９１／００１５５；Ｗｉｎｎら、Ｅｘｐｅｒ．Ｎｅ
ｕｒｏｌ．１１３：３２２−３２９（１９９１）；Ａｅｂｉｓｃｈｅｒら、Ｅｘ
ｐｅｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．１１１：２６９−７５（１９９１）；およびＴｒｅｓｃ
ｏら、ＡＳＡＩＯ ３８：１７−２３（１９９２）もまた参照のこと。

【０３０４】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドのインビボおよびインビトロの遺伝子治
療送達もまた想定される。遺伝子治療技術の一例は、構成的または誘発性プロモ
ーターに作動可能に連結され得るＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドをコード
するＩＬ−１７レセプター様遺伝子（ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡおよび／または合
成ＤＮＡのいずれか）を使用して、「遺伝子治療ＤＮＡ構築物」を形成すること
である。このプロモーターは、内在性ＩＬ−１７レセプター様遺伝子に対してホ
モ接合性またはヘテロ接合性であり得る。ただし、これは、構築物が挿入される
細胞型または組織型において活性である。遺伝子治療ＤＮＡ構築物の他の成分は
、必要に応じて、部位特異的組込みのために設計されたＤＮＡ分子（例えば、相
同組換えのために有用な内在性配列）、組織特異的プロモーター、エンハンサー
またはサイレンサー、親細胞に対する選択優位性を提供し得るＤＮＡ分子、形質
転換された細胞を同定するための標識として有用なＤＮＡ分子、ネガティブ選択
系、細胞特異的結合因子（例えば、細胞標的化のため）、細胞特異的内部移行因
子、ベクターからの発現を増強させる転写因子、およびベクターの産生を可能に
する因子を含み得る。

【０３０５】 遺伝子治療ＤＮＡ構築物は、次いで、ウイルスベクターまたは非ウイルスベク
ターを使用して細胞に導入され得る（エキソビボまたはインビボのいずれか）。
遺伝子治療ＤＮＡ構築物を導入するための１つの手段は、本明細書中に記載され
るようなウイルスベクターの使用による。特定のベクター（例えば、レトロウイ
ルスベクター）は、ＤＮＡ構築物を細胞の染色体ＤＮＡに送達し、そしてこの遺
伝子は、染色体ＤＮＡに組み込まれ得る。他のベクターは、エピソームとして機
能し、そして遺伝子治療ＤＮＡ構築物は、細胞質に残る。

【０３０６】 さらに他の実施形態において、調節エレメントが、標的細胞におけるＩＬ−１
７レセプター様遺伝子の制御された発現のために含められ得る。このようなエレ
メントは、適切なエフェクターに応答して作動状態にされる。このようにして、
治療的ポリペプチドは、所望の場合に発現され得る。１つの従来の制御手段は、
低分子結合ドメインおよび生物学的プロセスを開始し得るドメインを含むキメラ
タンパク質（例えば、ＤＮＡ結合タンパク質または転写活性化タンパク質）を二
量化するために使用される低分子二量化剤またはラパログ（ｒａｐａｌｏｇ）の
使用を包含する（ＷＯ９６／４１８６５（ＰＣＴ／ＵＳ９６／０９９４８６）、
ＷＯ９７／３１８９８（ＰＣＴ／ＵＳ９７／０３１３７）およびＷＯ９７／３１
８９９（ＰＣＴ／ＵＳ９５／０３１５７）に記載される）。タンパク質の二量化
は、導入遺伝子の転写を開始するために使用され得る。

【０３０７】 代替の調節技術は、目的の遺伝子から発現されたタンパク質を、凝集体または
クラスターとして細胞の内側に貯蔵する方法を使用する。目的の遺伝子は、小胞
体における凝集タンパク質の残留を生じる、条件的凝集ドメインを含む融合タン
パク質として発現される。貯蔵されたタンパク質は安定であり、そして細胞の内
側で不活性である。しかし、このタンパク質は、条件的凝集ドメインを除去し、
それによって凝集体またはクラスターを特異的に破壊し、その結果、このタンパ
ク質が細胞から分泌され得る、薬物（例えば、低分子リガンド）を投与すること
によって放出され得る。Ａｒｉｄｏｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８７：８１６−８
１７、およびＳｃｉｅｎｃｅ ８２６−８３０（２０００）を参照のこと。

【０３０８】 他の適切な制御手段または遺伝子スイッチとしては、本明細書中で記載される
系が挙げられるが、これらに限定されない。Ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ（ＲＵ４
８６）は、プロゲステロンアンタゴニストとして使用される。改変されたプロゲ
ステロンレセプターリガンド結合ドメインのプロゲステロンアンタゴニストへの
結合は、２つの転写因子のダイマーを形成することによって、転写を活性化し、
次いで、核に至り、ＤＮＡに結合する。このリガンド結合ドメインは、レセプタ
ーが天然のリガンドに結合する能力を排除するように改変される。改変されたス
テロイドホルモンレセプター系はさらに、米国特許第５，３６４，７９１号；Ｗ
Ｏ９６４０９１１；およびＷＯ９７／１０３３７に記載される。

【０３０９】 さらに別の制御系は、エクジソンレセプター（細胞質レセプター）に結合し、
そしてこれを活性化するエクジソン（ショウジョウバエステロイドホルモン）を
使用する。次いで、このレセプターは核にトランスロケーションし、特異的なＤ
ＮＡ応答エレメント（エクジソン応答性遺伝子由来のプロモーター）に結合する
。エクジソンレセプターは、転写を開始するための、トランス活性化ドメイン／
ＤＮＡ結合ドメイン／リガンド結合ドメインを含む。エクジソン系はさらに、米
国特許第５，５１４，５７８；ＷＯ９７／３８１１７；ＷＯ９６／３７６０９；
およびＷＯ９３／０３１６２に記載される。

【０３１０】 別の制御手段は、陽性テトラサイクリン制御可能トランス活性化因子を使用す
る。この系は、転写を活性化するポリペプチドに連結された変異したｔｅｔリプ
レッサータンパク質ＤＮＡ結合ドメイン（逆テトラサイクリン調節性トランス活
性化因子タンパク質を生じた変異したｔｅｔ Ｒ−４アミノ酸の変化、すなわち
、これは、テトラサイクリンの存在下でｔｅｔオペレーターに結合する）を含む
。このような系は、米国特許第５，４６４，７５８号、同第５，６５０，２９８
号、および同第５，６５４，１６８号に記載される。

【０３１１】 さらなる発現制御系および核酸構築物は、米国特許第５，７４１，６７９号お
よび同第５，８３４，１８６号（Ｉｎｎｏｖｉｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
Ｉｎｃ．）に記載される。

【０３１２】 インビボ遺伝子治療は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドをコードする遺
伝子を、ＩＬ−１７レセプター様核酸分子の局所注射によって、または他の適切
なウイルス性もしくは非ウイルス性の送達ベクターによって、細胞に導入するこ
とにより達成され得る。Ｈｅｆｔｉ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ２５：１４１
８−１４３５（１９９４）。例えば、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドをコ
ードする核酸分子は、標的細胞への送達のためのアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）
ベクターに含まれ得る（例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ，国際公開番号ＷＯ９５／３４
６７０；国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９５／０７１７８）。組換えＡＡＶゲノムは
、典型的に、機能的プロモーターに作動可能に連結したＩＬ−１７レセプター様
ポリペプチドをコードするＤＮＡ配列およびポリアデニル化配列に隣接するＡＡ
Ｖ逆方向末端反復を含む。

【０３１３】 代替の適切なウイルスベクターとしては、レトロウイルス、アデノウイルス、
単純疱疹ウイルス、レンチウイルス、肝炎ウイルス、パルボウイルス、パポバウ
イルス、ポックスウイルス、アルファウイルス、コロナウイルス、ラブドウイル
ス、パラミクソウイルス、およびパピローマウイルスベクターが挙げられるがこ
れらに限定されない。米国特許第５，６７２，３４４号は、組換え神経栄養性Ｈ
ＳＶ−１ベクターを含むインビボウイルス媒介遺伝子移入系を記載する。米国特
許第５，３９９，３４６号は、治療タンパク質をコードするＤＮＡセグメントを
挿入するために、インビトロで処理されたヒト細胞の送達によって治療タンパク
質を患者に提供するためのプロセスの例を提供する。遺伝子治療技術の実施のた
めのさらなる方法および材料は、米国特許第５，６３１，２３６号（アデノウイ
ルスベクターを含む）、同第５，６７２，５１０号（レトロウイルスベクターを
含む）、同第５，６３５，３９９号（サイトカインを発現するレトロウイルスベ
クターを含む）に記載される。

【０３１４】 非ウイルス性送達方法としては、リポソーム媒介移入、裸のＤＮＡ送達（直接
注射）、レセプター媒介移入（リガンド−ＤＮＡ複合体）、エレクトロポレーシ
ョン、リン酸カルシウム沈澱、および微粒子ボンバードメント（例えば、遺伝子
銃）が挙げられるが、これらに限定されない。遺伝子治療材料および方法はまた
、誘導性プロモーター、組織特異的エンハンサー−プロモーター、部位特異的組
込みのために設計されるＤＮＡ配列、親細胞に対する選択的優位性を提供し得る
ＤＮＡ配列、形質転換された細胞を同定するための標識、ネガティブな選択系お
よび発現制御系（安全性の指標）、細胞特異的結合因子（細胞標的化のため）、
細胞特異的内部移行因子およびベクターによる発現を増強させる転写因子の使用
ならびにベクター製造の方法を含み得る。遺伝子治療技術の実施のためのこのよ
うなさらなる方法および材料は、米国特許第４，９７０，１５４号（エレクトロ
ポレーション技術を含む）、ＷＯ９６／４０９５８（核リガンドを含む）、米国
特許第５，６７９，５５９号（遺伝子送達のためのリポタンパク質含有系を記載
する）、同第５，６７６，９５４号（リポソームキャリアを含む）、同第５，５
９３，８７５号（リン酸カルシウムトランスフェクションのための方法を記載す
る）、および同第４，９４５，０５０号（生物学的に活性な粒子がある速度で細
胞に噴霧され、それによりこの粒子がこの細胞の表面を貫通し、そしてこの細胞
の内側に組み込まれる）に記載される。

【０３１５】 ＩＬ−１７レセプター様遺伝子治療または細胞治療がさらに、同じか異なる細
胞（単数または複数）における１つ以上のさらなるポリペプチド（単数または複
数）の送達を含み得ることもまた企図される。このような細胞は、患者に別々に
導入され得るか、あるいはこの細胞は、単一の移植可能デバイス（例えば、上記
のカプセル化膜）に含められ得るか、あるいはこの細胞は、ウイルスベクターに
よって別々に改変され得る。

【０３１６】 遺伝子治療によって細胞における内在性ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド
の発現を増加させる手段は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドプロモーター
に１つ以上のエンハンサーエレメントを挿入することであり、ここでこのエンハ
ンサーエレメントは、ＩＬ−１７レセプター様遺伝子の転写活性を増加させるよ
うに働き得る。使用されるエンハンサーエレメントは、遺伝子を活性化すること
を所望する組織に基づいて選択される；その組織でプロモーター活性化を与える
ことが公知のエンハンサーエレメントが選択される。例えば、ＩＬ−１７レセプ
ター様ポリペプチドをコードする遺伝子がＴ細胞において「作動状態になる（ｔ
ｕｒｎｅｄ ｏｎ）」場合、ｌｃｋプロモーターエンハンサーエレメントが使用
され得る。ここで、付加される転写エレメントの機能的部分は、標準的なクロー
ニング技術を使用して、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドプロモーターを含
むＤＮＡフラグメントに挿入され得る（そして必要に応じて、ベクターならびに
／または５’および／もしくは３’隣接配列などに挿入され得る）。「相同組換
え構築物」として公知のこの構築物は、次いで、エキソビボまたはインビボのい
ずれかで、所望の細胞に導入され得る。

【０３１７】 遺伝子治療はまた、内在性プロモーターのヌクレオチド配列を改変することに
よって、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド発現を減少させるために使用され
得る。このような改変は、典型的に、相同組換え方法によって達成される。例え
ば、不活性化のために選択されたＩＬ−１７レセプター様遺伝子のプロモーター
の全てまたは一部を含むＤＮＡ分子は、転写を調節するプロモーターの断片を除
去および／または置換するように操作され得る。例えば、プロモーターの転写活
性化因子のＴＡＴＡボックスおよび／または結合部位は、標準的な分子生物学的
技術を使用して欠失され得；このような欠失は、プロモーター活性を阻害し得、
それにより対応するＩＬ−１７レセプター様遺伝子の転写を抑制し得る。プロモ
ーターにおけるＴＡＴＡボックスまたは転写活性化因子結合部位の欠失は、ＩＬ
−１７レセプター様ポリペプチドプロモーター（調節されるＩＬ−１７レセプタ
ー様遺伝子と同じかまたは関連の種由来）のすべてまたは関連の部分を含むＤＮ
Ａ構築物を生成することによって達成され得、ここで、１つ以上のＴＡＴＡボッ
クスおよび／または転写活性化因子結合部位のヌクレオチドは、１つ以上のヌク
レオチドの置換、欠失、および／または挿入によって変異される。結果として、
ＴＡＴＡボックスおよび／または活性化因子結合部位は、減少した活性を有する
か、または完全に不活性にされる。この構築物は、典型的に、改変されたプロモ
ーターセグメントに隣接したネイティブの（内在性）５’および３’ＤＮＡ配列
に対応する少なくとも約５００塩基のＤＮＡを含む。この構築物は、直接にかま
たは本明細書中に記載されるようなウイルスベクターを介してかのいずれかで、
適切な細胞に（エキソビボまたはインビボのいずれかで）導入され得る。典型的
に、細胞のゲノムＤＮＡへのこの構築物の組込みは、相同組換えによってであり
、ここで、このプロモーター構築物の５’および３’ＤＮＡ配列は、内在性染色
体ＤＮＡへのハイブリダイゼーションによって、改変プロモーター領域を組み込
むのを助けるのに役立ち得る。

【０３１８】 （ＩＬ−１７レセプター様核酸およびＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの
さらなる使用） 本発明の核酸分子（それ自体は生物学的に活性なポリペプチドをコードしない
核酸分子を含む）を使用して、ＩＬ−１７レセプター様遺伝子および関連遺伝子
の染色体上の位置をマッピングし得る。マッピングは、当該分野で公知の技術（
例えば、ＰＣＲ増幅およびインサイチュハイブリダイゼーション）により行われ
得る。

【０３１９】 ＩＬ−１７レセプター様核酸分子（それ自体は生物学的に活性なポリペプチド
をコードしない核酸分子を含む）は、哺乳動物組織または体液サンプル中のＩＬ
−１７レセプター様ＤＮＡまたは対応するＲＮＡの存在について、定性的にかま
たは定量的にかのいずれかで試験するための、診断アッセイにおけるハイブリダ
イゼーションプローブとして有用であり得る。

【０３２０】 他の方法はまた、１つ以上のＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの活性を阻
害することが所望される場合に使用され得る。このような阻害は、発現制御配列
（三重らせん形成）またはＩＬ−１７レセプター様ｍＲＮＡに対して、相補的か
つハイブリダイズする核酸分子によりもたらされ得る。例えば、アンチセンスＤ
ＮＡまたはＲＮＡ分子（これらは、選択されたＩＬ−１７レセプター様遺伝子の
少なくとも一部に相補的である配列を有する）は、細胞中に導入され得る。アン
チセンスプローブは、本明細書中に開示されるＩＬ−１７レセプター様ポリペプ
チドの配列を使用して、利用可能な技術により設計され得る。代表的には、この
ようなアンチセンス分子の各々は、選択された各ＩＬ−１７レセプター様遺伝子
の開始部位（５’末端）に相補的である。次いで、このアンチセンス分子が対応
するＩＬ−１７レセプター様ｍＲＮＡにハイブリダイズする場合、このｍＲＮＡ
の翻訳は、防止されるかまたは低減される。アンチセンスインヒビターは、細胞
または生物におけるＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの減少または不在に関
連する情報を提供する。

【０３２１】 あるいは、遺伝子治療を使用して、１つ以上のＩＬ−１７レセプター様ポリペ
プチドのドミナントネガティブなインヒビターを作製し得る。この状況において
、選択された各ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの変異体ポリペプチドをコ
ードするＤＮＡは、調製され得、そして本明細書中に記載されるウイルス性また
は非ウイルス性の方法のいずれかを使用して患者の細胞中に導入され得る。この
ような変異体の各々は、代表的にはその生物学的役割において内在性ポリペプチ
ドと競合するように設計される。

【０３２２】 さらに、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド（生物学的に活性でも活性でな
くても）は、免疫原として使用され得、すなわち、このポリペプチドは、抗体が
惹起され得る少なくとも１つのエピトープを含有する。ＩＬ−１７レセプター様
ポリペプチドに結合する選択的結合因子（本明細書中に記載されるような）は、
インビボおよびインビトロでの診断目的のために使用され得、これらの目的とし
ては、体液サンプルまたは細胞サンプル中のＩＬ−１７レセプター様ポリペプチ
ドの存在を検出するための標識された形態での使用が挙げられるが、これに限定
されない。これらの抗体をまた使用して、本明細書中に列挙される疾患および障
害を含む多数の疾患および障害を、予防、処置、または診断し得る。これらの抗
体は、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドに特徴的な少なくとも１つの活性を
低減するかまたは遮断するように、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドに結合
し得るか、またはポリペプチドに結合してＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド
に特徴的な少なくとも１つの活性を増加し得る（ＩＬ−１７レセプター様ポリペ
プチドの薬物動態を増加させることによるものを含む）。

【０３２３】 （実施例１） （第１のＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドのクローニング） ４７７塩基対のＥＳＴ配列（「ｚｈｇｂ−ａａ２８７９５１」と命名された）
を、Ａｍｇｅｎｅｓｉｓデータベースから同定した。次いで、ｚｈｇｂ−ａａ２
８７９５１の１３９２ｂｐの全長ヌクレオチド配列を決定した。複数のヒトｃＤ
ＮＡライブラリーをスクリーニングするためにＰＣＲを実行した。このヒトｃＤ
ＮＡライブラリーは、以下のとおり作製した。種々のヒト組織から、標準的なＲ
ＮＡ抽出手順を用いて、総ＲＮＡを抽出し、そしてポリＡ^＋ ＲＮＡを、この総
ＲＮＡから、当業者に公知の標準的な手順を用いて選択した。ランダムプライム
したかまたはオリゴ（ｄＴ）プライムしたｃＤＮＡを、このポリＡ^＋ＲＮＡから
、Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ Ｐｌａｓｍｉｄ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｃＤＮＡ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｌａｓｍｉｄ Ｃｌｏｎｉｎｇ ｋｉｔ（Ｇ
ｉｂｃｏ−ＢＲＬ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）のマニュアルにおけ
る手順を用いるかまたは当業者に公知の他の適切な手順を用いて合成した。得ら
れたｃＤＮＡを、適切な制限酵素で消化して粘着末端を作製して、クローニング
ベクターへの連結を補助した。この消化したｃＤＮＡを、適切な制限酵素を用い
て予備消化した、ｐＳＰＯＲＴ−１クローニングベクター中または当業者に公知
の別の適切なクローニングベクター中に連結した。この連結産物を、当該分野に
おいて標準的な技術を用いてＥ．ｃｏｌｉ中に形質転換し、そして形質転換体を
、使用される特異的なクローニングベクターに依存してアンピシリン、テトラサ
イクリン、カナマイシンまたはクロラムフェニコールのいずれかを含む細菌培地
プレート上で選択した。ｃＤＮＡライブラリーは、これらの形質転換体のすべて
またはサブセットからなった。

【０３２４】 ５’末端ＲＡＣＥと３’末端ＲＡＣＥとの両方を、以下のようなタッチダウン
プロトコルを使用して、テンプレートとして陽性ライブラリーから調製されたプ
ラスミドＤＮＡを使用して実行した。手短に述べると、ＰＣＲ条件は、以下の通
りであった：９４℃、３０秒間；９４℃、５秒間および７２℃、２分間で５サイ
クル；９４℃、５秒間および７０℃、２分間で５サイクル；９４℃、５秒間およ
び６８℃、２分３０秒間で２５サイクル；続いて７２℃７分間の最終伸長および
４℃の保持。この反応は、５０μｌ最終容量中の、５０ｎｇの各ｃＤＮＡライブ
ラリー、１０ｐｍｏｌの各プライマー、２００μＭ ｄＮＴＰ（最終濃度）、お
よび１×濃度のＣｌｏｎｔｅｃｈのＡｄｖａｎｔａｇｅ−ＨＦ２ ｃＤＮＡ Ｐ
ｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｍｉｘ（Ｃａｔ＃Ｋ１９１４−１）を使用した。ネスティ
ド（ｎｅｓｔｅｄ）ＰＣＲ反応を一次ＲＡＣＥ産物上で行った。次いで、最終Ｐ
ＣＲ産物をサブクローニングし、そしてそれらのヌクレオチド配列を決定した。
ＰＣＲ由来のＤＮＡフラグメントを、ｃＤＮＡライブラリーをスクリーニングす
るため、およびこの遺伝子についてのｃＤＮＡをクローニングするためのプロー
ブとして使用した。ＰＣＲを、タッチダウンプロトコルを使用して７つの陽性ラ
イブラリー上で５’ＲＡＣＥ反応と３’ＲＡＣＥ反応との両方のために使用した
。５’ＲＡＣＥプライマーは、遺伝子特異的プライマー２４２９〜５９（５’−
ＧＣＡＧＡＣＡＣＴＧＡＧＡＧＣＡＴＴＧＴＡＡＴＣ−３’：配列番号８）およ
びライブラリーベクター（ｐＣＭＶ−ＳＰＯＲＴ）プライマー１９１６〜８３（
５’−ＧＧＣＴＣＧＴＡＴＧＴＴＧＴＧＴＧＧＡＡＴＴＧＴＧＡＧＣＧ−３’：
配列番号９）を使用した。３’ＲＡＣＥプライマーは、遺伝子特異的プライマー
２４２９〜５６（５’−ＡＧＧＡＴＣＡＡＡＡＣＴＴＴＣＴＴＴＴＣＴＡＣ−３
’：配列番号１０）およびライブラリーベクタープライマー１９１８〜８０（５
’−ＴＧＣＡＡＧＧＣＧＡＴＴＡＡＧＴＴＧＧＧＴＡＡＣＧＣＣＡＧ−３’；配
列番号１１）を使用した。

【０３２５】 ＰＣＲ条件は、上記と同様であった。ネスティドＰＣＲ反応を、最初の回のＰ
ＣＲ５’ＲＡＣＥ産物および３’ＲＡＣＥ産物の１：５０希釈物の５μｌ、１０
ｐｍｏｌの各ネスティド遺伝子特異的プライマーおよびネスティドベクタープラ
イマーを使用して上記サンプルで行った。５’ネスティドＲＡＣＥについて、こ
の遺伝子特異的プライマーおよびベクタープライマーは、それぞれ、５’−ＧＣ
ＣＧＡＣＧＧＧＧＡＣＧＴＧＧＡＴＧＡＡＣ−３’（配列番号１２）および５’
−ＣＡＴＧＡＴＴＡＣＧＣＣＡＡＧＣＴＣＴＡＡＴＡＣＧＡＣＴＣ−３’（配列
番号１３）であった。３’−ネスティドＲＡＣＥについて、これらのプライマー
は、それぞれ、５’−ＣＴＴＣＧＣＣＧＡＧＴＧＣＣＴＧＴＧＣＡＧ−３’（配
列番号１４）および５’−ＴＣＡＣＧＡＣＧＴＴＧＴＡＡＡＡＣＧＡＣＧＧＣＣ
ＡＧＴＧ−３’（配列番号１５）であった。残りの試薬およびＰＣＲ反応プロト
コルは、一次プライマーＲＡＣＥ反応に使用されたプロトコルと同一であった。

【０３２６】 １０μｌのネスティドＲＡＣＥ由来の最終産物を、５Ｖ／ｃｍで１％ＴＢＥア
ガロースゲル上で電気泳動した。十分に規定された単一のバンドをゲルから単離
し、そしてＱｉａｇｅｎゲル抽出キット（Ｃａｔ＃２８７０４）を使用して精製
し、そして配列決定に供した。

【０３２７】 （実施例２） （第２および第３のＩＬ−１７レセプター様アイソフォームのクローニング） ＩＬ−１７レセプター様分子の第２および第３のアイソフォームのクローニン
グのために、２つの新規な遺伝子特異的プライマーを、陽性ライブラリー上での
さらなるＰＣＲ反応のために使用した。これらのプライマーは、以下の通りであ
った：２４６９〜５４（５’−ＧＣＧＡＴＧＴＣＧＣＴＣＧＴＧＣＴＧＣＴＡＡ
Ｇ−３’；配列番号１６）および２４６９〜５４（５’−ＧＣＡＧＣＣＴＧＧＴ
ＧＡＧＧＴＧＡＡＡＴＴＣＡＣ−３’；配列番号１７）。これらの反応において
使用されるＰＣＲ条件は、以下の通りであった：９４℃、２分間；９４℃、３０
秒間、６６℃、３０秒間および７２℃、４５秒間で３５サイクル、続いて７２℃
、７分間の最終伸長および４℃の保持。この反応は、５０μｌ最終容量中の、５
０ｎｇの各ｃＤＮＡライブラリー、１０ｐｍｏｌの各プライマー、２００μＭ
ｄＮＴＰ（最終濃度）、および１×濃度のＣｌｏｎｔｅｃｈのＡｄｖａｎｔａｇ
ｅ−ＨＦ２ ｃＤＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｍｉｘ（Ｃａｔ＃Ｋ１９１４−
１）を使用した。

【０３２８】 １０μｌの産物を、５Ｖ／ｃｍで１％ＴＢＥアガロースゲル上で電気泳動した
。十分に規定された単一のバンドをゲルから単離し、そしてＱｉａｇｅｎゲル抽
出キット（Ｃａｔ＃２８７０４）を使用して精製し、そして配列決定に供した。

【０３２９】 （実施例３） （異なる組織におけるｍＲＮＡの存在および分布） ＰＣＲを使用して、２．５ｐｍｏｌの各プライマー２４２９〜５６および２４
２９〜５９ならびに５０ｎｇのライブラリーＣＤＮＡ（Ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｇｏ
ＰＣＲ Ｂｅａｄｓ Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃ
ｈ Ｃａｔ＃２７−９５５３）を使用することによって調製した７７のヒト組織
ライブラリーのパネルをスクリーニングした。ＰＣＲ条件は、９４℃、２分間；
続いて、９４℃、３０秒間、６６℃、３０秒間、および７２℃、４５秒間で３５
サイクル；７２℃、７分間の最終伸長および４℃の保持。４４０ｂｐのバンドは
、種々のシグナル強度で４０の供給源において同定された。この結果は、以下の
通りであった：

【０３３０】

【表３】 （実施例４） （ＬＩ−１７レセプター様ポリペプチドの生成） （Ａ．細菌発現） ＰＣＲを用いて、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドをコードする鋳型ＤＮ
Ａ配列を増幅する。このＰＣＲには、この配列の５’末端および３’末端に相当
するプライマーを用いる。増幅したＤＮＡ産物は、発現ベクターへの挿入を可能
にする制限酵素部位を含むように改変され得る。標準的な組み換えＤＮＡ技術を
用いて、ＰＣＲ産物をゲル精製して発現ベクター中に挿入する。例示的なベクタ
ー（例えば、ｐＡＭＧ２１（ＡＴＣＣ番号９８１１３）（ｌｕｘプロモーターお
よびカナマイシン耐性をコードする遺伝子を含む）を、挿入されたＤＮＡの方向
性クローニングのために、ＢａｍＨＩおよびＮｄｅＩで消化する。連結した混合
物をエレクトロポレーションによってＥ．ｃｏｌｉ宿主株に形質転換して、形質
転換体をカナマイシン耐性について選択する。選択したコロニー由来のプラスミ
ドＤＮＡを単離して、ＤＮＡ配列決定に供し、インサート（挿入物）の存在を確
認する。

【０３３１】 形質転換した宿主細胞を、誘導前に、３０ｇ／ｍｌのカナマイシンを含有する
２×ＹＴ培地中で３０℃でインキュベートする。最終濃度３０ｎｇ／ｍｌまでＮ
−（３−オキソヘキサノイル）−ｄｌ−ホモセリンラクトンを添加し、続いて、
６時間３０℃または３７℃でインキュベートすることによって、遺伝子発現を誘
導する。ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの発現を、培養物の遠心分離、再
懸濁、および細菌ペレットの溶解、そしてＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳
動による宿主細胞タンパク質の分析によって評価する。

【０３３２】 封入体（ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを含む）を、以下の通り精製す
る。細菌細胞を遠心分離によってペレットにし、そして水中に再懸濁する。この
細胞懸濁液を超音波処理によって溶解し、そして１９５，０００×ｇで、５〜１
０分間の遠心分離によってペレット化する。上清を廃棄し、そしてペレットを洗
浄して、ホモジナイザーに移す。このペレットを５ｍｌのＰｅｒｃｏｌｌ溶液（
７５％液体Ｐｅｒｃｏｌｌ．０．１５Ｍ ＮａＣｌ）中で均一に懸濁されるまで
ホモジナイズし、次いで希釈して２１，６００×ｇで３０分間遠心分離する。封
入体を含有する勾配画分を回収してプールする。単離された封入体をＳＤＳ−Ｐ
ＡＧＥによって分析する。

【０３３３】 Ｅ．ｃｏｌｉの生成したＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドに相当するＳＤ
Ｓポリアクリルアミドゲル上の単一のバンドをゲルから切り出し、そしてＮ末端
アミノ酸配列を、本質的にＭａｔｓｕｄａｉｒａら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ
．，２６２：１０〜３５（１９８７）に記載のように決定する。

【０３３４】 （Ｂ．哺乳動物細胞生成） ＰＣＲを用いて、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドをコードする鋳型ＤＮ
Ａ配列を増幅する。このＰＣＲには、この配列の５’末端および３’末端に相当
するプライマーを用いる。この配列の５’末端および３’末端に相当するプライ
マーは上記してある。増幅したＤＮＡ産物は、発現ベクターへの挿入を可能にす
る制限酵素部位を含むように改変され得る。標準的な組み換えＤＮＡ技術を用い
て、ＰＣＲ産物をゲル精製して発現ベクター中に挿入する。例示的な発現ベクタ
ーであるｐＣＥＰ４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）（これ
は、エプスタイン−バーウイルスの複製起点を含む）が、２９３−ＥＢＮＡ−１
（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス核抗原）細胞におけるＩＬ−１７レセプタ
ー様の発現のために用いられ得る。増幅しゲル精製したＰＣＲ産物をｐＣＥＰ４
ベクターに連結して２９３ＥＢＮＡ細胞中にリポフェクションする。形質転換し
た細胞を、１００ｇ／ｍｌハイグロマイシン中で選択し、そして得られた薬物耐
性培養物をコンフルエンスになるまで増殖させる。次いで、この細胞を無血清培
地中で７２時間培養する。馴化培地を取り出し、そしてＩＬ−１７レセプター様
ポリペプチド発現をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析する。

【０３３５】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド発現は銀染色で検出され得る。あるいは
、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを、ＩｇＧ定常ドメインまたはＦＬＡＧ
エピトープのようなエピトープタグを有する融合タンパク質として生成する。こ
の融合タンパク質は、このタグペプチドに対する抗体を用いてウエスタンブロッ
ト分析によって検出され得る。

【０３３６】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドは、ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲルか
ら切り出され得るか、またはＩＬ−１７レセプター様融合タンパク質は、エピト
ープタグに対するアフィニティークロマトグラフィーによって精製され、そして
本明細書に記載されるＮ末端アミノ酸配列に供される。

【０３３７】 （実施例５） （抗ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド抗体の産生） ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドに対する抗体は、生物学的または化学的
合成によって生成された、精製タンパク質またはＩＬ−１７レセプター様ペプチ
ドを用いた免疫によって得られ得る。抗体を生成するための適切な手順は、Ｈｕ
ｄｓｏｎおよびＨａｙ、Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第２版、
Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ（１９
８０）に記載の手順を含む。

【０３３８】 抗体の産生のための１つの手順において、動物（代表的にはマウスまたはウサ
ギ）に、ＩＬ−１７レセプター様抗原（例えば、ＩＬ−１７レセプター様ポリペ
プチド）を注射し、そして（ＥＬＩＳＡで決定した場合）十分な血清力価レベル
を有する動物を、ハイブリドーマ産生のために選択する。免疫した動物の脾臓を
回収して、単一細胞懸濁物として調製し、これから脾細胞を回収する。この脾細
胞をマウスミエローマ細胞（例えば、Ｓｐ２／０−Ａｇ１４細胞；ＡＴＣＣ番号
ＣＲＬ−１５８１）に融合させ、２００Ｕ／ｍｌペニシリン、２００ｇ／ｍｌ硫
酸ストレプトマイシン、および４ｍＭグルタミンを含有するＤＭＥＭ中でインキ
ュベートさせ、次いでＨＡＴ選択培地（Ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ；Ａｍｉｎｏ
ｐｔｅｒｉｎ；Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ）中でインキュベートした。選択後、ハイブ
リドーマを含有する各ウェルから組織培養上清を取り、ＥＬＩＳＡによって、抗
ＩＬ−１７レセプター様抗体産生について試験する。

【０３３９】 抗ＩＬ−１７レセプター様抗体を得るための別の手順はまた、ヒト抗体の産生
のためのヒトＩｇ遺伝子座を保有するトランスジェニックマウスの免疫、および
合成抗体ライブラリー（例えば、抗体可変ドメインの突然変異誘発によって生じ
るもの）のスクリーニングなどに用いられ得る。

【０３４０】 （実施例６） （組み換えヒトＩＬ−１７レセプター様Ｆｃ融合タンパク質） ＩＬ−１７レセプター様Ｆｃ融合タンパク質を調製するため、ヒトＩＬ−１７
レセプター様ポリペプチドの細胞外ドメイン（ＩＬ−１７ＲＢ−２のアミノ酸番
号１〜２９２、ＩＬ−１７ＲＢ−３のアミノ酸番号１〜３５０、それぞれ配列番
号２および５）を、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域（Ｆｃ）に融合した。ヒトＦｃ（
配列番号２１に記載されるアミノ酸配列）をコードするＤＮＡフラグメント（５
’末端にＮｏｔＩ制限部位を有し、そして３’末端にＸｈｏＩ制限部位を有する
）を、ＮｏｔＩ部位およびＸｈｏＩ部位を用いてｐＣＥＰ４ベクターに方向性に
連結した。ｐＣＥＰ４中にＦｃコード配列を含む得られたベクターを、ｐＣＥＰ
４−Ｆｃベクターと呼ぶ。ヒトＩＬ−１７ＲＢ−２またはＩＬ−１７ＲＢ−３の
細胞外ドメインをコードするＤＮＡフラグメント（それぞれ、配列番号２および
配列番号５）（５’末端にＨｉｎｄＩＩＩ制限部位およびコザック配列（ＣＣＡ
ＣＣ）を、そして３’部位にＮｏｔＩ制限部位を有する）を、ＰＣＲによって生
成した。これらのＤＮＡフラグメントを、ＨｉｎｄＩＩＩ部位およびＮｏｔＩ制
限部位を用いてｐＣＥＰ４−Ｆｃ発現ベクターに方向性に連結し、そしてｐＣＥ
Ｐ４−ｈｕＩＬ−１７ＲＢ−２様−ＦｃまたはｐＣＥＰ４−ｈｕＩＬ−１７ＲＢ
−３様−Ｆｃと命名した。このＤＮＡおよびこの接続部位の完全性を、当該分野
で公知の標準的な方法を用いるＤＮＡ配列決定によって確認した。

【０３４１】 ｐＣＥＰ４−ｈｕＩＬ−１７ＲＢ−２様ＦｃプラスミドまたはｐＣＥＰ４−ｈ
ｕＩＬ−１７ＲＢ−３様−Ｆｃプラスミド（また、それぞれ、ＨＩＬ−１７ＲＢ
−２−ＦｃおよびＨＩＬ１７ＲＢ−３−Ｆｃと名づけ、そしてそれぞれ、アメリ
カ合衆国バージニア州２０１１０，マナサス・ユニバーシティ・ブルーバード１
０８０１、アメリカンタイプカルチャーコレクションに２００１年３月１４日に
，登録番号＿＿＿＿＿＿および＿＿＿＿＿として寄託された）を、製造業者の指
示に従って、Ｓｕｐｅｒｆｅｃｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて、ヒト２９３／ＥＢ
ＮＡ細胞中に一過性にトランスフェクトした。無血清の馴化培地を、トランスフ
ェクションの７２時間後、細胞から回収した。組み換えヒトＩＬ−１７ＲＢ様Ｆ
ｃ融合タンパク質（成熟タンパク質のアミノ末端に位置されるアミノ酸配列ＡＰ
Ｓを有することが推定される）を、ＨｉＴｒａｐタンパク質Ｇカラム（Ａｍｅｒ
ｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を用いたアフィニティークロマトグラフィーに
よって単離した。得られた融合タンパク質のアミノ酸配列を図２２（ＩＬ−１７
ＲＢ−２−Ｆｃ融合タンパク質；配列番号２４）および図２３（ＩＬ−１７ＲＢ
−３−Ｆｃ融合タンパク質；配列番号２５）に示す。

【０３４２】 組み換えヒトＩＬ−１７ＲＢ様Ｆｃ融合タンパク質を、Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏ
ｒｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅ ＭＷＣＯ １０，０００（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて、４℃で７２時間ＰＢＳ緩衝液に対して透析した
。その後、組み換えヒトＩＬ−１７ＲＢ様Ｆｃ融合タンパク質を１０％アクリル
アミドゲル（Ｎｏｖｅｘ）上で電気泳動して、クマーシーブルーで染色した。染
色したゲルをデンシトメーターでスキャンし、目的のタンパク質バンドの提示パ
ーセントを決定した。改変したＬｏｗｒｙ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒｅ
ａｇｅｎｔ（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて、製造業者の指示に従って総タンパク質濃
度を決定した。次いで、ＩＬ−１７ＲＢ様Ｆｃ融合タンパク質のパーセンテージ
を総タンパク質濃度と掛けることによって、ヒトＩＬ−１７レセプター様Ｆｃ融
合タンパク質の量を算出した。

【０３４３】 ＩＬ−１７ＲＢ融合タンパク質はまた、上記のようにネイティブの細胞外ドメ
インに融合する代わりに、推定の成熟タンパク質中にインフレームで融合された
Ｅｐｏｇｅｎシグナルペプチド（ＭＧＶＨＥＣＰＡＷＬＷＬＬＬＳＬＬＳＬＰＬ
ＧＬＰＶＬＧ（配列番号２０））を用いて生成し得る。

【０３４４】 （実施例７） （組み換えヒトＩＬ−１７Ｅ−Ｆｃ融合タンパク質） 「ＩＬ−１７様分子およびその使用（ＩＬ−１７ ｌｉｋｅ Ｍｏｌｅｃｕｌ
ｅｓ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｒｅｏｆ）」（代理人番号０１０１７／３７１２
８Ａ）と題された、共有の、同時出願した、米国特許出願第＿＿＿＿号（本明細
書においてその全体が参考として援用される）の実施例１に記載のように、ＩＬ
−１７Ｅをクローニングした。ＩｇＧ１重鎖定常領域（Ｆｃ）にインフレームで
融合した、ヒトＩＬ−１７Ｅ（配列番号２３）の推定成熟タンパク質にインフレ
ームで融合したＥｐｏｇｅｎシグナルペプチド（ＥｐｏＳＰ）を、以下のとおり
操作して、組み換え成熟ヒトＩＬ−１７Ｅ−Ｆｃ融合タンパク質を作成した。ア
ミノ酸配列ＭＧＶＨＥＣＰＡＷＬＷＬＬＬＳＬＬＳＬＰＬＧＬＰＶＬＧ（配列番
号２０）をコードするＥｐｏＳＰ ＤＮＡを、５’末端のコンセンサスコザック
配列（ＣＣＡＣＣ）と３’末端のＡｓｃＩ部位との間のｐＣＥＰ４発現ベクター
（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に挿入した。さらに、配列番号１２に示されたアミ
ノ酸配列およびこの配列の５’末端のＮｏｔＩ制限部位をコードするＦｃ ＤＮ
Ａフラグメントを、ＥｐｏＳＰ（配列番号２０）の３’末端に挿入した。チミジ
ンを、ＮｏｔＩ制限部位の直後に挿入して、コーディングフレームを同じに保っ
た。ｐＣＥＰ４中にＥｐｏＳＰおよびＦｃを含有する得られたベクターを、ｐＣ
ＥＰ４−ＥｐｏＳＰ−Ｆｃベクターと呼ぶ。

【０３４５】 ５’末端にＡｓｃＩ制限部位を有し、そして３’末端にＮｏｔＩ制限部位を有
するＤＮＡフラグメント（終止コドンはなしに、成熟ヒトＩＬ−１７Ｅタンパク
質（配列番号２３）をコードする）を、ＰＣＲによって生成した。成熟ヒトＩＬ
−１７Ｅタンパク質は、開始メチオニンをアミノ酸数１として、アミノ酸数１７
（ａａ１７）で開始する。チミジンを含むＡｓｃＩ部位を、ａａ１７を含むコド
ンの直前に挿入して、コーディングフレームを同じに保持する。ＡｓｃＩおよび
ＮｏｔＩ制限部位を用いてｐＣＥＰ４−ＥｐｏＳＰ−Ｆｃ発現ベクター中にヒト
ＩＬ−１７Ｅフラグメントを、方向性に連結して、これをｐＣＥＰ４−ＥｐｏＳ
Ｐ−ｈｕＩＬ−１７Ｅ−Ｆｃと名付けた。このＤＮＡおよび接続部位の完全性を
、当該分野で公知の標準的技術を用いるＤＮＡ配列決定によって確認した。

【０３４６】 製造業者の指示に従って、Ｓｕｐｅｒｆｅｃｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて、ｐ
ＣＥＰ４−ＥｐｏＳＰ−ＩＬ−１７Ｅ−Ｆｃプラスミドをヒト２９３／ＥＢＮＡ
細胞中に一過性にトランスフェクトした。無血清馴化培地を、トランスフェクシ
ョンの７２時間後細胞から収集した。組み換えヒトＩＬ−１７Ｅ−Ｆｃ融合タン
パク質（成熟タンパク質のアミノ末端に配置されたアミノ酸配列ＡＰＳを有する
と予期される）を、ＨｉＴｒａｐ ＰｒｏｔｅｉｎＧカラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ
Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を用いたアフィニティークロマトグラフィーによって単
離した。次いで、組み換えヒトＩＬ−１７Ｅ−Ｆｃ融合タンパク質を、Ｓｐｅｃ
ｔｒａ／Ｐｏｒｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅ ＭＷＣＯ １０，０００（Ｓｐｅｃｔｒ
ｕｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて、ＰＢＳ緩衝液に対して４℃で７２
時間透析した。その後、組み換えヒトＩＬ−１７Ｅ−Ｆｃ融合タンパク質を１０
％アクリルアミドゲル（Ｎｏｖｅｘ）上で電気泳動して、クマーシーブルーで染
色した。染色したゲルをデンシトメーターでスキャンし、目的のタンパク質バン
ドの提示パーセントを決定した。改変したＬｏｗｒｙ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓ
ａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて、製造業者の指示に従って総タ
ンパク質濃度を決定した。次いで、ＩＬ−１７Ｅ−Ｆｃ融合タンパク質のパーセ
ンテージを総タンパク質濃度と掛けることによって、ヒトＩＬ−１７Ｅ−Ｆｃ融
合タンパク質の量を算出した。

【０３４７】 （実施例８） （ＩＬ−１７Ｅポリペプチドは、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドに結合
する） ＩＬ−１７Ｅポリペプチド（配列番号２３）が、ＩＬ−１７レセプター様ポリ
ペプチド（それぞれ、配列番号２および／または配列番号５；ＩＬ−１７ＲＢ−
２および／またはＩＬ−１７ＲＢ−３）についてのリガンドであるか否かを決定
するため、ヒトＢ細胞リンパ芽球腫細胞株ＧＭ３１０４Ａ（ノーザンブロットお
よびＲＴ−ＰＣＲ分析によって、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを発現す
ることが示されている）を用いて、競合的結合アッセイを実施した。上記実施例
７に記載のように調製した、ＩＬ−１７Ｅ−Ｆｃ融合タンパク質（配列番号２３
）を発現するように形質転換された２９３Ｅ細胞由来の馴化培地を、回収して、
濃縮し、そして結合アッセイに用いた。リガンド結合の特異性を、可溶性ブロッ
キングレセプター（ＩＬ−１７ＲＢ−２−Ｆｃ融合タンパク質またはＩＬ−１７
ＲＢ−３−Ｆｃ融合タンパク質のいずれか（それぞれ、配列番号２２または２３
））での競合によって決定した。ＩＬ−１７Ｒ−Ｆｃ融合タンパク質（配列番号
３の細胞外ドメインからなる）を、形質転換された２９３Ｅ細胞から回収した馴
化培地から精製して、コントロールとして用いた。上記実施例６に記載のように
、ＩＬ−１７ＲＢ−２−ＦｃまたはＩＬ−１７−ＲＢ−３−Ｆｃで形質転換した
２９３Ｅ細胞（それぞれ、２００１年３月１４日に、受託番号＿＿＿＿および＿
＿＿＿として、ＡＴＣＣに寄託された）由来の馴化培地を、Ａｍｉｃｏｎ ３Ｋ
ｄ カットオフＣｅｎｔｒａｃｏｎ（＃４２０３）を用いて濃縮（５×）し、ブ
ロッキングに用いた。

【０３４８】 結合アッセイの前に、０．５ｍｌのＩＬ−１７Ｅ−Ｆｃ融合タンパク質（（１
×）馴化培地を含む）を、バイアル（各々が、ＲＰＭＩ １６４０中に、０．５
ｍｌ ５×馴化培地のＩＬ１７ＲＢ−２−Ｆｃ、ＩＬ−１７ＲＢ−３−Ｆｃ、ま
たは０．５ｍｌの５μｇ／ｍｌ ＩＬ−１７Ｒ−Ｆｃタンパク質を含有する）に
添加した。各バイアルを氷上で２時間インキュベートした。

【０３４９】 続いて、ＧＭ３１０４Ａ細胞（１サンプルあたり、１×１０^６細胞）を、１ｍ
ｌの８％ ＦＢＳ／ＰＢＳを用いて、４℃で１時間インキュベートした。次いで
、この細胞を０．５％ ＢＳＡ／ＰＢＳで洗浄し、そして１ｍｌのトランスフェ
クトされていない２９３Ｅ細胞の馴化培地、ＩＬ−１７Ｅ−Ｆｃを含有する馴化
培地、またはＩＬ−１７Ｅ−Ｆｃを含有する馴化培地（ブロッキングレセプター
（ＩＬ−１７ＲＢ−２またはＩＬ−１７ＲＢ−３）とともに、４℃で穏やかに振
盪しながら２時間プレインキュベートした）とともにインキュベートした。イン
キュベーション後、細胞を１ｍｌの氷冷０．５％ ＢＳＡ／ＰＢＳで３回洗浄し
た。

【０３５０】 各細胞サンプルを、０．５％ＢＳＡ／ＰＢＳ中に希釈した、２μｇ／１００μ
ｌのヤギ抗ヒトＩｇＧ−Ｆｃ−ＦＩＴＣ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ，ＡＰ１１３Ｆ）で
染色した。この細胞を氷上で１時間インキュベートし、そして１ｍｌの氷冷０．
５％ＢＳＡ／ＰＢＳで３回洗浄した。続いて、リガンド結合を、ＦＡＣＳｃａｎ
（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて、蛍光発色セルソーター（蛍光
標示式細胞分取器）分析で検出した。この分析は、ＩＬ−１７Ｅ−ＦＣ融合タン
パク質が、ＧＭ３１０４Ａ細胞に結合することを示した。この結合は、ＩＬ−１
７ＲＢ−２およびＩＬ−１７ＲＢ−３（本発明のアイソフォーム）によって阻害
されたが、ＩＬ−１７Ｒによっては阻害されなかった。

【０３５１】 （実施例１０） （ＩＬ−１７Ｅポリペプチドは、炎症促進性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒ
ｙ）サイトカインの発現を誘導する） ＩＬ−１７Ｅポリペプチドは、本発明のＩＬ−１７レセプター（配列番号２お
よび配列番号５）に結合することが示されているので、炎症促進性（ｐｒｏｉｎ
ｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカインの発現に対するＩＬ−１７Ｅポリペプチド
の効果は、本発明のＩＬ−１７レセプターの活性化に関連し得る。

【０３５２】 ＩＬ−１７Ｅ−Ｆｃ融合タンパク質、ＩＬ−１７Ｂ−Ｆｃ、ＩＬ−１７Ｃ−Ｆ
ｃまたはＩＬ−１７Ｄ−Ｆｃのいずれかを発現する２９３Ｅ細胞由来の馴化培地
を回収して、このアッセイにおいてリガンドとして用いた。次いで、３Ｋｄカッ
トオフ Ｃｅｎｔｒａｃｏｎ（Ａｍｉｃｏｎ，＃４０３２）を用いて、ＩＬ−１
７Ｂ−Ｆｃ、ＩＬ−１７Ｃ−Ｆｃ、ＩＬ−１７Ｄ−ＦｃおよびＩＬ−１７Ｅ−Ｆ
ｃを含有する馴化培地を濃縮（１５×）し、そして新鮮２０％ＦＢＳ／１６４０
培地を添加することによって１×培地に再構成した。

【０３５３】 ヒトＢリンパ芽球細胞（ＧＭ３１０４Ａ、１×１０^６細胞／サンプル）を、各
ＩＬ−１７リガンド（ＩＬ−１７Ｅ−Ｆｃポリペプチド、ＩＬ−１７Ｂ−Ｆｃ、
Ｉｌ−１７Ｃ−Ｆｃ、Ｉｌ−１７Ｄ−ＦｃおよびヒトＦｃ）を含んだ、再構成し
た濃縮馴化培地中で培養した。３７℃で５％ＣＯ_２での１８時間のインキュベー
ション後、この培地を、回収して、この培地中に放出されたＩＬ−１α、ＩＬ−
１β、ＩＬ−６、ＩＦＮ−γ、Ｇ−ＣＳＦ、およびＴＮＦ−αの量を、製造業者
の指示に従って、適切なＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ｋｉ
ｔ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ）で測定した。この結果を表ＩＩＩにまとめる。ＩＬ
−１７Ｅ−Ｆｃ融合タンパク質は、試験した他のＩＬ−１７リガンドよりもかな
り大きい程度までＴＮＦ−α、ＩＬ−１α、およびＩＬ−６の放出を誘導した。
ＩＬ−１β、ＩＦＮ−γ、およびＧ−ＣＳＦの誘導は、いずれのリガンドについ
ても検出されなかった。

【０３５４】

【表４】 （実施例９） （ＩＬ−１７Ｅ過剰発現トランスジェニックマウス） 実施例７に記載のように、ＩＬ−１７Ｅポリペプチドは、本発明のＩＬ−１７
様レセプターのリガンドである。以下の実施例は、ＩＬ−１７Ｅポリペプチドを
過剰発現するトランスジェニックマウスについて記載している。これらのマウス
からの情報は、本発明のＩＬ−１７レセプターの活性化および／または過剰発現
の生物学的効果を決定するのに有用である。

【０３５５】 （Ａ．導入遺伝子調製） 開始ＡＴＧのすぐ上流に、変化したコザック配列（ＣＣＡＣＣ）を有する、ヒ
トＩＬ−１７Ｅ ｃＤＮＡのコード領域（配列番号２２）を、肝臓特異的発現ベ
クターに連結した。この発現ベクターは、第１９染色体上のヒトアポリポタンパ
ク質（ａｐｏ）Ｃ−Ｉ／Ｃ−Ｉ’遺伝子間領域由来の肝細胞制御領域（ＨＣＲ）
を含有する７７４ｂｐのＤＮＡフラグメントからなる（Ｓｉｍｏｎｅｔら．，Ｊ
．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８：８２２１〜８２２９，１９９３）。このベク
ターはまた、１４５０ｂｐの連続する切片を含んだ。この切片は、ヒトアポＥ遺
伝子５’隣接配列、第一エキソン、第一イントロンおよびアポＥ遺伝子の第二エ
キソンの一部から構成される（Ｓｉｍｏｎｅｔら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ
．，９４：１３１０〜１３１９，１９９４）。ＳＶ４０ポリアデニル化シグナル
をｃＤＮＡ挿入部位の下流に配置した。ｃＤＮＡの完全性を、当該分野で公知の
標準的方法を用いて配列決定することによって確認した。

【０３５６】 （Ｂ．ＩＬ−１７Ｅ過剰発現トランスジェニックマウスの調製および分析） 得られたプラスミド（本明細書においてＡｐｏＥ−ｈＩＬ−１７と名づけた）
を精製し、そして微量注入用に導入遺伝子挿入物を単離した。ＢＤＦ１×ＢＤＦ
１−交配マウス由来の単細胞胚を、本質的にＢｒｉｎｓｔｅｒらに記載のように
注射した（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８２：４４３８〜
４４４２，１９８５）。３７℃で５％ＣＯ_２のインキュベータ中で胚を一晩培養
した。引き続いて、１５〜２０の２細胞胚を、１３の偽妊娠ＣＤ１雌性マウスの
卵管に移植した。トランスジェニック子孫を、Ｓｉｍｏｎｅｔら（Ｊ．Ｃｌｉｎ
．Ｉｎｖｅｓｔ．，９４：１３１０〜１３１９，１９９４）に記載のように、耳
生検から調製したＤＮＡ由来のヒトａｐｏＥ第一イントロンの３６８ｂｐのフラ
グメントを増幅するプライマーを用いたＰＣＲスクリーニングによって同定した
（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９４：１３１０〜１３１９，１９９４）。

【０３５７】 （実施例１１） （ＩＬ−１７Ｅ過剰発現トランスジェニックマウスの剖検分析） ８〜１０週齢で、１０匹のＩＬ−１７Ｅ過剰発現トランスジェニックマウスお
よび５匹の非トランスジェニック同腹仔を剖検した。マウス由来の肝臓サンプル
を、剖検の時点で液体窒素中で新鮮凍結した。製造業者の指示に従って、Ｐｅｒ
ｆｅｃｔ ＲＮＡ Ｋｉｔ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）を用いて各サンプルからＲＮ
Ａを単離し、そしてノーザンブロット分析によって分析した。

【０３５８】 １％ホルムアルデヒドアガロースゲル上の１×ＲＮＡ Ｌｏａｄｉｎｇ Ｄｙ
ｅ（Ｓｉｇｍａ）中に希釈した１０μｇのＲＮＡを泳動することによって、ノー
ザンブロットを行った。このゲルを５０ｍＭ ＮａＯＨならびに１５０および５
５ｍＭ ＮａＣｌ中で変性させた。引き続き、このゲルを０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−
ＨＣｌ（ｐＨ７．０）および１５０ｍＭ ＮａＣｌ中で中和し、そして製造業者
（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）の指示に従って、Ｄｕｒａｌｏｎメンブレン上にブロ
ットさせた。このノーザンブロットを、Ｒｅｄｉｐｒｉｍｅ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａ
ｍｅｒｓｈａｍ）によって生成した^３２Ｐ−標識ヒトＩＬ−１７Ｅ ｃＤＮＡで
プローブした。Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｈｙｂ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ中でハイブリダイゼ
ーションを実行し、次いで製造業者の指示に従って洗浄した。このハイブリダイ
ズしたブロットを−８０℃で７２時間Ｘ線フィルム（Ｋｏｄａｋ）に曝露し、次
いで現像した。

【０３５９】 このノーザンブロット分析は、トランスジェニック創始マウスが、非トランス
ジェニック同腹仔と比べて、ＩＬ−１７Ｅ ＲＮＡの発現が増大していたことを
示した。試験した１０匹のマウスのうち、２９番、５２番、５５番、６１番およ
び６６番と示されたマウスが、最高レベルのＩＬ−１７Ｅ ＲＮＡ発現を有した
（図８を参照のこと）。

【０３６０】 （Ｂ．残りの創始動物での発現分析） コントロールマウスとともに残りのトランスジェニック創始マウス由来の肝臓
を部分的肝切除術によって得た。このマウスをイソフルランで麻酔し、胸骨上の
剣状突起下の小横切開を作成して、肝臓を露出させた。付着ポイントでの切開の
ために選択した肝葉の周りに縫合糸を配置した。肝葉を結紮し、そして結紮糸下
の切断および液体窒素下での新鮮凍結によって除去した。次いでマウスの出血を
チエックし、そして皮膚切開を１〜２のオートクリップ（皮膚ステープル）で閉
鎖した。ＲＮＡを肝臓から単離し、そしてノーザンブロット分析を上記のように
実行した。ハイブリダイズしたブロットを−８０℃で２４時間Ｘ線フィルム（Ｋ
ｏｄａｋ）に曝露し、次いで現像させた。

【０３６１】 残りの創始動物でのノーザンブロット分析は、これらのマウスが、非トランス
ジェニック同腹仔と比べて、肝臓中においてＩＬ−１７Ｅ ＲＮＡをさらに高レ
ベル発現したことを示した。

【０３６２】 １１番、３０番、３３番、４６番および６８番と示されたマウスが、最高レベ
ルのＩＬ−１７ ＲＮＡ発現を有した（図９を参照のこと）。

【０３６３】 （実施例１２） （ＩＬ−１７Ｅ過剰発現トランスジェニックマウスの病理学的分析） （Ａ．剖検） 本研究では、７匹の６〜８週齢のＩＬ−１７Ｅ過剰発現マウスおよび５匹の６
〜８週齢の非トランスジェニック同腹仔（オス２匹およびメス３匹）を、可能性
のあるＩＬ−１７Ｅ表現型のために病理学的に分析した。マウス番号２９、５２
、６１および６６は、ＩＬ−１７Ｅ ｍＲＮＡの肝臓発現に関して強力に陽性で
あったが、マウス番号１、１６、および５５は、弱い陽性であった。５匹の非ト
ランスジェニックコントロールマウス（番号、２、１７、２８、５３および６５
）は陰性であった。剖検で、マウスを秤量し、血液学および血清化学のために血
液を採取し、そして肝臓、脾臓、腎臓、心臓、および胸腺を秤量した。肝臓、脾
臓、肺、脳、心臓、腎臓、副腎、胃、小腸、膵臓、盲腸、結腸、腸間膜リンパ節
、皮膚、乳腺、気管、食道、胸腺、副甲状腺、唾液腺、膀胱、卵巣または精巣、
子宮または精嚢、骨格筋、骨、および骨髄の切片を、組織学的分析用に収集した
。

【０３６４】 （Ｂ．組織学） ＩＬ−１７Ｅトランスジェニックマウスおよび非トランスジェニックマウス由
来の肝臓、脾臓、肺、脳、心臓、腎臓、副腎、胃、小腸、膵臓、盲腸、結腸、腸
間膜リンパ節、皮膚、乳腺、気管、食道、胸腺、副甲状腺、唾液腺、膀胱、卵巣
または精巣、子宮または精嚢、骨格筋、骨、および骨髄の切片を、慣用的な組織
学的試験のために、１０％中性緩衝化亜鉛ホルマリン（Ａｎａｔｅｃｈ，Ｂａｔ
ｔｌｅ Ｃｒｅｅｋ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）中で一晩固定し、パラフィン包埋し、
３μｍに切片化し、そしてヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した
。

【０３６５】 （Ｃ．免疫組織化学） 自動化ＤＰＣ Ｍａｒｋ ５ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｔａｉｎｉｎ
ｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏｒｐ，Ｒａ
ｎｄｏｌｐｈ，ＮＪ）を用いて、４μｍ厚さのパラフィン包埋切片で、免疫組織
化学染色を実施した。脱パラフィンした組織切片をＣＡＳ ＢＬＯＣＫ（Ｚｙｍ
ｅｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）でブロ
ックし、マクロファージに対するラット抗マウスモノクローナル抗体（Ｆ４／８
０，Ｓｅｒｏｔｅｃ Ｉｎｃ．，Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣ）、または全ての型のＢ
細胞に対するラット抗マウスＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０モノクローナル抗体（Ｐｈａ
ｒＭｉｎｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）とインキュベートした。ビオチニ
ル化ウサギ抗ラット免疫グロブリン二次抗体（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｉｅｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）を用いて、一次抗体を検出した。次い
で、切片を３％過酸化水素でクエンチし、そしてアビジン−ビオチン三次複合体
（Ｖｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）と反応させた。染色反応を、ジア
ミノベンジジン（ＤＡＢ、Ｄａｋｏ Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ、ＣＡ）で可視化
し、そして切片をヘマトキシリンで対比染色した。

【０３６６】 （Ｄ．全体の病理の知見） ４匹の高度に発現するＩＬ−１７Ｅトランスジェニックマウス（番号２９，５
２，６１および６６）ならびに低発現マウスのうち１匹（番号５５）由来の腸間
膜リンパ節のサイズを、顕著に増加させた。同様に、これらの５匹のＩＬ−１７
Ｅトランスジェニックマウス由来の脾臓を増大し、そしてこの脾臓は、重量にお
ける有意な増加を示した。（体重１．０８±０．２７ＳＤ％ 対 非トランスジ
ェニックコントロールマウスにおける体重０．３７±０．１２ＳＤ％、ｐ＝０．
０００７）。他の２匹の低発現トランスジェニックマウス（番号１および１６）
由来の腸間膜リンパ節および脾臓は、正常であるようであった。未処理の器官重
量データを表ＩＶに示し、そして有意な差異を表ＶＩに要約する。

【０３６７】 表ＩＶ 非トランスジェニックマウスに対するＩＬ−１７Ｅトランスジェニッ
クマウスの未処理の器官重量

【０３６８】

【表５】 （Ｅ．血液学的知見） 拡大した腸間膜リンパ節および脾臓を有する５匹のＩＬ−１７Ｅトランスジェ
ニックマウスのうち４匹（マウス番号２９，５２，５５，６１および６６由来の
血液は凝固し、そして評価され得なかった）は、合計の白血球、好中球、リンパ
球、好酸球、および大きな非染色細胞（おそらく、大きな顆粒状リンパ球）にお
いて、中程度〜顕著な増加を有した。これらの４匹のＩＬ−１７Ｅトランスジェ
ニックマウスについての平均の総白血球数は、１１．９３×１０^３（±４．４７
×１０^３ＳＤ）であるが、非トランスジェニックコントロールマウスは、３．０
９×１０^３（±０．７９×１０^３ＳＤ，ｐ＝０．００３）の平均総白血球数を有
した。非トランスジェニックコントロールマウス、ｐ＝０．０３２における０．
９２×１０^３（±０．５３×１０^３ＳＤ）に対して、これらの４匹のＩＬ−１７
Ｅトランスジェニックマウスにおける平均好中球数は、２．２９×１０^３（±０
．６７×１０^３ＳＤ）であった。これらの４匹のＩＬ−１７Ｅトランスジェニッ
クマウスは、非トランスジェニックコントロールマウス、ｐ＝０．００２５にお
ける１．９９×１０^３（±０．３８×１０^３ＳＤ）に対して、６．７６×１０^３ （±２．３２×１０^３）の平均リンパ球数を有し、そして非トランスジェニック
コントロールマウス、ｐ＝０．０１７における０．０３×１０^３（±０．０１×
１０^３ＳＤ）に対して、１．３５×１０^３（±０．９６×１０^３ＳＤ）の平均好
酸球数を有し、そして非トランスジェニックコントロールマウス、ｐ＝０．０３
１における０．１０×１０^３（±０．０５×１０^３ＳＤ）に対して、１．４１×
１０^３（±１．１１×１０^３ＳＤ）の平均の大きな未染色細胞数を有した。ＩＬ
−１７Ｅトランスジェニックマウスのうち２匹（番号５５および６６）はまた、
赤血球数、ヘモグロビン、およびヘマトクリットにおけるわずかな減少、ならび
にわずかに上昇した血小板数によって特徴づけられる軽い貧血を有した。未処理
の血液学的データを表２に示し、そして有意な差異を表３に要約する。

【０３６９】 表Ｖ 非トランスジェニックマウスに対するＩＬ−１７Ｅトランスジェニック
マウスの未処理の血液学データ

【０３７０】

【表６】 表ＶＩ ＩＬ−１７Ｅトランスジェニックマウスと非トランスジェニックマウ
スとの間の、器官重量およびＣＢＣ値における有意な差異の要約データ

【０３７１】

【表７】 （Ｆ．組織病理学的知見） ７匹のＩＬ−１７Ｅトランスジェニックマウスおよび５匹の非トランスジェニ
ックコントロール同腹仔由来の肝臓、脾臓、肺、脳、心臓、腎臓、副腎、胃、小
腸、膵臓、盲腸、結腸、腸間膜リンパ節、皮膚、乳腺、気管、食道、甲状腺、上
皮小体、唾液腺、膀胱、卵巣または精巣、子宮または精嚢、骨格筋、骨および骨
髄の、ヘマトキシリンおよびエオシン染色した切片を、試験した。全てのマウス
由来のリンパ節および脾臓のＢ２２０（全てのＢ細胞に特異的）およびＦ４／８
０（マクロファージに特異的）の免疫染色切片もまた、試験した。ＩＬ−１７Ｅ
トランスジェニックマウスのうちの５匹（番号２９、５２、５５、６１および６
６）は、同様の組織学的知見を有し、この知見は以下によって特徴付けられる：
顕著な腸間膜リンパ節症、膵リンパ球系過形成および赤脾髄好酸性骨髄過形成、
ならびに骨髄好酸性過形成。最も著しい組織学的知見は、腸間膜リンパ節症であ
り、これは、正常な結節性構造の損失を伴なう大きな（ｍａｓｓｉｖｅ）結節性
拡大、ならびに多数の好酸球、反応性Ｂ細胞（Ｂ２２０で染色される）および血
漿細胞、マクロファージ（Ｆ４／８０で染色される）ならびに多核性の炎症性巨
細胞を含む炎症性細胞の混合集団による髄質膨張によって特徴付けられる（図１
０を参照のこと）。これらの５匹のＩＬ−１７Ｅトランスジェニックマウスはま
た、顕著な骨髄好酸性骨髄過形成（図１１Ｂ）、ならびに中程度〜顕著な脾性Ｂ
細胞リンパ球系過形成および赤脾髄好酸性骨髄過形成（図１１Ｆ）を示した。さ
らに、ＩＬ−１７Ｅトランスジェニックマウスのうちの１匹（番号２９）はまた
、顕著な慢性好酸性かつ化膿性の腎盂腎炎を示し、１つの腎臓に腎盤拡張および
他方の腎臓に中程度の慢性好酸性かつ化膿性の腎盂炎を有したが（図１１Ｊ）、
別のＩＬ−１７Ｅトランスジェニックマウス（番号５５）は、重篤な慢性好酸性
かつ化膿性の膀胱炎を示し、軽い両側性の慢性好酸性かつ化膿性腎盂炎を有した
。最後に、ＩＬ−１７Ｅトランスジェニックマウスのうち４匹（番号２９、５５
、６１および６６）は、最小〜軽い好酸性かつリンパ形質細胞性（ｌｙｍｐｈｏ
ｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃ）大腸炎および／または回腸炎を示した。

【０３７２】 （Ｇ．ヒトＩＬ−１７Ｅポリペプチドを過剰発現するトランスジェニックマウ
スにおける、表現型の知見の要約） ＩＬ−１７Ｅ過剰発現トランスジェニックマウスのうち５匹（番号２９、５２
、５５、６１および６６）は、同様の表現型を有し、これは以下によって特徴付
けられる：好酸球、リンパ球、および大きな未染色細胞（これは、大きな顆粒状
リンパ球であり得る）における顕著な上昇を伴なう白血球増加、顕著な好酸性成
分を有する顕著なリンパ節症、骨髄好酸性脊髄過形成、ならびに脾性Ｂ細胞リン
パ球系過形成および好酸性脊髄球過形成。ＩＬ−１７Ｅトランスジェニックマウ
スのうちの２匹（番号５５および６６）はまた、軽い貧血および血小板増加症を
示した。さらに、ＩＬ−１７Ｅトランスジェニックマウス、番号５５および２９
は、その腎臓および／または膀胱の好酸性かつ最上の炎症を示した。最後に、Ｉ
Ｌ−１７Ｅ過剰発現（ｏｖｅｗｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ）トランスジェニックマ
ウスのうち４匹（番号２９、５５、６１および６６）は、最小〜軽い好酸性かつ
リンパ形質細胞性大腸炎および／または回腸炎を示した。これらの知見の全ては
、このＩＬ−１７Ｅポリペプチドが、炎症および骨髄造血（特に、好酸球および
Ｂリンパ球の発達、刺激、および／または漸増において）において役割を果たす
こと、そして本発明のＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド（これは、ＩＬ−１
７Ｅに結合する）が、この炎症および骨髄造血を媒介することを示唆する。

【０３７３】 （実施例１３） （ＩＬ−１７Ｅ過剰発現マウスのトランスジェニック表現型） 表現型分析を、１０匹のトランスジェニックマウスおよび５匹の非トランスジ
ェニック同腹仔について行った。大腿、末梢血（心臓穿刺によって得た）および
脾臓の長軸方向半切片を、各トランスジェニックマウスおよびその同腹仔コント
ロールから得た。分析したトランスジェニック（ｔｒａｎｇｅｎｉｃ）マウスの
５匹（番号２９、５２、５５、６１および６６）は、表現型の変化を示した。

【０３７４】 トランスジェニックマウスの表現型を分析するために、活性化Ｔ細胞を含む主
要造血集団を定量化した。さらに、本発明のＩＬ−１７レセプター様ポリペプチ
ド（ＩＬ−１７ＲＢ）の組織および系統特異的な発現を、Ａｎｔｏｎｙｓｏｍｙ
ら（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６２：５７７−５８４，１９９９）において記載
されるように、そして本明細書中実施例７にもまた記載されるように定量化した
。

【０３７５】 蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を用いて上記に同定した測定を行うために、
以下の抗体パネルを設計した。ヘルパーＴ細胞を、抗体ＣＤ４−ＰＥを用いて検
出し、そして抗体ＣＤ６９−ＦＩＴＣによって検出される早期活性化マーカーと
比較した。抗体ＣＤ３−ＦＩＴＣを用いて検出した汎Ｔ細胞マーカーを、抗体Ｃ
Ｄ８−ＰＥを用いて検出したキラーＴ細胞と比較した。抗体ＣＤ１４−ＦＩＴＣ
を用いて検出した単球系統細胞を、抗体ＣＤ１９−ＰＥを用いて検出したＢ系統
細胞（表面性免疫グロブリン陽性Ｂ細胞を成熟するためのｐｒｅＢ）マーカーと
比較した。抗体ＧＲ−１−ＦＩＴＣを用いて検出した顆粒球を、抗体ＮＫ１．１
−ＰＥを用いて検出したナチュラルキラー細胞と比較した。組換えＩＬ−１７Ｅ
−Ｆｃ融合タンパク質の結合によって検出したＩＬ−１７レセプター様ポリペプ
チド（ＩＬ１７ＲＢ）の発現パターンを、抗体ＣＤ４５Ｒ−ＰＥを用いて検出し
たＢ細胞、抗体ＣＤ４−ＰＥを用いて検出したヘルパーＴ細胞、および抗体ＣＤ
１１Ｃ−ＰＥを用いて検出した樹状細胞と比較した。

【０３７６】 このトランスジェニックマウスおよび非トランスジェニック同腹仔を屠殺し、
そして大腿および脾臓を解剖した。大腿骨髄および脾臓由来の細胞懸濁液を作製
し、２回洗浄し、そしてＰＢＳ／０．５％ ＢＳＡ中に再懸濁した。各細胞懸濁
液の細胞数を、１００μｍの開口および４μｍのより低い閾値設定を用いてＣｏ
ｕｌｔｅｒ Ｚｌ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｃｏｕｎｔｅｒを使用して定量化した。各
細胞懸濁液の１０μｌのアリコートを、３滴のＺａｐｏｇｌｏｂｉｎ（赤血球を
溶解するため）を含むＩｓｏｔｏｎ緩衝液１０ｍｌに添加し、そして計数した。
この細胞懸濁液を、Ｆｃ−ブロック（ＣＤ １６／３２）と共に１５分間４℃で
インキュベートした。引き続いて、１×１０^６細胞（ＰＢＳ／０．５％ ＢＳＡ
中に懸濁）を、９６ウェルプレートの抗体含有ウェルの各々に添加した。

【０３７７】 さらに、トランスジェニックマウスおよび非トランスジェニック同腹仔由来の
末梢血サンプルを、心臓穿刺によって得、そしてＣＢＣ分析を行った。続いて、
残りの血液を、９６ウェルプレート上の抗体を含む８つのウェルに等しく分割し
た。

【０３７８】 この細胞懸濁液および血液サンプルを、この抗体の存在下で３０分間室温でイ
ンキュベートした。続いて、この細胞を２回洗浄し、そして赤血球を排除するた
めに、ＦＡＣＳ溶解緩衝液（２００μｌ／ウェル；Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎ
ｓｏｎ）を用いて室温で１５分間溶解した。溶解後、この細胞を洗浄し、そして
４００μｌのＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁し、そしてフローサイトメトリーによって
分析した。

【０３７９】 表現型を示す５匹のトランスジェニックマウス（番号２９、５２、５５、６１
および６６）において、末梢血におけるＣＤ１９＋細胞（Ｂ細胞）の著しい増加
が存在した。図１２に示されるように、ＣＤ１９＋細胞の絶対数は、コントロー
ルと比較して５倍まで増加した。さらに、図１３に示されるように、脾臓におけ
るＣＤ１９＋細胞の絶対数において２〜４倍の増加が存在した。大腿骨髄におい
て、ＣＤ１９＋細胞におけるわずかな減少が存在した（図１４）。ＣＤ４５ｒに
ついての染色は、同様の傾向を伴なった。トランスジェニックマウスから単離さ
れた末梢血および脾臓はまた、ヘルパーＴ細胞（ＣＤ４＋ Ｔリンパ球）の絶対
数において２〜３倍の増加を示した（それぞれ図１５および１６を参照のこと）
。

【０３８０】 トランスジェニックマウスは、好酸球と同様の光散乱特性を有する細胞の大き
な集団（例えば、３３％の顆粒球）の、一致した外見を有した（図１７および１
８）。さらに、この細胞は、顆粒球マーカーを発現しない。血液および骨髄にお
いてＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを発現する顆粒球様細胞（例えば、顆
粒球の８〜１７％）の、より小さいが異なる集団の、一致した外見がまた存在し
た（図１９および２０を参照のこと）。散乱プロットとの関連性に基づいて、こ
のトランスジェニックマウスは、ＣＤ４＋、ＣＤ４５Ｒ＋、ＣＤ１１ｃ＋の多重
系統表現型を有するようであり、そしてこれらは大きくかつ顆粒状である。

【０３８１】 この分析は、トランスジェニックマウスにおいて、大腿骨髄および末梢血にお
ける好酸球様集団の明らかな出現が存在することを示した。図２１に示されるよ
うに、これらの細胞の散乱プロフィールは、好酸球の順方向散乱 対 側方向散
乱（サイズ 対 粒度）特性の「教科書」例によく似ている。． 循環する脾性ＣＤ１９＋ Ｂ細胞の絶対数（および区画の割合）における重要
な増加がまた存在した。ＣＤ１９＋ リンパ球は活性化マーカーＣＤ６９＋に対
して陽性ではないが、末梢におけるその絶対数の増加および骨髄におけるわずか
な減少は、増殖が生じる末梢組織への移動を示唆する。

【０３８２】 血液および骨髄における多重系統表現型の出現は、リンパ腫様表現型を示唆す
る。さらに、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド（配列番号２および５）がこ
れらの細胞上で上方制御されるようであるため、この集団がＩＬ−１７様タンパ
ク質の偏在と反応性であり得ることを示唆する。これらのマウスにおける明らか
な好酸性の存在という事実と一緒に、この多重系統表現型は、急性骨髄単球性白
血病（Ｍ４ ＡＭＬ）の記載とぴったり一致する（Ｃａｍｐｅｎａ＆Ｂｅｈｍ，
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．２３４，：５９−７５，２０００）。

【０３８３】 （実施例１４） （ＩＬ−１７レセプター様ＲＮＡのノーザンブロット分析） どの細胞株がＩＬ−１７レセプター様ＲＮＡを発現したかを決定するために、
ノーザンブロット分析を行った。総ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ
（カタログ番号７４１０４，Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を使用し
て、１７の細胞株から単離した。このプローブを、以下のプライマーを使用する
ＰＣＲによって生成した（プライマー２４４５−３４：ＣＡＴＴＴＴＣＣＴＡＣ
ＡＴＣＧＧＣＴＴＣＣＣＴＧ；配列番号２６；およびプライマー２４２９−６１
ＴＧＡＡＴＣＴＧＧＣＴＴＣＴＴＴＣＡＣＴＧＣ；配列番号２７）。このプロ
ーブを、Ｒｅｄｉｐｒｉｍｅ ＩＩ Ｋｉｔ（カタログ番号ＲＰＮ １６３３；
Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用して、^３２Ｐ
−ｄＣＴＰ（カタログ番号ＡＡ０００５；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉ
ａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）で標識した。このノーザンブロット分析を、Ｎｏｒｔｈｅ
ｒｎ Ｍａｘ−Ｇｌｙ Ｋｉｔ（カタログ番号１９４６，Ａｍｂｉｏｎ）を用い
て行った。

【０３８４】 以下のヒト、マウスおよびウサギの細胞株を試験し、そしてＩＬ−１７レセプ
ター様ＲＮＡの発現レベルを示す。

【０３８５】 ヒト細胞株： 発現レベル ＧＭ３１０４Ａ（Ｂリンパ芽球細胞） ＋＋＋ ＣＣＲＦ−ＳＢ（Ｂリンパ芽球細胞） ＋＋＋ ＣＥＳＳ（リンパ腫） ＋ ＴＨＰ−１（急性単球性白血病） ＋／− ＤＡＭＩ（巨核球） ＋／− Ｈ−９（Ｔ細胞リンパ腫） − ＣＣＲＦ ＣＥＭ（Ｔリンパ芽球細胞） − ＭＯＬＴ ４（Ｔ細胞リンパ球） − Ｈｓ ６７（胸腺、正常） − Ｊｕｒｋａｔ Ｅ６−１（Ｔ細胞白血病） − Ｊ ４５．０１（Ｔ細胞白血病） − ＢＷ５１４７．３（Ｔ細胞リンパ腫） − ＣＣＲＦ ＨＳＢ２（Ｔリンパ芽球細胞） − ＡＭＬ １９３（ｓ）（急性単球性白血病） − 動物細胞株： ＨＩＧ−８２（ウサギ滑膜細胞） − Ｃ １４９８（マウスリンパ腫） − Ａ ２０（マウスＢ細胞リンパ腫） −

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、第１のヒトＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの核酸配列（配列番
号１）とアミノ酸配列（配列番号２）を示す。

【図２】 図２は、第１のヒトＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドアミノ酸配列（配列
番号２）と既知のＩＬ−１７レセプターファミリーメンバー（配列番号３）との
相同性を示す。

【図３】 図３は、第２のヒトＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの核酸配列（配列番
号４）およびアミノ酸配列（配列番号５）を示す。

【図４】 図４は、第２のヒトＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドアミノ酸配列（配列
番号５）と既知のＩＬ−１７レセプターファミリーメンバー（配列番号３）との
相同性を示す。

【図５】 図５は、第３のヒトＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの核酸配列（配列番
号６）およびアミノ酸配列（配列番号７）を示す。

【図６】 図６は、第３のヒトＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドアミノ酸配列（配列
番号７）と既知のＩＬ−１７レセプターファミリーメンバー（配列番号３）との
相同性を示す。

【図７】 図７は、第１のヒトＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド（配列番号２；ＩＬ
−１７ＲＢ−２）、第２のヒトＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド（配列番号
５；ＩＬ−１７ＲＢ−２）および第３のヒトＩＬ−１７レセプター様ポリペプチ
ド（配列番号７）のアミノ酸配列の重複を示す。下線を引いた配列は、配列番号
２の残基２９３から残基３１３、配列番号５の残基３５１から残基３７１および
配列番号７の残基１７６から残基１９６にわたる推定膜貫通ドメインである。こ
れらの推定シグナルペプチドは、配列番号２および５の残基１４にわたる太文字
である。従って、推定細胞外配列は、配列番号２のアミノ酸１４からアミノ酸２
９２および配列番号５のアミノ酸１４からアミノ酸３５０にわたる。

【図８】 図８は、検死を行なったトランスジェニック創始マウス（１、１６、２７，２
９、５５、６１、２０、５２および６６番）におけるＩＬ−１７様過剰発現トラ
ンスジーンの発現を検出したノーザンブロッティングを示す。コントロールマウ
ス（２、１７、５３および６５番）は、非トランスジェニック同腹仔である。レ
ーンに印された「ｂｌ」は、ブランクレーンであり、陽性コントロール（＋）は
、ＩＬ−１７様ｃＤＮＡであった。０．５４ｋｂのバンドの存在は、トランスジ
ーンの発現を示す。

【図９】 図９は、肝切除したトランスジェニック創始マウス（１０、１１、３０、３１
、３３、３７、４６、６７および６８番）においてＩＬ−１７様過剰発現トラン
スジーンの発現を検出したノーザンブロッティングを示す。コントロールマウス
（３２、３５、３６および４５番）は、非トランスジェニック同腹仔である。レ
ーンに印された「ＭＩ」は、陽性コントロールとしてロードしたマイクロインジ
ェクションフラグメントを示す。０．５４ｋｂのバンドの存在は、トランスジー
ンの発現を示す。

【図１０】 図１０は、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ａ、Ｂ、Ｇ〜Ｊ）を示す。Ｂ２２
０（Ｃ、Ｄ）およびＦ４／８０（Ｅ、Ｆ）は、ＩＬ−１７様トランスジェニック
マウス（Ｂ、Ｄ、Ｆ、Ｈ）または非トランスジェニックコントロールマウス（Ａ
、Ｃ、Ｅ、Ｇ）由来のリンパ節（Ａ〜Ｈ）または骨髄（Ｉ、Ｊ）の切片を染色し
た。パネルＡ〜Ｆは、ＩＬ−１７様トランスジェニックリンパ節が、顕著な細胞
の浸潤に起因し、この正常な構造が破壊されて、顕著に拡大されることを例示し
（パネルＢのアスタリスク）、これらは、多量のＢ２２０陽性Ｂリンパ球細胞（
パネルＤ）およびいくつかのＦ４／８０染色化マクロファージを含む。パネルＨ
は、この細胞の浸潤がまた、多くの好酸球（矢じり）および多核化炎症性巨細胞
（矢印）を含むことを例示する。

【図１１】 図１１は、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ａ、Ｂ；Ｅ〜Ｉ）ならびにＢ２２
０（Ｃ、Ｄ）染色をしたＩＬ−１７様トランスジェニックマウス（Ｂ、Ｄ、Ｆ、
Ｈ、Ｊ）または非トランスジェニックコントロールマウス（Ａ、Ｃ、Ｅ、Ｇ、Ｉ
）由来のリンパ骨髄（Ａ、Ｂ）、脾臓（Ｃ〜Ｆ）および腎臓（Ｇ〜Ｊ）の切片を
示す。パネルＡは、顕著な好酸球性骨髄過形成を例示する。パネルＤは、ＩＬ−
１７様トランスジェニックマウスの脾臓におけるＢ２２０陽性Ｂ細胞（矢印）の
優性でのリンパ球過形成を例示するが、パネルＦは、非トランスジェニック脾臓
の赤脾髄（Ｅ）と比較してＩＬ−１７様トランスジェニック脾臓の赤脾髄におけ
る好酸球性骨髄過形成を例示する。パネルＨおよびパネルＪは、腎盂における顕
著な好酸球炎症性浸潤を伴う（腎盂腎炎、パネルＪ）、腎盂拡張を例示する（Ｈ
における矢印）。

【図１２】 図１２は、非トランスジェニック同腹仔コントロールと比較して９匹のうち４
匹のＩＬ−１７様トランスジェニックマウスのうち４匹の末梢血におけるＣＤ１
９^＋ Ｂリンパ球の絶対数の有意な増大を示す棒グラフヒストグラムを示す。

【図１３】 図１３は、非トランスジェニック同腹仔コントロールと比較して１０匹のＩＬ
−１７様トランスジェニックマウスのうち５匹の脾臓におけるＣＤ１９^＋ Ｂリ
ンパ球の絶対数の有意な増大を示す棒グラフヒストグラムを示す。

【図１４】 図１４は、非トランスジェニック同腹仔コントロールと比較してＩＬ−１７様
トランスジェニックマウスの骨髄におけるＣＤ１９^＋ Ｂリンパ球の絶対数のわ
ずかな減少を示す棒グラフヒストグラムを示す。

【図１５】 図１５は、非トランスジェニック同腹仔コントロールと比較して９匹のうち４
匹のＩＬ−１７様トランスジェニックマウスの末梢血におけるＣＤ４^＋ Ｔリン
パ球の絶対数のわずかな増大を示す棒グラフヒストグラムを示す。

【図１６】 図１６は、非トランスジェニック同腹仔コントロールと比較してＩＬ−１７様
トランスジェニックマウスの脾臓におけるＣＤ４^＋ Ｔリンパ球の絶対数に有意
な増大の示す棒グラフヒストグラムを示す。

【図１７】 図１７は、ＩＬ−１７様トランスジェニックマウス対これらの非トランスジェ
ニック同腹仔コントロールに存在する変化の代表的な散乱プロットを示す。「Ａ
」と標識される２つの上部のプロットは、２色フローサイトメトリドットプロッ
トである。ここでＣＤ４５Ｒ＋およびＩＬ−１７様Ｆｃ標識は、それぞれの軸に
おいて示される。コントロールプロット「Ａ」は、領域Ｒ１におけるＣＤ４５Ｒ
＋／ＩＬ−１７様Ｆｃ＋細胞の非存在を示すが、トランスジェニックプロット「
Ａ」において、この集団は、領域Ｒ１において存在し、そして全顆粒球集団の８
％を示す。対応する順方向散乱プロット対側方向散乱プロット（「Ｂ」および「
Ｃ」）において、これらの細胞は、淡紅色ドットとして示される。この集団は、
コントロールプロット「Ｂ」に存在しなかった。

【図１８】 図１８は、ＩＬ−１７様トランスジェニックマウス対それらの非トランスジェ
ニック同腹仔コントロールに存在する変化の代表的な散乱プロットを示す。「Ａ
」と標識される２つの上部のプロットは、２色フローサイトメトリドットプロッ
トである。ここでＣＤ４およびＩＬ−１７様Ｆｃ標識は、それぞれの軸において
示される。コントロールプロット「Ａ」は、領域Ｒ１におけるＣＤ４^＋／ＩＬ−
１７様Ｆｃ＋細胞の非存在を示すが、トランスジェニックプロット「Ａ」におい
て、この集団は、領域Ｒ１において存在し、そして全顆粒球集団の１４％を示し
た。対応する順方向散乱プロット対側方向散乱プロット（サイズ対粒度）におい
て、ＩＬ−１７様トランスジェニックマウス（Ｂ）について、これらの細胞は、
顆粒球が、典型的に見られる（赤色ドット）領域の直ぐ上に位置づけられる。こ
れらの細胞は、コントロールプロット「Ｂ」に存在しない。さらに、トランスジ
ェニックマウス（Ａ）について、ＣＤ４^＋でもなくＩＬ−１７様Ｆｃ＋（領域Ｒ
２）でもないが、順方向散乱プロット対側方向散乱プロット「Ｂ」（緑色ドット
）における顆粒球の左に局在する、好酸球の散乱特性を有する細胞の集団が存在
する。この集団は、コントロールプロット「Ｂ」に存在しなかった。

【図１９】 図１９は、非トランスジェニック同腹仔コントロールと比較して１０匹のＩＬ
−１７様トランスジェニックマウスのうち５匹の骨髄におけるｒｈＩＬ−１７様
Ｆｃ＋／ＣＤ４５Ｒ＋ 顆粒球様細胞の絶対数の増大を示す棒グラフヒストグラ
ムを示す。

【図２０】 図２０は、非トランスジェニック同腹仔コントロールと比較してＩＬ−１７様
トランスジェニックマウスの骨髄におけるｒｈＩＬ−１７様Ｆｃ＋／ＣＤ４＋
顆粒球様細胞の絶対数の増大を示す棒グラフヒストグラムを示す。

【図２１】 図２１は、典型的な順方向散乱プロット対側方向散乱プロット（サイズ対粒度
）の例を示す。ゲートにおける細胞を分類して、精製した集団を得ることができ
る。

【図２２】 図２２は、ＩＬ−１７−ＲＢ−２の細胞外ドメイン（配列番号２）およびＦｃ
融合ペプチド（配列番号２１）を含むＩＬ−１７ＲＢ−２融合タンパク質（配列
番号２４）の配列を示す。このアミノ酸配列のＦｃ融合部分に、下線を引き、そ
してＩＬ−１ＲＢ−２の天然のシグナルペプチドは、太文字である。

【図２３】 図２３は、ＩＬ−１７−ＲＢ−３の細胞外ドメイン（配列番号５）およびＦｃ
融合ペプチド（配列番号２１）を含むＩＬ−１７ＲＢ−３融合タンパク質（配列
番号２５）の配列を示す。このアミノ酸配列のＦｃ融合部分に、下線を引き、そ
してＩＬ−１７ＲＢ−３の天然のシグナルペプチドは、太文字である。

【配列表】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 48/00 Ａ６１Ｐ 31/00 ４Ｃ０８４ Ａ６１Ｐ 29/00 37/00 ４Ｃ０８６ 31/00 Ｃ０７Ｋ 14/705 ４Ｈ０４５ 37/00 16/28 Ｃ０７Ｋ 14/705 19/00 16/28 Ｃ１２Ｎ 1/15 19/00 1/19 Ｃ１２Ｎ 1/15 1/21 1/19 Ｃ１２Ｐ 21/02 1/21 Ｃ１２Ｑ 1/02 5/10 1/68 Ａ Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ Ｃ１２Ｑ 1/02 33/50 Ｚ 1/68 33/53 Ｄ Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｍ 33/50 33/566 33/53 33/577 Ｂ Ｃ１２Ｐ 21/08 33/566 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ 33/577 5/00 Ａ // Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｂ Ａ６１Ｋ 37/02 (31)優先権主張番号 ０９／７２３，２３２ (32)優先日 平成12年11月27日(2000．11．27) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／２６６，１５９ (32)優先日 平成13年２月２日(2001．2．2) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 イエ， リチャード アメリカ合衆国 ニューヨーク 14850， イサカ， ピー１シー， ノース トリ ップハンマー ロード 2250 (72)発明者 シルビガー， スコット エム． アメリカ合衆国 カリフォルニア 91367， ウッドランド ヒルズ， バーバンク ブールバード 21520 ナンバー301 (72)発明者 エリオット， ギャリー エス． アメリカ合衆国 カリフォルニア 91361， サウザンド オークス， グリーンムー ア プレイス 324 (72)発明者 ニューエン， ハング キュー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 91360， サウザンド オークス， セイント チ ャールズ ドライブ 881， アパートメ ント 10 Ｆターム(参考） 2G045 AA25 AA29 AA40 BA13 BB03 BB20 CB01 CB17 CB21 DA12 DA13 DA14 DA36 DA77 FB02 FB03 FB04 FB07 4B024 AA01 AA11 AA12 BA26 BA44 BA63 CA04 CA07 DA02 DA06 EA02 FA02 GA03 GA11 HA12 HA15 HA17 4B063 QA18 QA19 QQ42 QQ52 QQ79 QR55 QR59 QR62 QR77 QR80 QR82 QS24 QS25 QS28 QS34 QS39 4B064 AG20 AG27 CA10 CA19 CC24 DA01 DA05 DA13 DA14 4B065 AA90X AA91X AA92X AA93Y AB01 AB05 AC14 BA02 BA08 CA24 CA25 CA44 CA46 4C084 AA02 AA07 AA13 AA17 BA01 BA08 BA22 BA23 BA44 CA18 CA53 DA46 NA14 ZB012 ZB112 ZB312 ZC612 4C086 AA02 AA03 EA16 MA01 MA04 NA14 ZB01 ZB11 ZC61 4H045 AA10 AA11 AA20 AA30 BA10 BA41 BA56 BA57 CA40 DA50 DA76 EA22 EA28 EA50 EA51 FA72 FA74

Claims (89)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 単離された核酸分子であって、以下： （ａ）配列番号１、配列番号４、および配列番号６の少なくとも１つに示され
   るヌクレオチド配列； （ｂ）配列番号２、配列番号５、および配列番号７の少なくとも１つに示され
   るポリペプチドをコードするヌクレオチド配列； （ｃ）（ａ）または（ｂ）の相補体に、中程度または高度にストリンジェント
   な条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列であって、ここで、該ヌクレオ
   チド配列によってコードされた該ポリペプチドは、配列番号２、配列番号５、お
   よび配列番号７の少なくとも１つに示されるポリペプチドの活性を有する、ヌク
   レオチド配列；ならびに （ｄ）（ａ）〜（ｃ）のいずれかに相補的なヌクレオチド配列、 からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
2. 【請求項２】 単離された核酸分子であって、以下： （ａ）配列番号２、配列番号５、および配列番号７の少なくとも１つに示され
   るポリペプチドに少なくとも約７０％同一であるポリペプチドをコードするヌク
   レオチド配列であって、ここで、該ポリペプチドは、配列番号２、配列番号５、
   および配列番号７の少なくとも１つに示されるポリペプチドの活性を有する、ヌ
   クレオチド配列； （ｂ）配列番号１、配列番号４、および配列番号６の少なくとも１つに示され
   るヌクレオチド配列の対立遺伝子改変体またはスプライス改変体をコードするヌ
   クレオチド配列であって、ここで、該コードされたポリペプチドは、配列番号２
   、配列番号５、および配列番号７の少なくとも１つに示されるポリペプチドの活
   性を有する、ヌクレオチド配列； （ｃ）少なくとも約２５アミノ酸残基のポリペプチドフラグメントをコードす
   る、配列番号１、配列番号４、および配列番号６；（ａ）；または（ｂ）の少な
   くとも１つのヌクレオチド配列であって、ここで、該ポリペプチドは、配列番号
   ２、配列番号５、および配列番号７の少なくとも１つに示されるポリペプチドの
   活性を有する、ヌクレオチド配列； （ｄ）少なくとも約１６ヌクレオチドのフラグメントを含む、配列番号１、配
   列番号４、および配列番号６の少なくとも１つのヌクレオチド配列、または（ａ
   ）〜（ｃ）のヌクレオチド配列； （ｅ）中程度または高度にストリンジェントな条件下で、（ａ）〜（ｄ）のい
   ずれかの相補体にハイブリダイズする、ヌクレオチド配列であって、ここで、該
   ヌクレオチド配列にコードされたポリペプチドは、配列番号２、配列番号５、お
   よび配列番号７の少なくとも１つに示されるポリペプチドの活性を有する、ヌク
   レオチド配列；ならびに （ｆ）（ａ）〜（ｃ）のいずれかに相補的なヌクレオチド配列、 からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
3. 【請求項３】 単離された核酸分子であって、以下； （ａ）少なくとも１つの保存的アミノ酸置換を有する配列番号２、配列番号５
   、および配列番号７の少なくとも１つに示されるポリペプチドをコードするヌク
   レオチド配列であって、ここで、該ポリペプチドは、配列番号２、配列番号５、
   および配列番号７の少なくとも１つに示されるポリペプチドの活性を有する、ヌ
   クレオチド配列； （ｂ）少なくとも１つのアミノ酸挿入を有する配列番号２、配列番号５、およ
   び配列番号７の少なくとも１つに示されるポリペプチドをコードするヌクレオチ
   ド配列であって、ここで、該ポリペプチドは、配列番号２、配列番号５、および
   配列番号７の少なくとも１つに示されるポリペプチドの活性を有する、ヌクレオ
   チド配列； （ｃ）少なくとも１つのアミノ酸欠失を有する配列番号２、配列番号５、およ
   び配列番号７の少なくとも１つに示されるポリペプチドをコードするヌクレオチ
   ド配列であって、ここで、該ポリペプチドは、配列番号２、配列番号５、および
   配列番号７の少なくとも１つに示されるポリペプチドの活性を有する、ヌクレオ
   チド配列； （ｄ）Ｃ末端短縮および／またはＮ末端短縮を有する配列番号２、配列番号５
   、および配列番号７の少なくとも１つに示されるポリペプチドをコードするヌク
   レオチド配列であって、ここで、該ポリペプチドは、配列番号２、配列番号５、
   および配列番号７の少なくとも１つに示されるポリペプチドの活性を有する、ヌ
   クレオチド配列； （ｅ）アミノ酸置換、アミノ酸挿入、アミノ酸欠失、Ｃ末端短縮、およびＮ末
   端短縮からなる群より選択される少なくとも１つの改変を有する配列番号２、配
   列番号５、および配列番号７の少なくとも１つに示されるポリペプチドをコード
   するヌクレオチド配列であって、ここで、該ポリペプチドは、配列番号２、配列
   番号５、および配列番号７の少なくとも１つに示されるポリペプチドの活性を有
   する、ヌクレオチド配列； （ｆ）少なくとも約１６ヌクレオチドのフラグメントを含む（ａ）〜（ｅ）の
   ヌクレオチド配列； （ｇ）中程度または高度にストリンジェントな条件下で、（ａ）〜（ｆ）のい
   ずれかの相補体にハイブリダイズする、ヌクレオチド配列であって、ここで、該
   ヌクレオチド配列によってコードされる該ポリペプチドは、配列番号２、配列番
   号５、および配列番号７の少なくとも１つに示されるポリペプチドの活性を有す
   る、ヌクレオチド配列；ならびに （ｈ）（ａ）〜（ｅ）のいずれかに相補的なヌクレオチド配列、 からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
4. 【請求項４】 請求項１、請求項２または請求項３に記載の核酸分子を含む
   、ベクター。
5. 【請求項５】 請求項１、請求項２または請求項３に記載の核酸分子を含む
   、宿主細胞。
6. 【請求項６】 ネイティブなＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドに対する
   プロモーター以外の調節配列に作動可能に連結された、請求項１、請求項２また
   は請求項３のいずれかに記載の核酸分子を含む、宿主細胞。
7. 【請求項７】 調節核酸を用いて形質転換またはトランスフェクトすること
   によって改変された宿主細胞であって、ここで該調節核酸が、配列番号１、４、
   もしくは６の配列またはこれらの対立遺伝子改変体もしくはフラグメントを含む
   核酸の転写または翻訳を促進する、宿主細胞。
8. 【請求項８】 前記調節核酸配列がプロモーターである、請求項７に記載の
   宿主細胞。
9. 【請求項９】 前記調節核酸配列が転写因子である、請求項７に記載の宿主
   細胞。
10. 【請求項１０】 真核生物細胞である、請求項５に記載の宿主細胞。
11. 【請求項１１】 原核生物細胞である、請求項５に記載の宿主細胞。
12. 【請求項１２】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドを産生するためのプ
    ロセスであって、該ポリペプチドを発現するために適切な条件下で請求項５、請
    求項６、または請求項７に記載の宿主細胞を培養する工程、および必要に応じて
    、該培養物から該ポリペプチドを単離する工程を包含する、プロセス。
13. 【請求項１３】 請求項１２に記載のプロセスによって産生される、ポリペ
    プチド。
14. 【請求項１４】 請求項１２に記載のプロセスであって、ここで、前記核酸
    分子が、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドをコードするＤＮＡに作動可能に
    連結された、ネイティブなＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドに対するプロモ
    ーターＤＮＡ以外のプロモーターＤＮＡを含む、プロセス。
15. 【請求項１５】 請求項２に記載の単離された核酸分子であって、ここで、
    同一性パーセントは、ＧＡＰ、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、ＦＡＳＴＡ、ＢＬ
    ＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴＸ、ＢｅｓｔＦｉｔ、およびＳｍｉｔｈ−Ｗａｔｅｒｍａ
    ｎアルゴリズムからなる群より選択されるコンピュータープログラムを用いて決
    定される、単離された核酸分子。
16. 【請求項１６】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド活性またはＩＬ−１
    ７レセプター様ポリペプチド産生の候補インヒビターを検出するためのプロセス
    であって、請求項５、請求項６、請求項７、請求項１０または請求項１１に記載
    の細胞を、該候補インヒビターに曝露する工程、該細胞中でのＩＬ−１７レセプ
    ター様ポリペプチド活性またはＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド産生を検出
    する工程、および該候補インヒビターに曝露された細胞におけるＩＬ−１７レセ
    プター様ポリペプチドの活性を、該候補インヒビターに曝露されていない細胞に
    おける活性と比較する工程を包含する、プロセス。
17. 【請求項１７】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド活性またはＩＬ−１
    ７レセプター様ポリペプチド産生の候補刺激因子を検出するためのプロセスであ
    って、請求項５、請求項６、請求項７、請求項１０または請求項１１に記載の細
    胞を、該候補刺激因子に曝露する工程、該細胞中でのＩＬ−１７レセプター様ポ
    リペプチド活性またはＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド産生を検出する工程
    、および該候補刺激因子に曝露された細胞におけるＩＬ−１７レセプター様ポリ
    ペプチドの活性を、該候補刺激因子に曝露されていない細胞における活性と比較
    する工程を包含する、プロセス。
18. 【請求項１８】 配列番号２、配列番号５、および配列番号７の少なくとも
    １つに示される成熟アミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド。
19. 【請求項１９】 単離されたポリペプチドであって、以下： （ａ）配列番号２、配列番号５、および配列番号７の少なくとも１つに記載さ
    れている成熟アミノ酸配列であって、該アミノ酸配列が、残基１に成熟アミノ末
    端を有し、必要に応じてアミノ末端メチオニンをさらに含む、成熟アミノ酸配列
    ； （ｂ）配列番号２、配列番号５、および配列番号７の少なくとも１つのオルソ
    ログに対するアミノ酸配列であって、ここで該コードされるポリペプチドが、配
    列番号２、配列番号５、および配列番号７の少なくとも１つに示されるポリペプ
    チド活性を有する、アミノ酸配列； （ｃ）配列番号２、配列番号５、および配列番号７の少なくとも１つのアミノ
    酸配列に少なくとも約７０％同一であるアミノ酸配列であって、ここで、該ポリ
    ペプチドは、配列番号２、配列番号５、および配列番号７の少なくとも１つに示
    されるポリペプチド活性を有する、アミノ酸配列； （ｄ）少なくとも約２５アミノ酸残基を含む配列番号２、配列番号５、および
    配列番号７の少なくとも１つに示されるアミノ酸配列のフラグメントであって、
    ここで、該ポリペプチドは、配列番号２、配列番号５、および配列番号７の少な
    くとも１つに示されるポリペプチドの活性を有する、フラグメント；ならびに （ｅ）配列番号２、配列番号５、および配列番号７の少なくとも１つに示され
    るアミノ酸配列または（ａ）〜（ｂ）の少なくとも１つのいずれかの対立遺伝子
    改変体またはスプライス改変体のアミノ酸配列であって、ここで該ポリペプチド
    が、配列番号２、配列番号５、および配列番号７の少なくとも１つに示されるポ
    リペプチドの活性を有する、アミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド。
20. 【請求項２０】 単離されたポリペプチドであって、以下： （ａ）少なくとも１つの保存的アミノ酸置換を有する配列番号２、配列番号５
    、および配列番号７の少なくとも１つに示されるアミノ酸配列であって、ここで
    、該ポリペプチドは、配列番号２、配列番号５、および配列番号７の少なくとも
    １つに示されるポリペプチドの活性を有する、アミノ酸配列； （ｂ）少なくとも１つのアミノ酸挿入を有する配列番号２、配列番号５、およ
    び配列番号７の少なくとも１つに示されるアミノ酸配列であって、ここで、該ポ
    リペプチドは、配列番号２、配列番号５、および配列番号７の少なくとも１つに
    示されるポリペプチドの活性を有する、アミノ酸配列； （ｃ）少なくとも１つのアミノ酸欠失を有する配列番号２、配列番号５、およ
    び配列番号７の少なくとも１つに示されるアミノ酸配列であって、ここで、該ポ
    リペプチドは、配列番号２、配列番号５、および配列番号７の少なくとも１つに
    示されるポリペプチドの活性を有する、アミノ酸配列； （ｄ）Ｃ末端短縮および／またはＮ末端短縮を有する配列番号２、配列番号５
    、および配列番号７の少なくとも１つに示されるアミノ酸配列であって、ここで
    、該ポリペプチドは、配列番号２、配列番号５、および配列番号７の少なくとも
    １つに示されるポリペプチドの活性を有する、アミノ酸配列；ならびに （ｅ）アミノ酸置換、アミノ酸挿入、アミノ酸欠失、Ｃ末端短縮、およびＮ末
    端短縮からなる群より選択される少なくとも１つの改変を有する配列番号２、配
    列番号５、および配列番号７の少なくとも１つに示されるアミノ酸配列であって
    、ここで、該ポリペプチドは、配列番号２、配列番号５、および配列番号７の少
    なくとも１つに示されるポリペプチドの活性を有する、アミノ酸配列、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド。
21. 【請求項２１】 請求項１、請求項２、または請求項３に記載の核酸分子に
    よってコードされる、単離されたポリペプチド。
22. 【請求項２２】 請求項１９または請求項２０に記載のポリペプチドであっ
    て、ここで配列番号２の１６７位のアミノ酸、配列番号５の２２５位のアミノ酸
    、または配列番号７の５０位のアミノ酸が、ロイシン、イソロイシン、バリン、
    メチオニン、またはフェニルアラニンである、ポリペプチド。
23. 【請求項２３】 請求項１９または請求項２０に記載のポリペプチドであっ
    て、ここで配列番号２の２６１位のアミノ酸、配列番号５の３１９位のアミノ酸
    、または配列番号７の１４４位のアミノ酸が、システイン、セリン、またはアラ
    ニンである、ポリペプチド。
24. 【請求項２４】 請求項１９または請求項２０に記載のポリペプチドであっ
    て、ここで配列番号２の２９９位のアミノ酸、配列番号５の３５７位のアミノ酸
    、または配列番号７の２１２位のアミノ酸が、ロイシン、ノルロイシン、グルタ
    ミン、アスパラギン、アルギニン、または１，４−ジアミノ酪酸である、ポリペ
    プチド。
25. 【請求項２５】 請求項１９または請求項２０に記載のポリペプチドであっ
    て、ここで配列番号２の３１３位のアミノ酸、配列番号５の３７１位のアミノ酸
    、または配列番号７の１９６位のアミノ酸が、チロシン、フェニルアラニン、ま
    たはトリプトファンである、ポリペプチド。
26. 【請求項２６】 請求項１９または請求項２０に記載のポリペプチドであっ
    て、ここで配列番号２の４１３位のアミノ酸、配列番号５の４７１位のアミノ酸
    、または配列番号７の２９６位のアミノ酸が、グリシン、プロリン、またはアラ
    ニンである、ポリペプチド。
27. 【請求項２７】 請求項１９または請求項２０に記載のポリペプチドであっ
    て、ここで配列番号２の４３３位のアミノ酸、配列番号５の４９１位のアミノ酸
    、または配列番号７の３１３位のアミノ酸が、アスパラギン酸、またはグルタミ
    ン酸である、ポリペプチド。
28. 【請求項２８】 請求項１９に記載の単離されたポリペプチドであって、こ
    こで、同一性パーセントは、ＧＡＰ、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、ＦＡＳＴＡ
    、ＢＬＡＳＴＡ、ＢＬＡＳＴＸ、ＢｅｓｔＦｉｔ、およびＳｍｉｔｈ−Ｗａｔｅ
    ｒｍａｎアルゴリズムからなる群より選択されるコンピュータープログラムを用
    いて決定される、単離されたポリペプチド。
29. 【請求項２９】 配列番号２、配列番号５、および配列番号７の少なくとも
    １つのアミノ酸配列を含むペプチドで動物を免疫することによって産生される、
    抗体。
30. 【請求項３０】 請求項１８、１９、２０または２１に記載のポリペプチド
    を特異的に結合する、抗体またはそのフラグメント。
31. 【請求項３１】 モノクローナル抗体である、請求項３０に記載の抗体。
32. 【請求項３２】 配列番号２、配列番号５、および配列番号７の少なくとも
    １つのアミノ酸配列を含むペプチドに結合するモノクローナル抗体を産生する、
    ハイブリドーマ。
33. 【請求項３３】 請求項２９、請求項３０、または請求項３１の抗ＩＬ−１
    ７レセプター様抗体またはフラグメントを用いて、ＩＬ−１７レセプター様ポリ
    ペプチドの量を検出または定量する方法。
34. 【請求項３４】 少なくとも１つのポリペプチドと特異的に結合する選択的
    結合因子またはそのフラグメントであって、該ポリペプチドが、以下： （ａ）配列番号２、配列番号５、および配列番号７の少なくとも１つに示すア
    ミノ酸配列； （ｂ）配列番号２、配列番号５、および配列番号７の少なくとも１つに示すア
    ミノ酸配列のフラグメント；ならびに （ｃ）（ａ）または（ｂ）の天然に存在する改変体、 からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、選択的結合因子またはそのフラ
    グメント。
35. 【請求項３５】 抗体またはそのフラグメントである、請求項３４に記載の
    選択的結合因子。
36. 【請求項３６】 ヒト化抗体である、請求項３４に記載の選択的結合因子。
37. 【請求項３７】 ヒト化抗体またはそのフラグメントである、請求項３４に
    記載の選択的結合因子。
38. 【請求項３８】 ポリクローナル抗体またはそのフラグメントである、請求
    項３４に記載の選択的結合因子。
39. 【請求項３９】 モノクローナル抗体またはそのフラグメントである、請求
    項３４に記載の選択的結合因子。
40. 【請求項４０】 キメラ抗体またはそのフラグメントである、請求項３４に
    記載の選択的結合因子。
41. 【請求項４１】 ＣＤＲ移植抗体またはそのフラグメントである、請求項３
    ４に記載の選択的結合因子。
42. 【請求項４２】 抗イディオタイプ抗体またはそのフラグメントである、請
    求項３４に記載の選択的結合因子。
43. 【請求項４３】 可変領域フラグメントである、請求項３４に記載の選択的
    結合因子。
44. 【請求項４４】 ＦａｂフラグメントまたはＦａｂ’フラグメントである、
    請求項４３に記載の可変領域フラグメント。
45. 【請求項４５】 配列番号２、配列番号５、および配列番号７の少なくとも
    １つのアミノ酸配列を有するポリペプチドに特異性を有する少なくとも１つの相
    補性決定領域を含む、選択的結合因子またはそのフラグメント。
46. 【請求項４６】 検出可能標識に結合される、請求項３４に記載の選択的結
    合因子。
47. 【請求項４７】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの生物学的活性を拮
    抗する、請求項３４に記載の選択的結合因子。
48. 【請求項４８】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドのＩＬ−１７Ｅリガ
    ンドに対する結合を阻害する、請求項３４に記載の選択的結合因子。
49. 【請求項４９】 疾患、状態、または障害を、処置、予防、または改善する
    ための方法であって、請求項３４、請求項４７、または請求項４８に記載の有効
    量の選択的結合因子を患者に投与する工程を包含する、方法。
50. 【請求項５０】 配列番号２、配列番号５、および配列番号７の少なくとも
    １つのアミノ酸配列を含むポリペプチドで動物を免疫することによって産生され
    る、選択的結合因子。
51. 【請求項５１】 請求項１、請求項２、または請求項３に記載のポリペプチ
    ドと結合し得る選択的結合因子を産生する、ハイブリドーマ。
52. 【請求項５２】 請求項３４、請求項４７、または請求項４８の選択的結合
    因子および薬学的に受容可能な処方剤を含む、組成物。
53. 【請求項５３】 請求項１８、請求項１９、または請求項２０のポリペプチ
    ドおよび薬学的に受容可能な処方剤を含む、組成物。
54. 【請求項５４】 前記薬学的に受容可能な処方剤が、キャリア、アジュバン
    ト、溶解剤、安定剤、または抗酸化剤である、請求項５３に記載の組成物。
55. 【請求項５５】 前記ポリペプチドが、配列番号２、配列番号５、および配
    列番号７の少なくとも１つのアミノ酸配列を含むポリペプチドである、請求項５
    ３に記載の組成物。
56. 【請求項５６】 請求項１８、請求項１９、または請求項２０のポリペプチ
    ドの誘導体を含むポリペプチド。
57. 【請求項５７】 水溶性ポリマーを用いて共有結合的に改変された、請求項
    ５６に記載のポリペプチド。
58. 【請求項５８】 請求項５６に記載のポリペプチドであって、ここで、前記
    水溶性ポリマーが、ポリエチレングリコール、モノメトキシポリエチレングリコ
    ール、デキストラン、セルロース、ポリ−（Ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレ
    ングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／
    エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール、およびポリビニ
    ルアルコールからなる群より選択される、ポリペプチド。
59. 【請求項５９】 請求項１、請求項２または請求項３に記載の核酸分子およ
    び薬学的に受容可能な処方剤を含む、組成物。
60. 【請求項６０】 前記核酸分子が、ウイルスベクター中に含まれる、請求項
    ５９に記載の組成物。
61. 【請求項６１】 請求項１、請求項２または請求項３に記載の核酸分子を含
    む、ウイルスベクター。
62. 【請求項６２】 異種アミノ酸配列に融合された、請求項１８、請求項１９
    、請求項２０、または請求項２１に記載のポリペプチドを含む、融合ポリペプチ
    ド。
63. 【請求項６３】 前記異種アミノ酸配列が、免疫グロブリン定常ドメインま
    たはそのフラグメントまたはその改変体である、請求項６２に記載の融合ポリペ
    プチド。
64. 【請求項６４】 哺乳動物において、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド
    のレベルまたは活性が減少することから生ずる病的状態を、処置、予防、または
    改善するための方法であって、請求項１８、請求項１９、もしくは請求項２０に
    記載のポリペプチド、または請求項１、請求項２、もしくは請求項３に記載の核
    酸によってコードされるポリペプチドを患者に投与する工程を包含する、方法。
65. 【請求項６５】 哺乳動物において、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド
    のレベルまたは活性が減少することから生ずる病的状態を、処置、予防、または
    改善するための方法であって、請求項１、請求項２、もしくは請求項３に記載の
    核酸または請求項１、請求項２、もしくは請求項３に記載の核酸の転写または翻
    訳を促進する核酸のある量を患者に投与する工程を包含する、方法。
66. 【請求項６６】 哺乳動物において、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド
    のレベルまたは活性が増大することから生ずる病的状態を、処置、予防、または
    改善するための方法であって、請求項３４に記載の選択的結合因子を患者に投与
    する工程を包含する、方法。
67. 【請求項６７】 哺乳動物において、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド
    のレベルまたは活性が増大することから生ずる病的状態を、処置、予防、または
    改善するための方法であって、請求項１、請求項２、もしくは請求項３に記載の
    核酸の転写または翻訳を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する工
    程を包含する、方法。
68. 【請求項６８】 被験体においてＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの異
    常なレベルによって起こるかまたはこれから生じる病的状態または病的状態に対
    する感受性を診断する方法であって、以下： （ａ）サンプル中の、請求項１８、請求項１９、もしくは請求項２０に記載の
    ポリペプチド、または請求項１、請求項２、もしくは請求項３に記載の核酸分子
    によってコードされるポリペプチドの、発現の存在または発現量を決定する工程
    ；および （ｂ）正常被験体またはより早い時期の該被験体由来の生物学的サンプル、組
    織サンプルまたは細胞サンプル中のＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドのレベ
    ルを比較する工程であって、病理学的状態に対する感受性が、該ポリペプチドの
    発現の存在または量に基づいて診断される、工程、 を包含する、方法。
69. 【請求項６９】 デバイスであって、以下： （ａ）移植に適した膜；および （ｂ）該膜内にカプセル化された細胞であって、該細胞は、請求項１８、請求
    項１９、もしくは請求項２０に記載のタンパク質を分泌し；そして、 ここで該膜は、該タンパク質に対して透過性であり、そして該細胞に有害な物質
    に対して不透過性である、細胞 を備える、デバイス。
70. 【請求項７０】 デバイスであって、以下： （ａ）移植に適切な膜；および （ｂ）該膜内にカプセル化されたＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドであって
    、ここで該膜は、該ポリペプチドに対して透過性であり、そして該ポリペプチド
    に有害な物質に対して不透過性である、ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチド を備える、デバイス。
71. 【請求項７１】 ポリペプチドに結合する化合物を同定する方法であって、
    以下： （ａ）請求項１８、請求項１９、請求項２０、もしくは請求項２１に記載のポ
    リペプチドを、化合物と接触させる工程；および （ｂ）該化合物に対する該ポリペプチドの結合の程度を決定する工程、 を包含する、方法。
72. 【請求項７２】 動物においてポリペプチドのレベルを調節する方法であっ
    て、請求項１、請求項２、または請求項３に記載の核酸分子を該動物に投与する
    工程を包含する、方法。
73. 【請求項７３】 請求項１、請求項２、または請求項３に記載の核酸分子を
    含む、トランスジェニック非ヒト哺乳動物。
74. 【請求項７４】 診断試薬であって、配列番号２、配列番号５、または配列
    番号７の少なくとも１つに示すアミノ酸配列、またはその対立遺伝子改変体およ
    びスプライス改変体を含む、そのフラグメント、改変体もしくはホモログをコー
    ドする、検出可能に標識されたポリヌクレオチドを含む、診断試薬。
75. 【請求項７５】 前記標識されたポリヌクレオチドが、１本鎖ｃＤＮＡであ
    る、請求項７４に記載の診断試薬。
76. 【請求項７６】 生物学的サンプル中のＩＬ−１７レセプター様核酸の存在
    を決定するための方法であって、以下の工程： （ａ）ＩＬ−１７レセプター様核酸を含む疑いのある生物学的サンプルを提供
    する工程； （ｂ）該生物学的サンプルを、請求項７５に記載の診断試薬と、該診断試薬が
    該生物学的サンプル中に含まれる核酸にハイブリダイズする条件下で接触させる
    工程； （ｃ）該生物学的サンプルにおけるＩＬ−１７レセプター様核酸と該診断試薬
    との間のハイブリダイゼーションを検出する工程；および （ｄ）該生物学的サンプルと診断試薬との間のハイブリダイゼーションのレベ
    ルを、既知濃度のＩＬ−１７レセプター様核酸と該診断試薬との間のハイブリダ
    イゼーションのレベルと比較する工程、 を包含する、方法。
77. 【請求項７７】 組織サンプルまたは細胞サンプルにおけるＩＬ−１７レセ
    プター様核酸の存在を検出するための方法であって、以下の工程： （ａ）ＩＬ−１７レセプター様核酸を含む疑いのある組織サンプルまたは細胞
    サンプルを提供する工程； （ｂ）該組織サンプルまたは細胞サンプルを、請求項７５に記載の診断試薬と
    、該診断試薬が該ＩＬ−１７レセプター様核酸とハイブリダイズする条件下で接
    触させる工程； （ｃ）該組織サンプルまたは細胞サンプルにおけるＩＬ−１７レセプター様核
    酸と該診断試薬との間のハイブリダイゼーションを検出する工程；および （ｄ）該組織サンプルまたは細胞サンプルと診断試薬との間のハイブリダイゼ
    ーションのレベルを、既知濃度のＩＬ−１７レセプター様核酸と該診断試薬との
    間のハイブリダイゼーションのレベルと比較する工程、 を包含する、方法。
78. 【請求項７８】 前記ポリヌクレオチド分子が、ＤＮＡである、請求項７６
    または請求項７７に記載の方法。
79. 【請求項７９】 前記ポリヌクレオチド分子が、ＲＮＡである、請求項７６
    または請求項７７に記載の方法。
80. 【請求項８０】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドとＩＬ−１７Ｅリガ
    ンドとの相互作用の候補インヒビターを同定するための方法であって、試験化合
    物の存在下および非存在下での該ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの該ＩＬ
    −１７Ｅリガンドへの結合を検出する工程、および該結合が該試験化合物の存在
    下で減少する場合に、候補インヒビターとして該試験化合物を同定する工程、を
    包含する、方法。
81. 【請求項８１】 前記ＩＬ−１７Ｅリガンドが配列番号２３の成熟タンパク
    質アミノ酸配列を含む、請求項８０に記載の方法。
82. 【請求項８２】 前記ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドが配列番号２、
    配列番号５、または配列番号７の成熟タンパク質アミノ酸配列を含む、請求項８
    ０に記載の方法。
83. 【請求項８３】 ＩＬ−１７Ｅリガンドによって媒介される病的状態を、処
    置、予防、または改善する方法であって、治療有効量の分子を投与する工程を含
    み、ここで該分子が、ＩＬ−１７ＥリガンドまたはＩＬ−１７レセプター様ポリ
    ペプチドに特異的に結合する、方法。
84. 【請求項８４】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドのＩＬ−１７Ｅリガ
    ンドとの望ましくない相互作用を阻害する方法であって、ＩＬ−１７レセプター
    様ポリペプチドまたはＩＬ−１７Ｅリガンドに結合し得る、治療有効量の分子を
    投与する工程を包含する、方法。
85. 【請求項８５】 前記分子が請求項８０に記載の方法によって同定される候
    補インヒビターである、請求項８３または請求項８４に記載の方法。
86. 【請求項８６】 前記分子が請求項３４の選択的結合因子である、請求項８
    ３または請求項８４に記載の方法。
87. 【請求項８７】 前記分子が、ＩＬ−１７Ｅリガンドに結合する請求項１８
    、請求項１９、請求項２０または請求項２１のポリペプチドである、請求項８３
    または請求項８４に記載の方法。
88. 【請求項８８】 前記病的状態が免疫系の機能障害、炎症、または感染に関
    連する、請求項８３に記載の方法。
89. 【請求項８９】 ＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドの活性を拮抗する方
    法であって、請求項１８、請求項１９、請求項２０、請求項２１、請求項６２、
    もしくは請求項６３のポリペプチド、またはＩＬ−１７レセプター様ポリペプチ
    ド選択的結合因子、低分子、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、また
    はＩＬ−１７レセプター様ポリペプチドに対する特異性を有するこれらの誘導体
    の有効量を投与する工程を包含する、方法。