JP2003524590A - 改良された濃縮血小板創傷治癒剤に対する特許の適用 - Google Patents

改良された濃縮血小板創傷治癒剤に対する特許の適用

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Abstract

(57)【要約】 療法に有効な量の活性化増殖因子およびアスコルビン酸および／または少なくとも１種類のレチノイドおよび／または少なくとも１種類の抗生物質を含む、新組織の増殖を促進する創傷治癒剤組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本出願は係属中の国際特許出願第ＵＳ９９／０２９８１号（１９９９年２月１
３日出願、米国特許庁を受理官庁とする）の一部継続出願であり、これは米国仮
特許出願第６０／０９０，１６７号（１９９８年６月２２日出願）および米国仮
特許出願第６０／０９７，８９７号（１９９８年８月２６日出願）に基づく出願
日の優先権を主張する。
【０００２】 発明の背景 本明細書に開示する発明は、一般に創傷の治療に用いる組成物、その製造方法
、およびその使用方法に関する。
【０００３】 これまで、創傷のタイプや場所および程度に応じて、創傷治療のための多様な
物質および方法が開発された。創傷は一般に、ヒトまたは動物の身体領域に対す
る損傷と定義される。皮膚の表面に対する損傷は最もよく知られたタイプの創傷
であるが、体内臓器の表面も、たとえば手術中、脾臓や肝臓の破裂に際し、また
は体内臓器付近の体表の外傷性殴打の結果、創傷を生じることがある。
【０００４】 医療では、創傷の残留性や程度に従って創傷を慢性または急性に分ける。慢性
創傷は、即座に治癒せずに持続または遅延するものである。急性創傷は比較的急
激に起き、かつ比較的速やかに治癒するものである。組織の創傷は、組織（また
はその表面）の異常な顕微鏡的裂傷もしくは亀裂程度にすぎない小さなもの、ま
たは身体の実質部分を覆う皮膚の剥脱もしくは剥離（たとえば火傷）という大き
なものまで、広範に発現する。大きな表面または運動性表面を覆う急性創傷は、
通常は感染からの保護や治癒が最も困難である。
【０００５】 本明細書に記載する発明は主に慢性創傷の外面に局所適用する物質に関するが
、本明細書に記載する発明には急性創傷など他の創傷の治癒を促進するためのあ
る種の用途もある。本明細書に記載する組成物は、火傷および慢性病変、たとえ
ば糖尿病患者の足の潰瘍に局所適用するのに特に適している。しかし、本明細書
に記載する組成物および方法は局所適用だけに限定されない。
【０００６】 創傷の治癒は、血液や体液中にみられるさまざまな物質の存在により影響され
る。血液は、治癒剤を創傷部位へ運び、かつ異物や有害物質を創傷から運び去る
主な媒質である。全血は、主に３つの主なタイプの細胞がタンパク質に富む溶液
（血漿として知られる）中に懸濁したものからなる。
【０００７】 全血の３つの主細胞タイプは、赤血球、白血球および血小板である。赤血球は
、酸素を身体組織へ輸送および伝達し、かつ二酸化炭素を除去するのを助成する
鉄含有細胞である。白血球は、異物の食作用および抗体の産生などの機能を行い
、主に血中や創傷部位内の感染性物質や異物と戦う役目をもつ。血小板は、血管
の漏れを塞ぎ、凝血塊を形成するプロセスの開始を助けるなど、多数の機能を行
う；血小板は新組織の形成を促進する増殖因子として知られる物質を含有する。
【０００８】 全血をその種々の成分に分離する方法は幾つかあるが、最も簡便かつ迅速な方
法は、血液またはその成分の一部を分画遠心することにより行われる（すなわち
アフェレーシス：ａｐｈｅｒｅｓｉｓ）。この方法では、赤血球および白血球な
らびに血漿を分離してドナーまたは患者の身体に戻すことができ、本質的に濃縮
された形の隔離（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｄ）血小板が創傷治癒法に用いるために残
る。患者より採取した血液からこうして血小板を得て、その同じ患者に用いるた
めに活性化することができる；患者自身の血液を用いる方法を“自己”または“
自原性”供血法と呼ぶ。患者が用いるために１以上の第三者が提供した血液を用
いる方法を“同種”もしくは“異種”供血法と呼ぶか、またはまとめて“異系”
と呼ぶ。
【０００９】 血漿中に懸濁したタンパク質の１つはフィブリノーゲンであり、これは創傷部
位に放出（または吸収）された物質と反応して、粘稠なフィブリンストランドを
生成する。反応の結果、ストランドが架橋して網を形成し、これは創傷部位に他
の組織材料が沈着または成長するのを保持および支持する。
【００１０】 創傷治癒プロセスは一般に幾つかの段階で起きると考えられ、これは一般に治
癒カスケードとして知られている。組織が損傷を受けた後、創傷付近に出現する
最初の細胞のひとつが血小板である。アゴニスト、たとえばトロンビンまたは本
明細書の他の箇所に挙げた他のアゴニストにより血小板が活性化されると、血小
板内から顆粒物質が放出される。このような顆粒形成活性化により、主に血小板
のα顆粒に濃縮されている増殖因子として知られるタンパク質が放出される。放
出されたこれらの増殖因子は、新組織の形成を刺激する；増殖因子は、創傷に付
与されるとコラーゲン付着、脈管内殖、線維芽細胞増殖、および全般的治癒の速
度を高めることが知られている。血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）として知られ
るタンパク質の放出は、単球、好中球および線維芽細胞を創傷内部へ遊走させ、
治癒プロセスの炎症段階を開始させる。この期間に単球がＰＤＧＦおよびトラン
スフォーミング増殖因子β１として知られる他の血小板タンパク質を分泌させる
。これはフィブリノーゲンへの前駆物質である線維芽細胞を漸増および活性化し
、治癒プロセスの修復段階を開始する。その後、創傷内でのコラーゲンリモデリ
ングのプロセスにより創傷治癒が続行する。
【００１１】 増殖因子が存在すると創傷の治癒が助成される。本明細書に記載する発明は、
創傷における増殖因子の量を増加させ、これにより治癒速度の助成を促進する。
これは、“創傷”患者、特に循環が治癒カスケードの促進に十分でない慢性創傷
患者に重要である。本明細書に記載する発明は、大部分の細菌がひき起こす感染
症を阻止するかまたは軽減を助ける物質で創傷領域が覆われるのも促進する；創
傷治療材料が自己血液またはこれに類する生物学的材料から調製されるので、本
明細書に記載する発明は１以上の第三者から得た生物学的材料より調製した治療
材料の使用に伴うリスクを少なくする。自己由来製剤は、第三者から得た生物学
的材料の使用に伴う共通の問題の幾つか、たとえばドナーが患者と生物学的また
は免疫学的に適合することおよび肝炎、ＨＩＶなどを伴わないことを確認するた
めのスクリーニングが避けられる。
【００１２】 以上の一般的科学原理に基づいて、主に血小板以外の組織から得られる生物学
的材料より調製した創傷シーラントが、この分野で既知である。たとえば創傷シ
ーラントには“フィブリングルー（ｆｉｂｒｉｎ ｇｌｕｅ）”が含まれる。こ
れは本質的に補助凝集剤（トロンビンおよびカルシウム）、濃縮したフィブリノ
ーゲンその他の凝集タンパク質の混合物である場合が多い。大部分の用途におい
て、フィブリングルーの主な役割は、手術後に創傷の表面を封鎖して血液その他
の体液が失われるのを阻止し、隣接組織の表面間を接着することである。これら
の製剤は封鎖される領域上にギブス包帯のような固い覆いを形成し、四肢を動か
せない傾向がある。
【００１３】 フィブリングルーの調製には、寒冷沈降反応として知られる方法、すなわち凍
結融解サイクルと制御された環境での比較的長い血漿遠心とを共に含む方法で血
液からフィブリノーゲンを採取し、使用に必要な十分に大量のフィブリノーゲン
を濃縮することがしばしば要求される；こうして得た沈殿を−２０〜−３０℃で
凍結した後、保存する。これらが要求されるため、手術中、特に１時間以上のリ
ードタイムがない緊急手術中に使用するには、これらの材料は適さない；さらに
、この方法は自己由来の材料を用いる必要があるので、手術の直前または途中で
この方法を採用すると、患者の身体がこれらの体液を著しく必要とする時期に重
要な体液を失う結果になる。これに対し、凍結の必要がない分画血液遠心による
最近の方法では、体液を著しく失うことなく数分以内に実質的により大量の濃縮
血小板をより簡便に得ることができる。
【００１４】 これまで、フィブリングルーに関する研究が多くある。これは本発明とは別分
野であると考えられる。その理由は主に、フィブリングルーは一般に血小板を含
まない寒冷沈降タンパク質を含有するからである。フィブリングルーの使用につ
いては科学文献中で広く考察されている；たとえば米国特許第５，５８５，００
７号（１９９６年１２月１７日、アンタナビッチらに交付）に引用された参考文
献を参照されたい。
【００１５】 ある分画遠心法では、患者自身の血液を本質的に少なくとも３つの異なる成分
、すなわち圧縮赤血球、血漿および血小板濃縮物に分離できる。血小板濃縮物を
、トロンビンと混合したナトリウムまたはカルシウムの溶液（“カルシウム添加
（ｃａｌｃｉｆｉｅｄ）トロンビン”）に混和すると、しばしばゼラチン状の活
性化血小板が生成し、これは必要な粘度をもつものとして形成されれば創傷シー
ラントとして使用できる。このようなシーラントは一般に硬化して適用部位を覆
う固い素材になり、これによりその部位を封鎖する。最初は粘稠なゼラチン状態
が通常は硬化して、下記の機能を果たす：（１）それがパッチとして効果的に作
用するので、血液その他の体液の喪失が止む；（２）創傷を外部の汚染物質に対
し封鎖する；（３）単なる創傷縫合に伴う従来の問題を阻止する。
【００１６】 血小板を含有する創傷治癒用組成物は、血小板を含有しない物質より優れた利
点をもつ。その理由のひとつは、天然の創傷治癒物質が血小板により放出される
からである。さらに、血小板の濃縮によって創傷治癒因子の量も濃縮される。さ
らに、本発明の創傷治癒用組成物は患者の生物学的物質から調製されるので、異
種ドナーに伴うリスク（たとえば疾病、免疫反応など）が除かれる。
【００１７】 自己由来血小板ゲルの分野に関連する研究は、これまで手術中の血液処理（止
血作用）、すなわち手術の途中または直後の血液喪失を阻止することに注目して
いた。普通は、患者が手術台上にいるとき、行う手術の種類によっては大量の血
液その他の体液が失われる。この血液喪失に対処するために、従来の方法は患者
に血液を注入することであり、これは通常は１以上の第三者から提供される（ま
たは時には外科処置を要する患者自身からあらかじめ提供される）。このような
場合に用いる採血法には多様な種類がある。
【００１８】 異種供血を含む方法に伴う疾病、免疫反応または他の合併症のリスクは明らか
に高いので、患者の手術中に同時に得られる血液を利用する試みが最近行われて
いる。この血液を分画および／または濾過し、次いで患者に再注入すると、多く
の時間、経費、体液を節約でき、かつ前記に述べた普通のリスクを避けることが
できる。
【００１９】 自己由来血小板ゲルの利用に注目したのは、手術中の血液処理の場からである
。手術により生じる開放創傷に血小板ゲルを用いることは、最近著しく成功して
いる。この利用により患者自身の血液を確保でき、かつ経費を少なくすることが
できる。
【００２０】 議論の余地はあるが、以下の特許は本明細書に開示する発明に関連する：特許番号 発明者 日付 ５，７３３，５４５ フード １９９８年３月３１日 ５，５８５，００７ アンタナビッチら １９９６年１２月１７日 ５，１６５，９３８ ナイトン １９９２年１１月２４日 ５，６７４，９１２ マーチン １９９７年１０月７日 しかし、それらに開示される発明は、特許的にみて本明細書に開示する発明と区
別される。
【００２１】 フードの特許は、血漿、血小板（少なくとも１０9細胞／ｍｌの濃度）、フィ
ブリノーゲン（少なくとも５ｍｇ／ｍｌの濃度）、白血球（少なくとも３×１０ 7 細胞／ｍｌの濃度）を含む血漿−バフィーコート濃縮物を特許請求している。
フードの特許は血漿から水を除去することにより血液濃縮を行っている。フード
の特許は、ビタミン、抗生物質その他の物質の濃度を高める利点も認識していな
い。たとえば、ビタミンＣの量が高いほど、実質的に血小板に由来する線維性物
質のゼラチン状組成物の粘度および寿命が延長されると考えている。他の例とし
て、フードの発明はレチノイド、たとえばビタミンＡ（レチノール）および／ま
たはビタミンＥを含有させる利点を認識していない。たとえばステロイド剤を含
む処置を受けている患者は、免疫系が抑制されているか、または他の形で刺激に
対し非応答性であることが多い；ビタミンＡ量を高めると、この非応答性に対抗
し、これにより創傷治癒の助成が促進されることが知られている。同様に、ビタ
ミンＥ濃度を高めると、創傷治癒の助成が促進されると考えられる。
【００２２】 ナイトンの特許には、調製した増殖因子滲出液からすべての血小板膜およびフ
ィブリン含有血漿を隔離（および除去）した後、単離した複数の増殖因子を生物
学的に適合するキャリヤー物質と組み合わせて使用することが開示されている。
それらの膜を廃棄することにより、膜中に濃縮していることが分かっている残り
の増殖因子、およびマトリックス形成を促進するための潜在受容体部位が組成物
から本質的に除去される。ナイトン特許に用いた方法は、使用前の−２０〜−３
０℃での保存を含めて、時間を消費する労力集約型の工程も多数必要とする。ナ
イトン法には、創傷治療を毎日繰り返すことも必要である。
【００２３】 アンタナビッチ特許には、主に血漿をベースとする組成物が開示され、ナイト
ン法と同様に、血小板、フィブリノーゲンおよびフィブリネクチンを含む血漿濃
縮物の投与のために、生物学的に許容できるキャリヤーが必要である。アンタナ
ビッチ組成物は本質的に、創傷の封鎖に十分な高い引張り強さ（粘度）をもつこ
とを意図したフィブリングルーである。
【００２４】 マーチン特許が関連性をもつという点では、マーチンは日焼け止め、抗炎症剤
および創傷治癒用組成物を含む組成物を開示している（マーチン、６欄６６行〜
７欄２行）。その創傷治癒組成物は、ピルビン酸、酸化防止剤（ビタミンＡ、Ｃ
およびＥを含む）、および細胞膜修復に必要な脂肪酸の組合わせを含む（マーチ
ン、７欄２〜８行）。日光からの遮蔽よりむしろ日光中での使用を意図したマー
チン組成物に対するビタミン類の有用性および機能は、後記に説明するように本
明細書に開示する発明に対するビタミン類の有用性および機能とは異なる。
【００２５】 濃縮血小板にトロンビンを添加した場合に普通起きる化学反応およびカスケー
ドは、実際に複雑である。それらについてはＲｅｅｄｅｒらによる科学報文、Ｐ ｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏ ｆ Ｃａｒｄｉｏvａｓｃｕｌａｒ Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ，Ｖｏｌ．１４，１９
９３年１月１４日、に述べられている。これら種々の反応を損なわず、実質的に
妨害せず、または消失させない保持剤（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ）または創傷
治癒助成物質を添加することが、本明細書に開示する発明の重要な点である。
【００２６】 本発明の目的のひとつは、患者のいる所で迅速かつ簡便に調製できる創傷治療
材料を提供することである。
【００２７】 本発明の他の目的は、創傷の治癒を促進する創傷治療材料を提供することであ
る。
【００２８】 本発明の他の目的は、創傷感染症の防止を促進する創傷治療材料を提供するこ
とである。
【００２９】 本発明の他の目的は、本明細書中に記載され、示唆され、または本来ある目的
を満たす創傷治療材料の調製方法を提供することである。
【００３０】 本発明の他の目的は、本明細書中に記載され、示唆され、または本来ある目的
を満たす創傷治療材料の使用方法を提供することである。
【００３１】 発明の概要 最も一般的には、本明細書に記載する発明は、組成物調製の速度および簡便性
を改良することにより濃縮血小板材料、特にゲル状のものの用途を拡大する；本
明細書に記載する発明は、より長期間にわたる用途にさらに利用できるようにす
ることにより、また創傷治癒性および感染攻撃性を高めることにより、濃縮血小
板組成物の性能も改良する。自己由来血小板ゲルがより有用であるためには、ゼ
ラチン状態を妥当な期間安定に維持しなければならない。本発明の１態様は、血
小板ゲルに保持剤、たとえばアスコルビン酸を添加することである。
【００３２】 本発明の他の態様は、得られる濃縮血小板組成物が１種類または多種類の抗生
物質を含有するように、加工期間中の１以上の時点で１種類以上の抗生物質を添
加することを伴う。複雑な治癒カスケードを高める抗生物質を濃縮血小板組成物
に使用するのは、実際に新規である。本明細書に記載する発明は、これら種々の
反応、ｐＨバランスおよび力価を損なわず、実質的に妨害せず、または消失させ
ない様式で、それらの物質を添加することを伴う。
【００３３】 本発明の他の態様は、創傷治癒を助成することが知られている１種類以上のビ
タミン、たとえばビタミンおよびビタミンＥを添加することを伴う。
【００３４】 本明細書に記載するゲル状組成物の調製方法は、カルシウム添加トロンビン（
または好ましくはカルシウム添加した他のアゴニスト）の添加前に、少なくとも
１種類の前記添加剤と低血漿−（ｐｌａｓｍａ−ｐｏｏｒ）濃縮血小板を、ゲル
化のためそれ以上の分散が阻害される前に添加剤が組成物中に目的とする程度に
分散するのに十分な期間、混合することを含む。
【００３５】 発明の詳細な説明 本発明を詳述する前に、本発明が本明細書に具体的に開示される特定の構造、
プロセス工程および材料に限定されないことを理解すべきである；本発明は、本
明細書に述べる開示内容に潜在的にまたは本来含まれるもの、およびあらゆる要
素または限定の合法的均等物を包含する。一例として、本明細書に記載する生物
学的材料は、治療される患者、１つの第三者または複数の第三者に由来するもの
であってもよい；さらに、第三者は患者と同種であってもよく、またはその生物
学的材料に由来する創傷治療材料が患者と生物学的に適合性である限り、他の種
であってもよい。他の例として、本発明が具体的な物質を必要とする場合、その
必要性を満たす特性をもつ任意の形のその物質を用いればよい；たとえば別途指
示しない限り、増殖因子の必要性は単離した増殖因子、もしくは血小板その他の
タイプの細胞に含有される増殖因子、および／またはその組合わせを供給するこ
とにより満たすことができる。同様に、増殖因子を得るために用いる方法は、そ
れが遠心を含むか否かに関係なく、それを十分に達成するいかなる方法であって
もよい。
【００３６】 本発明の範囲は特許請求の範囲およびその均等物によってのみ限定されるので
、本明細書中で用いる名称は限定するためのものではないことも理解すべきであ
る。また、別途指示しない限り、本明細書中で用いる単数形は複数形を含み、逆
も同じである。
【００３７】 簡潔にするために、また本出願の特許請求の範囲を広く解釈および構築できる
ように、下記の定義を適用する： （ａ）“採血”または“血液の採取”という句（またはこれに類する句）には、
当技術分野で既知の方法、材料および装置、たとえば抗凝固薬の含有、採血装置
および注入装置の使用が含まれる； （ｂ）“増殖因子”という句は、組織の増殖を助成するいかなる物質も意味する
； （ｃ）“トロンビン”という語には、カルシウム添加トロンビン、特に塩化カル
シウム水溶液１ｍｌ当たり約５，０００単位のトロンビンが含まれる；それはカ
ルシウム添加したウシトロンビンおよび自己トロンビンも含むことができる； （ｄ）“粘度”という語は、その材料のゲル化度を判定する特性、たとえばその
材料の固さまたは硬度、すなわちその材料が流体のように流れるのに抵抗する度
合いを意味する； （ｅ）“療法に有効な量”という語は、創傷の治癒（たとえば創傷の体積または
表面積の低下；コラーゲン付着、血管内殖、線維芽細胞増殖または全般的治癒を
促進する顆粒組織その他の生体物質の量の増加）を高めるのに必要な、構成要素
またはその組合わせの量を意味する；本明細書に記載する発明のすべての態様が
、療法に有効な量の成分物質またはその組合わせを含むものとする。
【００３８】 簡潔にするために、また本出願の特許請求の範囲を広く解釈および構築できる
ために必要ならば、“および”という接続詞は“または”という接続詞を含むも
のと解釈でき、逆も同じである。また、複数形を用いる場合、それは単数形を含
むと解釈でき、逆も同じである。
【００３９】 最も一般的には、本発明は活性化増殖因子およびアスコルビン酸を含む創傷治
癒剤組成物を包含する。本発明の一般的態様において、増殖因子は血小板内に含
有される。身体は一般に増殖因子として知られる多数の物質を産生し、本発明の
増殖因子は血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来脈管形成因子（ＰＤＡ
Ｆ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来上皮増殖因子（ＰＤＥＧＦ）
、血小板第４因子（ＰＦ−４）、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−Ｂ
）、酸性線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ−Ａ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ＦＧ
Ｆ−Ｂ）、トランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦ−Ａ）、インスリン様第１
および第２増殖因子（ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２）、β−トロンボグロブリン
関連タンパク質（ＢＴＧ）、トロンボスポンジン（ＴＳＰ）、フィブロネクチン
、フォンバレンブラント因子（ｖｏｎ Ｗａｌｌｉｎｂｒａｎｄ‘ｓ ｆａｃｔ
ｏｒ，ｖＷＦ）、フィブロペプチドＡ、フィブリノーゲン、アルブミン、プラス
ミノーゲンアクチベーター第１阻害物質（ＰＡＩ−１）、オステオネクチン、Ｒ
ＡＮＴＥＳ（ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｕｐｏｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｎｏｒｍ
ａｌ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ｐｒｅｓｕｍａｂｌｙ ｓ
ｅｃｒｅｔｅｄ）、ｇｒｏ−α、ビトロネクチン、フィブリンＤ二量体、Ｖ因子
、アンチトロンビンＩＩＩ、免疫グロブリン−Ｇ（ＩｇＧ）、免疫グロブリン−
Ｍ（ＩｇＭ）、免疫グロブリン−Ａ（ＩｇＡ）、ａ２マクログロブリン、アンギ
オゲニン、Ｆｇ−Ｄ、エラスターゼ、角質細胞増殖因子（ＫＧＦ）、上皮増殖因
子（ＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、線維
芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）およびインターロイキン−１（ＩＬ−１）、ならびに
その組合わせよりなる群から選択される。各物質に共通の重要な特性（それぞれ
をこの特定の群に含める根拠となる）のひとつは、その物質それぞれが細胞また
は組織の増殖を高めることが知られているか、またはそう考えられることである
。さらに、それらの物質またはその多様な組合わせが予想外の相乗的様式で相互
に機能して創傷の治癒を助成することが知られているか、またはそう考えられる
。
【００４０】 血小板は、主に分画遠心により全血の赤血球および白血球から分離される。し
かし、血小板が他の血液成分から完全に単離されるのは稀であるという事実によ
り、本明細書に開示する組成物全体に、ある付随量の白血球が含有されてもよい
。本発明は白血球を少量または微量しか含有しないと考えられる；本発明の白血
球数は、一般に約３×１０7細胞／ｍｌ未満であると考えられる。本発明は、細
胞を濃縮するのに水を除去するのではない。本発明の生物材料はほとんど例外な
く血小板由来である。隔離される血小板の平均血小板体積の範囲は、約６．６〜
８．４フェムトリットル（ｆｌ）、平均約７．７ｆｌである；これは、隔離され
る血小板が血小板集団全体より比較的大きいか、または若いことを示す。
【００４１】 増殖因子の活性化は、多様な様式で、活性化剤またはアゴニストとして記載の
多様な物質により行うことができる。本明細書に記載する発明において、活性化
はトロンビン、コラーゲン、セロトニン、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）および
アセチルコリン（ＡＣＨ）、ならびにその組合わせよりなる群から選択される活
性化剤またはアゴニストの含有により起きる。本発明の特定の態様において、増
殖因子は濃縮血小板に含有され、活性化はトロンビンの含有により起きる。各物
質に共通の重要な特性（それぞれをこの特定の群に含める根拠となる）は、その
物質それぞれが細胞または組織の増殖を高めることが知られているか、またはそ
う考えられることである。さらに、それらの物質またはその多様な組合わせが予
想外の相乗的様式で相互に機能して創傷の治癒を助成することが知られているか
、またはそう考えられる。
【００４２】 本発明は、濃縮血小板が創傷患者自身の生物学的材料から得られる場合のよう
な自己由来の生物学的材料に限定されない。本発明は、１以上の第三者から得ら
れる生物学的材料の使用を包含する。第三者は、その第三者の生物学的材料の使
用により生物学的不適合が起きない限り、本明細書に記載する創傷治癒剤組成物
でその創傷が治療される患者と同一種である必要はない。
【００４３】 本発明の一般的態様のひとつにおいて、創傷治癒剤組成物は濃縮血小板、トロ
ンビンおよびアスコルビン酸を含む。アスコルビン酸は、日光その他の紫外線（
ＵＶ）源に暴露された後のような分解が起きない限り、保持性をもつことが知ら
れている。しかし本明細書に記載する発明の大部分の態様が、創傷部位に付与さ
れたほとんど直後に包帯で覆われるか、または他の形でＵＶから遮断される。
【００４４】 トロンビンまたは他のアゴニストの混合により増殖因子は活性化されるので、
トロンビン（または他のアゴニスト／活性化剤）は通常はゼラチン状態にしたい
直前に混合すべき最後の物質である。
【００４５】 本発明の他の態様には、混合物中にアスコルビン酸のほかに、またはその代わ
りに、少なくとも１種類のレチノイドを含有させるものが含まれる。創傷治癒剤
組成物にはレチノイドの組合わせを含有させてもよいが、本発明の１態様はアス
コルビン酸のほかに、またはその代わりに、ビタミンＡを含有するだけである。
ビタミンＡは、ステロイドを用いたある種の治療の副作用に対抗すること、すな
わち抑制された身体免疫系の反応性を刺激することが知られている。さらに、ビ
タミンＡは細胞内および間質環境のマンガン、マグネシウムおよび銅の生物学的
活性を阻害または低下させることが知られているか、またはそう考えられる；そ
れらの元素は、ケロイドや瘢痕組織の付着活性をもつか、またはそのきっかけと
なることが知られており、またはそう考えられる（ヒトの皮膚の創傷の治癒プロ
セスに対するパントテン酸およびアスコルビン酸補充の影響、Ｖａｘｍａｎら，
Ｅｕｒ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．１９９５，２８：４，１５８−１６６参照）。した
がって、ビタミンＡを含有する本明細書記載の態様は、さほどの瘢痕形成やケロ
イド形成なしに治癒を助成すると考えられる。他の態様においてレチノイドは、
治癒を促進することが知られているビタミンＥである。いずれの場合も、本明細
書に示すビタミン（またはその組合わせ）は予想外に相乗的に創傷の治癒を高め
ると思われる。
【００４６】 これらのビタミンの有用性および機能は酸化防止性とは無関係である。本発明
においてビタミンは局所適用して紫外線照射した場合、マーチンの場合のような
酸化防止性を示さないらしいということを認識すべきである。紫外線はそれらの
ビタミンを急速に分解し、または他の形でそれらを実質的に無効にする；さらに
、ビタミンを単なる局所適用ではなく内側に入れた場合は、酸化防止性を示す。
【００４７】 さらに、本明細書に開示する発明に対するそれらのビタミンの有用性および機
能には、マーチン組成物に対するビタミンの有用性および機能と明らかに区別さ
れる他の相異がある。たとえば、アスコルビン酸は周囲の媒質のｐＨを低下させ
、したがって創傷床で腐生細菌が増殖しにくくなる。
【００４８】 本発明の創傷治癒剤組成物には抗生物質の組合わせが含有されてもよいが、本
発明の１態様はアスコルビン酸のほかに、またはその代わりに、少なくとも１種
類の抗生物質を含有する。創傷部位の多くは既に細菌が感染しているか、または
それらの感染を受けやすいので、創傷治癒剤組成物は細菌を殺すか、または細菌
の運動性や増殖を阻止できることが望ましい。本明細書に記載する発明には、濃
縮血小板、トロンビンおよび少なくとも１種類の抗生物質を含む創傷治癒剤組成
物が包含される。特に、本発明には、抗生物質が少なくともシュードモナス（Ｐ
ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）およびクレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｅｌｌａ）属細菌に対
し殺菌性である創傷治癒剤が含まれる。これらは創傷部位に存在することが多く
、防御が困難である。あるいは、抗生物質はネオスポリン、バンコマイシンおよ
びゲンタマイシン、ならびにその組合わせよりなる群から選択される。各物質に
共通の重要な特性（それぞれをこの特定の群に含める根拠となる）のひとつは、
その物質それぞれがそれらの細菌を殺すことが知られていることである。
【００４９】 前記のように本発明には、濃縮血小板、トロンビン、アスコルビン酸、少なく
とも１種類のレチノイド、ならびにシュードモナスおよびクレブシエラ属細菌に
対し殺菌性である少なくとも１種類の抗生物質を含む創傷治癒剤組成物が包含さ
れる。
【００５０】 創傷部位に付与されるこれらの創傷治癒剤組成物のほか、本発明はさらに創傷
治癒剤組成物の調製方法を含む。本発明の低血漿−濃縮血小板を調製する１方法
は、下記のものである。約４５０ｍｌの全血を抗凝固剤（たとえばクエン酸ナト
リウム、またはこれに類する当技術分野で既知の任意の抗凝固剤）中に採取する
。次いでこの血液を少なくとも約２，０００〜約３，０００ｒｐｍの範囲のいず
れかの速度（好ましくは約２，４００ｒｐｍ）で約１５〜約２５分間（好ましく
は約２０分間）遠心すると、（ａ）血漿と大部分の白血球；（ｂ）血小板（およ
び付随する白血球）；および赤血球のバンドが分離する。次いで血小板部分を再
遠心して、血漿（および付随する白血球）をさらに分離することができる；この
遠心は、少なくとも約４，０００〜約５，６００ｒｐｍの範囲のいずれかの速度
（好ましくは約４，８００ｒｐｍ）で約５〜約１０分間（好ましくは約７ １／
２分）行うことができる。
【００５１】 最終収量は、低血漿−濃縮血小板（微量または付随量の残留血漿および白血球
）約４０〜５０ｍｌである。血漿／白血球部分および赤血球部分を共に、患者に
再注入することができる。次いでこの低血漿−濃縮血小板を、トロンビンおよび
（好ましくは）カルシウムの混合物で活性化することができる。好ましくは、塩
化カルシウム水溶液１．０ｍｌ中５，０００単位のトロンビンを含む溶液が用い
られる；血液凝固剤は一般に血中カルシウムを結合して血液凝固カスケードが起
きるのを阻止するので、低血漿−濃縮血小板にさらにカルシウムを再供給して、
創傷部位での血液凝固カスケードを促進する。成分の相対濃度に応じて、得られ
る混合物は液体であるか、または硬化して硬質材料、もしくは（好ましくは）ト
ロンビンと血小板の相対量に応じた粘度をもつゲルとなってもよい；血小板に対
するカルシウム添加トロンビンの濃度が、組成物の硬化速度および最終的な固さ
の程度を決定する。ある混合物は数秒以内に硬化してゲルになるのに対し、ある
組成物は硬化してゲルになるのに数分かかるであろう。
【００５２】 硬化時間に関係なく、本発明はゲルにその粘度を長期間維持させる保持剤を含
有する。たとえばアスコルビン酸はゲル粘度の寿命を保持すると考えられる。創
傷治癒剤組成物を調製するための他の方法には、活性化した増殖因子をアスコル
ビン酸と混合する工程が含まれる。それらの活性化した増殖因子は、濃縮血小板
を血液から隔離し、この血小板にトロンビンを混合するなど、多様な方法で得る
ことができる。アスコルビン酸は、最終的な創傷治癒剤組成物のゼラチン状態の
保持性を高めるのに十分な量とすべきである。トロンビンは、組成物および創傷
中に十分に活性化する増殖因子が存在する状態で目的レベルの粘度をもつ凝塊（
ゲル）の形成を促進するのに十分な量とすべきである。
【００５３】 組成物の好ましい１態様においては、アスコルビン酸約１ｍｌを濃縮血小板８
ｍｌと混合し、次いで約１ｍｌのカルシウム添加トロンビンをこの９ｍｌの混合
物に混入する。しかし、治癒剤の目的量、ゲル化時間、ゲルの粘度および寿命に
応じて、他の比率の濃縮血小板：アスコルビン酸：トロンビンも使用できる。
【００５４】 組成物を調製するための他の方法では、血液を採取し、低血漿−濃縮血小板を
隔離し、添加剤を混合し、そして使用しない血液成分を患者に戻すことができる
。このすべてを約２０〜３０分以内に、患者に１回穿刺するだけで行うことがで
きる。約１２５〜２５０ｍｌの血液を患者から採取し、採血装置を所望により患
者に接続したままにする（使用しない血液成分をのちに患者に戻すのに用いるた
めに）。その血液をラサムボウル（Ｌａｔｈｕｍ ｂｏｗｌ）に移し、血漿バン
ド（またはこれに類するグループ）が上端に生成し（約５〜１５分）、赤血球バ
ンド（またはこれに類するグループ）がボウルの底に生成するまで、約４，８０
０ｒｐｍで約１０分間、遠心機（たとえばヘモネティクス社製のもの）で遠心す
る；中間は低血漿−濃縮血小板からなる。血漿バンドを患者に戻すために取り出
し、残りの血液成分をその速度で（十分な期間）再遠心して、低血漿−濃縮血小
板から血漿および白血球をさらに分離する。次いで低血漿−濃縮血小板を、本明
細書に記載する他の添加剤（トロンビン、アスコルビン酸および／またはレチノ
イド）との混合のために取り出す。
【００５５】 組成物を調製するための他の方法は、トロンビンを混合する前に、または混合
と同時に、創傷の治癒をさらに高めるのに十分な量の前記レチノイドを少なくと
も１種類混合することをさらに含む。１態様においては、１ｍｌのトロンビンを
混入する前に、ビタミンＡおよびビタミンＥの均質な溶液１ｍｌを８ｍｌの濃縮
血小板および１ｍｌのアスコルビン酸に添加する。
【００５６】 あるいはその方法には、トロンビンを混合する前に、または混合と同時に、細
菌感染を低下させるのに十分な量の前記抗生物質を少なくとも１種類混合するこ
とが含まれてもよい。
【００５７】 本明細書に記載する発明は、創傷治癒剤組成物の調製方法のほかに、増殖因子
およびアスコルビン酸を含む組成物を創傷治癒の促進に十分な量で適用する工程
を含む、創傷治療方法も包含する。その創傷治療方法には、本明細書に記載する
いかなる組成物の使用も含まれる；この方法には、本明細書に記載するいかなる
方法で調製したいかなる組成物の使用も含まれる。
【００５８】 いったん創傷に付与すると、この組成物は５日間も、また創傷の位置や創傷の
他の特性などの状況によってはおそらくそれ以上、創傷上に留めることができる
。本明細書に記載した組成物および方法は慢性創傷の治療に特に有用であるが、
急性創傷の治療にも有用である。
【００５９】 実施例１ 治療試験：患者Ｐは、５７歳、白人男性、トラック運転手であり、右踵に１１
カ月持続している糖尿病製潰瘍を伴う。その治療法は、休息、負荷をかけないこ
と（ｏｆｆ−ｌｏａｄｉｎｇ）、および石鹸と水による１日１回の創傷洗浄後、
ガーゼ包帯をまくことからなっていた。カラシン（Ｃａｒｒａｓｙｎ）ゲルを短
期間処方されたが、改善はみられなかった。創傷治療のために外来物理療法科に
紹介された時点でのＰの療法は、週１回の強い創面切除（デブリドマン）、湿っ
た食塩水ガーゼ、および全接触ギブス包帯（ｔｏｔａｌ ｃｏｎｔａｃｔ ｃａ
ｓｔ）である。Ｐには高血圧の病歴があるが、現在はコントロールされている。
彼には１５年間の神経障害を伴う糖尿病歴があり、これは経口血糖降下剤でコン
トロールされている。
【００６０】 Ｐを本明細書に開示する発明により治療し始めた。彼の創傷を強く創面切除し
た後、ゲル凝固物を適用し、創傷を湿った食塩水包帯で覆った。次いで全接触ギ
ブス包帯をし、１週間そのままにした。第１週の終了時にギブス包帯をはずし、
創傷部位を洗浄し、湿った包帯で再び覆った；第２週の間、足を再びギブス包帯
した。第２週の終了時に同じ治療を行った；ただし、湿った包帯で覆う前に創傷
部位にゲル凝固物を再び適用した。第３週の終了時後、第２週と同じ治療を行っ
た。この治療法を合計３６日間続けた。下記の表１に、第１〜４週の創傷部位体
積および表面積の減少を反映するデータを示す。
【００６１】
【表１】
【００６２】 実施例２
【００６３】
【表２】
【００６４】 この試験に参加したこれら５人の患者は、彼らの医師により紹介された。そこ
で、それらの患者を取捨選択基準でスクリーニングした。試験のために選ばれた
患者は、下肢末端に潰瘍をもち、これは伝統的な創傷治療のみ、または伝統的な
治療とレグラネックス［Ｒｅｇｒａｎｅｘ、オルト−マックニール（Ｏｒｔｈｏ
−ＭｃＮｅａｌ）の単一増殖因子製剤、ジョンソン・アンド・ジョンソンが販売
］で４〜６カ月の治療後も治癒していなかった。
【００６５】 被験患者５人全員が、血小板数１００，０００個／ｍｍ3以上、ヘモグロビン
＞１０ｇ、およびＨＣＴ３０％以上であった。患者を創傷における感染、および
骨髄炎について評価した。感染や骨への波及を示した被験患者はいなかった。
【００６６】 慢性創傷が本質的に急性創傷に変化するほど強い創面切除を採用した。潰瘍と
周囲のカルスを、波及していない正常組織に達するまで完全に切除した。すべて
の被験者を外来患者として治療した。すべての患者が重い物を全く持たないこと
に同意した。１人を除いて、足の罹患していない領域に体重を移す半靴を支給し
た。半靴をはかない１人の患者には、下肢の全ギブス包帯をつけた。患者と家族
の直接アンケートにより、コンプライアンス問題を評価した。１人の患者だけが
コンプライアンスなしであることが分かった。患者４の血糖は４００ｍｇ／ｄｌ
を超え、彼女は見当識障害になり、処置後２日目に立ち歩いた。その結果、患者
４は再治療となった（患者＃４ ＮＧはこの試験期間中コンプライアンスなしで
あり、３回来院しなかった）。表２に、本明細書に記載した血液凝固物による治
療の開始時と終了時の創傷の大きさと体積を示す。閉合に要したのは平均４週間
未満であった。平均して患者の創傷は２５日以内に９９％閉合した。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年３月１０日（２０００．３．１０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/43 Ａ６１Ｐ 17/02 38/46 43/00 １１１ 39/395 Ａ６１Ｋ 37/24 45/00 37/02 Ａ６１Ｐ 17/02 37/465 43/00 １１１ 37/54 (31)優先権主張番号 ＰＣＴ／ＵＳ９９／０２９８１ (32)優先日 平成11年２月13日(1999．2．13) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，Ａ Ｔ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ， ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，Ｉ Ｄ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA03 AA19 BA44 DA13 DA25 DA36 DA39 DA40 DB53 DB54 DB55 DB57 DB58 DC03 DC11 DC32 DC35 MA02 NA14 ZA892 ZC012 4C085 AA33 4C086 AA01 AA02 BA09 BA18 MA02 MA03 MA04 NA14 ZA89 ZC01 ZC75 4C087 AA01 AA02 DA21 MA02 NA14 ZA89 ZC01 ZC75

Claims (44)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 療法に有効な量の活性化増殖因子およびアスコルビン酸を含む
    、創傷治癒剤組成物。
  2. 【請求項２】 増殖因子が血小板に由来する、請求項１記載の創傷治癒剤。
  3. 【請求項３】 増殖因子が血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来脈管
    形成因子（ＰＤＡＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来上皮増殖因
    子（ＰＤＥＧＦ）、血小板第４因子（ＰＦ−４）、トランスフォーミング増殖因
    子β（ＴＧＦ−Ｂ）、酸性線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ−Ａ）、塩基性線維芽細
    胞増殖因子（ＦＧＦ−Ｂ）、トランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦ−Ａ）、
    インスリン様第１および第２増殖因子（ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２）、β−ト
    ロンボグロブリン関連タンパク質（ＢＴＧ）、トロンボスポンジン（ＴＳＰ）、
    フィブロネクチン、フォンバレンブラント因子（ｖＷＦ）、フィブロペプチドＡ
    、フィブリノーゲン、アルブミン、プラスミノーゲンアクチベーター第１阻害物
    質（ＰＡＩ−１）、オステオネクチン、ＲＡＮＴＥＳ、ｇｒｏ−α、ビトロネク
    チン、フィブリンＤ二量体、Ｖ因子、アンチトロンビンＩＩＩ、免疫グロブリン
    −Ｇ（ＩｇＧ）、免疫グロブリン−Ｍ（ＩｇＭ）、免疫グロブリン−Ａ（ＩｇＡ
    ）、ａ２マクログロブリン、アンギオゲニン、Ｆｇ−Ｄ、エラスターゼ、角質細
    胞増殖因子（ＫＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ
    ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）およびインターロ
    イキン−１（ＩＬ−１）、ならびにその組合わせよりなる群から選択される、請
    求項１記載の創傷治癒剤。
  4. 【請求項４】 活性化が、トロンビン、コラーゲン、セロトニン、アデノシン
    二リン酸（ＡＤＰ）およびアセチルコリン（ＡＣＨ）、ならびにその組合わせよ
    りなる群から選択されるアゴニストの含有により起きる、請求項１記載の創傷治
    癒剤。
  5. 【請求項５】 増殖因子が濃縮血小板に含有され、活性化がトロンビンにより
    起きる、請求項１記載の創傷治癒剤。
  6. 【請求項６】 濃縮血小板が創傷患者自身の生物学的材料から得られ、白血球
    数が約３×１０7細胞／ｍｌ未満である、請求項５記載の創傷治癒剤。
  7. 【請求項７】 療法に有効な量の、濃縮血小板、アスコルビン酸およびトロン
    ビンを含む、創傷治癒剤組成物。
  8. 【請求項８】 療法に有効な量の、濃縮血小板、少なくとも１種類のレチノイ
    ド、およびトロンビンを含む、創傷治癒剤組成物。
  9. 【請求項９】 レチノイドがビタミンＡである、請求項８記載の創傷治癒剤組
    成物。
  10. 【請求項１０】 レチノイドがビタミンＥである、請求項８記載の創傷治癒剤
    組成物。
  11. 【請求項１１】 療法に有効な量の、濃縮血小板、少なくとも１種類の抗生物
    質、およびトロンビンを含む、創傷治癒剤組成物。
  12. 【請求項１２】 抗生物質が少なくともシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎ
    ａｓ）およびクレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｅｌｌａ）細菌に対し殺菌性である、請
    求項１１記載の創傷治癒剤。
  13. 【請求項１３】 抗生物質がネオスポリン、バンコマイシンおよびゲンタマイ
    シン、ならびにその組合わせよりなる群から選択される、請求項１１記載の創傷
    治癒剤。
  14. 【請求項１４】 濃縮血小板、アスコルビン酸、少なくとも１種類のレチノイ
    ド、少なくともシュードモナスおよびクレブシエラに対し殺菌性である少なくと
    も１種類の抗生物質、ならびにトロンビンを含む、創傷治癒剤組成物。
  15. 【請求項１５】 約８ｍｌの濃縮血小板、約１ｍｌのアスコルビン酸および約
    １ｍｌのトロンビンを含む、創傷治癒剤組成物。
  16. 【請求項１６】 さらに、約１ｍｌのビタミンＡおよびビタミンＥを含む、請
    求項１５記載の創傷治癒剤組成物。
  17. 【請求項１７】 療法に有効な量で、活性化増殖因子をアスコルビン酸と混合
    する工程を含む、創傷治癒剤組成物の製造方法。
  18. 【請求項１８】 活性化増殖因子が、濃縮血小板を隔離し、これらの血小板を
    トロンビンと混合する工程により得られる、請求項１７記載の創傷治癒剤の製造
    方法。
  19. 【請求項１９】 隔離が、血液を少なくとも約２，０００〜約３，０００ｒｐ
    ｍの範囲のいずれかの速度で約１５〜約２５分間遠心することにより血小板を他
    の血液成分から分離し、次いで少なくとも約４，０００〜約５，６００ｒｐｍの
    範囲のいずれかの速度で約５〜約１０分間遠心することによりこれらの血小板を
    さらに濃縮し、そして濃縮血小板とアスコルビン酸、次いでトロンビンを、目的
    レベルの粘度および持続性をもつゲルを形成しかつ療法に有効な量の治癒剤を得
    るのに十分な量で混合する工程を含む、請求項１８記載の創傷治癒剤の製造方法
    。
  20. 【請求項２０】 血小板をまず分離するための遠心速度が約２，４００ｒｐｍ
    、遠心期間が約２０分であり； 血小板をさらに濃縮するための遠心速度が約４，８００ｒｐｍ、遠心期間が約
    ７ １／２分であり；そして 約１ｍｌのアスコルビン酸を約８ｍｌの濃縮血小板に混入する、 請求項１９記載の創傷治癒剤の製造方法。
  21. 【請求項２１】 トロンビン量が、塩化カルシウム水溶液約１．０ｍｌ中約５
    ，０００単位である、請求項２０記載の創傷治癒剤の製造方法。
  22. 【請求項２２】 トロンビンを混合する前に、創傷治癒をさらに高めるのに足
    る量の少なくとも１種類のレチノイドを混合することをさらに含む、請求項１７
    記載の創傷治癒剤の製造方法。
  23. 【請求項２３】 レチノイドが、刺激に対する創傷患者の免疫系の非応答性を
    低下させるのに足る量のビタミンＡ、および創傷治癒をさらに高めるのに足る量
    のビタミンＥである、請求項２２記載の創傷治癒剤の製造方法。
  24. 【請求項２４】 約１ｍｌのビタミンＡおよびビタミンＥを、約８ｍｌの濃縮
    血小板および約１ｍｌのアスコルビン酸と混合し、次いで塩化カルシウム水溶液
    約１．０ｍｌ中約５，０００単位のトロンビンと混合する、請求項２３記載の創
    傷治癒剤の製造方法。
  25. 【請求項２５】 トロンビンを混合する前に、細菌感染を低下させるのに足る
    量の少なくとも１種類の抗生物質を混合することをさらに含む、請求項１７記載
    の創傷治癒剤の製造方法。
  26. 【請求項２６】 抗生物質が少なくともシュードモナスおよびクレブシエラ細
    菌に対し殺菌性である、請求項２５記載の創傷治癒剤の製造方法。
  27. 【請求項２７】 抗生物質がネオスポリン、バンコマイシンおよびゲンタマイ
    シン、ならびにその組合わせよりなる群から選択される、請求項２５記載の創傷
    治癒剤の製造方法。
  28. 【請求項２８】 トロンビンを混合する前に、療法に有効な量で、濃縮血小板
    、アスコルビン酸、少なくとも１種類のレチノイド、ならびに少なくともシュー
    ドモナスおよびクレブシエラ細菌に対し殺菌性である少なくとも１種類の抗生物
    質を混合する工程を含む、創傷治癒剤の製造方法。
  29. 【請求項２９】 患者から血液を採取し；本質的に分離した血漿バンド、本質
    的に分離した赤血球バンド、およびそれらの間にある濃縮血小板を含む本質的に
    中間のグループが現れるまで、血液を遠心し；血漿バンドを分離し；残りの血液
    成分をその速度でそれに十分な期間遠心し；濃縮血小板を分離し；そして療法に
    有効な量で、この濃縮血小板をトロンビンと混合する工程を含む、創傷治癒剤組
    成物の製造方法。
  30. 【請求項３０】 患者から約１２５〜２５０ｍｌの血液を採取し；その血液を
    ラサムボウルに移して、血漿バンドが上端に生成し、赤血球バンドがボウルの底
    に生成し、それらの間に濃縮血小板を含む本質的に中間のグループが生成するま
    で、約４，８００ｒｐｍで約１０分間、血液を遠心し；残りの血液成分の２回目
    の遠心をその速度でその期間行う、請求項２９記載の創傷治癒剤組成物の製造方
    法。
  31. 【請求項３１】 療法に有効な量の活性化増殖因子およびアスコルビン酸を含
    む組成物を、創傷治癒を高めるのに十分な量で適用する工程を含む、創傷治療方
    法。
  32. 【請求項３２】 増殖因子が血小板に由来する、請求項３１記載の創傷治療方
    法。
  33. 【請求項３３】 増殖因子が、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来
    脈管形成因子（ＰＤＡＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板由来上皮増
    殖因子（ＰＤＥＧＦ）、血小板第４因子（ＰＦ−４）、トランスフォーミング増
    殖因子β（ＴＧＦ−Ｂ）、酸性線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ−Ａ）、塩基性線維
    芽細胞増殖因子（ＦＧＦ−Ｂ）、トランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦ−Ａ
    ）、インスリン様第１および第２増殖因子（ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２）、β
    −トロンボグロブリン関連タンパク質（ＢＴＧ）、トロンボスポンジン（ＴＳＰ
    ）、フィブロネクチン、フォンバレンブラント因子（ｖＷＦ）、フィブロペプチ
    ドＡ、フィブリノーゲン、アルブミン、プラスミノーゲンアクチベーター第１阻
    害物質（ＰＡＩ−１）、オステオネクチン、ＲＡＮＴＥＳ、ｇｒｏ−α、ビトロ
    ネクチン、フィブリンＤ二量体、Ｖ因子、アンチトロンビンＩＩＩ、免疫グロブ
    リン−Ｇ（ＩｇＧ）、免疫グロブリン−Ｍ（ＩｇＭ）、免疫グロブリン−Ａ（Ｉ
    ｇＡ）、ａ２マクログロブリン、アンギオゲニン、Ｆｇ−Ｄ、エラスターゼ、角
    質細胞増殖因子（ＫＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（Ｆ
    ＧＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）およびインタ
    ーロイキン−１（ＩＬ−１）、ならびにその組合わせよりなる群から選択される
    、請求項３１記載の創傷治療方法。
  34. 【請求項３４】 活性化が、トロンビン、コラーゲン、セロトニン、ＡＤＰお
    よびアセチルコリン（ＡＣＨ）、ならびにその組合わせよりなる群から選択され
    るアゴニストの含有により起きる、請求項３１記載の創傷治療方法。
  35. 【請求項３５】 増殖因子が濃縮血小板に由来し、活性化がトロンビンの含有
    により起きる、請求項３１記載の創傷治療方法。
  36. 【請求項３６】 濃縮血小板が創傷患者自身の生物学的材料から得られる、請
    求項３１記載の創傷治療方法。
  37. 【請求項３７】 創傷治癒剤組成物が濃縮血小板、アスコルビン酸およびトロ
    ンビンを含む、請求項３１記載の創傷治療方法。
  38. 【請求項３８】 創傷治癒剤組成物が濃縮血小板およびトロンビンを含み、さ
    らに少なくとも１種類のレチノイドを含む、請求項３１記載の創傷治療方法。
  39. 【請求項３９】 レチノイドがビタミンＡである、請求項３８記載の創傷治療
    方法。
  40. 【請求項４０】 レチノイドがビタミンＥである、請求項３８記載の創傷治療
    方法。
  41. 【請求項４１】 創傷治癒剤組成物が濃縮血小板およびトロンビンを含み、さ
    らに少なくとも１種類の抗生物質を含む、請求項３１記載の創傷治療方法。
  42. 【請求項４２】 抗生物質が少なくともシュードモナスおよびクレブシエラ細
    菌に対し殺菌性である、請求項４１記載の創傷治療方法。
  43. 【請求項４３】 抗生物質がネオスポリン、バンコマイシンおよびゲンタマイ
    シン、ならびにその組合わせよりなる群から選択される、請求項４１記載の創傷
    治療方法。
  44. 【請求項４４】 創傷治癒剤組成物が濃縮血小板、アスコルビン酸、少なくと
    も１種類のレチノイド、シュードモナスおよびクレブシエラに対し殺菌性である
    少なくとも１種類の抗生物質、ならびにトロンビンを含む、請求項３１記載の創
    傷治療方法。
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